**涉及的公司与行业** * **公司**：艾伯维 (AbbVie, NYSE:ABBV)，一家专注于免疫学、肿瘤学等领域的生物制药公司 [1] * **行业**：生物制药行业，特别是免疫学领域，重点讨论的疾病包括化脓性汗腺炎、炎症性肠病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮等 [1][45][78][86] **核心观点与论据** **1. 化脓性汗腺炎 (HS) 产品管线与临床策略** * **核心药物**：公司重点讨论了两种用于HS的在研药物：lutikizumab (IL-1α/β双特异性抗体) 和 RINVOQ (JAK抑制剂) [1] * **临床差异化**： * Lutikizumab 靶向 IL-1α 和 IL-1β，这是一种机制上独特的方法 [1] * IL-1α 作为警报素从角质形成细胞释放，IL-1β 则募集中性粒细胞，两者在HS中发挥重要且协同的作用，因此同时靶向两者至关重要 [11][43] * 中性粒细胞在HS中扮演重要角色，但目前未被现有疗法靶向 [11] * **临床数据与开发策略**： * Lutikizumab 的二期数据强劲，在生物制剂经治（TNF经治）患者和初治患者队列中均显示出疗效 [13] * 二期研究中，100%的患者为TNF经治，其中70%为早期三阶段疾病，伴有大量引流瘘管和窦道，但仍显示出强劲数据 [21][22] * 公司正在同时开发针对生物制剂经治和初治患者的lutikizumab二期研究，以及针对100% TNF经治患者的RINVOQ二期研究，两者都将在今年年底获得双盲的16周数据 [14] * 公司计划在HS中复制SKYRIZI和RINVOQ在炎症性肠病中的成功定位策略：SKYRIZI用于一线治疗，RINVOQ用于后线治疗 [14] **2. 炎症性肠病 (IBD) 的下一代疗法与组合策略** * **当前市场地位**：SKYRIZI和RINVOQ在IBD（克罗恩病和溃疡性结肠炎）中定位非常成功，尤其是在一线治疗中，SKYRIZI拥有极其强大的数据，RINVOQ则作为后线治疗，医生无需再逐步使用抗TNF药物 [14][68] * **未来开发方向**：下一代开发浪潮集中在联合疗法，包括复方制剂、双特异性抗体等 [45] * **在研组合**： * **α4β7整合素抑制剂 (ABBV-382)**：一种比vedolizumab更有效的版本，与SKYRIZI联用，预计今年获得数据 [49][50] * **TL1A靶向疗法 (ABBV-701)**：一种超长效药物，与SKYRIZI的联合研究将于今年晚些时候启动 [45][50] * **TREM1抑制剂**：一种作用于髓系细胞、放大炎症上游通路的新型机制，在TNF治疗失败的患者中表达上调，目前正作为单药进行概念验证研究，未来可能与SKYRIZI等药物联用 [50][51][60][61] * **Lutikizumab**：在溃疡性结肠炎中数值上优于HUMIRA，目前正在克罗恩病中与α4β7整合素抑制剂联用进行测试 [50] * **组合策略的逻辑**：公司认为，无论是TL1A、口服药物还是其他在二期研究中看到的药物，其疗效均未与三期研究的RINVOQ和SKYRIZI数据区分开来，因此联合疗法是突破疗效天花板、作为下一代疗法的最佳方法 [66][68] * **皮下注射剂型**：SKYRIZI的皮下注射剂型数据将于今年公布，可能进一步支持其在一线市场的地位 [48] **3. 对竞争格局的看法** * **OX40/TNF双特异性抗体 (如Sanofi的revdremacug)**：存在对长期强效免疫抑制的担忧，特别是在皮肤病学领域，近期有OX40药物在特应性皮炎中出现卡波西肉瘤事件的报道 [28][32] * **抗TNF双特异性抗体**：可能面临免疫原性的挑战，公司在IBD中的组合策略也正在从抗TNF转向更新颖的机制 [32][34] * **仅靶向IL-1β的药物 (如艾伯维的O09)**：公司认为同时靶向IL-1α和IL-1β更为重要，因为IL-1α可作为警报素，并可能参与血管生成，同时靶向两者可以阻断一些代偿机制 [38][40][43] **4. 其他重要在研资产与平台技术** * **口服药物平台**：公司与Nimble合作开发口服药物，目标是实现更高效力和更长半衰期，以解决患者依从性问题，并试图达到类似SKYRIZI生物制剂的疗效水平 [7][83][85] * **TL1A靶向疗法 (ABBV-701) 的扩展潜力**：除IBD外，临床前数据支持其作为抗纤维化剂的作用，未来可能开发用于类风湿关节炎、银屑病关节炎、HS、系统性硬化症等疾病 [74][76][78] * **纤维化项目**：公司内部有LPAR项目，可能更特异地针对纤维化，已进入临床，正在研究特发性肺纤维化和硬化症 [80] * **B细胞靶向疗法**： * **ABBV-319**：一种靶向CD19、搭载类固醇有效载荷的抗体偶联药物，正在探索用于系统性红斑狼疮和干燥综合征，具有快速深度耗竭B细胞、实现长期无药缓解的潜力 [86][87][91][93] * **ABBV-519**：与ABBV-319相同的抗体但不带类固醇载荷，可作为维持治疗机会 [95] * **Capstan合作**：获得原位脂质纳米颗粒CAR-T平台技术，无需淋巴细胞清除，无DNA整合，可调、可重复给药，瞬时表达，有望具备长期安全性和可扩展性 [87] * **生物标志物策略**：公司致力于从所有研究中获取组织样本，与内部精准医学团队合作，寻找能够预测疗效的稳健生物标志物，以实现个体化治疗，尽管在免疫学领域这比肿瘤学更具挑战性 [69][70] **其他重要但可能被忽略的内容** * **HUMIRA的历史地位**：HUMIRA是首个（不仅是生物制剂，也是首个）获批用于HS的药物，公司相关研究始于约20年前 [3] * **免疫学疗效的普遍规律**：在免疫学中，传统观点认为，生物制剂初治或近期诊断的患者，几乎所有药物的疗效水平都倾向于更高 [17] * **HS临床试验的挑战**：HS的临床试验中，安慰剂效应波动很大，这对其他公司的开发项目构成了挑战 [19][21] * **RINVOQ的例外情况**：在疗效方面，RINVOQ是少数几个三期数据看起来比二期数据更好的例子之一 [68]

**涉及的公司与行业** * **公司**: Avalo Therapeutics (AVTX) [1] * **疾病领域**: 化脓性汗腺炎 (HS) [2] * **行业**: 生物技术/制药，专注于免疫介导的炎症性疾病 [1] **核心观点与论据** **关于AVTX-009及其临床试验** * **核心产品**: AVTX-009，一种高亲和力的抗IL-1β单克隆抗体 [2] * **关键试验**: LOTUS试验，一项超过250名患者的2b期研究，评估AVTX-009在HS患者中的两个剂量方案 [2][37] * **试验设计**: 三臂研究，包括两个剂量组（600mg负荷剂量后每4周300mg；300mg负荷剂量后每2周150mg）和安慰剂组，针对中重度HS患者 [34] * **数据预期**: 预计在2026年第二季度公布数据，并计划尽快推进至3期 [2][59] * **患者特征**: 试验纳入了约三分之一对生物制剂有经验的患者（TNFα或IL-17抑制剂失败者），这与其他一些试验不同 [36][42] * **试验执行**: 试验最初计划招募180名患者，后扩大至222名，并因筛选患者众多而超额招募至超过250名，因此统计效力高于最初假设 [36][37] **关于IL-1β在HS中的生物学与靶点验证** * **核心假设**: IL-1β是HS炎症的主要驱动因素，在病变中的浓度高于任何其他炎症标志物 [6] * **作用机制**: IL-1β吸引中性粒细胞，释放毒性酶，激活基质金属蛋白酶系统，破坏毛囊，形成脓肿，并驱动TNF-α和IL-17的产生 [7][8] * **与IL-1α的区别**: IL-1α在慢性炎症中作用有限或没有作用，在HS患者组织中未发现其水平升高，且强生公司的抗IL-1α药物bermekimab在HS中未显示任何疗效 [13] * **竞争药物验证**: * **Lutikizumab (AbbVie)**: 一种靶向IL-1α和IL-1β的双特异性抗体，在3期试验中取得成功，但其活性被认为主要来自IL-1β部分 [14][26] * **MAS825 (Novartis)**: 一种靶向IL-1β和IL-18的双特异性抗体，在HS中显示出积极效果，进一步验证了IL-1β假说，但疗效低于lutikizumab，且诺华未推进其开发 [22][23] * **其他药物**: 抗IL-1受体药物（如MEDI 9868）在HS中未显示活性，支持了直接中和配体（IL-1β）是更优策略的观点 [17][19] **关于竞争格局与差异化优势** * **与Lutikizumab比较**: * **亲和力**: AVTX-009对IL-1β的亲和力比lutikizumab的IL-1β部分至少高10倍 [26][30] * **半衰期**: AVTX-009是单特异性抗体，预计比双特异性的lutikizumab具有更长的半衰期，可能实现每4周给药 [30][48] * **潜在劣势**: Lutikizumab与体内广泛分布的IL-1α结合，可能会“消耗”部分抗体，使其无法到达病变部位 [30] * **市场预期与成功阈值**: * 市场已形成比安慰剂高出约20%应答率的期望 [48] * 公司认为达到20%将是一个明确的胜利，达到25%将是“全垒打” [49] * 作为参考，Cosentyx（司库奇尤单抗）在HS的安慰剂校正后应答率约为10%，年销售额已超过10亿美元；Bimzelx（比吉利珠单抗）的安慰剂校正后应答率在17%-18%范围，上市表现强劲 [49] **关于未来计划与扩展** * **开发路径**: LOTUS试验是2b期研究，计划在获得数据并与FDA讨论后进行两项3期关键试验 [52] * **现金状况**: 截至2025年底，公司拥有1亿美元现金，2025年消耗率约为5000万美元，现有资金可支撑至数据读出，计划为3期试验筹集额外资金 [68] * **其他适应症探索**: 鉴于IL-1β在多种疾病中的作用，公司对拓展至皮肤病学、风湿病学和胃肠病学领域的其他适应症感兴趣，包括类风湿性关节炎和克罗恩病 [53] **其他重要信息** **安全性考量** * **主要风险**: 阻断IL-1β可能增加细菌感染风险，并可能导致中性粒细胞减少 [47] * **风险缓解**: HS患者本身中性粒细胞计数很高，因此严重中性粒细胞减少症非常罕见 [47] **次要终点与患者获益** * **疼痛与生活质量**: 公司认为强效抗炎可能显著缓解疼痛，并正在测量皮肤疼痛和生活质量评分 [54] * **作用速度**: 由于使用负荷剂量且IL-1β阻断剂起效迅速，公司将关注患者达到改善的时间，这可能成为一个差异化优势 [55] **试验细节与数据公布** * **试验时间线**: 试验于2025年10月29日完成入组，为16周疗效研究，加上6周安全性随访，最后一名患者将在3月底完成随访 [60][62] * **数据内容**: 公司计划公布包含16周疗效数据和6周安全性随访的完整数据集 [63][64] * **地理分布**: 患者主要来自美国、加拿大、澳大利亚和西欧发达国家，在东欧（斯洛伐克、波兰、保加利亚）也有少数站点 [45]

涉及的行业或公司 * 公司为Avalo Therapeutics (纳斯达克代码: AVTX) [1] * 行业为生物技术制药行业 专注于自身免疫性疾病和炎症性疾病领域 [2][5] 核心观点和论据 **关于核心资产AVTX-009** * 核心资产为AVTX-009 一种高亲和力人源化抗IL-1β单克隆抗体 针对适应症为化脓性汗腺炎(HS) [2] * 该抗体最初由礼来公司发现并开发用于2型糖尿病 显示出中等疗效 但未被进一步开发 [2] * 公司于2024年重组并引入该资产 募集了1.85亿美元资金 [3] * 针对HS的二期b概念验证研究(Lotus试验)已于2024年底启动 并于2025年10月底完成入组 预计2026年年中公布数据 [4] **关于IL-1β靶点的机制与优势** * IL-1β是免疫系统的关键调节因子 位于先天免疫和适应性免疫的交汇点 负责协调炎症活动和组织破坏 [5] * 在HS病变中 IL-1β是含量最丰富的细胞因子 驱动TNF和IL-17等炎症因子的产生 是HS炎症反应的核心靶点 [6][7] * 与IL-1α相比 IL-1α主要作为警报素在正常上皮细胞表达 在慢性炎症中作用不大 强生公司的bimekizumab(纯抗IL-1α抗体)在HS中疗效可忽略不计 [8][9] * 与艾伯维的lutikizumab(抗IL-1β/IL-1α双特异性抗体)相比 AVTX-009对IL-1β的亲和力高出约15倍 半衰期更长(约20天 vs 约10天) 生物利用度更高 [11][12] **关于Lotus试验的设计与预期** * 试验设计为三臂随机双盲研究(两个药物剂量组 一个安慰剂组) 按1:1:1随机分组 最终入组患者超过250名 [19][20] * 试验设计时基于历史数据假设安慰剂反应率为20% 并为应对潜在的较高安慰剂反应进行了扩组 使试验效力能够检测到类似艾伯维药物所显示的疗效 [19][20] * 患者群体允许TNF和IL-17治疗失败者入组 生物制剂经治患者比例略高于三分之一 试验规模允许进行亚组分析 [25] * 在统计计划中 对于非HS原因使用抗生素的患者 将根据其在试验中的实际反应进行估算 而非直接视为无应答者 [28][29] * 给药方案包含600毫克的负荷剂量 旨在首次给药即达到治疗浓度 实现更快起效 [22] **关于疗效预期与竞争优势** * 艾伯维lutikizumab在TNF耐药的重度HS患者中显示出HiSCR75终点46%的应答率 安慰剂校正后约25% 在生物制剂初治患者中也显示出类似疗效 为IL-1β机制提供了概念验证 [13][14][15] * 公司认为凭借更高的亲和力 药物更易在高压的HS脓肿病变中富集 有望达到不低于甚至优于艾伯维药物的疗效 [15][16][17] * 竞争优势将基于差异化机制 潜在更优的疗效 安全性特征以及便利的给药方案(每四周一次) [22][23] 其他重要内容 **未来发展方向** * 除HS外 公司对艾伯维正在探索的其他适应症感兴趣 包括类风湿性关节炎 银屑病关节炎 克罗恩病(联合疗法)以及晶体性关节病(如痛风) [30][31][32] **公司财务状况** * 公司目前拥有1.15亿美元现金 足够支撑至2026年数据读出并维持运营至2028年 后续将为此三期临床试验进行融资 [33] **试验执行细节** * 试验由经验丰富的CRO公司Parexel执行 选址于美国 加拿大 澳大利亚 西欧等地区 避开了法国 西班牙等可能影响数据质量的区域 并对研究者进行了严格培训以控制偏倚 [26][27]