**89Bio (ETNB) Citi Biopharma 活动电话会议纪要 2025年9月3日** 涉及的行业与公司 * 行业为生物制药 专注于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及严重高甘油三酯血症（SHTG）领域 [1][3] * 公司为89Bio 核心产品为Pegosofirmin（一种FGF21类似物） [1][7] 核心观点与论据：NASH市场与竞争格局 * NASH市场前景广阔 目前已有两款药物（Resmetirom和Semaglutide）获批 将驱动更多患者诊断和治疗 市场将随之扩大 [4][5] * 现有获批药物被视为第一代代谢类药物 其抗纤维化效果有限（Semaglutide的纤维化安慰剂调整后获益仅为14%） 而下一代强效抗纤维化药物（如Pegosofirmin）有望将治疗水平提升到新高度 [7][10] * 尽管GLP-1药物（如Semaglutide）被广泛使用 但其通过改善胰岛素敏感性和肥胖间接作用于肝脏 并非直接靶向肝脏 许多患者病情仍会进展 这为肝脏靶向的强效抗纤维化药物留下了巨大的市场空间 [10][11][12] * 在肝硬化（F4）患者群体中 GLP-1药物被证明无效 而FGF21类药物（如Pegosofirmin）可能是未来唯一能获批用于F4患者的药物类别 [20] 核心观点与论据：Pegosofirmin (ENLIGHTEN) 临床项目进展 * 两项全球性三期研究（ENLIGHTEN-F2F3纤维化研究和ENLIGHTEN-F4肝硬化研究）正在推进 已激活超过250个研究中心 覆盖20多个国家 患者筛查数量众多 显示出巨大的未满足需求 [15][16][17] * 研究设计允许患者使用稳定剂量的GLP-1药物入组 并按GLP-1使用情况进行分层 基于内部假设 公司认为即使在GLP-1使用者亚组中也拥有足够的统计效力来显示差异 [12][25][26] * 暂无计划进行中期分析 目前仅计划进行一次组织学终点分析和一次临床结局终点分析 除非有新数据表明当前的样本量估算过于保守 [58][59][61] 核心观点与论据：Pegosofirmin的差异化优势 * **疗效**：在绝对纤维化改善方面与其他FGF21药物相当 但在相对风险降低方面表现最佳 [41] * **安全性与耐受性**：胃肠道事件（如恶心、呕吐）发生率显著低于同类竞品（Efruxifermin和BMS的FGF21） 并且未观察到具有统计学或临床意义的骨矿物质密度或骨生物标志物变化 这对已有肌肉减少症风险的F4患者至关重要 [42] * **给药方案与便利性**：研究每周一次和每两周一次给药方案（竞品Efruxifermin仅为每周一次） 且为液体预充式注射剂（竞品为需 reconstitution 的冻干粉剂） 这为未来与GLP-1药物（多为液体）的复方制剂提供了潜在可能 [43][44][45] 核心观点与论据：与GLP-1药物的协同潜力及商业考量 * 一项涉及37名患者的回顾性分析显示 在GLP-1基础上加用Pegosofirmin 在肝脏纤维化标志物、炎症、脂肪变性以及HbA1c和血脂等代谢指标上显示出额外获益 [21][22] * 机制上 FGF21直接作用于肝脏（减少肝脏脂肪新生、直接抗纤维化和抗炎） GLP-1则间接减少脂肪向肝脏的流入 两者作用机制互补 [23][24] * GLP-1药物的停药率很高（一年后停药率低至30%-40%或40%-50%） 体重反弹会再次影响肝脏 而体重循环可能对NASH不利 因为影响纤维化需要长期维持体重下降 [27][29] * 关于复方制剂的支付方反应 组合疗法通常不会按A+B定价 而是接近单药定价或略高 最终定价将取决于组合数据的强度 [49][50] 核心观点与论据：SHTG项目及其他潜在适应症 * SHTG研究已完全入组 数据读出预计在明年第一季度（2026Q1） 若结果符合目标产品特征 将启动第二项研究 策略是先主导NASH适应症 随后将SHTG作为补充BLA申报 [63][64] * Pegosofirmin的定位在于同时患有高甘油三酯和其他代谢合并症（如肝脏脂肪、肝酶升高、血糖控制问题）的患者 近期APOC3抑制剂在HTG中显示出血糖控制恶化 这可能为Pegosofirmin创造独特空间 [65][66] * 潜在的新适应症探索包括其他病因（如乙肝、丙肝、酒精）引起的肝硬化 以及其他纤维化领域（如肾脏纤维化、心脏纤维化） 公司将在推进NASH三期研究的同时开始考虑这些生命周期管理机会 [71][72] 其他重要内容 * **试验设计与区域差异**：国际（OUS）与美国（US）站点各占50%-60% OUS地区GLP-1使用率较低且多用于糖尿病而非肥胖 剂量有所不同 公司正努力标准化饮食和生活方式咨询 并调整了亚洲患者的BMI截止值等入排标准 但不担心会产生国家间的偏倚 [32][33][37] * **商业化与合作伙伴关系**：公司对在欧美市场自行商业化持开放态度 但也认为与能带来价值的战略伙伴合作是优化产品价值的好方法 区域合作是为其他适应症筹集资金的一种方式 但在同一领域划分权利更为复杂 [75][76] * **医生视角与患者坚持**：在无症状的慢性疾病中 安全性和耐受性对患者的长期坚持至关重要 市场调研显示 更好的耐受性会显著影响医生的处方份额分配 [52][53]

财务数据和关键指标变化 - 公司Q1财报显示拥有11.28亿美元资金，可支撑到2028年 [72] 各条业务线数据和关键指标变化 药物研发业务 - 阿弗昔费明在非肝硬化人群和肝硬化人群中都有积极数据，在肝硬化人群中是首个证明纤维化有一级改善的公司，在非肝硬化人群中有约75%的纤维化一级改善，效果比安慰剂高约50% [4][10][11] - 36周时活性药物组和安慰剂组差异约10%，无统计学意义；96周时差异约25%，活性药物组约39%，安慰剂组约14% [12] - 非肝硬化人群24周时效果约20%，96周时纤维化一级改善达75%，效果比安慰剂高50% [13] 临床试验业务 - 同步真实世界研究已提前完成入组，预计2026年上半年出结果；同步组织学研究仍在入组，预计2027年上半年出结果；同步结局研究于2024年9月开始入组，预计年内给出指引 [39][40][41] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司认为由Resifera和Madrigal团队开拓的市场规模大，对能改善和逆转纤维化的药物需求大，看好F2F3和F4市场 [52] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略 - 基于2b期研究经验确定3期研究的纳入标准，优化两个队列人群以提高成功率 [19] - 考虑利用现有研发资源探索其他肝硬化病因的治疗，也可能探索肺纤维化等其他纤维化疾病的治疗 [67][68][70] 行业竞争 - 公司认为自身阿弗昔费明与培戈昔费明、F.M.奥斯弗曼有差异，阿弗昔费明是Fc融合蛋白且在C端有重要修饰 [5][6] - 公司认为自身、eighty nine Bio和GSK需创造产品差异，让医生和患者有更多选择 [57] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 行业此前面临的挑战因Madrigal药物获批得到解决，公司对NASH领域前景感到兴奋，认为自身药物有机会满足未被满足的医疗需求 [3] - 公司认为随着用药时间延长，药物效果可能持续提升，有望减少患者的纤维化负担 [15] 其他重要信息 - 公司研究中约40%的患者基线时有骨质减少问题，主要是66岁左右的绝经后女性，后续3期研究将提醒医生关注该问题 [31][34] - 公司2b期研究中治疗组有3例肝脏失代偿事件，安慰剂组有1例患者死于肺炎，从3期研究视角看事件数量差异不大 [25] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: NASH领域现状及公司优势 - 行业此前挑战因Madrigal药物获批得到解决，公司1月的F4数据表现出色，同时在《新英格兰医学杂志》发表论文并在欧洲肝病协会会议上展示，有机会满足非肝硬化和肝硬化人群的医疗需求 [3][4] 问题: 阿弗昔费明与其他药物的差异 - 阿弗昔费明是Fc融合蛋白，是二聚体，在C端有重要修饰，能增强与共受体的结合，而培戈昔费明是聚乙二醇化单链FGF21，无此修饰 [5][6][7] 问题: 肝硬化数据在36周和96周的差异及长期效果 - 36周时活性药物组和安慰剂组差异约10%，无统计学意义；96周时差异约25%。长期来看，随着用药时间延长，药物效果可能持续提升，有望减少患者的纤维化负担 [12][13][15] 问题: 部分患者反应时间长的原因 - 可能与患者肝脏胶原蛋白负担有关，胶原蛋白负担小的患者反应更快 [16][17] 问题: 3期研究的纳入标准 - 基于2b期研究中对药物有反应患者的特征确定纳入标准，优化两个队列人群以提高成功率 [19] 问题: VCT数据与Madrigal的比较及评估药物益处的指标 - 公司50毫克剂量下VCT平均下降约7.3，Madrigal约6.7；公司有25%下降的患者比例为70%，Madrigal为52%。评估药物应综合多个指标，活检能确定组织情况，VCT能提供整体数据 [21][22][23] 问题: 治疗组肝脏失代偿事件的解读 - 从3期研究视角看，治疗组和安慰剂组的肝脏事件数量差异不大 [25][26] 问题: 骨密度变化情况 - 48周和96周时，腰椎和股骨颈的骨密度经安慰剂调整后下降约2.5%，约40%患者基线时有骨质减少问题，后续3期研究将提醒医生关注 [31][32][34] 问题: 3期研究进展和时间线 - 同步真实世界研究已提前完成入组，预计2026年上半年出结果；同步组织学研究仍在入组，预计2027年上半年出结果；同步结局研究于2024年9月开始入组，预计年内给出指引 [39][40][41] 问题: 组织学研究复合终点的选择和影响 - 美国FDA允许单一终点，欧洲EMA要求复合终点，选择复合终点能满足双方需求，且能降低安慰剂反应率，有助于提高研究效力 [44][45] 问题: F4研究终点的选择和监管接受情况 - 公司认为基于现有数据，监管机构对纤维化一级改善终点的态度可能改变，欧洲已接受该终点，公司正与监管部门沟通 [46] 问题: 肝硬化研究的样本量调整 - 因96周数据效果更好，公司正在重新评估活检队列的样本量，但尚未得出结论 [48] 问题: 2b期研究96周数据能否支持获批 - 公司认为需要3期研究，因为96周时50毫克剂量下只有46例患者，而美国约有150 - 200万NASH肝硬化患者 [51] 问题: 商业市场的发展和阿弗昔费明的定位 - 市场规模大，需求高，阿弗昔费明可满足Risdipla和semaglutide未覆盖的患者需求，在F4市场可能是首选药物 [52][53][54] 问题: Madrigal结果对阿弗昔费明的影响 - 即使Madrigal研究成功，只要阿弗昔费明效果更好，仍有机会惠及患者 [55] 问题: FGF21药物的市场竞争 - 公司认为各公司需创造产品差异，让医生和患者有更多选择 [57] 问题: 支付方的态度和阶梯治疗要求 - 公司需证明产品差异以获得支付方认可，能否避免阶梯治疗要求尚不确定，受多种因素影响 [61][62][63] 问题: 联合用药的看法 - 联合用药已存在，GLP - 1药物可能会在治疗中发挥作用，但与其他肝脏靶向药物联合使用的数据不足，需进一步研究 [64][65] 问题: 3期研究中对已接触Risdiffer患者的处理 - 允许此类患者入组，但会进行分层 [66] 问题: 探索其他适应症的兴趣 - 公司有兴趣探索其他肝硬化病因的治疗，也可能探索肺纤维化等其他纤维化疾病的治疗，但在肝脏外疾病可能需先进行2b期研究 [67][68][70] 问题: 公司资金情况 - 公司Q1财报显示拥有11.28亿美元资金，可支撑到2028年 [72]