公司财务状况 - 截至2019年9月30日，公司累计亏损3.661亿美元，现金、现金等价物和短期投资为1.62亿美元，预计资金可支持运营至2021年[47] - 截至2019年9月30日，公司累计亏损3.661亿美元，现金、现金等价物和短期投资为1.62亿美元，低于2018年12月31日的2.051亿美元[63] 新租赁准则相关 - 2019年1月1日采用新租赁准则，估计增量借款利率为8.5%[54] ADVM - 022项目进展 - 2018年9月，公司ADVM - 022获FDA治疗湿性AMD的快速通道指定[44] - 2018年11月，OPTIC 1期试验首位患者接受ADVM - 022单剂玻璃体内注射[44] - 2019年4月，OPTIC试验第一队列（6 x 10^11 vg/眼）完成患者入组和给药，FDA要求补充ADVM - 022生产工艺信息并暂停临床试验，后部分解除暂停[44] - 2019年9月，公布OPTIC试验第一队列患者24周临床数据，患者视力维持且视网膜解剖结构改善，无需抗VEGF救援注射[44] - 2019年10月，提供中位随访34周（范围28 - 44周）的临床数据，患者继续维持视力和改善视网膜解剖结构，无需抗VEGF救援注射[44] - OPTIC试验第二队列（2 x 10^11 vg/眼）已完成患者入组和给药，第三队列（n = 9）已开始以相同剂量给药，第四队列（n = 9）将以6 x 10^11 vg/眼给药[44] - 公司计划在2020年上半年公布OPTIC试验第二队列24周数据和第一队列52周数据[44] - 公司计划在2020年上半年提交ADVM - 022治疗糖尿病性视网膜病变的IND申请[44] 公司收入情况 - 2019年第三季度合作与许可收入为25万美元，2018年同期为83.3万美元，减少58.3万美元；2019年前九个月为25万美元，2018年同期为154.2万美元，减少129.2万美元[56] 公司费用情况 - 2019年第三季度研发费用降至994.4万美元，较2018年同期的1448万美元减少453.6万美元；2019年前九个月降至2904.5万美元，较2018年同期的3849.1万美元减少944.6万美元[56][58] - 2019年第三季度一般及行政费用增至738.9万美元，较2018年同期的482.6万美元增加256.3万美元；2019年前九个月增至2009.7万美元，较2018年同期的1937.3万美元增加72.4万美元[56][59] - 公司预计未来研发和一般及行政费用将增加，且未来需大量额外资金支持产品开发和商业化[58][60][63] 无形资产减值情况 - 2018年第三季度和前九个月无形资产减值500万美元，2019年同期无减值费用[56][61] 其他收入净额情况 - 2019年第三季度其他收入净额减少30万美元，前九个月增加22.7万美元[56][62] 公司现金流情况 - 2019年前九个月经营活动净现金使用量为3433.5万美元，2018年同期为4123.4万美元[65][66] - 2019年前九个月投资活动净现金使用量为4886.3万美元，2018年同期为提供6141.7万美元[65][67] - 2019年前九个月融资活动净现金提供量为142万美元，2018年同期为6997万美元[65][68] 公司披露控制与程序情况 - 截至2019年9月30日，公司披露控制与程序有效，能合理保证信息按要求记录、处理、汇总和报告，并传达给管理层[71] - 2019年第三季度，公司财务报告内部控制无重大影响的变化[71] - 公司管理层认为披露控制与程序及内部控制无法防止所有错误和欺诈，控制系统有固有局限性[72] - 公司将持续审查和评估披露控制与程序的设计和有效性，未来业务事件可能导致重大修改[72] 公司表外安排及市场风险披露情况 - 公司无《S - K条例》定义的表外安排[69] - 作为较小报告公司，公司无需按SEC规则提供市场风险的定量和定性披露信息[69] 公司法律诉讼情况 - 公司法律诉讼情况不适用[74]

财务数据和关键指标变化 无相关内容 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司主要推进ADVM - 022产品开发，用于治疗湿性AMD和糖尿病性视网膜病变 [6][9] - 公司已停止针对A1AT缺乏症的基因治疗项目开发，将针对遗传性血管性水肿的基因治疗项目退回早期开发阶段 [9] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国约120万患者受湿性AMD影响，且随着人口老龄化，该数字预计会增加 [7] - 美国约800万糖尿病性视网膜病变患者，仅200万被诊断，100万接受治疗 [19] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注开发ADVM - 022，用于治疗湿性AMD和糖尿病性视网膜病变，计划2020年上半年提交糖尿病性视网膜病变的IND申请 [6][9] - 公司扩大制造流程，新总部将使内部工艺开发能力扩大到1000升规模，预计年底投入使用 [10] - 公司董事会成员兼联合创始人Mitch Finer退休，总裁兼首席科学官Mehdi Gasmi 9月16日退休并转任董事会成员，公司将寻找新的首席科学官 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 基因疗法对患者具有变革性，ADVM - 022作为单次玻璃体内注射疗法，有望为湿性AMD和其他VEGF驱动的视网膜疾病患者带来更少频次、更持久的治疗选择 [6][7] - 目前湿性AMD和糖尿病性视网膜病变的标准治疗方法需频繁注射，给患者、护理人员和医疗系统带来负担，ADVM - 022有潜力解决这一问题 [13][20] 其他重要信息 - 公司将在9月12日伦敦视网膜学会年会上公布OPTIC试验第一队列6名患者的24周数据，包括安全性、耐受性、视力、视网膜厚度等指标 [8][14] - 公司预计在2020年上半年的科学会议上公布OPTIC试验第二队列的24周数据和第五队列的52周数据 [8] - 公司将在今年第四季度更新OPTIC试验的开发计划 [8] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: OPTIC试验招募患者类型及部分患者在研究期间保持稳定的可能性 - 试验招募需频繁注射抗VEGF药物的患者，要求患者在入组前四个月内至少接受两次注射，以确保其对Eylea有反应，24周的随访时间足以评估ADVM - 022减少注射次数的潜力 [23][24][25] 问题2: 救援注射标准的严格程度及减少救援注射的预期百分比 - 救援注射标准基于OCT和视力，与其他临床试验类似，旨在防止患者不可逆的视力丧失，标准非常严格，减少救援注射次数越多越好 [27][28][29] 问题3: 预防性口服类固醇给药和逐渐减量的原因及未来调整可能性 - 基因治疗后预期会有免疫反应，所以给予患者逐渐减量的泼尼松，目前正在等待第二队列更多数据，计划今年晚些时候更新是否调整类固醇方案 [30][31] 问题4: 医生对玻璃体内基因治疗炎症的接受程度 - 虽然医生对眼部炎症耐受性低，但如果基因治疗能大幅减少救援注射次数，改善患者视力，这种权衡是可以接受的，公司期待9月12日公布数据以提供更全面信息 [33][34][35] 问题5: 降低剂量的标准和原因 - 降低剂量并非基于安全问题，而是因为第一队列观察到了强劲的初步解剖学疗效信号，认为增加剂量不会带来额外的解剖学疗效，为确定不同剂量的有效性，决定降低剂量 [36][37][38] 问题6: 救援注射比例对基因治疗产品效益的影响 - 减少救援注射次数有帮助，但减少幅度越大越有益，理想结果是最少的额外救援注射次数，因为这会影响产品的接受度和使用情况 [39][40] 问题7: A1AT项目失败的原因 - A1AT项目未达到治疗水平，远低于预期，由于与HAE项目使用相同载体，可能影响HAE项目疗效，公司决定停止A1AT项目，将HAE项目退回早期开发阶段 [42][43][44] 问题8: 抗VEGF或阿柏西普在湿性AMD中的治疗范围确定方式 - 临床前模型显示，不同剂量下各部位阿柏西普水平在30个月随访内稳定且具有治疗效果，临床阶段主要依靠临床结果评估，目前不进行蛋白质水平采样，期待9月12日公布24周数据 [46][47][48] 问题9: 湿性AMD的自然病史 - 大多数湿性AMD患者需要长期治疗，约10%的患者可能通过一两次注射改善病情，至少50%的患者需要每4 - 8周注射一次抗VEGF药物，其余40%的患者注射间隔可延长至12周 [49][50][51] 问题10: 产品获批后确保只给真正需要的患者使用的策略 - 目前治疗方法因需频繁治疗而未充分利用，患者易因治疗不足而失明，视网膜专家认为治疗不足的风险大于过度治疗，单次注射的ADVM - 022能提供持久抗VEGF覆盖，对所有湿性AMD患者有吸引力，试验中会确保招募需要频繁注射的患者 [52][53] 问题11: 公司对ADVM - 022市场的看法与传统观点的差异 - 这是一项为期104周的研究，24周数据为中期数据，目标是长期减少注射次数，临床前数据显示30个月后蛋白质表达稳定，此次为首次临床数据读出 [55][57] 问题12: 降低剂量的目标及选择三倍剂量降低的原因 - 降低剂量是因为观察到强劲的初步解剖学反应，目的是确定最佳剂量，进行剂量范围研究，向监管机构展示对不同剂量的研究，三倍剂量变化是基因治疗研究的常见做法 [59][61][62] 问题13: 强劲解剖学反应是否意味着减少标准抗VEGF注射 - 强劲解剖学反应基于患者OCT评估，公司期待9月12日公布完整数据 [63][64]

公司整体财务状况 - 截至2019年6月30日，公司累计亏损3.5亿美元，现金、现金等价物和短期投资为1.776亿美元，预计资金可支持运营至2021年[43] - 截至2019年6月30日，公司累计亏损3.5亿美元，现金、现金等价物和短期投资为1.776亿美元，较2018年12月31日的2.051亿美元有所减少[57] 产品销售与合作许可收入 - 2019年第一季度和上半年，公司无产品销售收入，2018年同期合作与许可收入分别为49.3万美元和70.9万美元[51][53] 研发费用变化 - 2019年第一季度和上半年，研发费用分别为897万美元和1910.1万美元，较2018年同期分别减少224.7万美元和491万美元[51] - 2019年第二季度研发费用从1120万美元降至900万美元，减少220万美元；上半年从2400万美元降至1910万美元，减少490万美元[54] 一般及行政费用变化 - 2019年第一季度和上半年，一般及行政费用分别为713.2万美元和1270.8万美元，较2018年同期分别减少204.7万美元和183.9万美元[51] - 2019年第二季度行政及一般费用从920万美元降至710万美元，减少210万美元；上半年从1450万美元降至1270万美元，减少180万美元[55] 总运营费用变化 - 2019年第一季度和上半年，总运营费用分别为1610.2万美元和3180.9万美元，较2018年同期分别减少429.4万美元和674.9万美元[51] 运营亏损变化 - 2019年第一季度和上半年，运营亏损分别为1610.2万美元和3180.9万美元，较2018年同期分别减少380.1万美元和604万美元[51] 其他收入净额变化 - 2019年第一季度和上半年，其他收入净额分别为114.8万美元和236.6万美元，较2018年同期分别增加5.5万美元和52.7万美元[51] - 2019年和2018年第二季度其他收入净额均为110万美元，保持相对平稳；2019年上半年较2018年增加50万美元[56] 净亏损变化 - 2019年第一季度和上半年，净亏损分别为1495.4万美元和2944.3万美元，较2018年同期分别减少385.6万美元和656.7万美元[51] 租赁准则相关 - 公司于2019年1月1日采用新租赁准则，估计增量借款利率为8.5%[50] 核心产品进展 - 公司核心产品ADVM - 022的OPTIC试验第一队列（6 x 10^11 vg/眼）已完成患者入组和给药，第二队列（2 x 10^11 vg/眼）也已完成给药[41] 股票发行收益 - 公司通过2017年股票发行协议出售6550232股普通股，净收益2250万美元；2018年2月完成公开发行，出售10222235股普通股，净收益约6450万美元[57] 经营活动净现金使用量 - 2019年上半年经营活动净现金使用量为2480万美元，主要因净亏损2940万美元，部分被非现金费用和运营资产负债净减少额抵消[60] 投资活动净现金流量 - 2019年上半年投资活动净现金使用量为3384.7万美元，包括2920万美元的有价证券净购买和470万美元的财产设备购买[61] - 2018年上半年投资活动净现金流入为4027.9万美元，主要来自4070万美元的有价证券到期，部分被40万美元的财产设备购买抵消[62] 融资活动净现金流量 - 2019年上半年融资活动净现金流入为151.1万美元，来自股票期权行使净收益250万美元，部分被相关税费和贷款偿还抵消[63] - 2018年上半年融资活动净现金流入为6998.5万美元，来自普通股销售、股票期权行使等收益，部分被相关税费和贷款偿还抵消[63]

公司整体财务状况 - 截至2019年3月31日，公司累计亏损3.35亿美元，现金、现金等价物和短期投资为1.895亿美元，预计资金可支撑运营至2021年[43] - 截至2019年3月31日，公司累计亏损3.35亿美元，现金、现金等价物和短期投资为1.895亿美元，较2018年12月31日的2.051亿美元有所减少[56] 公司业务收入情况 - 2019年第一季度公司无产品销售收入，2018年同期有21.6万美元合作和许可收入[51][52] 公司费用情况 - 2019年第一季度研发费用降至1013.1万美元，较2018年同期减少266.3万美元，主要因ADVM - 043项目终止及股份支付减少[51][53] - 2019年第一季度管理费用增至557.6万美元，较2018年同期增加20.8万美元，主要因专业服务、设施成本和员工薪酬增加[51][54] 公司其他收入情况 - 2019年第一季度其他收入净额增至121.8万美元，较2018年同期增加47.2万美元，主要因有价证券投资利息收入增加[51][55] 公司运营及净亏损情况 - 2019年第一季度运营亏损为1570.7万美元，较2018年同期减少223.9万美元[51] - 2019年第一季度净亏损为1448.9万美元，较2018年同期减少271.1万美元[51] 公司产品研发进展 - 公司领先的基因疗法候选产品ADVM - 022治疗湿性AMD的OPTIC试验预计招募18名患者，已完成第一队列6名患者入组和给药[41] 公司租赁相关情况 - 公司于2019年1月1日采用新租赁准则，估计增量借款利率为8.5%[50] - 公司在2018年6月签署了一份为期10年的租赁协议，新设施约81000平方英尺，预计2019年底投入使用[41] 公司股票发行情况 - 根据2017年股票发行协议，公司可出售普通股的总发行价最高达5000万美元，已出售6550232股，净收益2250万美元[56] 公司现金流量情况 - 2019年第一季度，经营活动净现金使用量为1320万美元，主要因净亏损1450万美元，部分被非现金费用和运营资产负债变动抵消[58][59] - 2018年第一季度，经营活动净现金使用量为1300万美元，主要因净亏损1720万美元，部分被非现金费用和运营资产负债变动抵消[58][59] - 2019年第一季度，投资活动净现金流入为274万美元，源于有价证券到期2740万美元，部分被证券和设备购买支出抵消[58][60] - 2018年第一季度，投资活动净现金流入为2538.3万美元，源于有价证券到期5600万美元，部分被证券和设备购买支出抵消[58][60] - 2019年第一季度，融资活动净现金使用量为37万美元，主要是限制性股票单位净股份结算支付的税款[58][61] - 2018年第一季度，融资活动净现金流入为6979.8万美元，主要来自普通股销售净收益7020万美元[58][61] 公司资金需求情况 - 公司预计未来需大量资金用于产品研发、商业化及设施建设，但无法合理估计相关成本[56] 公司资产负债表外安排情况 - 公司没有符合S - K条例第303(a)(4)(ii)项定义的资产负债表外安排[63]

业绩总结 - Adverum在2018年12月31日的现金、现金等价物和短期投资总额约为2.05亿美元，以支持其运营直到2021年[6] - 预计到2021年，Adverum将拥有约2.05亿美元的现金、现金等价物和短期投资[63] 用户数据 - 湿性年龄相关性黄斑变性在美国的患者人数约为120万，全球患者人数约为300万[11] 新产品和新技术研发 - Adverum的ADVM-022是针对湿性年龄相关性黄斑变性的单次注射基因治疗候选药物，目前正在进行OPTIC 1期临床试验[5] - ADVM-022在非人灵长类动物(NHP)中显示出在注射后22个月内维持抗VEGF蛋白的强效水平[18] - 在NHP的研究中，ADVM-022在注射后13个月时，Grade IV新生血管病变的发生率为40%，显著低于对照组的5%[24] - OPTIC试验的主要终点是24周的安全性评估，次要终点包括24周时最佳矫正视力(BCVA)的变化[46] - Adverum计划在2019年上半年更新OPTIC试验的入组情况，并预计在2020年第一季度发布中期数据[48] - 预计在2019年上半年更新稀有疾病项目的临床前计划[62] 市场扩张和并购 - Adverum的制造策略包括利用内部专业知识和外部GMP能力，以支持其产品的规模化生产[52] - Adverum的AAV平台具有强大的专利组合和可扩展的制造流程，旨在提高治疗的可及性[6] - Adverum能够生成大量AAV外壳库，允许在非人灵长类动物中进行筛选，以提高所选变体在人体中的有效性[55] - Adverum的制造能力将扩展至1000升的内部工艺开发[63] 其他新策略和有价值的信息 - Adverum在2018年第三季度获得FDA的快速通道认证，以加速ADVM-022的开发[49] - 每个产品的开发和商业化里程碑可达中十位数百万美元[58] - Adverum在两个目标上有选择分享高达35%的利润和开发成本的选项[60] - 初始3年合作期已延长3年至2020年5月[60] - Adverum的初始付款为800万美元，里程碑达成后可获得高达6.4亿美元的付款[60]

公司基本信息 - 公司于2006年在特拉华州成立，2014年8月完成普通股首次公开募股，2016年5月11日更名[82][83] - 公司普通股在纳斯达克全球市场上市，股票代码为“ADVM”，是“新兴成长型公司”，报告要求降低[83] - 截至2019年2月28日，公司有82名全职员工，其中14人拥有医学博士或哲学博士学位，60人从事研发，22人负责业务发展、财务等工作[81] - 截至2018年12月31日，公司有94名全职员工[141] - 公司是一家临床阶段的基因疗法公司，旨在满足眼部和罕见疾病未满足的医疗需求，开发旨在通过诱导治疗性蛋白质持续表达来提供持久疗效的基因疗法候选产品[7] - 公司作为新兴成长型公司的身份将持续至2019年12月31日，期间可享受多项报告要求豁免[187] 公司核心能力与优势 - 公司核心能力包括临床开发、新型载体发现和内部制造专业知识，特别是可扩展工艺开发、分析方法开发和cGMP质量控制[7] - 公司优势包括AAV技术的行业领先开发能力、针对眼部和罕见疾病的基因疗法候选产品管线、内部制造专业知识、不断增长的专有载体组合、强大的专利组合以及经验丰富的领导团队[10] 公司战略与合作 - 公司战略包括用一次性基因疗法取代慢性治疗方案、选择有明确临床和监管路径的适应症、推进早期研究计划、与合作伙伴合作以及扩大工艺开发能力[11][12][13][14][15] - 公司与Editas Medicine和Regeneron Pharmaceuticals达成合作协议，并将AAV.7m8的使用权授予GenSight Biologics [9] - 公司与Editas Medicine合作，利用专有AAV载体与Editas领先的CRISPR基因编辑技术治疗多达五种遗传性视网膜疾病；与Regeneron的合作协议规定开发多达八个不同的眼部治疗靶点，包括用于治疗青少年XLRS的AVA - 311 [14] - 公司与Regeneron的合作协议初始支付800万美元，潜在里程碑付款可达6.4亿美元，Regeneron还将支付低至中个位数分层特许权使用费[44] - 公司与Editas合作收到100万美元不可退还预付款，2018年2月Editas支付50万美元延期费用，行使期权后还将支付费用，产品开发和商业化里程碑付款可达1550万美元，净销售额特许权使用费为中个位数到低两位数[45] - 公司与加州大学的基因治疗眼疾许可协议，里程碑付款一个适应症最多0.9万美元，后续每个适应症最多0.5万美元，最多两个额外适应症，预计2020年到期[47] - 公司与加州大学的AAV.7m8许可协议，首个适应症里程碑付款最多100万美元，后续每个适应症最多50万美元，最多两个额外适应症，需支付低个位数特许权使用费[47] - 公司与Regeneron合作，若行使共同出资权，公司最多承担产品开发成本的35%[43] - 公司与Lonza签订制造技术许可协议，双方将评估BEVS技术，公司可选择让Lonza制造产品[40] - 公司与康奈尔大学的MSA协议规定，公司需在四年内分期支付1330万美元服务费，2017年记录了200万美元的终止估计成本[48] - 公司与康奈尔大学的三个许可协议，康奈尔大学每年可获3万美元至30万美元维护费，最高1600万美元里程碑付款及低个位数销售版税[49] - 公司与Inserm的协议，Inserm可获最高约200万欧元开发里程碑付款及低个位数销售版税，公司收购触发一次性支付30万欧元[51] - 公司与GenSight的协议，公司可获开发、监管和商业里程碑款项及低至中个位数销售版税[52] - 公司与Virovek的协议，Virovek可获许可费和低个位数版税[53] 产品研发与临床试验 - 公司正在进行最先进基因疗法候选药物ADVM - 022治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）的临床试验，2018年11月对首例患者给药，预计2019年上半年更新OPTIC试验的入组情况，2020年第一季度提供中期数据[9] - ADVM - 022的OPTIC试验预计招募18名患者，评估三个剂量：6×10¹¹ vg/眼、2×10¹² vg/眼、6×10¹² vg/眼，试验约持续两年[24] - 公司预计2019年上半年更新OPTIC试验的招募情况，2020年第一季度提供中期数据[26] - ADVM - 043的ADVANCE试验共招募6名受试者，三个剂量分别为1.0×10¹² vg/kg（8.0×10¹³ vg）、5.0×10¹² vg/kg（4.0×10¹⁴ vg）和1.5×10¹³ vg/kg（1.2×10¹⁵ vg）[30] - ADVANCE试验中观察到共15起不良事件，除一起严重不良事件外均为轻度，仅两起可能与ADVM - 043有关[30] - 公司计划2019年上半年更新A1AT缺乏症项目和ADVM - 053项目的情况[32][33] - 公司产品候选药物ADVM - 043在2018年因未显示足够疗效而停止开发[92] - 2018年第四季度，公司启动了针对湿性AMD患者的ADVM - 022的OPTIC试验[92] - 2018年第四季度公司决定停止ADVM - 043的开发，因其在ADVANCE试验中A1AT蛋白未达到临床有意义的表达水平[98] 市场与疾病情况 - 公司目标是针对受wet AMD影响的大量患者群体，美国约有120万、全球约有300万患者，预计随着人口老龄化新病例发病率将显著增长，2018年标准治疗疗法全球销售额超过100亿美元[11] - wet AMD的当前标准治疗方法要求患者每4 - 12周进行一次玻璃体内注射抗VEGF蛋白[11] - 湿性AMD患者约占AMD患者的10%，美国患者约120万，全球约300万，美国每年新增病例约15 - 20万[22] - 2018年湿性AMD标准疗法全球销售额超100亿美元[22] 制造与工艺开发 - 公司正在投资建设一个设施以扩大内部工艺开发能力，其制造工艺基于杆状病毒/Sf9生产系统，能够生产大量AAV [15] - 公司BEVS系统可生产商业阶段所需产品量，规模可达2000升，能降低单位成本[40] - 公司继续评估新原材料供应商和有制造空位的CMO，计划分阶段扩大内部工艺开发能力[40] - 2018年6月公司签订位于加州红木城的建筑租约，计划2019年底入住，该设施约81000平方英尺，将用作新总部并使工艺开发能力提升至1000升规模[152] 专利情况 - 公司拥有或许可超100项美国和外国专利申请待决，超30项已授权专利有效[55] - 公司自有三个针对眼部疾病的AAV专利家族，分别预计2033年和2037年到期[56] - 公司自有八个针对专有技术平台的专利家族，预计2036 - 2038年到期[56] - 公司独家许可的多个专利家族，分别预计2024年、2031年、2032年、2036年、2033年到期[57] - 公司非独家许可的Baculovirus/SF9生产系统专利家族，预计2027年到期[57] 监管法规 - 产品候选药物在美国上市前需完成非临床实验室测试和动物研究、提交IND、获IRB和IBC批准、进行人体临床试验等一系列流程[60] - IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在审查期提出问题[61] - 临床试验通常分三个阶段，可能重叠或组合，还可能有获批后临床试验[62] - 所有临床研究进展需每年向FDA提交报告，严重意外不良事件需在15天内提交IND安全报告，意外致命或危及生命的疑似不良反应需在7天内通知FDA[63][65] - FDA建议赞助商对受试者进行15年潜在基因治疗相关延迟不良事件观察，包括至少5年年度检查和10年年度询问[65] - 提交BLA需缴纳大量用户费（除非豁免），有60天提交审查期[66] - PDUFA规定FDA优先审查申请需6个月，标准审查需10个月，审查时间从接受申请提交起算[66] - FDA批准BLA后，若未满足监管要求或出现安全问题，可能撤回批准、没收库存或要求召回产品[66] - 获批产品某些变更需提交并获FDA批准BLA补充申请，FDA最多有180天审查时间[68] - 生物制品首个适应症获批后有12年数据独占期，4年后才可提交生物类似药申请，12年内不可获批[68] - 罕见病药物在美国影响少于20万患者或开发成本无法从销售中收回可获孤儿药认定[71] - 首个获FDA批准特定活性成分治疗特定疾病孤儿药的申请人可获7年美国独家营销期[72] - 获优先审评的产品FDA有6个月审查营销申请或有效性补充的目标[69] - 公司或其合作伙伴在美国和外国开展临床试验或销售药品需获得相应监管机构的批准[79] - 欧盟营销授权可通过集中、分散或相互承认程序提交，集中程序下各成员国需在120天内决定是否认可批准[79] - 公司或其第三方制造商若不遵守FDA法规，FDA可能停止临床试验、要求召回产品或撤销生物制品许可申请批准[73] - 若公司运营违反相关医疗法律和法规，可能面临民事和刑事处罚等不利影响[75] 财务数据 - 截至2018年12月31日，公司累计亏损3.205亿美元，主要源于研发和管理费用[86] - 截至2018年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资约为2.051亿美元，预计可支撑主要基因治疗项目到2021年[87] - 公司目前无产品销售收入，未来可能需通过合作协议和融资获取资金，且资金可能无法按可接受条款获得[86][90] - 公司曾以1300万美元了结证券集体诉讼案，其中100万美元用于承担承销商赔偿义务，其余由保险公司承担[180] - 公司于2017年8月22日提交的S - 3表格通用暂搁注册声明获批，可出售至多1.5亿美元的普通股、优先股、债务证券、认股权证和/或单位组合，其中与Cowen的销售协议可发行至多5000万美元普通股[183] - 公司依据2017年股票发行协议出售6550232股普通股，净收益2250万美元；2018年2月完成承销公开发行10222235股普通股，每股6.75美元，净收益6450万美元[183] - 2016年5月，公司向Annapurna股东发行14087246股普通股，作为收购其所有流通股的对价[183] - 截至2018年12月31日，公司有美国联邦净运营亏损结转约1亿美元用于抵消未来联邦收入，约5700万美元的净运营亏损将从2036年起在不同年份到期[192] - 截至2018年12月31日，公司有美国州净运营亏损结转约6110万美元用于抵消未来州收入，州净运营亏损将从2036年起在不同年份到期[192] - 截至2018年12月31日，公司有外国净运营亏损结转约6500万美元用于抵消未来外国收入，这些结转不会到期[192] - 2018年及以后产生的约4300万美元联邦净运营亏损可无限期结转，但扣除额受限[192] - 若公司发生“所有权变更”，利用净运营亏损结转或其他税收属性的能力可能受限，一般指特定测试期内一个或多个持股至少5%的股东或股东集团持股累计增加超过50个百分点[192] 风险因素 - 公司面临来自制药、生物技术公司及研究机构等多方面的竞争[42] - 公司湿AMD基因疗法ADVM - 022将与多种疗法竞争，现有抗VEGF疗法是标准治疗方案[42] - 公司基因治疗平台基于新技术，产品开发和获批时间及成本难以预测，监管审批可能更昂贵和耗时[94] - 公司产品候选药物的临床前和临床试验结果不一定能预测未来结果，只有小部分开发中的产品会提交营销申请，获批商业化的更少[98] - 公司临床试验的初步和中期数据可能随试验进展而改变，最终数据与初步或中期数据的重大差异会损害公司业务[99] - 公司临床开发活动可能因患者招募困难而延迟或受影响，受患者群体规模和性质等多因素影响[103] - 公司罕见病项目在美国影响的个体少于200,000人，临床试验患者池有限[103] - 公司产品候选药物使用过程中出现严重并发症或副作用，可能导致临床开发项目终止、监管机构拒绝批准或撤销批准[106] - 公司依赖第三方进行部分临床前测试和所有临床试验，若第三方未达要求，临床开发项目可能延迟或失败[107] - 公司临床试验的主要研究者与公司的关系及相关补偿可能引发利益冲突问题，影响临床试验数据的完整性和效用[109] - 公司认为在确定预期临床试验时间表时已考虑相关因素，但不能保证假设正确，可能出现招募延迟[105] - 公司依赖第三方进行多项业务，若第三方表现不佳或终止合作，可能导致产品开发活动延迟[110] - 公司目前与有限数量的供应商合作，供应商可能无法满足监管要求且产能有限[111] - 英国脱欧相关政策可能影响公司英国承包商遵守法规的能力，进而对业务产生负面影响[112] - 若公司或第三方承包商未能保持监管合规，FDA可实施制裁，损害公司业务[112] - 与第三方合作需共享机密信息，增加了竞争对手发现或盗用商业机密的风险[113] - 临床试验的暂停或延迟会增加公司成本，影响创收能力和商业前景[114] - 若未实现预计的开发目标，产品商业化可能延迟，管理层信誉受损，股价可能下跌[115][116] - 产品候选药物的最终营销批准可能延迟、受限或被拒绝，影响公司创收能力[117] - 公司产品获批后可能面临限制或被撤市，违规将受处罚，如警告信、罚款、吊销批准等[118] - 产品获批后若未获市场认可，公司可能无法盈利，市场接受度受疗效、定价等多因素影响[120] - 若湿性AMD市场小于预期，公司未来收入将受不利影响，ADVM - 022治疗该疾病的患者数量难以准确预测[121] - 公司罕见病项目目标患者群体小，需获显著市场份额并保证定价和报销水平，否则影响盈利和业务[122][123] - 产品的市场接受和销售依赖第三方支付方的覆盖和报销，获取审批耗时且成本高，公司不一定能获得足够数据[124] - 2010年《平价医疗法案》实施，部分条款未执行且面临挑战，2017 - 2018年有多项相关政策变动[124] - 《2018年两党预算法案》自2019年1月1日起将参与医保D部分的制药商销售点折扣从50%提高到70%，并填补多数医保药品计划的覆盖缺口[124] - 《2011年预算控制法案》触发政府项目自动削减，自2013年4月1日起医保向供应商付款每年削减2%，将持续到2027年[125] - 政府加强对药品定价审查，特朗普政府2019财年预算提案含药品价格控制措施，州立法机构也在控制药品和生物制品定价[125] - 政府、保险公司等控制医疗成本的努力可能影响

业绩总结 - Adverum截至2018年9月30日的现金、现金等价物和短期投资约为2.18亿美元，预计可支持运营至少到2020年上半年[6] - Adverum在2018年第三季度获得FDA的快速通道认证[47] 用户数据 - 美国湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）患者约为120万，全球患者约为300万，相关抗VEGF疗法的全球销售额达到100亿美元[10] 新产品和新技术研发 - ADVM-022在非人灵长类动物中显示出在注射后22个月内维持抗VEGF蛋白的强效水平[17] - ADVM-022在非人灵长类动物中注射后16个月，诱导的aflibercept水平达到治疗窗口内，与标准治疗相当[30] - Adverum的行业领先AAV平台和能力包括下一代载体、强大的专利组合和可扩展的生产流程[6] - Adverum拥有专有的细胞库技术，以克服交叉包装的挑战，提高筛选所需变体的成功概率[53] - Adverum能够生成大量AAV衣壳库，允许在非人灵长类动物中进行筛选，以提高所选变体在人体中的有效性[53] - Adverum已识别出4个眼科治疗靶点，并计划针对最多8个靶点进行开发[58] 未来展望 - 预计在2019年上半年更新OPTIC试验的入组情况，并在2020年第一季度公布1-3组的中期数据[48] - Adverum计划在2019年上半年更新ADVM-022针对湿性年龄相关性黄斑变性（Wet AMD）的OPTIC I期试验入组情况[59] - Adverum预计在2020年第一季度发布OPTIC I期试验1-3组的中期数据[60] 市场扩张和并购 - Adverum与合作伙伴的初始付款为800万美元，里程碑达成后可获得高达6.4亿美元的付款[58] - Adverum在每个产品的开发和商业化里程碑中可获得高达中十位数的百万美元金额[56] - Adverum在每个产品的净销售中可获得从中低个位数到低十位数的特许权使用费[56] 负面信息 - ADVM-022在非人灵长类动物中显示出长期安全性，正常视网膜结构在注射后21个月内保持[17]

现金流与财务状况 - 截至2018年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资约为2.18亿美元，预计可支持运营至少到2020年上半年[7] - 截至2018年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资约为2.18亿美元，预计可支持运营至少到2019年上半年[57][58] 产品研发与临床试验 - ADVM-022在非人灵长类动物(NHP)中显示出长期疗效，注射后13个月的Grade IV CNV病变比例为40%，显著低于对照组的5%[25] - ADVM-022在NHP中注射16个月后，诱导的aflibercept水平在视网膜和脉络膜中达到药理相关水平[31] - OPTIC试验于2018年第四季度启动，首位患者已于2018年第四季度接受治疗，预计在2019年上半年更新试验入组情况[44] - OPTIC试验的主要终点为24周的安全性评估，次要终点包括24周时BCVA的变化和中央视网膜厚度的变化[42] - 预计2019年上半年将更新ADVM-022针对湿性年龄相关性黄斑变性的OPTIC 1期试验入组情况[55] - 预计2020年第一季度将发布OPTIC 1期试验的中期数据[56] 市场机会与战略 - 美国湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）患者约为120万，全球患者约为300万，抗VEGF疗法的全球销售额为92亿美元[11] - 公司计划针对多达5个眼科适应症进行开发[52] - 公司已识别出4个眼科治疗靶点，计划针对最多8个靶点进行开发[54] 合作与财务里程碑 - 公司将获得100万美元的前期付款以评估下一代AAV载体[52] - 每个产品的开发和商业化里程碑可达数百万美元的中位数金额[52] - 初始付款为800万美元，里程碑达成后可获得高达6.4亿美元的付款[54] - 公司在全球净销售额上将获得低至中单数字到低十位数的分层特许权使用费[52] - 公司在全球净销售额上将获得低至中单数字的特许权使用费[54] 技术与制造能力 - Adverum的ADVM-022采用了专有的AAV.7m8载体，旨在通过单次注射提供长期抗VEGF治疗[19] - Adverum的制造策略包括利用内部专业知识和外部能力，以支持GMP合同制造组织的可扩展生产[47] - Adverum的行业领先AAV平台具备下一代载体、强大的专利组合和可扩展的制造流程[6] - Adverum获得FDA的快速通道认证，进一步推动ADVM-022的开发进程[44]