财务数据和关键指标变化 - 截至2021年12月31日，现金及现金等价物为2.298亿美元，基于当前运营计划，现有现金及现金等价物足以支持到2023年底的预计运营费用，包括潜在新药申请提交、若reproxalap获批后的初步商业化，以及产品候选药物在眼部和全身性免疫介导疾病方面的持续开发 [18] - 2021年全年净亏损5780万美元，合每股1.07美元，而2020年同期净亏损3760万美元，合每股1.11美元，亏损源于临床试验、研发项目成本以及一般和行政费用 [18] - 2021年研发费用为4490万美元，2020年同期为2470万美元，增加2020万美元，主要与临床研发支出增加有关；一般和行政费用为1130万美元，2020年同期为1000万美元，增加130万美元，主要由于法律、保险和咨询成本增加；总运营费用为5620万美元，2020年同期为3640万美元 [19] 各条业务线数据和关键指标变化 眼部疾病业务 - reproxalap用于干眼症治疗的3期TRANQUILITY - 2试验结果预计在今年年中公布，若试验成功且完成12个月安全性试验的患者入组，公司计划在TRANQUILITY - 2完成后提交reproxalap治疗干眼症的新药申请（NDA） [11] - 今年第一季度启动了reproxalap用于过敏性结膜炎的3期INVIGORATE 2过敏原室试验，预计2023年出结果，此前的INVIGORATE试验显示reproxalap在减轻眼部瘙痒和发红方面优于安慰剂 [13][14] 全身性疾病业务 - 公司计划在3月29日的研发日公布ADX - 629在银屑病、哮喘和COVID - 19的2期概念验证试验的 topline 数据，该试验旨在证明ADX - 629口服给药的安全性和耐受性、其在多种炎症生物标志物上的药效学活性，以及在不同剂量、治疗持续时间、试验设计和疾病状态下的临床活性信号 [8][9] 视网膜疾病业务 - 启动了ADX - 2191用于色素性视网膜炎的2期试验，预计今年下半年出结果，该试验将在杜克大学医学中心进行，计划招募8名患者 [15] - 今年1月完成了ADX - 2191用于增生性玻璃体视网膜病变（PVR）的3期GUARD试验第一部分的患者入组，结果预计在今年下半年公布，ADX - 2191是首个专门设计与眼内玻璃体兼容的甲氨蝶呤制剂，已获得美国FDA孤儿药指定 [16] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 2022年公司进入催化剂丰富期，不仅要完成reproxalap治疗干眼症的临床开发，还要推动RASP调节剂平台用于全身性自身免疫和炎症性疾病的发展，以及ADX - 2191治疗某些罕见视网膜疾病的后期监管里程碑 [7] - 计划在2022年及以后大力提升全身性和视网膜平台的知名度，特别是在3月29日的研发日公布ADX - 629的相关数据 [8] - 干眼症市场自首款处方药获批近20年来仍未得到充分满足，数百万患者报告一线疗法无效，公司认为reproxalap有潜力成为能快速、持久治疗且可长期使用的药物，改善患者预后 [12] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 由于COVID - 19大流行，临床站点可用性、人员配备和患者招募受到负面影响，临床试验完成时间可能延迟 [6] - 公司认为投资者对reproxalap成为干眼症市场新进入者的潜力有一定认识，但全身性和视网膜疾病平台未得到充分认可，随着今年及以后在这些领域公布新的临床数据和监管进展，有望为公司带来价值增值 [21] 其他重要信息 - 会议包含有关公司未来事件和业绩的前瞻性陈述，这些陈述基于当前信息和假设，存在风险和不确定性，公司不承担因情况变化而更新这些陈述的义务 [5][6] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：ADX - 629在银屑病、哮喘、COVID - 19三种炎症性疾病中，哪种疾病的潜在治疗效果证据最好 - 公司认为虽然在数据公布前不完全清楚，但RASP调节作用上游且广泛，有理由相信在银屑病和哮喘中会有活性，对于COVID - 19，尽管它是传染病且涉及两种免疫系统，但由于reproxalap和ADX - 629作为RASP调节剂对炎症有上游影响，也可能会有效果 [24][25] 问题2：从商业角度看，是否需要提交reproxalap治疗过敏性结膜炎的NDA才能让医生为该病症开此药 - 公司认为干眼症和过敏性结膜炎症状重叠严重，很多医疗保健提供者认为两者相关，开药时可能不会严格区分，但是否提交过敏性结膜炎的NDA取决于干眼症数据和潜在合作情况，需在未来确定 [27][28] 问题3：reproxalap在Schirmer试验中起效快的作用机制是什么，效果是否持久，FDA是否会要求提供效果持久性的证据 - 公司认为reproxalap起效快是因为其作用机制涉及与RASP的化学反应，该反应在体外几分钟内即可发生，推测在眼组织中也是如此；FDA关注药物是否有生理活性而非仅为麻醉作用，对症状调节的持久性要求不高，公司通过一系列室试验证明了药物在体征上的快速有益效果 [30][31][32] 问题4：优化RASP测量的2期试验进展如何，以及交叉试验和Schirmer一日试验的时间和设计情况 - RASP评估在所有试验中进行，计划汇总数据后单独公布；交叉干眼室试验中，患者会随机先后接受安慰剂和药物，该方法在过敏性结膜炎试验中很成功，公司对干眼症试验结果乐观；Schirmer试验是一日试验，受试者在一天内给药四次，在第四次给药前后进行Schirmer测试，若成功将支持NDA提交，但不一定是必需的 [34][35][37] 问题5：更新reproxalap治疗干眼症的安全性数据、提交NDA的时间安排，CMC进展如何，是否计划在提交前与FDA开会；交叉室试验和Schirmer试验的目的是什么 - 公司CMC进展良好，预计不会有问题；12个月安全性试验按FDA要求需100名患者暴露12个月，NDA可在试验完成前提交，但120天更新时需提交最终安全数据，目前仍有望年中提交NDA，但行业内患者保留存在挑战；交叉和Schirmer试验可作为备份，也能回答不同问题，公司提交的NDA将是最全面的之一，这两个试验可展示药物在不同模型和设计中的活性 [40][41][43] 问题6：TRANQUILITY - 2患者的基线眼部发红情况如何 - 公司表示TRANQUILITY试验主要在春季花粉季进行，花粉会干扰眼部疾病评估，且该试验患者基线发红分数低于之前有统计学意义的2期试验，可能与患者使用抗组胺药、血管收缩剂或人工泪液有关；目前TRANQUILITY - 2的基线分数比之前2期试验更好，但最终结果取决于试验揭盲和组间差异，仍有望年中公布结果 [46][47][48] 问题7：INVIGORATE 2试验中眼部发红的测量情况，是否与INVIGORATE试验一样要求基线发红分数至少为2，以及INVIGORATE的数据能否用于干眼症NDA提交 - 公司认为FDA通常将干眼症和过敏性结膜炎视为不同疾病，虽有重叠，但过敏性结膜炎中发红减少可能会在评估reproxalap在干眼症中的体征活性时被考虑，但不是主要因素；过敏原室试验和干眼室试验协议不同，前者患者进入试验前需在给药后进入室前基本无发红，在室内发红增加，而后者患者进入试验时在干眼室需有发红 [51][52] 问题8：公司已进行了ALLEVIATE试验，为何还要进行INVIGORATE 2试验，ALLEVIATE试验的不足是什么 - 公司表示ALLEVIATE是结膜激发试验，主要用于评估抗组胺药，而reproxalap不是抗组胺药，FDA希望有两个在不同模型（过敏原室模型）中的充分且良好控制的试验；公司对INVIGORATE 2试验结果乐观，因为之前的相关试验有高度统计学意义，且该试验协议与INVIGORATE基本相同，预计2023年出结果，过敏性结膜炎的NDA提交将在干眼症之后 [54][55][56] 问题9：公司不想在花粉季继续进行干眼室研究，是否意味着即将完成患者入组 - 公司认为该假设合理，花粉是干眼症发展和评估的干扰因素，TRANQUILITY - 2的目标之一是在非花粉季进行试验，预计不久将完成入组，年中公布结果 [59] 问题10：若ADX - 2191在PVR的GUARD试验中获得阳性数据，后续会有什么跟进措施 - 公司表示GUARD试验于去年底完成入组，随访期为6个月，数据预计在年中之后公布；之后需与FDA讨论下一步，由于自GUARD试验开始后，甲氨蝶呤被认为是PVR的潜在治疗方法，重复GUARD试验可能不实际，公司猜测可能会结合真实世界数据、已发表数据和GUARD数据协商NDA提交，但这需在GUARD结果阳性后与FDA进一步讨论 [61][62]

公司概况 - 公司是生物技术公司，专注免疫介导疾病创新疗法研发，核心候选产品reproxalap处于干眼症和过敏性结膜炎后期开发阶段[14] - 公司在2019年1月收购Helio Vision, Inc.获得ADX - 2191相关权利，2016年12月引进临床阶段候选产品ADX - 1612[18] - 2020年公司宣布启动ADX - 629针对COVID - 19、特应性哮喘和银屑病的2期临床试验[37] - 截至2021年12月31日，公司拥有15项美国专利和12项待决的美国非临时专利申请，以及众多相关外国专利和申请[85] - 截至2021年12月31日，公司有12名全职员工并聘请了一些顾问，员工无工会代表，未出现停工，员工关系良好[96] - 公司不拥有或运营产品候选药物的制造设施，预计未来继续依赖第三方合同制造商，目前无商业供应制造的合同关系[95] - 公司正在开发reproxalap及其他新型RASP调节剂，2019年末开始ADX - 629治疗自身免疫和其他炎症性疾病的临床开发[81] - 公司要求员工和顾问签订保密和发明转让协议，确保保密信息不泄露，发明归公司所有[94] - 公司高级管理团队由三人组成，高度依赖其专业知识，关键人员流失可能影响产品开发和商业化[145] - 截至2021年12月31日，公司仅有12名全职员工，需扩大组织规模以推进产品商业化[144] - 公司自2004年成立以来持续运营亏损，预计未来几年仍会有重大亏损[168] - 公司目前无产品销售收入，且短期内预计不会有产品销售或收入[169,173] - 公司自成立以来发生三次所有权变更，2021年发生第四次，未来融资活动或使现有税收属性受限[182] 市场规模与患者情况 - 免疫介导疾病患者众多，美国数千万人、全球数亿人受影响，西方社会约7%的人患病，全球治疗市场超400亿美元[15] - 美国约有1800万干眼症确诊患者，但获批的局部眼用药物仅3种，多数患者对环孢素和利非司特反应不佳，超60%患者在治疗12个月内停药[26] - 美国约有1亿过敏性结膜炎患者，估计多达3000万患者对抗组胺药反应不佳或不满意[27] - 预计reproxalap定价与现有干眼症药物相当或有溢价，美国干眼症潜在市场超230亿美元[30][31] - 增生性玻璃体视网膜病变（PVR）在美国、欧洲和日本约有2万例可治疗病例，超50%病例会导致严重视力丧失，76%患者有中度以上视力丧失[32] - 原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）在美国约有2900名患者，每年新增约600例，新诊断患者中位生存期不足5年[33] - 2019 - 2020年美国约1000万人受糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性影响，预计到2050年将增至2000万人，2021年全球眼科治疗市场约210亿美元[34] - 美国自身免疫性疾病及相关全身性炎症疾病患者超2300万人，预计到2022年处方药销售额将超740亿美元，2021年三种畅销药销售额约280亿美元[35] 产品研发与试验 - 治疗干眼症的0.1%和0.5%外用眼部reproxalap 2a期临床试验，一周内多项体征和症状有改善[47] - 0.1%和0.25%外用眼部reproxalap 2b期临床试验，0.25%浓度组多项症状评分优于对照组[47] - 2019年4月启动RENEW试验，12月宣布诱导 - 维持给药组达到共同主要终点（p = 0.0004）[48] - RENEW试验诱导 - 维持给药组2 - 12周，reproxalap在多项VAS眼部终点优于对照组[50] - 2020年2月宣布0.25%外用眼部reproxalap新配方2期临床试验，VAS眼部干燥评分优于对照组（p = 0.03）[53] - 0.25%外用眼部reproxalap治疗干眼症的3期TRANQUILITY临床试验中，Schirmer试验这一次要终点有统计学意义（p=0.0001），事后临床相关性评估中Schirmer试验应答者比例改善至少10mm有统计学意义（p<0.0001）[57] - 0.25%外用眼部reproxalap治疗干眼症的2期临床试验达到主要终点，眼红评分低于对照组（p = 0.016），首次给药后Schirmer试验评分倾向于reproxalap（p = 0.068）[55] - 0.25%外用眼部reproxalap治疗过敏性结膜炎的3期ALLEVIATE临床试验达到主要终点（p<0.0001）和关键次要终点（p=0.0005）[63] - 0.25%外用眼部reproxalap治疗过敏性结膜炎的3期INVIGORATE临床试验达到主要终点和所有次要终点[66] - 2022年启动0.25%外用眼部reproxalap治疗过敏性结膜炎的3期INVIGORATE - 2试验，有望满足新药申请要求[68] - 标准护理治疗增生性玻璃体视网膜病变（PVR）后视网膜脱离手术率接近40%，ADX - 2191治疗后仅约20%患者需手术[69] - 2019年12月启动评估ADX - 2191预防PVR疗效的3期GUARD试验，2022年1月完成Part 1入组，预计下半年公布结果[71] - ADX - 629的1期临床试验未观察到治疗相关不良事件，药物治疗组RASP水平低于对照组，餐后游离脂肪酸低于安慰剂组、HDL高于安慰剂组[72] - 公司开发的reproxalap已在约1500名患者的多项临床试验中显示出良好耐受性，无严重不良事件[76] - ADX - 103玻璃体内注射可减少糖尿病黄斑水肿大鼠模型的视网膜炎症细胞浸润[80] - ADX - 2191有望预防增生性玻璃体视网膜病变和治疗原发性玻璃体视网膜淋巴瘤[82] 产品商业化与前景 - 公司预计2022年年中提交reproxalap治疗干眼症的新药申请，过敏性结膜炎新药申请在干眼症之后[61][68] - 计划在2022年年中向FDA提交reproxalap用于治疗干眼病的新药申请，取决于TRANQUILITY - 2试验结果和监管意见[140] - 公司计划2022年年中向FDA提交reproxalap用于治疗干眼症的新药申请，前提是临床试验结果积极[142] 专利与法规 - 美国已发布的reproxalap物质成分专利预计2028年到期，可能根据法案延长5年，外国相关专利预计2026年到期，其他专利申请若获批预计2026 - 2034年到期[86] - 新药上市需完成临床前实验室和动物测试、提交IND申请、通过IRB批准、进行人体临床试验、提交NDA申请等流程[101] - IND在FDA收到30天后生效，若FDA有疑虑可暂停临床试验[103] - 人体临床试验分四个阶段，数据用于建立产品风险效益概况和标签信息[105] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准审评目标为受理后十个月完成，优先审评目标为六个月[107][108] - 产品获批后，FDA可因未满足监管要求或发现安全问题撤回批准[112] - 产品获批后需遵守FDA持续监管，包括产品/设施登记、记录保存等要求[114] - 产品只能按批准的标签适应症推广，违规推广可能承担重大责任[117] - FDA可要求制造商制定REMS，确保药物效益大于风险，并需在18个月、三年和七年进行评估[118] - ADX - 2191获孤儿药指定，获批后可享七年产品营销排他权[119] - 部分美国专利可根据Hatch - Waxman法案申请最长五年的专利期限延长，但总期限不超产品批准日期起14年[121] - 公司及其第三方制造商需遵守FDA的cGMP法规和医疗器械质量体系法规要求[123] - 欧盟GDPR对严重违规行为可处以高达前一财年全球年营业额4%或2000万欧元（以较高者为准）的罚款[163] - 公司需遵守隐私和数据保护相关法规，违反规定可能导致政府执法行动和声誉受损[161] - 全球多地数据保护法规增加公司合规成本和潜在责任，可能对业务产生重大不利影响[162,163,165] 财务状况 - 2021年研发费用为4490万美元，2020年为2470万美元[125] - 2021年和2020年净亏损分别约为5780万美元和3760万美元，截至2021年12月31日，股东权益总额为2.057亿美元，累计亏损为2.947亿美元[168] 公司风险 - 公司产品候选面临来自大型药企、学术机构等多方面竞争，对手资源和经验更丰富[38][39] - 公司业务很大程度依赖单一候选产品reproxalap的成功开发和商业化[136][137] - 公司自成立以来已产生重大经营亏损，预计未来仍会有重大亏损，可能无法盈利或维持盈利[136] - 公司需要大量额外融资，若无法获得必要资金，可能会影响产品开发和商业化[136] - 候选产品需额外临床前研究、大量临床开发和测试以及监管批准才能商业化，且面临诸多监管风险[137][138] - 若竞争对手更快获批、更有效营销或证明其产品更安全有效，公司商业机会将减少或消除[136] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方未按要求进行，临床开发计划可能延迟或失败[136] - 公共卫生紧急情况、流行病或大流行可能影响公司业务[136] - 产品质量问题可能导致监管行动、客户信心丧失和业务受损[143] - 员工等相关方的不当行为可能违反法规，引发法律诉讼和声誉损害[149] - 公司业务面临政治、经济、法律和社会风险，可能影响国内外业务运营[153] - 吸引和留住高级管理及关键商业人才对产品开发和商业化至关重要，否则可能阻碍业务战略实施[147] - 信息安全漏洞可能导致敏感信息泄露，引发法律索赔、监管处罚和业务中断[158] - 公司内部或合作伙伴计算机系统可能出现故障或安全漏洞，影响产品开发项目[166] - 公司运营依赖的邮件等服务可能遭受欺诈性攻击，增加成本并损害业务[167] - 筹集额外资金可能导致股东股权稀释，限制公司运营或使公司放弃技术或产品候选权[176,177] - 管理层对现金及现金等价物的使用有广泛自由裁量权，使用不当可能损害公司业务和股价[179] - 公司有担保债务融资协议限制经营和财务灵活性，新增债务融资可能进一步限制[180] - 公司产品若在国外获批上市，部分国家药品定价受政府管控，或影响盈利能力[183] - 公司运营可能受地震、疫情等业务中断影响，依赖的第三方制造商供应也可能受影响[184] - 公司季度经营业绩预计波动大，受临床试验费用、监管动态等多因素影响[185] - 新冠疫情已并将继续对公司业务产生不利影响，如影响患者招募、供应链等[187] - 公司产品候选药物受美国FDA和外国监管机构广泛监管，获批过程昂贵且耗时，结果不确定[193] - 公司产品候选药物研发和商业化可能因疗效、患者招募、制造困难等多种原因延迟、修改或停止[195] - 公司产品候选药物获批面临多种风险，如监管机构可能不同意临床试验设计、要求额外临床数据等[197] - 外国市场审批程序不同，可能涉及额外产品测试和行政审查期，且监管机构可能因安全性问题更谨慎[198] - 公司无药品商业化经验，需成功完成多项任务以执行商业计划，否则可能无法发展产品、筹集资金等[199] - 临床前研究和早期临床试验结果不能预测未来，只有小部分开发中的药物能提交新药申请并获批商业化[201][202] - 公司开发新型产品候选药物，监管途径不明确，自适应试验结果难以预测[203] - 因缺乏新型疗法临床试验经验，设计试验和获批有挑战，审批过程可能更昂贵、耗时[204] - 自适应临床试验初始阶段数据可能不披露，GUARD试验初始阶段详细结果可能在后续阶段完成后公布[205][206] - 部分产品候选药物是新化学实体，开发时间和成本难预测，可能出现意外问题[207] - RASP作为干眼症治疗客观体征，测量和验证无先例，相关试验可能受影响[208] - 临床试验开始或完成延迟会增加成本、影响创收和商业前景，延迟原因众多[209][210][211] - 若无法招募足够符合条件的患者参加临床试验，公司可能无法启动或继续试验，导致重大延误或放弃项目[213] - 新冠疫情影响公司临床试验患者招募和留存，如GUARD试验患者招募受负面影响[213] - 患者招募不足可能由患者群体规模和性质、试验方案等多种因素导致[213] - 若产品获批，公司可能无法找到足够患者以产生可观收入[213] - 产品候选药物可能导致不可接受的不良事件，阻碍其监管批准、商业化或限制商业潜力[214] - 不可接受的不良事件可能导致临床试验中断、延迟或停止，甚至被监管机构拒绝批准[214] - 公司尚未完成产品候选药物的人体测试，不清楚其全部不良事件情况[215] - 若产品候选药物在临床试验中导致不可接受的不良事件，可能无法获得监管批准或商业化[215] 合作协议费用 - 公司因Madrigal协议支付25万美元前期许可费，未来需向Madrigal支付总计不超过3.4亿美元的里程碑付款，ADX - 1612产品净销售支付高个位数版税，其他CHP抑制剂产品支付中个位数版税[88] - Helio Vision因MEEI协议向MEEI发行优先股，支付许可维护费，未来需支付最高低七位数的销售里程碑付款，美国和国外使用MEEI专利权利的产品支付低个位数版税[91] 罕见病产品评估 - 公司评估孤儿和其他罕见病产品候选药物的开发和商业化，包括PVR和色素性视网膜炎[213]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年9月30日，现金及现金等价物为2.414亿美元，基于当前运营计划，现有现金及现金等价物足以支持到2023年底的预计运营费用，包括潜在的新药申请提交、若获批后reproxalap的初步商业化，以及眼部和全身性免疫介导疾病候选产品的持续开发 [13][14] - 2021年第三季度研发费用为1290万美元，2020年同期为610万美元，增加680万美元，主要因临床研发支出和咨询成本增加，部分被人员相关成本（包括基于股票的薪酬和制造活动）减少所抵消 [14] - 2021年第三季度一般及行政费用为250万美元，2020年同期为230万美元，增加20万美元，主要由于杂项行政费用增加 [14] - 2021年第三季度净亏损为1580万美元，即每股亏损0.27美元，2020年同期净亏损为890万美元，即每股亏损0.23美元 [15] 各条业务线数据和关键指标变化 前节眼部项目 - 本季度预计公布reproxalap治疗干眼症的TRANQUILITY和TRANQUILITY - 2临床试验的顶线结果，主要终点为眼部发红，次要终点为泪液RASP水平、Schirmer试验和干眼症状 [8] - 一项reproxalap治疗干眼症的多中心双盲随机安慰剂对照平行组II期临床试验已完成入组，目的是优化泪液收集过程以测量RASP [8] 视网膜项目 - ADX - 2191已获得三种不同视网膜临床适应症的孤儿药指定，包括色素性视网膜炎、增生性玻璃体视网膜病变（PVR）和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤 [10] - 计划在年底前启动ADX - 2191治疗色素性视网膜炎的II期临床试验，主要终点为ADX - 2191的安全性和耐受性，次要终点包括视力、中央视网膜敏感性、暗适应视网膜敏感性和视网膜形态 [10] - 正在进行的PVR III期GUARD试验的第1部分预计在年底完成入组，预计明年出结果 [11] 全身性疾病项目 - 预计在2021年第四季度或2022年第一季度公布ADX - 629治疗哮喘、银屑病和COVID - 19的II期概念验证临床结果 [11] - 持续评估扩大ADX - 629在其他RASP可能介导病理且当前疗法效果不佳或有毒性的适应症中的临床测试可能性，预计今年晚些时候更新进展 [12] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司致力于为眼部和全身性疾病开发安全有效的治疗方法，reproxalap有望成为治疗前表面炎症性疾病的一线药物，还在为视网膜炎症性疾病开发创新药物，以创造近期高价值商业机会，并致力于将治疗应用扩展到全身性炎症性疾病 [16] - reproxalap在干眼症和过敏性结膜炎方面的数据显示其早期活性、对发红的影响和广泛的症状改善情况优于现有产品，商业前景极具吸引力，公司有多种商业化选择，包括与其他组织建立短期商业联盟 [19][20] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 由于COVID - 19大流行，临床站点可用性、人员配备和患者招募受到负面影响，临床试验完成时间可能延迟 [6] - 公司在开发治疗眼部和全身性疾病的药物方面取得了有意义的进展，未来几个季度有重要的临床开发里程碑，对reproxalap和其他产品的前景感到兴奋 [16] 其他重要信息 - 首席财务官Joshua Reed和首席执行官Todd Brady将参加Jefferies、Berenberg和BTIG主办的会议，11月11日Todd将在Eyecelerator at AAO 2021上发表演讲 [15] 问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于商业化，年轻公司采用与现有公司的短期商业联盟是否容易建立，公司是否考虑过，还是倾向于自行开展 - 公司表示reproxalap的商业前景极具吸引力，若产品获批，预期的顶线数据支持自行建立商业基础设施，也对潜在战略合作伙伴有吸引力，使用其他组织进行商业化（至少短期）很容易建立，公司有多种选择 [19][20] 问题2: Schirmer试验在FDA眼中很重要，如果达到发红指标但未达到Schirmer指标，通用标签是否仍有意义，是否需要重新谈判 - 公司认为患者更关心眼部发红这一客观体征，将其纳入标签是显著的商业优势，Schirmer试验是当前干眼症试验的次要终点，公司专注于眼部发红 [22][23] 问题3: 干眼症II期数据首次公布时，能披露哪些内容，如何考虑这些结果以形成预期的III期项目 - 公司称II期试验旨在优化RASP信号，特别是优化泪液收集，试验规模约为TRANQUILITY试验的一半（150名受试者），预计II期结果先出来，可用于优化TRANQUILITY试验，但II期RASP试验本身并非关键路径，是否单独发布数据需视重要性而定 [26][27] 问题4: 根据研究规模和启动时间，能否假设TRANQUILITY至少完成一半入组，TRANQUILITY - 2完成略少于一半入组 - 公司通常不评论试验入组情况，认为TRANQUILITY - 1接近完成入组，可根据II期数据决定是否扩大TRANQUILITY试验的入组规模 [29] 问题5: 额外开展reproxalap治疗干眼症II期试验的目的是什么，为何不在进入TRANQUILITY试验前完成 - 公司表示RASP被FDA指定为干眼症的体征，将RASP调节数据纳入潜在药物标签具有商业差异化优势，II期试验改变了泪液收集机制，因许多干眼症患者泪液量不足，无法评估RASP，且RASP数据的时间与其他临床数据不同 [32][33][35] 问题6: 公司提到有现金支持reproxalap的初步商业化，“初步”的定义是什么，包括哪些内容 - 公司指的是建立总部办公室，同时要考虑到资金可支持到2023年，但并非意味着有足够现金支持产品推出后的整个商业化工作 [38] 问题7: 请介绍TRANQUILITY - 1和TRANQUILITY - 2试验获得数据后，到实际提交新药申请（NDA）还需完成哪些步骤 - 公司称FDA要求干眼症NDA提交需有症状和体征数据，症状数据已完成，TRANQUILITY - 1和2试验聚焦体征（眼部发红）要求，还需进行12个月的安全性试验，以及满足化学制造和控制（C&C）要求 [41][42] 问题8: 12个月安全性试验是否会持续到明年年初，这是否是提交NDA的关键因素 - 公司表示FDA要求提交6个月的安全性数据和100名药物治疗患者的数据，这是NDA提交的关键因素之一，提交NDA时约需8个月的安全性数据，120天更新时需提交剩余6个月的数据 [44] 问题9: ADX - 629的试验数据可能在第四季度或第一季度公布，是否受到COVID影响，还是一直预期在年底或明年年初 - 公司称一直预计试验结果在年底或明年年初公布，COVID对部分试验有影响，如哮喘试验和COVID试验，但仍预计按指导公布数据，且将汇总公布三项试验结果 [46] 问题10: 在III期INVIGORATE结膜炎试验中，标准误差约为0.03单位，TRANQUILITY试验入组队列的发红评分标准误差是多少，对两项III期TRANQUILITY试验的发红标准误差有何预期，新II期试验的标准误差数据能否为III期结果提供参考 - 公司表示过敏试验和干眼症试验有相似之处，但也有重要差异，过敏试验是交叉试验，可降低标准误差，干眼症试验是平行组试验，预计标准误差会稍高，目前无法确定，TRANQUILITY试验基于入组队列对眼部发红的检验效能约为90%，可根据相关数据推算标准误差，II期RASP试验数据可用于调整TRANQUILITY试验的检验效能 [49][50][52] 问题11: TRANQUILITY III期试验采用何种统计模型进行分析，如何根据入组队列数据估计III期的协方差，协方差是否会有实质性变化 - 公司常用ANOVA、COVA和MRM统计技术评估重复测量数据，协方差矩阵用于调整时间点之间的相关性，通常在临床试验中使用相同的协方差矩阵，未披露具体统计模型 [54][55] 问题12: 请简要介绍ADX - 2191治疗色素性视网膜炎试验的设计、疗效终点，预期有哪些改善，明年能否看到试验数据 - 公司称试验为开放标签试验，将评估不同给药方案，主要终点为安全性，预计为单中心试验，每个给药队列约4 - 5名患者，评估期约3个月，次要终点包括视力、视网膜功能和视网膜形态 [59] 问题13: 关于年底前过敏性结膜炎NDA更新，是否是为了明确需要多少安全暴露量，是否有提交所需的必要疗效数据 - 公司表示与FDA讨论的问题与疗效要求有关，已完成两项高度统计学显著且达到主要和关键次要终点的III期试验，但两项试验不同，需与FDA进行讨论 [62] 问题14: 早期管线方面，之前提到测试RASP创新用于备用适应症，目前有何进展，未来6 - 9个月能否有相关消息 - 公司致力于开发新的RASP抑制剂，正在发现、优化和临床前测试各种新的RASP抑制剂类似物，预计明年某个时候更新进展 [64][65] 问题15: 请回顾关于reproxalap与lifitegrast比较的出版物的发现，以及从执业医生那里得到的关于目前可用的干眼症疗法的反馈，reproxalap可能的定位 - 公司称从执业医生处得到积极反馈，reproxalap在干眼症治疗中起效快，可长期使用，能消除或减少眼部发红，具有关键商业优势，出版物比较了reproxalap两种不同配方与lifitegrast的耐受性，两种配方表现相似，且耐受性明显优于lifitegrast [68][69][70] 问题16: reproxalap II期研究的主要目的是否是确定是否需要增加TRANQUILITY研究的规模以达到RASP的统计学显著性，而不是针对发红或Schirmer指标 - 公司表示II期研究的目的是优化RASP信号，可利用II期数据为TRANQUILITY试验的所有终点（包括RASP、发红、Schirmer试验和症状等）调整检验效能 [74] 问题17: 目前TRANQUILITY研究规模对于检测发红指标是否合理且检验效能充足 - 公司称II期和TRANQUILITY试验均针对眼部发红进行了检验效能计算，使用了不同的检验效能计算技术，两者均有足够的检验效能，不过公司认为应根据最新和全面的临床数据调整正在进行的临床试验的检验效能 [76] 问题18: ADX - 2191治疗色素性视网膜炎的II期研究后，潜在的批准终点是什么，是否与顾问或FDA讨论过 - 公司表示对于色素性视网膜炎非常兴奋，目前尚无获批药物，有巨大的未满足医疗需求，关键终点有待与FDA讨论，通常在有一定临床数据后再进行此类讨论，一般罕见视网膜疾病的关键终点涉及功能研究 [78][79] 问题19: ADX - 2191还可能用于玻璃体视网膜淋巴瘤，在这方面有何讨论 - 公司称眼部原发性淋巴瘤是严重疾病，中位生存期约5年，目前有一种药物（甲氨蝶呤，也是2191的活性成分）用于治疗，与FDA的讨论涉及科学文献以及其他可能用于NDA提交的机制，讨论正在进行中 [81]

公司概况 - 公司为临床阶段生物技术公司，致力于开发和商业化治疗免疫介导疾病的下一代药物[28] - 公司主要活动包括筹集资金和研发活动[28] 财务数据对比（2021年前三季度与2020年同期） - 2021年前三季度，公司研发费用为3209.5132万美元，较2020年同期的1765.3058万美元增长约81.8%[10] - 2021年前三季度，公司净亏损为4202.1727万美元，较2020年同期的2626.1549万美元增长约60.0%[10] - 2021年前三季度，公司利息收入为12.2732万美元，较2020年同期的28.7025万美元下降约57.2%[10] - 2021年前三季度，公司利息支出为132.9166万美元，较2020年同期的141.5055万美元下降约6.1%[10] - 2021年前三季度，公司基本及摊薄后每股净亏损为0.80美元，2020年同期为0.81美元[10] - 2021年前三季度，公司综合亏损为4202.1727万美元，较2020年同期的2626.7415万美元增长约60.0%[14] - 2021年前九个月净亏损42,021,727美元，2020年同期为26,261,549美元[25] - 2021年前九个月基于股票的薪酬为6,123,554美元，2020年同期为5,453,520美元[25] - 2021年前九个月经营活动使用的净现金为30,978,208美元，2020年同期为29,176,258美元[25] - 2021年前九个月投资活动使用的净现金为7,806美元，2020年同期为提供29,023,910美元[25] - 2021年前九个月融资活动提供的净现金为194,496,391美元，2020年同期为41,902,025美元[25] - 2021年前九个月现金及现金等价物净增加163,510,377美元，2020年同期为41,749,677美元[25] - 2021年9月30日现金及现金等价物余额为241,368,688美元，2020年同期为86,175,507美元[25] - 2021年1 - 9月和2020年1 - 9月，公司分别记录Helio创始人受限股研发补偿费用0.9百万美元和1.0百万美元[37] - 2021年前九个月，公司研发费用为3209.5132万美元，一般及行政费用为872.0161万美元，经营亏损为4081.5293万美元[10] - 2021年前九个月，公司利息收入为12.2732万美元，利息费用为132.9166万美元，净亏损为4202.1727万美元，每股净亏损为0.80美元[10] - 2021年前九个月综合亏损为4202.1727万美元，2020年同期为2626.7415万美元[14] - 2021年前九个月净亏损4202.1727万美元，2020年同期为2626.1549万美元[25] - 2021年前九个月基于股票的薪酬为612.3554万美元，2020年同期为545.352万美元[25] - 2021年前九个月经营活动使用的净现金为3097.8208万美元，2020年同期为2917.6258万美元[25] - 2021年前九个月投资活动使用的净现金为7806美元，2020年同期为提供2902.391万美元[25] - 2021年前九个月融资活动提供的净现金为1.94496391亿美元，2020年同期为4190.2025万美元[25] - 2021年前九个月现金及现金等价物净增加1.63510377亿美元，2020年同期为4174.9677万美元[25] - 2021年9月30日现金及现金等价物余额为2.41368688亿美元，2020年同期为8617.5507万美元[25] - 2021年前9个月2016年员工股票购买计划每股加权平均授予日公允价值为4.27美元，2020年9月30日为1.58美元；2021年前9个月基于股票的总薪酬费用为36212美元，2020年为37604美元[77] 财务数据对比（2021年9月30日与2020年12月31日） - 截至2021年9月30日，公司总资产为2.4721757亿美元，较2020年12月31日的8335.2503万美元增长约196.6%[8] - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为1.16368688亿美元，较2020年12月31日的5285.8311万美元增长约120.2%[8] - 截至2021年9月30日，公司普通股发行及流通股数为5804.5432万股，较2020年12月31日的3866.7491万股增长约49.9%[8] - 截至2021年9月30日，公司股东权益为2.19669902亿美元，较2020年12月31日的5950.8558万美元增长约269.1%[8] - 截至2021年9月30日，现金及现金等价物为241368688美元，2020年12月31日为77858311美元[44] - 截至2021年9月30日和2020年12月31日，公司均无持有的有价证券[44] - 截至2021年9月30日，预付费用和其他流动资产为5403261美元，2020年12月31日为5200957美元[49] - 截至2021年9月30日，应计费用为11252075美元，2020年12月31日为8134765美元[50] - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为1.16368688亿美元，现金等价物 - 逆回购协议为1.25亿美元，总资产为2.4721757亿美元[8] - 截至2021年9月30日，公司普通股发行及流通股数为5804.5432万股，额外实收资本为4.98549312亿美元，累计亏损为2.78937455亿美元[8] - 2021年9月30日普通股数量为58,045,432股，股东权益总额为219,669,902美元[20][23] - 截至2021年9月30日，现金及现金等价物为241368688美元，截至2020年12月31日为77858311美元[44] - 截至2021年9月30日和2020年12月31日，预付费用和其他流动资产分别为5403261美元和5200957美元[49] - 截至2021年9月30日和2020年12月31日，应计费用分别为11252075美元和8134765美元[50] 运营资金情况 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物预计可支撑运营至2023年底，包括潜在新药申请、药物商业化及产品研发等[31] - 公司需未来从股权、债务融资、合作等渠道获取额外资金，否则可能减少支出或停止运营[31] 公司收购情况 - 2019年1月28日公司收购Helio Vision，初始发行1160444股普通股，截至2021年9月30日，Helio创始人92%的股份已归属[37] - 2021年1月，公司向Helio前股东发行246562股普通股，若满足条件，还可能支付最高5248885股普通股及最高100万美元的税务补足款[38] 股数计算相关 - 截至2021年9月30日和2020年9月30日，因净亏损，摊薄加权平均普通股股数等于基本加权平均普通股股数[40] - 截至2021年9月30日和2020年9月30日，潜在稀释性证券因具有反稀释影响未计入摊薄加权平均股数计算，分别为5110798股和6008140股[42] - 截至2021年9月30日和2020年9月30日，因净亏损，摊薄加权平均流通普通股股数等于基本加权平均流通普通股股数[40] - 截至2021年9月30日和2020年9月30日，分别有5110798股和6008140股潜在稀释证券因具有反稀释影响未纳入摊薄加权平均股数计算[42] 长期债务情况 - 公司长期债务为与Hercules的信贷安排，初始定期贷款额度6000万美元，2019年提取1500万美元，第四期贷款额度从1000万美元增至2000万美元，截至2021年9月30日可借款3500万美元，其中1500万美元已在第一次修订前提取[51][55] - 信贷安排相关，公司产生承诺费25000美元、交易成本273186美元、结算费375000美元，到期需支付6.95%的期末费用，有效利率在2021年9月30日为10.8%[54] - 长期债务在2021年9月30日为15420904美元，2020年12月31日为11434456美元，未来本金支付（含期末费用）在2023年为16042500美元[56][57] - 公司长期债务为与Hercules Capital的信贷安排，初始定期贷款额度6000万美元，2019年提取1500万美元，第四期贷款额度从1000万美元增至2000万美元，截止2021年9月30日可借款总额3500万美元[51][55] - 截止2021年9月30日，长期债务总额1542.0904万美元，2023年需支付本金及期末费用共计1604.25万美元[56][57] - 信贷安排相关费用包括2.5万美元承诺费、27.3186万美元交易成本、37.5万美元结算费用，期末费用为贷款总额的6.95%，有效利率在2021年9月30日为10.8%[54] 股票出售情况 - 2020年1月1日至12月31日，公司以每股4.62美元均价出售940万股普通股，净收益4070万美元；2021年1月，以每股9.50美元出售790万股，收益7000万美元；2021年5月和6月，以每股12.50美元出售1020万股，收益11980万美元[58][59][60] - 2020年公司以每股4.62美元出售940万股普通股，净收益4070万美元；2021年1月以每股9.50美元出售790万股，收益7000万美元；5 - 6月以每股12.50美元出售1020万股，收益11980万美元[58][59][60] 税务情况 - 公司自成立以来税务亏损，未记录联邦和州所得税费用，递延所得税资产全额计提估值准备，未来所有权变更可能限制净运营亏损和税收抵免使用[61][62][63] - 公司自成立以来税务亏损，未计提联邦和州所得税，递延所得税资产全额计提估值备抵[61][62] 股权奖励计划情况 - 截至2021年9月30日，公司股权奖励计划有3104303股普通股可供授予，已计提130万美元已归属绩效现金奖励补偿费用[66] - 2021年前三季度，研发和行政费用中基于股票的薪酬费用分别为3069591美元和3053963美元，总计6123554美元[68] - 截至2021年9月30日，股票期权未摊销基于股票的薪酬为8315227美元，预计在2.56年内确认[71] - 截至2021年9月30日，受限股票单位（RSUs）为501254股[73] - 截至2021年9月30日，已授予受限制股票单位（RSUs）的加权平均公允价值为每股11.71美元，未摊销基于股票的薪酬为200万美元，加权平均剩余确认期为2.07年，总内在价值为440万美元[75] - 2021年9月30日，公司根据2016年员工股票购买计划（2016 ESPP）有1233557股可供发行，2021年前九个月每股加权平均授予日公允价值为4.27美元，基于股票的薪酬总费用为36212美元[76][77] - 截止2021年9月30日，公司股权奖励计划有310.4303万股普通股可供授予，已计提130万美元已归属绩效现金奖励的薪酬费用[66] - 2021年前三季度，研发和行政的股份支付费用分别为306.9591万美元和305.3963万美元，总计612.3554万美元[68] - 截止2021年9月30日，股票期权流通数量456.2870万股，加权平均行权价6.71美元，内在价值总计1199.8176万美元[70] - 截止2021年9月30日，所有流通股票期权的未摊销股份支付费用为831.5227万美元，预计在2.56年内确认[71] - 截止2021年9月30日，受限股票单位流通数量50.1254万股[73] - 2021年前9个月授予的受限股票单位加权平均公允价值为每股11.71美元[75] - 截至2021年9月30日，未偿还受限股票单位的未摊销基于股票的薪酬为200万美元，加权平均剩余确认期为2.07年，总内在价值为440万美元[75] - 截至2021年9月30日，公司根据201

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物为2.497亿美元，基于当前运营计划，现有现金及现金等价物足以支持到2023年底的预计运营费用，包括reproxalap潜在的新药申请提交、获批后的初步商业化以及眼部和全身性免疫介导疾病候选产品的持续开发 [14] - 2021年第二季度研发费用为1150万美元，2020年同期为490万美元，增加660万美元，主要与临床研发支出增加有关；一般及行政费用为310万美元，2020年同期为220万美元，增加90万美元，主要由于人员相关成本和其他杂项行政费用增加；2021年第二季度净亏损为1490万美元，即每股亏损0.28美元，2020年同期净亏损为750万美元，即每股亏损0.25美元 [14][15] 各条业务线数据和关键指标变化 视网膜疾病业务线 - ADX - 2191获得FDA孤儿药指定，用于治疗原发性玻璃体视网膜淋巴瘤和色素性视网膜炎2种罕见疾病；该产品还曾获快速通道指定，用于预防增生性玻璃体视网膜病变（PVR），正在进行的III期GUARD试验的第1部分计划于今年年底完成入组 [7][8][9] - 公司计划今年启动ADX - 2191治疗色素性视网膜炎的II期临床试验 [9] 前段眼科业务线 - reproxalap的III期INVIGORATE试验已在4月成功完成，在眼部瘙痒主要终点和眼部发红关键次要终点以及所有次要终点上均显示出高度统计学显著改善，公司计划今年与FDA讨论该试验结果和reproxalap治疗眼部过敏的监管策略 [10] - reproxalap治疗干眼症的III期TRANQUILITY试验患者入组持续进行，相同的TRANQUILITY - 2试验计划本季度开始入组，预计每个试验每组入约150名患者，顶线结果计划于今年第四季度公布 [11] - 公司已启动一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组II期干眼症临床试验，目的是优化测量RASP的泪液收集过程，主要终点为眼部发红 [12] 全身性炎症疾病业务线 - 公司首款口服、不可逆共价促炎RASP抑制剂ADX - 629在哮喘、银屑病和COVID - 19的II期试验初步结果预计在2021年第四季度或2022年第一季度公布 [12] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司致力于开发有效且高度差异化的新疗法，以治疗有重大未满足医疗需求的免疫介导疾病 [16] - 看好reproxalap作为治疗前段表面炎症疾病的一线潜力，认为其能满足很大一部分患者未被标准治疗方法充分控制的需求 [16] - 正在为视网膜炎症疾病开发创新药物，认为这将为公司产品线创造近期高价值商业机会 [16] - 致力于将治疗应用扩展到全身性炎症疾病领域 [16] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 由于COVID - 19大流行，临床站点可用性、人员配备和患者招募受到负面影响，临床试验完成时间可能会延迟 [6] - 公司对各项目进展感到兴奋，如ADX - 2191的孤儿药指定、reproxalap的临床试验结果等，认为这些将为公司带来商业机会 [7][10][16] 其他重要信息 - 公司首席财务官Joshua Reed和首席执行官Todd Brady将参加未来几个月的多个投资者会议，具体信息可查看公司网站的活动和演示部分 [15] 问答环节所有提问和回答 问题1: 色素性视网膜炎新适应症的想法来源、开展研究的原因、甲氨蝶呤是否曾用于该适应症、是否有筛查以及干眼症优化RASP水平的II期试验是否为FDA要求 - 色素性视网膜炎与甲氨蝶呤相关的想法源于Case Western和匹兹堡大学发表的一篇论文，该论文表明甲氨蝶呤对色素性视网膜炎的某些基因型中视紫红质错误折叠有预防作用；即将进行的临床试验患者将进行基因筛查，以确定色素性视网膜炎的特定遗传亚型；干眼症优化RASP水平的II期试验不是FDA要求，公司旨在评估药物给药后RASP的变化，若能成功证明，将是首个证明局部药物可影响患者泪液中药物靶点的公司，还可能在潜在药物标签的药理学部分突出RASP变化 [18][19][20] 问题2: 新宣布的II期试验优化泪液收集过程以测量RASP，为何在2项TRANQUILITY III期试验中无法实现 - TRANQUILITY试验选择眼部发红作为主要终点，因其有诸多优势且是患者关心的干眼症体征；公司仍对评估RASP并向市场展示RASP数据以及将其纳入产品标签感兴趣；干眼症患者泪液少，约25%的TRANQUILITY试验入组患者无法产生3微升以上泪液，难以测量RASP，所以启动该II期试验优化泪液收集过程 [23][24][25] 问题3: TRANQUILITY试验的披露计划，包括是否同时报告、是否进行汇总分析以及顶线发布除眼部发红外是否还有其他数据 - TRANQUILITY试验将串行披露结果，因时间问题预计不会同时公布；公司支持汇总分析，汇总数据会在某个时间点公布，但可能不在数据发布时；眼部发红是主要终点，Schirmer试验和泪液RASP水平是次要终点，还会评估干眼症症状，顶线发布中会包含这些次要终点数据 [26][27] 问题4: 开展色素性视网膜炎临床试验前是否有内部工作、是否需要进行临床前或临床试验，以及过敏性结膜炎从FDA获得的反馈和未来监管途径 - 公司已在2个不同实验室的人类细胞系中体外证实了甲氨蝶呤的活性；对于过敏性结膜炎，公司仍在与FDA对话，预计今年进行讨论，有明确结果后会向市场更新 [29][30][31] 问题5: ADX - 629银屑病数据读出是否有足够数据与标准治疗比较，特应性哮喘患者情况以及数据噪音程度 - 3项ADX - 629的II期试验旨在明确药物作用机制，特别是细胞因子和RASP特征，虽可能有相关临床数据，但试验并非为检测临床终点的统计学变化而设计；选择银屑病和哮喘是因其处于炎症级联的两端，公司期待从生物标志物角度观察药物在不同炎症类型中的表现；特应性哮喘患者由过敏原触发，试验为交叉试验，患者会在不同时间接受药物和安慰剂，对过敏原挑战的反应是生物标志物和临床评估的关键 [32][33][37] 问题6: ADX - 2191治疗色素性视网膜炎II期试验的研究终点和监管途径，以及过敏性结膜炎NDA提交计划和时间线更新 - 目前评论色素性视网膜炎的监管途径尚早，其他赞助商曾探索后期试验以临床挑战作为主要终点，如在黑暗中穿过迷宫；当前II期试验重点是通过生物标志物评估和OCT等影像学和形态学评估来评估ADX - 2191的活性；过敏性结膜炎方面，公司仍在与FDA讨论，预计今年某个时间明确监管途径并向市场更新 [38][39][40] 问题7: 基于当前入组进度，TRANQUILITY - 1和2的安全性经验是否足以支持潜在提交时间线 - reproxalap的NDA提交的关键因素是安全性试验，FDA通常要求详细且专门的安全性试验，公司的安全性试验为12个月，预计基于6个月的患者安全数据提交NDA，重申reproxalap的NDA将在今年晚些时候或明年年初提交，具体时间取决于安全性试验的入组情况；基于公司在干眼症方面进行的II期和III期试验患者数量，认为患者安全数据库规模正常，不会有问题 [42][43][44] 问题8: 干眼症II期RASP试验的设计是否与TRANQUILITY试验相同，以及reproxalap和过敏性结膜炎的商业化想法 - 干眼症II期RASP试验设计与TRANQUILITY - 1和TRANQUILITY - 2基本相似，为2天试验，但泪液收集时间安排有变化，正在优化毛细管提取和Schirmer试纸提取的顺序以评估RASP；商业开发方面，公司致力于选择符合公司和股东长期利益的路径，业务发展讨论活跃，reproxalap的早期活性和广泛症状改善特征引起了潜在战略合作伙伴的浓厚兴趣；公司有约2.5亿美元现金，足以启动reproxalap的初步商业化工作，正在探索多种选择 [46][47][51] 问题9: ADX - 2191正在进行的III期PVR研究进展，多个正在进行的项目中哪个可能进展最快，以及ADX - 2191的安全性数据 - ADX - 2191的PVR项目进展顺利，重申今年将完成GUARD III期项目的入组，许多视网膜外科医生已在非标签情况下使用甲氨蝶呤治疗PVR，期待试验结果验证当前的标准治疗方法，预计明年公布结果；目前不确定哪个适应症会最先上市，色素性视网膜炎是最新测试的适应症，预计时间上落后于PVR和眼部淋巴瘤；ADX - 2191有大量眼部注射的患者暴露数据，科学文献中对眼内注射甲氨蝶呤的安全性有很好的描述，预计在所有描述的适应症中安全性不会成为问题 [53][54][57] 问题10: 干眼症II期TRANQUILITY试验完成后对TRANQUILITY试验的影响，以及TRANQUILITY - 1和2的入组情况 - 干眼症II期RASP试验旨在增强产品标签的药理学部分，并非NDA提交或批准的关键；若II期试验中眼部发红有改善是个好迹象，但II期试验规模约为TRANQUILITY试验的一半，效力不如III期试验，该试验主要为RASP而进行；TRANQUILITY - 1和2试验串行进行，入组标准相同，先专注于TRANQUILITY - 1的入组质量，完成后再进行TRANQUILITY - 2，目前TRANQUILITY - 1和II期试验入组情况良好，预计TRANQUILITY - 2不会有问题，2天的试验周期对受试者有吸引力，受COVID影响较小 [59][60][64]

公司财务状况 - 公司2021年上半年综合亏损2620万美元，2020年同期综合亏损1740万美元[99] - 公司2021年上半年净亏损为2620万美元，预计未来将继续产生运营亏损[107] - 公司2021年上半年运营活动现金流出为2254万美元，同比下降394万美元，主要由于研发费用支付时间差异[118] - 公司2021年上半年投资活动现金流出为7806美元，2020年同期为2352万美元流入[118] - 公司2021年上半年融资活动现金流入为1.944亿美元，2020年同期为1568万美元[118] - 公司2021年上半年投资活动净现金流出为7.8千美元，而2020年同期为净现金流入2350万美元[119] - 公司2021年上半年融资活动净现金流入为1.944亿美元，主要来自2021年1月和5月的公开募股，共出售1810万股普通股，净收益为1.898亿美元[120] - 公司2021年上半年通过行使股票期权获得460万美元现金[120] - 公司2020年上半年融资活动净现金流入为1570万美元，主要来自2018年Jefferies销售协议，共出售3,974,068股普通股，净收益为1830万美元[120] - 公司2021年6月30日现金及现金等价物为2.497亿美元，预计足以支持运营至2023年底[115] 公司融资活动 - 公司通过股票发行和债务融资为主要运营资金来源，2020年通过Jefferies销售协议售出940万股普通股，净收益4070万美元[87] - 公司2021年1月通过公开发行售出790万股普通股，每股9.50美元，总收益7470万美元，净收益7000万美元[88] - 公司2021年5月和6月通过公开发行售出1020万股普通股，每股12.50美元，总收益1.278亿美元，净收益约1.198亿美元[89] - 公司2019年与Hercules签订6000万美元信贷协议，截至2021年6月30日已提取1500万美元[91] - 公司2021年上半年通过股权融资获得1.944亿美元，主要用于运营资金[118] - 公司Hercules信贷额度按浮动年利率计息，截至2021年6月30日，未偿还金额为1500万美元[124] 公司研发与产品进展 - 公司目前没有产品获批销售，所有收入依赖于未来产品获批或与第三方合作[86] - 公司预计研发费用将持续增加，主要由于推进reproxalap及其他化合物的临床开发[94] - 公司预计2023年前不会有任何产品商业化[96] - 公司2021年第二季度研发费用为1150万美元，同比增长660万美元，主要由于临床研发支出增加[104] - 公司2021年上半年研发费用为1920万美元，同比增长770万美元，主要由于临床和制造活动增加[105] - 公司2019年收购Helio，获得ADX-2191药物权利，未来可能支付额外1.25亿美元股票作为里程碑付款[90] 公司运营成本 - 公司2021年第二季度一般及行政费用为310万美元，同比增长90万美元，主要由于人员相关成本增加[104] - 公司2021年上半年一般及行政费用为620万美元，同比增长100万美元，主要由于人员相关成本、法律费用和保险费用增加[106] 公司市场与利率影响 - 公司认为市场利率上升不会对其投资的实际价值产生重大影响[124] - 通货膨胀对公司经营业绩未产生重大影响[125] 公司表外安排 - 截至2021年6月30日，公司未参与任何表外安排或特殊目的实体[121]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第一季度研发费用为770万美元，2020年同期为660万美元，增加110万美元，主要因临床开发和制造成本增加，部分被人事相关成本和临床前成本下降抵消 [15] - 2021年第一季度一般及行政费用为310万美元，2020年同期为300万美元 [15] - 2021年第一季度净亏损为1130万美元，合每股亏损0.25美元；2020年第一季度净亏损为990万美元，合每股亏损0.34美元 [15] - 截至2021年3月31日，现金及现金等价物为1.384亿美元，公司认为现有资金足以支持到2023年底的预计运营费用 [14][15] - 自年初以来，公司通过两次包销公开发行共获得超过1.87亿美元的净收益，其中上个月的发行获得1.25亿美元的总收益 [13] 各条业务线数据和关键指标变化 眼科药物业务 - Reproxalap在过敏性结膜炎的3期INVIGORATE试验中，在患者报告的眼部瘙痒主要终点、研究者评估的眼部发红关键次要终点、患者报告的眼部流泪和总眼部严重程度评分次要终点上均显著优于安慰剂，所有预设时间点p值均小于0.0001 [6][8] - Tranquility和Tranquility 2试验正在进行患者招募，预计各臂招募约100名患者，有望在今年下半年公布顶线结果，主要终点为眼部发红 [9][10] 全身性疾病药物业务 - ADX - 629在哮喘、银屑病和COVID - 19的2期临床试验初步结果预计在今年下半年公布 [11] 视网膜疾病药物业务 - ADX - 2191用于增生性玻璃体视网膜病变的试验正在进行患者招募，预计今年完成招募，明年某个时间公布PVR GUARD I试验结果 [34][35] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于推进领先项目商业化，开发满足未满足医疗需求的新型免疫介导疗法 [16] - 公司将继续推进RASP抑制相关项目的开发，包括视网膜和全身性疾病项目 [12][19] - 公司会评估内部推出和合作推出Reproxalap的利弊，也会考虑外部合作和授权新资产 [19][40][41] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年是催化剂丰富的一年，INVIGORATE试验结果令人鼓舞，对Reproxalap在干眼症的Tranquility和Tranquility 2试验充满信心 [6][9] - 公司对ADX - 629的潜力感到兴奋，期待其2期试验结果 [27][29] - 公司认为RASP抑制作为一种系统方法，在治疗多种疾病上有疗效和安全优势 [27][28] 其他重要信息 - 公司计划在今年下半年与FDA会面，讨论INVIGORATE试验结果和新药申请提交事宜 [9] - 公司预计在不久的将来提交RASP视网膜项目的IND申请，并有望明年进入临床试验 [36] - 公司将参加下个月的Jefferies虚拟医疗保健会议 [61] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 现金充裕情况下，公司在哪些管线领域会加大关注，是否有BDM&A计划 - 公司管线资产丰富，募集资金将用于RASP抑制项目和视网膜项目的持续开发，也会寻找合适资产进行评估和授权 [19][20] 问题2: Tranquility 2启动前需要哪些步骤 - Tranquility 2与Tranquility 1相同，启动只是时间安排问题，因Tranquility入组队列表现良好，预计无需调整分析计划 [22] 问题3: 在与FDA的预NDA会议上，是否希望同时讨论干眼症和过敏性结膜炎项目 - FDA通常希望一次讨论一个项目，公司会询问FDA对两个项目NDA提交的意见，预计下半年会明确提交机制 [24] 问题4: ADX - 629与Reproxalap的关系，以及如何确定两者优先治疗的适应症 - ADX - 629和Reproxalap结构相关，采用系统方法靶向多种小分子炎症介质，目前难以确定优先适应症，需等待试验结果 [27][29] 问题5: Tranquility试验可能出现的问题，以及视网膜项目进展 - 临床试验可能出现意外结果，干眼症试验存在较大变异性，公司通过多次试验应对；视网膜项目ADX - 2191正在招募患者，预计今年完成，明年公布PVR GUARD I试验结果，公司还在准备RASP视网膜项目的IND申请 [33][34][35] 问题6: 提交一份还是两份NDA申请治疗干眼症和过敏性结膜炎的优缺点，以及公司偏好 - 目前未发现分开或同时提交的明显优缺点，因一份NDA会引用另一份，公司关注FDA的偏好 [37] 问题7: Reproxalap临床成功后国际扩张计划，欧洲监管机构是否接受舱室研究用于关键试验和EMA批准 - 公司收到很多美国以外地区的合作意向，打算在美国以外地区合作推广Reproxalap，在美国会评估内部和合作推出的利弊 [40][41] 问题8: 管线候选药物ADX - 1612的更新情况，以及在卵巢癌适应症的预期和未来计划 - ADX - 1612正在欧洲多个中心进行与PARP抑制剂联合治疗卵巢癌的2期试验，结果时间不确定，临床前研究显示其与PARP抑制和铂类治疗联合可能有益 [44] 问题9: Reproxalap的稳定性数据情况，早期管线新分子与Reproxalap的差异，以及ADX - 629轻度变应原哮喘2期试验的预期和生物标志物数据 - Reproxalap稳定性目前不是问题，预计有24个月稳定性；新分子与Reproxalap有相似药理，部分更有效；ADX - 629哮喘试验会评估临床和生物标志物终点，如肺功能测试、嗜酸性粒细胞痰计数、血浆细胞因子和RASP谱 [48][49][52] 问题10: Tranquility 1和2的数据报告方式 - 由于两个试验时间安排不同，预计会分别报告结果 [56] 问题11: RASP系统方法的安全性考虑 - RASP抑制剂在动物和人体试验中未显示对参与非炎症代谢过程的两个RASP靶点有影响，ADX - 629的1期试验未出现与药物相关的不良事件，公司会在更大规模试验中监测其疗效和安全性 [58][59]

财务状况 - [截至2021年3月31日，公司总资产为1.473061亿美元，较2020年12月31日的8335.2503万美元有所增长][6] - [截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为8844.2379万美元，较2020年12月31日的5285.8311万美元增加][6] - [截至2021年3月31日，公司总负债为2123.1628万美元，较2020年12月31日的2384.3945万美元减少][8] - [截至2021年3月31日，公司股东权益为1.26074472亿美元，较2020年12月31日的5950.8558万美元增加][7] - [截至2021年3月31日，公司发行并流通的普通股为4765.1035万股，2020年12月31日为3866.7491万股][7] - [截至2021年3月31日，现金及现金等价物为1.38亿美元，2020年末为7785.83万美元][18] - [截至2021年3月31日，现金及现金等价物总计1.38442379亿美元，较2020年12月31日的7785.8311万美元有所增加][38] - [2021年3月31日预付费用和其他流动资产总计863.0543万美元，高于2020年12月31日的520.0957万美元][43] - [2021年3月31日应计费用为537.1681万美元，低于2020年12月31日的813.4765万美元][44] - [截至2021年3月31日，公司总资产为1.473061亿美元，2020年12月31日为8335.2503万美元；总负债为2123.1628万美元，2020年12月31日为2384.3945万美元][6][8] - [截至2021年3月31日，公司股东权益为1.26074472亿美元，2020年12月31日为5950.8558万美元][7] - [截至2021年3月31日，股东权益总额为1.26074472亿美元，高于2020年12月31日的5950.8558万美元][16] - [截至2021年3月31日和2020年3月31日，公司现金及现金等价物分别为138442379美元和77858311美元，无有价证券][38] - [截至2021年3月31日和2020年12月31日，预付费用和其他流动资产分别为8630543美元和5200957美元][43] - [截至2021年3月31日和2020年12月31日，应计费用分别为5371681美元和8134765美元][44] - [2021年3月31日和2020年12月31日，长期债务分别为1014.08万美元和1143.45万美元，未来本金支付总额为1604.25万美元][49][50] 经营成果 - [2021年第一季度，公司净亏损为1128.9862万美元，2020年同期净亏损为986.816万美元][10] - [2021年第一季度，公司研发费用为772.6342万美元，高于2020年同期的663.3603万美元][10] - [2021年第一季度，公司普通股加权平均流通股数为4563.091万股，2020年同期为2921.0889万股][10] - [2021年第一季度，公司利息收入为2.3762万美元，利息支出为48.258万美元][10] - [2021年第一季度，公司综合亏损为1128.9862万美元，2020年同期为981.6432万美元][13] - [2021年第一季度净亏损1128.99万美元，2020年同期为986.82万美元][18] - [2021年第一季度经营活动净现金使用量为1347.17万美元，2020年同期为1535.98万美元][18] - [2021年第一季度投资活动净现金使用量为7806美元，2020年同期为提供622.39万美元][18] - [2021年第一季度融资活动净现金提供量为7406.36万美元，2020年同期为325.30万美元][18] - [2021年第一季度研发费用为772.6342万美元，高于2020年同期的663.3603万美元；一般及行政费用为310.4702万美元，高于2020年同期的300.4841万美元][10] - [2021年第一季度运营亏损为1083.1044万美元，高于2020年同期的963.8444万美元；净亏损为1128.9862万美元，高于2020年同期的986.816万美元][10] - [2021年第一季度每股基本和摊薄净亏损为0.25美元，低于2020年同期的0.34美元；加权平均流通普通股股数为4563.091万股，高于2020年同期的2921.0889万股][10] - [2021年第一季度综合亏损为1128.9862万美元，高于2020年同期的981.6432万美元][13] - [2021年第一季度经营活动使用的净现金为1347.1741万美元，低于2020年同期的1535.9752万美元；投资活动使用的净现金为7806美元，2020年同期为提供622.391万美元；融资活动提供的净现金为7406.3615万美元，高于2020年同期的325.2983万美元][18] 资金支持与需求 - [公司认为截至2021年3月31日的现金及现金等价物，加上2021年5月公开发行普通股的净收益，足以支持到2023年底的预计运营费用][24] - [公司未来需要从股权或债务融资、合作等渠道获得额外资金，否则可能需大幅减少支出甚至停止运营][24] - [由于COVID - 19疫情，临床试验完成时间可能延迟，公司评估流动性和资本资源时已考虑这些变化的财务影响][24] Helio Vision相关 - [2019年1月28日收购Helio Vision，截至2021年3月31日，Helio创始人79%的股份已归属][30] - [2021年1月，公司向Helio前股东发行24.66万股普通股][31] - [若FDA批准特定新药申请，公司可能需向Helio前股东发行价值1250万美元的普通股，但发行总数不超524.89万股][31] - [2019年1月28日公司收购Helio Vision，初始发行1160444股普通股，截至2021年3月31日，Helio创始人持有的79%股份已归属][30] - [2021年1月，公司向Helio前股东发行246562股普通股，若满足条件，还可能支付最高5248885股普通股及最高100万美元的税务补足款][31] - [截至2021年3月31日和2020年3月31日，公司分别记录Helio创始人受限股研发补偿费用0.3百万美元和0.4百万美元][30] 贷款与融资 - [截至2021年3月31日，Hercules信贷安排下有1500万美元未偿还，无额外借款额度，公司遵守所有契约][45] - [2021年3月31日，定期贷款年利率为9.10%和Prime Rate加3.10%中的较高者，实际利率为12.9%][46] - [2021年4月20日，贷款协议修订，第四笔贷款额度从1000万美元增至2000万美元，利率降低，只付利息期限延长至2023年5月1日][48] - [公司与Hercules的信贷安排提供最高6000万美元定期贷款，截至2021年3月31日，已使用1500万美元，无额外借款额度][45] - [截至2021年3月31日，定期贷款利率为9.10%和Prime Rate + 3.10%中的较高者，利息仅支付至2021年5月1日，可根据里程碑延长至2022年5月1日][46] - [公司因信贷安排产生承诺费25000美元、交易成本273186美元、成交费375000美元，到期需支付6.95%的最终费用][46] - [2021年3月31日，利率为12.9%，提前偿还全部定期贷款需支付本金余额、应计未付利息、费用及1.5%的预付费用][47] - [2021年4月20日，公司与Hercules修订贷款协议，第四笔贷款额度从1000万美元增至2000万美元，利率调整为Prime Rate加3.10%或8.60%中的较高者，仅付息期延长至2023年5月1日，修订后公司可借款总额达3500万美元，其中1500万美元此前已到账][48] - [2020年，公司按每股4.62美元均价出售940万股普通股，净收益4070万美元；2021年1月，按每股9.50美元出售790万股，收益7000万美元；5月，按每股12.50美元出售1000万股，收益1.175亿美元；2021年3月，公司与Jefferies签订协议，可出售最高1亿美元普通股，截至3月31日未出售][51][53][54] 税务情况 - [因公司自成立以来税务上一直亏损，未记录联邦和州所得税，对净递延税应用100%估值备抵][55][56] - [公司认为在2017年12月31日前经历了三次所有权变更，但管理层认为足够的“内置收益”将抵消此类所有权变更产生的第382条限制，未来任何所有权变更可能导致现有税收属性受到额外限制][57] - [公司因成立以来持续亏损未记录联邦和州所得税，对递延所得税资产全额计提减值准备，未来所有权变更可能限制净运营亏损和税收抵免的使用][55][56][57] 股权与薪酬 - [截至2021年3月31日，公司股权奖励计划下有3,947,976股普通股可供授予][60] - [截至2021年3月31日，已归属绩效现金奖励的应计薪酬费用为140万美元][61] - [2021年第一季度，公司基于股票的总薪酬费用为238.1656万美元，2020年同期为195.3652万美元][62] - [截至2021年3月31日，股票期权未摊销的基于股票的薪酬为452.3182万美元，预计在2.36年的加权平均期间内确认][65] - [截至2021年3月31日，受限股票单位未摊销的基于股票的薪酬为220万美元，加权平均剩余确认期为2.15年，总内在价值为540万美元][67] - [截至2021年3月31日，2016年员工股票购买计划下有1,242,863股可供发行，2021年第一季度基于股票的薪酬费用为12,404美元，2020年同期为12,332美元][69][70] - [截至2021年3月31日，公司股权奖励计划有394.80万股可供授予，已计提140万美元绩效现金奖励薪酬费用，2021年第一季度股票薪酬费用为238.17万美元][60][61][62] - [截至2021年3月31日，股票期权情况为：年初460.83万股，授予10.81万股，行权54.38万股，注销31.64万股，期末385.62万股，可行权254.72万股，未摊销费用452.32万美元，预计2.36年摊销完毕][64][65] - [截至2021年3月31日，受限股票单位情况为：年初92.72万股，注销18.56万股，归属28.69万股，期末45.46万股，未摊销费用220万美元，加权平均剩余确认期2.15年，内在价值540万美元][67] - [截至2021年3月31日，2016年员工股票购买计划有124.29万股可供发行，第一季度加权平均授予日公允价值每股2.49美元，股票薪酬费用1.24万美元][69][70] 租赁情况 - [截至2021年3月31日，公司未摊销的使用权资产对应的经营租赁负债约为20万美元，加权平均折现率为9.1%，加权平均租赁期限为0.75年，2021年第一季度经营租赁费用为10万美元][72] - [公司2021 - 2023年运营租赁义务总额为182,345美元，2023年和2024年为0美元][75] - [公司承诺和或有事项与2020年10 - K表格合并财务报表附注中披露的信息相比无重大变化][75] 公司业务性质 - [公司是临床阶段的生物技术公司，主要活动包括筹集资金和研发活动][21]

财务数据和关键指标变化 - 2020年全年研发费用为2470万美元 相比2019年的4440万美元减少了1970万美元 主要反映了临床研发支出的减少 部分被与或有收购里程碑相关的非现金补偿成本增加所抵消 [16] - 2020年全年收购的在研研发费用为180万美元 相比2019年的660万美元减少了480万美元 主要与2019年收购Helio Vision相关的在研研发费用减少有关 [16] - 2020年全年一般和行政费用为1000万美元 相比2019年的1220万美元减少了220万美元 主要反映了人员成本 法律成本 与持续遵守《萨班斯-奥克斯利法案》相关的上市公司成本以及其他杂项行政成本的降低 [17] - 2020年全年净亏损为3760万美元 或每股1.11美元 相比2019年的净亏损6080万美元 或每股2.24美元有所改善 [17] 各条业务线数据和关键指标变化 - 干眼症治疗药物reproxalap的TRANQUILITY 3期试验预计将在2021年上半年开始入组 并在2021年下半年获得顶线结果 该试验将评估reproxalap在干眼症患者中的疗效 主要终点为90分钟内眼红的变化 [8][9] - 过敏性结膜炎治疗药物reproxalap的INVIGORATE 3期试验已完成入组 预计将在2021年上半年获得顶线结果 该试验评估reproxalap与安慰剂相比的安全性和有效性 主要终点为在110至210分钟之间11个时间点中大多数时间点的眼痒统计学显著性 [10] - 视网膜疾病治疗药物ADX-2191的GUARD 3期试验预计将在2021年底完成第一部分入组 该试验评估ADX-2191在预防增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)中的疗效 [11] - 系统性疾病治疗药物ADX-629的2期临床试验预计将在2021年底获得顶线结果 该药物是首个口服RASP抑制剂 [11] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于推进reproxalap在干眼症和过敏性结膜炎中的3期临床试验 并探索其在视网膜和系统性疾病中的治疗潜力 [7][11] - 公司计划在未来几年内将新的化合物推进到临床试验阶段 这些化合物将针对视网膜和系统性疾病 [12] - 公司认为reproxalap有潜力成为干眼症的一线治疗药物 因为其起效迅速 而现有疗法通常需要数周甚至数月才能见效 [9][29] - 公司在2021年1月完成了7500万美元的公开募股 预计现有现金将足以支持其运营计划至2023年底 [12][15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为COVID-19大流行可能会对临床试验的完成时间产生负面影响 包括临床站点可用性 人员配备和患者招募 [5] - 公司对reproxalap在干眼症和过敏性结膜炎中的3期临床试验结果持乐观态度 并预计将在2021年获得这些试验的顶线结果 [10][35] - 公司认为其现有的现金和现金等价物将足以支持其当前的运营计划至2023年底 包括完成多个3期和2期临床试验 [15] 其他重要信息 - 公司已与FDA就TRANQUILITY试验的主要终点进行了讨论 并确认眼红可以作为主要终点 [28] - 公司计划在未来几年内将新的RASP抑制剂推进到临床试验阶段 这些化合物可能比reproxalap和ADX-629更有效 [70][71] 问答环节所有的提问和回答 问题: 为什么选择眼红作为TRANQUILITY试验的主要终点 而在INVIGORATE试验中将其作为次要终点 - 选择眼红作为TRANQUILITY试验的主要终点是因为数据非常强 在相对较少的患者中达到了统计学显著性 并且这是第二次在临床试验中证明其对眼红的活性 此外 眼红是患者最关心的症状 因此在药物标签中包含眼红具有显著的商业优势 [20][21] - 在INVIGORATE试验中 眼痒是过敏性结膜炎的主要症状 因此被选为主要终点 而眼红虽然是过敏性结膜炎的主要体征 但不是批准的必要条件 因此被选为关键次要终点 [22] 问题: COVID-19试验的入组标准是什么 - COVID-19试验的入组标准集中在中度疾病患者 预计将包括住院和门诊患者的混合人群 但大多数患者可能会作为门诊患者接受治疗 [24] 问题: 是否与FDA讨论过TRANQUILITY试验的主要终点 以及reproxalap在干眼症治疗中的定位 - 公司已与FDA就TRANQUILITY试验的主要终点进行了讨论 并确认眼红可以作为主要终点 其他公司也曾将眼红作为干眼症的客观体征的主要终点 [28] - reproxalap有望成为干眼症的一线治疗药物 因为其起效迅速 而现有疗法通常需要数周甚至数月才能见效 这解决了当前干眼症治疗中的主要问题 [29][30] 问题: 2021年的运营费用预期如何 - 随着TRANQUILITY TRANQUILITY-2 INVIGORATE试验的推进 以及ADX-629和ADX-2191的开发 预计2021年的研发支出将增加 并且支出可能会逐季度增加 [31] 问题: 除了顶线数据外 还需要为NDA提交做哪些准备 - NDA提交的其他组成部分包括安全性研究 安全性数据库的规模 以及化学制造和控制(CMC) 公司目前在这些方面都处于良好状态 [35][36] 问题: TRANQUILITY试验的统计功效如何 - TRANQUILITY试验的统计功效为90% 这是生物技术公司用于临床试验入组的最保守阈值 主要基于眼红的数据 并且预计RASP的统计功效也足够 [42] 问题: TRANQUILITY-1和TRANQUILITY-2试验的时间安排如何 - TRANQUILITY-1和TRANQUILITY-2试验的协议相同 但有意在时间上错开 以便在TRANQUILITY-2数据库锁定前分析TRANQUILITY-1的结果 并在需要时调整统计分析计划 [50] 问题: 过敏性结膜炎数据对TRANQUILITY试验的启示 - 过敏性结膜炎试验和干眼症试验之间存在一定的启示 因为两者都是挑战性研究 都使用舱室 并且入组的患者群体在病理生理学上有一定的重叠 [54][55] 问题: reproxalap的商业化策略是什么 - 公司有多个选择 包括独立上市或与大型公司合作上市 对于干眼症和过敏性结膜炎 可能需要100至300名销售代表 而对于罕见视网膜疾病 小型公司可能更适合独立上市 [61][62] 问题: ADX-629的2期试验设计如何 - ADX-629的2期试验是概念验证试验 每个试验的入组人数在10至30名患者之间 主要关注生物标志物反应 特别是细胞因子谱和RASP水平 [66] 问题: 新化合物的机制和适应症是什么 - 新化合物也是RASP抑制剂 可能比reproxalap和ADX-629更有效 预计将在2022年进入临床试验 针对视网膜和/或系统性疾病 [70][71] 问题: INVIGORATE试验的评分量表是什么 - INVIGORATE试验使用9分制量表 实际上是0到4分 带有0.5分的增量 因此总共有9个点 [73] 问题: ADX-2191的GUARD试验设计如何 - GUARD试验评估ADX-2191与标准护理相比在预防视网膜脱离方面的疗效 预计将在2021年完成入组 并在2022年获得结果 [75][76]

产品研发与临床试验 - 公司主要产品reproxalap在干眼症（DED）和过敏性结膜炎（AC）的临床试验中表现出显著的临床效果，已完成7项II期临床试验、1项III期临床试验和1项III期试验的第一部分[17] - 公司正在进行RENEW试验，这是一项针对中重度干眼症患者的III期临床试验，结果显示reproxalap在多个症状上显著优于安慰剂[56][59] - 在TRANQUILITY试验的初步结果中，reproxalap在干眼症症状和眼部红肿方面显著优于安慰剂，且症状改善在用药后几分钟内出现[61][63] - 在过敏性结膜炎的2b期临床试验中，0.1%和0.5%的reproxalap在减少眼部瘙痒方面表现出统计学和临床显著活性，优于安慰剂[68] - 3期ALLEVIATE临床试验中，0.25%和0.5%的reproxalap在318名季节性过敏性结膜炎患者中显著减少眼部瘙痒（p<0.0001和p=0.0025），两分应答率也显著高于安慰剂组（p=0.0005和p=0.0169）[69] - 在2019年的过敏原室临床试验中，0.25%和0.5%的reproxalap在70名患者中显著减少眼部瘙痒和流泪（p<0.0001），总眼部症状评分也显著低于安慰剂组（p<0.0001）[74] - 2020年，基于3期ALLEVIATE试验和过敏原室试验的成功，公司启动了3期INVIGORATE试验，评估0.25%的reproxalap在过敏原室中的疗效[77] - 在增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）的1b期临床试验中，ADX-2191治疗的患者中约20%需要后续视网膜脱离手术，而标准治疗的这一比例约为50%[80] - 2019年12月，公司启动了3期GUARD试验，评估ADX-2191与标准治疗在预防PVR方面的疗效，FDA已授予ADX-2191快速通道和孤儿药资格[81] - 2020年12月，公司启动了ADX-629的2期临床试验，用于治疗COVID-19、特应性哮喘和银屑病，1期试验中未观察到与治疗相关的不良事件[82] - 在恶性胸膜间皮瘤的1/2期临床试验中，ADX-1612联合标准治疗的部分缓解率为61%，高于历史标准治疗的20%至40%[85] - 在动物模型中，reproxalap显示出显著的抗炎效果，包括减少眼部炎症、降低炎症细胞浸润和减少纤维化[91] - RASP抑制剂平台通过降低RASP水平，显示出多方面的免疫调节作用，包括减少炎症、缩短愈合时间、减少瘢痕形成和缓解炎症疼痛[93] - 公司正在开发两种新的RASP抑制剂ADX-103和ADX-629，ADX-103用于治疗炎症性视网膜疾病，预计2022年开始临床开发，ADX-629用于治疗自身免疫和其他炎症性疾病，已于2019年底开始临床开发[94] - ADX-2191在预防增殖性玻璃体视网膜病变（PVR）方面显示出潜力，通过抑制二氢叶酸还原酶减少病理性细胞增殖和瘢痕样胶原沉积[95] - ADX-1612是一种新型的蛋白伴侣系统（CHP）抑制剂，已完成多项肿瘤疾病的临床试验，显示出免疫调节和抗增殖活性[96] - ADX-1612在自身免疫疾病中显示出降低炎症细胞因子、免疫细胞数量和自身抗体形成的潜力，并在动物模型中保护器官功能[97] - ADX-1612与DNA损伤剂联合使用可能对某些癌症治疗有效，特别是在卵巢癌细胞系中显示出与铂类药物的抗增殖协同作用[99] 市场潜力与未满足需求 - 干眼症（DED）在美国有约2000万确诊患者，仅有三种药物获批治疗，市场存在巨大未满足需求[26] - 过敏性结膜炎（AC）在美国有约1亿患者，其中3000万患者对现有抗组胺药物反应不佳或不满意[27] - reproxalap在美国干眼症市场的潜在可寻址市场规模超过180亿美元，假设约三分之一的诊断患者接受处方药物治疗，每年治疗6个月[31] - 公司产品ADX-2191获得FDA孤儿药资格和快速通道资格，用于预防增殖性玻璃体视网膜病变（PVR），该疾病在美国、欧洲和日本约有2万例可治疗病例[33] - 原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）在美国每年新增约600例，ADX-2191有望成为首个获批治疗PVRL的药物[34] - 全球视网膜疾病药物市场在2017年达到90亿美元，占眼科药物市场的39%[35] - 免疫介导的系统性疾病（如自身免疫疾病）在美国影响数千万患者，预计2022年药物销售额将超过740亿美元[36] - 公司认为干眼症、过敏性结膜炎和增殖性玻璃体视网膜病变等领域存在显著的未满足医疗需求[50] 竞争与监管环境 - 公司产品候选药物的关键竞争因素包括疗效、安全性、耐受性以及减少对其他药物依赖或剂量的能力[41] - 竞争对手可能拥有更丰富的资源、经验和更有效的产品，可能使公司产品在获得批准和市场接受方面处于劣势[42] - 公司产品可能面临定价压力，尤其是与仿制药相比，可能影响其市场竞争力[43] - 公司认为其RASP抑制剂产品在化学结构上具有新颖性，且与RASP的反应在体内基本不可逆，可能更有效地减少RASP[46] - 美国FDA对新药的审批流程包括临床前实验室和动物测试、提交IND申请、IRB批准、进行临床试验、提交NDA申请、FDA设施检查、支付用户费用以及FDA最终审批[122] - 临床试验通常分为四个阶段：第一阶段测试安全性，第二阶段评估疗效和剂量，第三阶段进一步评估剂量和疗效，第四阶段可能需要在NDA批准后进行[126] - FDA在收到NDA后60天内决定是否接受申请，标准审查目标为10个月内完成，优先审查目标为6个月内完成[130] - FDA可能要求进行风险评估和缓解策略（REMS），以确保药物的益处大于风险[141] - 孤儿药指定适用于治疗罕见疾病的药物，获得首次FDA批准的孤儿药将享有7年的市场独占权[142] - FDA可能在批准后要求进行第四阶段研究，以进一步评估药物的安全性和有效性[134] - FDA可能撤回产品批准，如果发现未满足监管要求或市场后发现安全问题[139] - FDA严格监管产品的营销、标签、广告和推广，禁止推广未经批准的用途[140] - 公司必须持续遵守cGMP要求，并可能面临FDA的定期检查[138] - FDA可能要求公司在批准后提交补充NDA，以应对产品修改或新数据[135] - 公司面临FDA审查和批准的不确定性，包括可能需要额外的临床试验或数据，以及审查时间的延迟[170] - 公司可能因FDA资金不足或政府停摆而面临审查延迟，进而影响业务运营[171][172] - 公司面临临床试验结果不符合FDA要求的风险，可能导致开发计划中断或无法获得监管批准[165] 财务状况与融资需求 - 公司2020年研发费用为2470万美元，2019年为4440万美元[151] - 公司主要研发费用用于reproxalap及其他候选产品的开发[151] - 公司预计未来将继续投入大量研发费用用于非临床、临床前和临床开发项目[154] - 公司目前尚无任何候选产品获得FDA或外国监管机构的营销批准[156] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方未能按时完成试验，可能导致开发计划延迟[162] - 公司主要产品reproxalap的研发和商业化成功对公司业务至关重要[162] - 公司预计未来需要大量额外融资以支持产品开发和商业化[162] - 公司自2004年成立以来一直处于亏损状态，2020年和2019年的净亏损分别为3760万美元和6080万美元[197] - 截至2020年12月31日，公司股东权益总额为5950万美元，累计亏损为2.369亿美元[197] - 公司目前没有从销售中产生任何收入，且可能永远无法将reproxalap或其他产品候选商业化[198] - 公司预计未来几年将继续产生重大亏损，主要由于临床试验、研发项目以及一般和行政费用[197] - 公司需要大量额外资金来支持其产品开发和商业化努力，如果无法及时获得资金，可能被迫延迟、减少或终止其产品开发计划[199] - 公司计划通过股权融资、债务融资、合作、战略联盟、许可安排和营销及分销安排来满足其资金需求[205] - 公司计划将现金及现金等价物用于资助reproxalap及其他候选产品的临床试验、开发与免疫介导疾病相关的其他分子、追求产品候选的监管批准、偿还债务以及提供营运资金和其他一般公司用途[208] - 公司于2019年3月与Hercules Capital签订了信贷协议，该协议包含常规的肯定性和否定性条款，限制公司转让业务或知识产权、承担额外债务、进行并购、支付股息或进行其他分配、进行投资以及在资产上设立其他留置权[209] - 公司可能因涉及普通股的交易而受到限制，无法充分利用净经营亏损结转和税收抵免结转来抵消未来的应税收入[211] 组织与运营 - 公司依赖第三方合同制造商进行所有原材料、药物物质和成品药物的生产，目前没有计划建立自己的生产设施[114] - 截至2020年12月31日，公司拥有11名全职员工，并聘请了多名顾问，计划继续依赖顾问参与临床和制造活动[115] - 公司目前仅有11名全职员工，需要大幅扩展组织规模以支持reproxalap及其他候选产品的开发和商业化[175] - 公司高度依赖高级管理团队和关键顾问的服务，管理团队的整合和协作能力将直接影响产品开发和商业化进程[176] - 公司预计需要扩大财务、开发、监管、制造、营销和销售能力，或与第三方合作以支持未来的增长[175] - 公司可能因无法吸引和留住关键人才而面临业务战略实施的障碍[177] - 公司业务受政治、经济、法律和社会风险的影响，包括关税变化、汇率波动和公共卫生事件（如COVID-19）[182] - 公司在2019年1月收购了Helio Vision, Inc.，并获得了ADX-2191的权益，这是一种用于预防增殖性玻璃体视网膜病变的玻璃体内DHFR抑制剂（甲氨蝶呤）[185] - 公司及其第三方服务提供商可能面临数据泄露和其他中断，这可能损害其业务和声誉[187] - 公司需要遵守加州消费者隐私法（CCPA）和欧盟通用数据保护条例（GDPR），这可能要求其修改数据处理实践并产生大量合规成本[191][192] - 公司的运营可能受到自然灾害、流行病（如COVID-19）等业务中断的影响，这些中断可能严重影响公司的运营和财务状况[213] - 公司的季度运营结果可能因临床试验和开发计划的费用变化、临床试验的启动或终止、知识产权侵权诉讼、监管发展、COVID-19疫情的影响等因素而显著波动[214] - COVID-19疫情对公司的业务、运营和财务结果产生了不利影响，包括临床试验的患者招募受到限制，部分患者选择推迟手术[218] - 公司因COVID-19疫情经历了运营中断，许多员工选择远程工作以避免疾病传播，这可能导致生产力下降和业务中断[219] - 公司无法预测COVID-19疫情对其业务、结果和财务状况的全面影响，这些影响将取决于许多未知因素，包括公共卫生损害的程度、临床试验的持续中断以及全球商业和经济环境对流动性和资本可用性的影响[220] 知识产权与合作 - 公司拥有11项美国专利和8项待审的美国非临时专利申请，涵盖reproxalap、ADX-103、ADX-629等化合物的组成、配方和用途[101] - 公司与Madrigal Pharmaceuticals签订了独家许可协议，开发ADX-1612，支付了25万美元的前期许可费，并承诺支付高达3.4亿美元的里程碑付款和销售分成[103][105] - 公司与马萨诸塞眼耳医院（MEEI）签订了独家许可协议，开发ADX-2191，支付了15,000至35,000美元的年度许可维护费，并承诺支付低七位数的里程碑付款和销售分成[107][108] - 公司计划未来申请部分现有专利的专利期限延长，以延长其有效期[145] - 公司面临与收购相关的多种风险，包括财务和战略地位的影响、未能实现预期收益、整合成本和管理难度等[185] 未来计划与战略 - 公司计划在2021年底前提交reproxalap用于干眼症治疗的新药申请（NDA），前提是TRANQUILITY试验结果积极[66] - 公司计划在2021年底前向FDA提交reproxalap用于治疗干眼症和过敏性结膜炎的新药申请（NDA），前提是临床试验结果积极[166] - 公司未来的收入生成将依赖于reproxalap的成功开发、监管批准和商业化[169] - 公司计划在美国和外国市场寻求产品候选的批准，但在某些国家，特别是欧盟，处方药的定价受到政府控制，可能影响公司的盈利能力[212]