财务数据和关键指标变化 - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为1.853亿美元，基于当前运营计划，现有资金预计可支持到2023年底的运营开支，包括若获批后reproxalap和ADX - 2191的新药申请提交和初步商业化，以及公司产品候选药物在眼部和全身性免疫介导疾病方面的早期和晚期开发 [13] - 2022年第三季度净亏损1460万美元，合每股0.25美元，而2021年同期净亏损1580万美元，合每股0.27美元，亏损主要源于临床试验、研发项目成本以及一般和行政费用 [13] - 2022年第三季度研发费用为1150万美元，2021年同期为1290万美元，减少140万美元，主要因外部临床开发成本降低，但被外部临床前开发成本、药品制造支出、人员成本和咨询支出的增加所抵消 [14] - 2022年第三季度一般和行政费用为320万美元，2021年同期为250万美元，增加70万美元，主要与人员成本和咨询支出增加有关，2022年第三季度总运营费用为1480万美元，2021年同期为1540万美元 [14] 各条业务线数据和关键指标变化 眼部疾病产品线 - reproxalap方面，2022年9月与美国食品药品监督管理局（FDA）进行了成功的新药申请前（pre - NDA）会议，就计划提交的新药申请（NDA）的关键方面达成一致，预计在2022年第四季度提交用于干眼症药物候选的最全面监管文件，包含五项已完成的充分且良好控制的临床试验结果，还将提交眼部干燥症状评分、眼部发红、Schirmer测试及Schirmer测试10毫米应答者分析的数据，NDA疗效包预计涵盖从给药后几分钟到长达12周治疗的活性数据，以及交叉和平行组临床试验设计，和在干眼症室挑战和自然环境设置中的评估数据，同时还将包含长达12个月的reproxalap安全性数据，该药物已在超2000名患者中进行研究，未观察到临床显著安全问题，最常见不良事件为轻度和短暂的滴注部位刺激 [6][7] - 针对过敏性结膜炎，reproxalap正推进潜在的补充新药申请（sNDA）提交，INVIGORATE - 2试验结果预计在2023年公布，2022年10月，此前完成的3期INVIGORATE试验在美国眼科学会2022年年会上进行了展示 [8] - ADX - 2191方面，是针对罕见视网膜疾病的临床前产品候选药物，是首个无菌、非复方甲氨蝶呤制剂，旨在满足玻璃体内给药的独特要求，若获批，将是首个用于玻璃体内给药的GMP生产的甲氨蝶呤药品，该平台针对三种获得美国FDA孤儿药指定的适应症，包括原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（每年美国约300 - 600例诊断病例）、增生性玻璃体视网膜病变（PVR，每年美国约4000例受影响患者）和色素性视网膜炎（美国约8.2万例受影响个体，全球约每4000人中就有1例） [8][9] - 对于原发性玻璃体视网膜淋巴瘤，公司计划在2022年第四季度与FDA进行pre - NDA会议，若会议结果良好，NDA提交最早可能在2022年底进行；对于PVR，ADX - 2191在3期GUARD试验第一部分达到主要终点，在预防因PVR导致的视网膜脱离方面，统计学上优于历史对照（p值 = 0.024），虽未针对次要或探索性终点进行统计学检验，但结果显示ADX - 2191在减少所评估的眼部疾病二分终点方面数值上优于常规手术护理（总体p值 = 0.047），与ADX - 2191治疗相关的最常见不良事件为点状角膜炎，通常为轻度，与常规手术护理相比，ADX - 2191治疗患者在至少10%患者中出现的所有其他治疗相关不良事件的副作用数值更少（总体p值 = 0.0002），公司计划在2023年上半年与FDA讨论PVR临床开发的完成情况和C类会议；对于色素性视网膜炎，预计在2023年上半年公布ADX - 2191的2期临床试验结果，试验预计招募8名患者，一半患者每月接受一次玻璃体内注射，另一半患者每两个月接受一次玻璃体内注射，为期三个月 [10][11][12] 全身性疾病产品线 - ADX - 629是针对全身性炎症疾病的口服RASP调节剂平台，按计划将在2022年公布急性酒精性肝炎2期临床试验的顶线结果，到年底还计划启动舍格伦 - 拉尔森综合征和微小病变肾病的2期临床试验，慢性咳嗽2期临床试验的顶线结果预计在2023年上半年公布 [12] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司致力于推进领先的临床前产品候选药物reproxalap和ADX - 2191的监管批准，这两种产品有望为公司带来独特收入流，共同构建强大的眼部特许经营权，涵盖目前治疗严重不足的大型和罕见视网膜疾病 [6] - 在干眼症市场，尽管有多种潜在新产品进入，但公司认为reproxalap是唯一的新型药物，即新化学实体、新靶点，且在眼药水领域，是唯一持续证明有急性活性（给药后几分钟内）的公司，公司商业化和定位将强调其快速起效，特别是与症状改善相关的特点 [25][26] - 公司核心开发管线是与视网膜和全身性疾病相关的RASP调节，认为自身是RASP调节领域的领导者，RASP代表一种新型药理学靶点，是当今制药和生物技术领域中少数非蛋白质靶点之一，公司旨在影响构成RASP家族的多种小分子，该平台具有新颖的药物、靶点和药理学，对多种未满足医疗需求的疾病以及对体内炎症发生和发展的理解具有广泛影响 [34][35] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2022年剩余时间和2023年初对公司来说将是令人兴奋且充满催化剂的时期，有两次计划中的NDA提交和多个数据公布，公司在眼前部和罕见视网膜疾病的两个后期候选药物有望在2023年带来收入流，临床阶段的RASP调节剂平台和全身性免疫介导疾病项目为公司提供了创新机会，可积极影响大型和罕见疾病的患者护理 [15] 问答环节所有提问和回答 问题1: 提交reproxalap的NDA之前还需要完成什么，是否考虑过滚动NDA - 公司表示提交reproxalap的NDA之前几乎没有需要完成的工作，NDA提交流程已顺利进行，重申将在本季度提交NDA，滚动NDA通常用于罕见或致命疾病，干眼症通常不适用 [18] 问题2: 对于ADX - 629在急性酒精性肝炎的数据，需要看到什么来确定概念验证以继续该项目 - 公司称需要先看到数据再决定下一步行动，酒精性肝炎是药物行业尚未通过药物治疗解决的疾病，未满足需求巨大，RASP调节机制特别适用于该疾病，试验中评估急性酒精暴露后的症状和体征，推进标准通常涉及达到症状或体征指标，以便在更大规模试验中研究该药物，需要看到数据并与该领域关键意见领袖交流，评估推进的兴奋程度后再做决定，并会相应向市场更新 [20][21] 问题3: 如何考虑reproxalap的商业化以及其进入的市场，市场如何演变，与其他产品的差异化 - 公司认为干眼症仍是巨大的未满足医疗需求，目前治疗选择不足，2023年有多种潜在新产品进入该领域，但reproxalap是唯一的新型药物，是新化学实体、新靶点，且在眼药水领域是唯一持续证明有急性活性的公司，商业化和定位将强调其快速起效，特别是与症状改善相关的特点 [25][26] 问题4: 即将进行的PBR的pre - NDA会议，希望涵盖和达成一致的主要话题和结果是什么，reproxalap的安全性研究是否满足要求以及如何推动 - 公司称pre - NDA会议的主要目标是避免申办方和监管机构在提交要求上的误解，特别是疗效和安全性数据，还涉及提交时可提交的内容与提交后120天更新时可提交的内容的问题，由于甲氨蝶呤是眼部淋巴瘤的标准治疗方法，预计会议将侧重于流程、结构和一定程度的内容；关于reproxalap的安全性试验，公司认为进展良好，FDA在干眼症方面的安全试验指导明确，要求300名药物治疗受试者完成六周治疗，约100名药物治疗受试者完成12个月治疗，公司认为该试验实际上已接近完成，否则不会指导本季度提交NDA，整体提交文件很稳健 [29][30][31] 问题5: 关于RASP调节的新候选药物，有哪些改进，将追求哪些适应症 - 公司表示核心开发管线是RASP调节，ADX - 629正在进行多项临床试验，其他相关的RASP调节剂分子希望尽快进入临床用于治疗其他自身免疫和炎症性疾病，公司认为自己是RASP调节领域的领导者，RASP是新型药理学靶点，该平台具有新颖的药物、靶点和药理学，对多种未满足医疗需求的疾病有广泛影响 [34][35] 问题6: 关于ADX - 629在急性酒精性肝炎的终点以及对数据发布的预期 - 公司称有与症状（受试者饮酒后感受）和体征（客观中毒指标和代谢分析）相关的多种终点，包括乙醛、细胞因子等测试，以及本体感觉测试、罗姆伯格试验等，将向市场展示一系列有趣的终点，但药物在急性环境中的实际表现还需观察，在现实世界中酒精性肝炎患者通常长期饮酒，药物在这种情况下的表现需要在不同类型临床试验中评估 [39][40] 问题7: 之前reproxalap作为局部药物在某疾病的有前景结果对当前ADX - 629开发适应症有何影响 - 公司称多年前reproxalap曾开发为皮肤科制剂用于舍格伦 - 拉尔森综合征临床试验，该综合征是一种先天性代谢错误，导致RASP代谢不足，患者出现严重皮肤病和神经功能损害，当时reproxalap显示出活性，后来决定将该综合征治疗转向全身性治疗，因为全身性治疗理论上可同时影响皮肤和神经功能，因此对口服的ADX - 629在该综合征中的潜力感到兴奋，试验将初步评估皮肤和神经学结果，特别是与多种生物标志物相关的结果 [42][43][44] 问题8: 预计何时获得INVIGORATE 2数据，获得数据后何时可以提交文件 - 公司称过敏性结膜炎临床试验受季节性影响，不能在花粉季节进行，因此INVIGORATE 2预计在即将到来的冬季结束后显著增加入组，进入春夏季节时入组将基本完成，这暗示了数据公布时间；过敏性结膜炎将是补充NDA的主题，补充NDA在首个NDA获批后提交，由于本季度提交干眼症NDA并按标准FDA审查流程，预计过敏性结膜炎补充NDA将在明年年底提交 [48][49] 问题9: 如何优先考虑ADX - 629的多个开发项目，急性酒精性肝炎数据对舍格伦 - 拉尔森综合征或微小病变肾病的未来适应症有何帮助 - 公司称酒精性肝炎中药物的活性表明靶点参与，这对所有正在测试的适应症都很重要；关于项目优先级，公司认为RASP涉及大量炎症性疾病，作为生物技术公司需要谨慎考虑资源和时间限制来选择适应症，目前的项目是系统定义药理学和活性的努力的延伸，预计读取试验数据后再决定如何推进ADX - 629，且公司有备用分子可分配到其他认为治疗指数足够推进的疾病 [51][52][53] 问题10: 关于PBR，哪些患者被认为是容易治疗的对象，需要什么来扩大其适用范围，是否有高手术风险的患者子集 - 公司称在GUARD试验中招募了两种类型患者，一种是复发性视网膜脱离患者（所谓的孔源性视网膜脱离），另一种是开放性眼球损伤患者，孔源性脱离组中，复发性脱离次数越多，PBR风险越高，试验中该组数据和安全性数据都很有说服力，安全性数据不仅将用于PVR，还将用于淋巴瘤NDA提交；PBR市场令人兴奋，目前没有获批药物，公司有孤儿药指定和快速通道指定，若获批，药物可用于广泛患者群体，甚至理论上可用于无PBR的复发性视网膜附着患者作为预防措施 [55][56]

公司业务与产品 - [公司是临床阶段生物技术公司，开发治疗免疫介导疾病创新疗法，产品候选药物有reproxalap、ADX - 2191等，计划2022年第四季度提交reproxalap治疗干眼症的新药申请（NDA），并就ADX - 2191治疗原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）与FDA进行预NDA会议，可能在2022年底提交NDA][96] - [2019年1月收购Helio Vision，获得ADX - 2191的权利，为此发行1407006股普通股，根据收购协议，在满足条件下可能需额外支付最高价值1250万美元的普通股，某些情况下前可转换债券持有人有权获得最高100万美元的税收补足付款][97][102] - [公司目前无获批销售产品，需获得监管批准并商业化或与第三方达成协议才能获得收入，未来可能需要筹集额外资金用于产品候选药物的开发和商业化，但无法保证能以合理条款筹集到资金][98][104] - [研发费用主要与reproxalap和ADX - 2191相关，预计未来随着ADX - 629等化合物推进临床前和临床开发，研发费用将增加，临床开发成本难以准确估计，产品候选药物最早2023年才可能上市][106][109] - [公司发展计划和时间表会根据招募率、监管审查、临床前和临床结果、资金等因素进行调整][97] 公司融资情况 - [公司通过出售普通股、可转换优先股、可转换本票、认股权证和债务融资等方式为运营提供资金，2021年1月以每股9.50美元价格公开发售790万股普通股，总现金购买价7470万美元，扣除费用后净收益7000万美元；2021年5月和6月以每股12.50美元价格公开发售1020万股普通股，总现金购买价1.278亿美元，扣除费用后净收益约1.198亿美元][99][101] - [2019年3月签订Hercules信贷安排，提供最高6000万美元的定期贷款，截至2022年9月30日已提取1500万美元，2021年4月修订协议，在满足条件下，2023年5月前可提取金额从1000万美元增加到2000万美元][103] - [2021年1月，公司以每股9.50美元的价格公开发行790万股普通股，总现金购买价为7470万美元，扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后净收益为7000万美元][125] - [2021年5月和6月，公司以每股12.50美元的价格公开发行1020万股普通股，总现金购买价为1.278亿美元，扣除相关费用后净收益约为1.198亿美元][126] - [截至2022年9月30日，Hercules信贷安排下有1500万美元未偿还，根据贷款协议，在满足相关条件下，公司可在2023年5月1日前再获得2000万美元贷款][128] - [基于当前运营计划，公司认为截至2022年9月30日的现金、现金等价物和有价证券足以支持到2023年底的预计运营费用，但未来仍需额外资金开展研发和监管活动等][129] - [公司未来资金需求受临床开发进展、疫情影响、监管审批结果、产品制造和销售成本等多种因素影响][131] - [公司可能通过债务、股权或其他融资安排获取额外资金，但资本市场不稳定可能使融资更具挑战性，若无法获得融资可能需缩减未来活动范围][132] - [2021年1月和5月公开发行，公司共出售1810万股普通股，扣除相关成本后净收益1.898亿美元，2021年前9个月股票期权行权收益460万美元][138] 公司费用与亏损情况 - [2022年和2021年前九个月，一般及行政费用主要包括reproxalap和ADX - 2191的预商业化成本以及员工相关费用，预计未来随着业务扩张和合规要求增加，该费用将上升][110] - [其他收入（费用）主要包括有息账户的利息收入和未偿债务的利息费用][111] - [2022年前九个月综合亏损为净亏损4910万美元和有价证券未实现亏损28.6万美元，2021年前九个月综合亏损为净亏损4200万美元，有价证券无未实现亏损][112] - [2022年前三季度研发费用为3830万美元，较2021年同期的3210万美元增加620万美元，主要因药品生产、临床前开发、咨询和人员成本增加，部分被外部临床开发成本减少抵消][121] - [2022年前三季度行政及管理费用为1060万美元，较2021年同期的870万美元增加190万美元，主要因咨询费用增加][121] - [2022年前三季度其他收入（支出）净额为 - 10万美元，较2021年同期的 - 120万美元减少110万美元，主要因利息收入增加][123] - [截至2022年9月30日，公司股东权益约为1.622亿美元，现金、现金等价物和有价证券为1.853亿美元，2022年前三季度净亏损约4910万美元，预计未来仍将产生经营亏损][124] - [2022年前9个月经营活动净现金使用量为4540万美元，2021年同期为3100万美元，主要用于运营，增加原因是净亏损增加和应计费用变化][136] - [2022年前9个月投资活动净现金使用量为5700万美元，2021年同期为8000美元，主要与有价证券买卖有关][137] - [2022年前9个月融资活动净现金流入为120万美元，2021年同期为1.945亿美元，2022年来自股票期权行权和员工购股计划，2021年主要来自公开发行股票][138] 其他影响因素 - [通胀在本季度报告期内上升，预计近期将继续上升，可能因供应链等因素对公司经营结果产生不利影响][140] - [截至2022年9月30日，Hercules信贷安排下未偿还金额为1500万美元，年利率为8.60%和Prime利率加3.10%中的较高者][139]

现金及运营状况 - 截至2022年6月30日，Aldeyra的现金及现金等价物为1.967亿美元，预计足以支持运营至2023年底[10] 研发进展 - Reproxalap的NDA提交预计在2022年第四季度，最终关键试验结果将在2023年公布[9] - ADX-629的临床试验预计在2022年第四季度和2023年完成[9] - Aldeyra的RASP调节剂在多种免疫介导疾病中处于临床开发阶段，预计2023年将提交IND申请[9] - ADX-2191在增殖性玻璃体视网膜病变的临床试验结果预计在2022年第三或第四季度公布[10] 临床试验结果 - Reproxalap在干眼症的临床试验中，症状治疗差异在第2至12周达到700%的改善[13] - 在Phase 3 RENEW试验中，干眼症状评分的基线变化P值为0.0004，显示出显著改善[22] - Schirmer测试的反应者分析显示，Odds ratio为2.625，P值小于0.0001，表明Reproxalap在泪液分泌方面的有效性[22] - 在Phase 2干眼室试验中，干眼症状评分的P值为0.03，Odds ratio为1.551，显示出统计学上的显著性[22] 市场潜力 - 预计美国有3900万或更多成年人受到干眼症影响[18] - 美国有超过6600万成年人受到干眼症和过敏性结膜炎的影响[19] - ADX-2191有潜力成为首个批准用于原发性玻璃体视网膜淋巴瘤的药物，每年在美国新诊断病例约为300-600例[45] - 每年美国约有4,000名患者患有PVR，欧洲和日本的患者数量几乎是其两倍[52] 未来展望 - Aldeyra计划在2022年第四季度提交干眼症的NDA，涵盖症状和三个标志性终点[30] - 如果获得批准，Reproxalap有潜力成为首个标示至少两个客观标志的干眼症药物[31] - Phase 3 INVIGORATE试验的主要终点是减少眼部瘙痒，预计结果将在2023年公布[34] - ADX-2191在视网膜色素变性(RP)的临床试验中，预计2023年上半年公布2期临床试验结果[62] 安全性与耐受性 - Reproxalap在超过2000名患者中进行研究，未观察到安全性问题[21] - ADX-2191在1b期临床试验中显示出良好的耐受性和视网膜再附成功率[53] 给药方案 - ADX-2191的给药方案包括手术时注射、每周注射8次，然后每两周注射4次[59]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月30日 公司现金 现金等价物和可交易证券为1967亿美元 基于当前运营计划 预计现有资金足以支持到2023年底的运营 包括潜在的NDA提交和reproxalap及ADX-2191的初步商业化 [16] - 2022年第二季度净亏损为1780万美元 每股亏损030美元 而2021年同期净亏损为1490万美元 每股亏损028美元 亏损主要来自临床试验和研发项目的成本 以及一般和行政费用 [17] - 2022年第二季度研发费用为1460万美元 较2021年同期的1150万美元增加了310万美元 主要由于外部临床和临床前开发成本以及药物产品制造支出的增加 [17] - 2022年第二季度一般和行政费用为310万美元 与2021年同期持平 总运营费用为1770万美元 较2021年同期的1450万美元有所增加 [17] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司的主要研究药物reproxalap计划在2022年下半年提交新药申请 该药物在干眼症治疗中表现出快速起效的潜力 并在临床试验中显示出显著的统计学优势 [7][8][9] - ADX-2191是公司用于治疗罕见但严重的视网膜疾病的研究药物 已获得FDA的孤儿药认定 预计2022年下半年将公布PVR的Phase 2 GUARD试验结果 并计划在2023年上半年公布视网膜色素变性的Phase 2试验结果 [11][12][13][14] - 公司的口服RASP调节剂平台ADX-629正在推进 预计2022年将报告急性酒精性肝炎的Phase 2临床试验结果 并启动Sjögren-Larsson综合征和微小病变性肾病的Phase 2试验 [14] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划在2022年下半年提交reproxalap的NDA申请 并在干眼症和罕见视网膜疾病领域推进多个临床试验 预计2022年将进行两次pre-NDA会议和两次NDA提交 [15] - 公司认为reproxalap和ADX-2191具有明确的市场战略路径 能够在广泛市场和罕见疾病领域对患者护理产生积极影响 [15] - 公司在干眼症药物领域具有竞争优势 认为reproxalap是目前唯一处于后期或NDA阶段的干眼症新药资产 且有多家大型公司对该领域表现出浓厚兴趣 [31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为其现金储备足以支持到2023年底的运营 包括潜在的NDA提交和初步商业化 [16] - 公司对reproxalap的快速起效和安全性充满信心 认为其有望改变干眼症的治疗模式 [7][8][9] - 公司对ADX-2191在罕见视网膜疾病中的潜力表示乐观 认为其具有独特的商业化机会 [12][13] - 公司对ADX-629在系统性炎症疾病中的前景表示期待 认为其具有广泛的市场潜力 [14] 其他重要信息 - 公司计划在未来几周内参加多个投资者会议和医学会议 包括BTIG生物技术会议 Wainwright虚拟眼科会议和花旗银行年度生物制药会议 [18] - 公司预计将在2022年下半年与FDA进行Type B pre-NDA会议 讨论reproxalap的NDA提交细节 [11] - 公司计划在2022年下半年与FDA讨论ADX-2191的监管路径 并预计在2023年上半年公布视网膜色素变性的Phase 2试验结果 [13][14] 问答环节所有的提问和回答 问题: 关于ADX-629的乙醇毒性研究进展 - 公司正在进行ADX-629的乙醇毒性研究 旨在观察药物与乙醇代谢产物乙醛的相互作用 预计将根据试验结果选择进一步的研究路径 [23][24][25] 问题: ADX-2191在PVRL中的NDA提交要求 - FDA表示ADX-2191在PVRL中的NDA提交不需要临床试验 但需要提供足够的稳定性和安全性数据 [27][28] 问题: reproxalap的商业化策略 - 公司正在考虑三种商业化策略 包括与合作伙伴合作 自主推出或采用混合模式 具体选择将取决于市场条件和合作伙伴的可用性 [30][31][32] 问题: reproxalap的pre-NDA会议内容 - 公司计划在pre-NDA会议上讨论NDA提交的格式和细节 并询问FDA对其提交数据的看法 特别是关于症状和三个不同体征的广泛数据 [36] 问题: ADX-2191在PVR中的剂量和疗效 - 公司正在进行的GUARD试验中 患者接受的注射次数较多 但预计未来可能会减少注射频率 公司对试验的进展和患者的依从性表示满意 [39][40][41] 问题: ADX-2191的定价策略 - 公司尚未确定ADX-2191的定价策略 具体价格将取决于首先获批的适应症和市场研究结果 [45] 问题: ADX-629的临床试验准备 - 公司正在推进ADX-629的Phase 2临床试验 包括急性酒精性肝炎 慢性咳嗽 Sjögren-Larsson综合征和微小病变性肾病 预计将在2022年和2023年公布相关结果 [48][49] 问题: reproxalap的安全性试验进展 - 公司的reproxalap安全性试验进展顺利 预计将在pre-NDA会议上讨论数据的提交格式 目前患者对药物的依从性良好 [54] 问题: reproxalap在过敏性结膜炎中的监管路径 - 公司计划在reproxalap获批干眼症适应症后 提交过敏性结膜炎的补充NDA 预计INVIGORATE 2试验结果将在2023年公布 [58][59][60] 问题: ADX-2191在PVR中的监管路径 - 公司计划在GUARD试验结果公布后与FDA进行Type C会议 讨论PVR的NDA提交路径 预计将结合真实世界数据和GUARD试验结果 [60] 问题: ADX-629在Sjögren-Larsson综合征中的研究进展 - 公司正在与Dr Rizzo合作进行ADX-629的Sjögren-Larsson综合征研究 预计将在2023年公布试验结果 [62][63] 问题: ADX-2191的PK/PD问题 - 公司认为ADX-2191的PK/PD问题不是主要关注点 重点在于其安全性 特别是其与玻璃体兼容的独特配方 [65][66] 问题: reproxalap和ADX-2191的销售策略 - 公司认为reproxalap和ADX-2191的销售策略存在一定协同效应 但两者的目标医生群体不同 特别是ADX-2191主要针对治疗罕见视网膜疾病的医生 [68][69]

资产与负债情况 - [截至2022年6月30日，公司总资产为2.01015324亿美元，较2021年12月31日的2.3313712亿美元有所下降；总负债为0.26986316亿美元，较2021年12月31日的0.27401597亿美元略有下降][8][9] - [截至2022年6月30日，公司现金及现金等价物为4201.2015万美元，较2021年12月31日的1.04790989亿美元大幅减少；现金等价物 - 逆回购协议为7900万美元，较2021年12月31日的1.25亿美元有所减少][8] - [2022年上半年，公司股东权益为1.74029008亿美元，较2021年12月31日的2.05735523亿美元有所下降][8] - [截至2022年6月30日，公司普通股数量为58,301,491股，股东权益总额为174,029,008美元；2021年同期普通股数量为57,997,345股，股东权益总额为233,679,945美元][20] - [截至2022年6月30日，公司现金及现金等价物为121,012,015美元，2021年同期为249,739,010美元][23] - [2022年6月30日，现金、现金等价物和有价证券分别为1.21012015亿美元和7567.704万美元；2021年12月31日，现金和现金等价物为2.29790989亿美元，无有价证券][43][44] - [2022年6月30日，预付费用和其他流动资产为405.2355万美元，2021年12月31日为296.1781万美元][51] - [2022年6月30日，应计费用为1081.0155万美元，2021年12月31日为1052.3353万美元][53] - [截至2022年6月30日，公司流动负债为1624.2781万美元，较2021年12月31日的1177.2662万美元有所增加][9] - [2022年6月30日和2021年12月31日，长期债务分别为1074.3535万美元和1550.3703万美元][59] - [截至2022年6月30日，公司发行在外的普通股为5830.1491万股，较2021年12月31日的5808.1215万股有所增加][8] 亏损情况 - [2022年第二季度，公司净亏损1778.0951万美元，去年同期净亏损1493.691万美元；2022年上半年净亏损3456.9243万美元，去年同期净亏损2622.6772万美元][11] - [2022年第二季度，公司每股净亏损（基本和摊薄）为0.3美元，去年同期为0.28美元；2022年上半年每股净亏损（基本和摊薄）为0.59美元，去年同期为0.52美元][11] - [2022年第二季度净亏损为1778.0951万美元，2021年同期为1493.691万美元；2022年上半年净亏损为3456.9243万美元，2021年同期为2622.6772万美元][11] - [2022年第二季度基本和摊薄后每股净亏损为0.30美元，2021年同期为0.28美元；2022年上半年基本和摊薄后每股净亏损为0.59美元，2021年同期为0.52美元][11] - [2022年上半年净亏损34,569,243美元，2021年同期净亏损26,226,772美元][23] 费用情况 - [2022年第二季度，公司研发费用为1457.0654万美元，去年同期为1147.4446万美元；2022年上半年研发费用为2680.4975万美元，去年同期为1920.0788万美元][11] - [2022年第二季度，公司一般及行政费用为314.428万美元，去年同期为306.8652万美元；2022年上半年一般及行政费用为739.3667万美元，去年同期为617.3355万美元][11] - [2022年第二季度研发费用为1457.0654万美元，高于2021年同期的1147.4446万美元；2022年上半年研发费用为2680.4975万美元，高于2021年同期的1920.0788万美元][11] - [2019年1月28日公司收购Helio Vision，2022年和2021年上半年分别记录Helio创始人受限股研发补偿费用0.1百万美元和0.6百万美元][35] - [2021年第一季度发行246,562股1月股份，计提或有对价250万美元，记录在研研发费用180万美元（含50万美元所得税收益）和补偿费用120万美元][37] - [2022年上半年，研发和行政的总股票薪酬费用分别为1485683美元和1745230美元，总计3230913美元][73] - [截至2022年6月30日，未摊销的股票期权薪酬为800万美元，预计在2.58年内确认][76] - [截至2022年6月30日，公司未摊销使用权资产对应的经营租赁负债约为20万美元，加权平均折现率为9.1%，加权平均租赁期限为1.00年，2022年上半年经营租赁费用为12.6万美元][83] 现金流量情况 - [2022年上半年经营活动净现金使用量为32,831,792美元，2021年同期为22,544,108美元][23] - [2022年上半年投资活动净现金使用量为75,970,506美元，2021年同期为7,806美元][23] - [2022年上半年融资活动净现金提供量为23,324美元，2021年同期为194,432,613美元][23] 融资与证券情况 - [公司认为截至2022年6月30日的现金、现金等价物和有价证券足以支持到2023年底的预计运营费用，但未来需额外融资][29] - [2021年1月，公司公开发行790万股普通股，每股9.50美元，总现金购买价7470万美元，扣除费用后净收益7000万美元][61] - [2021年3月，公司与Jefferies LLC达成协议，可通过其出售普通股，总销售收益最高达1亿美元，截至2022年6月30日未出售][63] - [2021年5月和6月，公司公开发行1020万股普通股，每股12.50美元，总现金购买价1.278亿美元，扣除费用后净收益1.198亿美元][64] - [截至2022年6月30日，公司股权奖励计划有5050230股普通股可供授予][70] - [2022年和2021年三、六个月，具有潜在摊薄性的证券因具有反摊薄影响未计入摊薄加权平均流通股股数计算，2022年为6,401,198股，2021年为5,074,579股][40][41] - [2022年和2021年截至6月30日的三、六个月，潜在稀释性证券因具有反稀释影响未纳入摊薄加权平均流通股股数计算，分别为6,401,198股和5,074,579股][40][41] 信贷安排情况 - [公司与Hercules的信贷安排提供最高6000万美元定期贷款，2019年提取1500万美元，2020年和2021年额度未使用，2021年修订协议将第四期额度从1000万美元增至2000万美元，截止日期延至2023年5月1日][54][56] - [与信贷安排相关，公司产生承诺费2.5万美元、交易成本27.3186万美元、结算费37.5万美元，到期需支付6.95%的费用，2022年6月30日有效利率为10.8%][57] - [截至2022年6月30日，公司可借款最高3500万美元，其中1500万美元已在修订协议前提取][58] 其他综合损失与利息收支情况 - [2022年第二季度，公司其他综合损失为22.4086万美元，去年同期为0；2022年上半年其他综合损失为28.5763万美元，去年同期为0][14] - [2022年第二季度利息收入为34.4378万美元，2021年同期为3.9665万美元；2022年上半年利息收入为44.576万美元，2021年同期为6.3427万美元][11] - [2022年第二季度利息支出为41.0395万美元，2021年同期为43.3477万美元；2022年上半年利息支出为81.6361万美元，2021年同期为91.6056万美元][11] 准则影响与法律诉讼情况 - [公司预计采用ASU 2016 - 13不会对合并财务报表产生重大影响][34] - [FASB发布的ASU 2016 - 13将于2022年12月15日后生效，公司评估认为该准则对合并财务报表无重大影响][34] - [公司未发现会对财务状况或经营成果产生重大影响的未决法律诉讼][85] - [公司未发现任何可能对财务状况或经营成果产生重大影响的未决法律诉讼][85] 其他情况 - [2023年公司金额为16042500美元][60] - [2023年公司数据为1604.25万美元，未提及2022年具体数据][60] - [截至2022年6月30日，已归属绩效现金奖励的薪酬费用预提为60万美元][72] - [2022年6月30日和2021年6月30日，因公司净亏损，摊薄加权平均流通普通股股数等于基本加权平均流通普通股股数][38] - [2022年和2021年截至6月30日的三、六个月，因净亏损，摊薄加权平均流通普通股股数等于基本加权平均流通普通股股数][38] - [公司可能需向Helio前股东支付额外款项，包括FDA批准特定新药申请后支付1000万美元和250万美元的普通股][36] - [公司可能需向Helio前股东支付最高1250万美元的普通股，且在特定情况下需向Helio前可转换债券持有人支付最高100万美元的税收补足款][36]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.169亿美元，基于当前运营计划，预计现有资金足以支持到2023年底的运营开支，包括潜在新药申请提交、reproxalap获批后的初步商业化以及眼部和全身性免疫介导疾病候选产品的持续开发 [18] - 2022年第一季度净亏损1680万美元，合每股0.29美元，而2021年同期净亏损1130万美元，合每股0.25美元，亏损源于临床试验、研发项目成本以及一般和行政费用 [18] - 2022年第一季度研发费用为1220万美元，2021年同期为770万美元，增加450万美元，主要与临床研发支出增加有关 [19] - 2022年第一季度一般和行政费用为420万美元，2021年同期为310万美元，增加110万美元，主要由于咨询支出增加 [19] - 2022年第一季度总运营费用为1650万美元，2021年同期为1080万美元 [19] 各条业务线数据和关键指标变化 眼部疾病业务 - reproxalap在干眼症方面，完成了TRANQUILITY - 2试验的患者招募，预计在第二季度公布结果，该试验主要终点为给药第一天的Schirmer测试和干眼舱内给药第二天的眼部发红情况，模拟显示至少90%的潜在结果为阳性；另有两项试验正在进行，可能作为支持新药申请的关键试验 [12][13][14] - reproxalap在过敏性结膜炎方面，今年启动了III期INVIGORATE - 2过敏原舱试验，预计2023年出结果，基于之前INVIGORATE试验数据，模拟显示超90%的结果能达到患者报告的眼部瘙痒主要终点 [15] 全身性疾病业务 - ADX - 629在银屑病、哮喘和COVID - 19感染的概念验证试验中显示出药效和临床活性，已推进到4个新适应症的II期临床试验，其中乙醇毒性和慢性咳嗽的II期试验已启动，干燥综合征 - 拉尔森综合征和微小病变肾病的II期试验预计今年晚些时候启动 [16] 视网膜疾病业务 - ADX - 2191用于孤儿视网膜疾病，杜克大学医学中心开展的色素性视网膜炎II期临床试验已启动，第一季度完成了增生性玻璃体视网膜病变III期GUARD试验第一部分的患者招募，两项试验结果预计在今年下半年公布 [17] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司计划在眼部、全身性和视网膜疾病项目上继续执行关键战略里程碑，推进reproxalap在干眼症方面的新药申请提交，预计年中提交 [11] - 推进ADX - 629在多个适应症的临床试验，为全身性项目创造多个临床里程碑 [16] - 推进ADX - 2191在视网膜疾病的临床试验 [17] 行业竞争 - 干眼症市场近20年首款处方药获批后，当前局部疗法起效慢、疗效有限，市场远未得到满足，公司希望reproxalap能改变这一现状 [12] - RESTASIS已成为仿制药，支付方可能要求先使用仿制药，但很多患者使用RESTASIS后停药，公司通过与Xiidra进行两项头对头试验，展示了reproxalap的优势，目标是将其定位为首选品牌药 [29][30][31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对2022年临床进展充满热情，期待第二季度和下半年的临床和监管里程碑，认为reproxalap有潜力颠覆干眼症市场，全身性和视网膜疾病平台有创造价值的机会，但目前未得到充分重视 [20] 其他重要信息 - 首席财务官Joshua Reed下周将离职，Bruce Greenberg将担任临时首席财务官 [8][9] - 会议包含前瞻性陈述，受多种风险和不确定性影响，包括COVID - 19大流行对临床试验的影响，公司不承担更新陈述的义务 [6][7] 问答环节所有提问和回答 问题1: 临近TRANQUILITY - 2结果公布，对基于发红或Schirmer测试提交可获批数据包的信心如何，后续两项额外试验的动机是什么，是否替代TRANQUILITY - 1作为两项关键研究 - 公司与监管机构沟通后，对新药申请提交数据包的强度很有信心，认为这可能是有史以来最全面的干眼症数据包；FDA接受Schirmer测试或发红作为干眼症可获批迹象有先例；额外试验是为了支持TRANQUILITY - 2，若其数据不清晰，这两项试验可增加获批几率，且公司能以低成本开展快速试验支持申请 [23][24] 问题2: 关于时间表，中期提交申请的进展如何，长期安全性研究是否仍在关键路径上 - 安全性试验仍是新药申请提交的关键因素，FDA要求100名患者以商业拟议给药方案暴露于商业配方至少12个月，基于现有信息，公司认为仍有望在年中提交新药申请 [26] 问题3: 干眼症市场动态如何，RESTASIS变为仿制药有何影响，CFO过渡期间，谁将推动潜在合作交易 - RESTASIS变为仿制药，支付方可能要求先使用仿制药，但很多患者已停用RESTASIS，所以影响可能没那么大；公司通过与Xiidra的头对头试验展示了reproxalap的优势，目标是将其定位为首选品牌药；业务发展活动由商业负责人Kelly Mizer主导，目前市场对新的干眼症药物有需求，reproxalap有创新优势 [29][30][33] 问题4: 对ADX - 629的4个新适应症按药效排序，哪个最高哪个最低 - 公司认为与醛相关的疾病，如干燥综合征 - 拉尔森综合征和乙醇毒性，更有可能显示出药效；对于微小病变肾病和慢性咳嗽等炎症性疾病，基于R&D Day展示的数据也持乐观态度 [37][38] 问题5: 公司在新闻稿中提到继续审查TRANQUILITY试验数据以确定TRANQUILITY - 2的分析计划，具体指什么 - 额外分析与alpha分配有关，即分配给发红和Schirmer测试的alpha值，确切分配将基于TRANQUILITY - 1的数据对TRANQUILITY - 2结果进行的持续模拟，目前预计分配比例大致为1:1 [40][41] 问题6: 若TRANQUILITY试验中只有Schirmer测试显著并将纳入标签，公司向处方医生传达reproxalap产品差异化的策略是什么，后续两项干眼症试验是否有帮助 - 关键在于症状改善，reproxalap能让患者更快感觉好转，这是其关键竞争优势；Schirmer测试或发红哪个在标签上不太重要，验光师可能更倾向发红，眼科医生可能更倾向Schirmer测试 [45][46] 问题7: 对于ADX - 629，考虑优先发展哪些适应症，是否有必要为更大规模的III期研究进行合作；对于ADX - 2191在增生性玻璃体视网膜病变方面，商业化所需销售团队情况如何，与干眼症销售团队是否有协同效应 - 公司倾向优先发展较小疾病，如微小病变肾病和干燥综合征 - 拉尔森综合征；对于大规模适应症，如乙醇毒性和慢性咳嗽，有合作机会；ADX - 2191的后台职能（如准入、报销、计费、法律、合规等）与眼科销售团队有重叠，但前台销售团队不同，注射用视网膜药物销售过程不同，可能不需要标准销售团队 [48][49][52] 问题8: 请说明TRANQUILITY - 2中Schirmer测试和发红两个主要终点的处理方式及原理，以及备份研究是否会采用相同处理方式 - 公司认为选择多个时间点进行分析更具临床相关性和统计效力，Schirmer测试评估第四剂前后与基线的变化，发红评估约10个时间点；备份研究将采用相同统计计划，试验实施也基本相同 [57][58][60] 问题9: INVIGORATE - 2研究是否已开始招募患者，是否计划在冬季招募大部分患者以避免季节性对数据的影响 - INVIGORATE - 2已开始招募患者，招募情况良好；由于过敏性结膜炎受季节影响，花粉会干扰试验结果，所以预计在两个无过敏季节（冬季）和可能的夏季中期招募患者，数据将于明年公布 [62][63] 问题10: 2022年研发支出预计如何，特别是reproxalap研究的成本 - 由于2022年有多项计划活动，包括TRANQUILITY - 2、INVIGORATE - 2、ADX - 629的多项试验、视网膜项目开发以及RASP平台推进，预计研发支出将比2021年增加 [66] 问题11: 预计何时能得到TRANQUILITY数据，数据库是否已锁定，除分析计划外还需完成什么 - 目前处于数据库锁定前阶段，首先要对数据进行质量控制，完成后锁定数据库，然后将数据库发送给第三方统计公司，该公司应用随机化代码并进行统计分析后，公司才能得知结果 [68][69][70] 问题12: ADX - 2191作为甲氨蝶呤的特定注射制剂，便利性是否足以与甲氨蝶呤本身的增长竞争，是否与关键意见领袖或支付方有反馈或沟通 - 公司与支付方就ADX - 2191进行了讨论，预计在今年下半年更新其监管计划；ADX - 2191的GMP产品不仅方便，而且更安全，可避免非GMP产品注射时引入污染物的风险；甲氨蝶呤在眼部淋巴瘤和增生性玻璃体视网膜病变治疗中的应用在增加，视网膜外科医生更倾向使用GMP产品 [72][73][75] 问题13: 交叉舱试验和1天Schirmer试验的研究规模和大致数据报告时间是多少，即使TRANQUILITY - 2结果为阳性 - 交叉试验约有60名受试者，相当于标准平行组试验120名受试者；Schirmer试验预计有数百名患者；目前无法预测确切报告时间，但试验设计旨在不影响年中NDA提交时间 [77][78] 问题14: 请简要描述ADX - 629乙醇毒性和慢性咳嗽研究的设计 - 两项试验均为交叉试验，患者数量在30 - 50名左右，属于II期或IIa期临床试验，交叉试验可消除受试者间的差异 [80][81] 问题15: ADX - 629乙醇毒性和慢性咳嗽II期研究的终点是什么 - 乙醇毒性研究有主观症状（如恶心、头晕、呕吐等）和客观体征（如乙醇潮红、本体感觉测试、乙醛水平、其他RASP水平、肝脏炎症标志物等）；慢性咳嗽研究的典型FDA终点是24小时咳嗽次数，同时还有生活质量、疾病总体印象、改善总体印象等症状指标 [83] 问题16: ADX - 629乙醇毒性和慢性咳嗽研究是否有安慰剂对照 - 两项研究均为安慰剂对照，交叉方式为药物和安慰剂或安慰剂和药物 [84]

公司业务阶段与产品商业化 - 公司是临床阶段生物技术公司，无产品获批销售，预计至少2023年前产品无法商业化[85][88][99] 股权发售情况 - 2021年1月，公司以每股9.50美元价格发售790万股普通股，总收益7.00亿美元[89] - 2021年5 - 6月，公司以每股12.50美元价格发售1020万股普通股，总收益约1.198亿美元[91] - 2021年1月，公司完成承销公开发行，出售790万股普通股，每股9.50美元，净收益约7000万美元[109] - 2021年5月和6月，公司承销公开发行出售1020万股普通股，每股12.50美元，总收益约1.198亿美元[111] 公司收购情况 - 2019年1月收购Helio Vision，已发行1407006股普通股，后续或有额外支付[86][92] 信贷安排情况 - 2019年3月签订Hercules信贷安排，可获最高6000万美元定期贷款，截至2022年3月31日已提取1500万美元[93] - 截至2022年3月31日，Hercules信贷安排下有1500万美元未偿还，无额外借款额度[114] 未来费用预期 - 预计未来研发费用会增加，主要用于推进reproxalap、ADX - 629等化合物的临床前和临床开发[96] - 预计未来一般及行政费用会增加，因公司业务扩张及合规需求[100] 财务亏损情况 - 2022年第一季度综合亏损为1680万美元净亏损和6.2万美元有价证券未实现亏损，2021年同期为1130万美元净亏损[102] - 截至2022年3月31日，公司股东权益约为1.907亿美元，现金、现金等价物和有价证券为2.169亿美元，第一季度净亏损约1680万美元[109] 资金筹集与业务拓展 - 公司可能通过债务、股权或合作筹集资金，用于产品开发和商业化[94] - 公司可能会授权、收购或投资互补业务或产品，扩大产品候选管道[86][94] 各费用对比情况 - 2022年第一季度研发费用为1220万美元，较2021年同期的770万美元增加450万美元，主要因外部临床研发支出增加[108] - 2022年第一季度一般及行政费用为420万美元，较2021年同期的310万美元增加110万美元，主要因咨询支出增加[108] - 2022年第一季度其他收入（支出）净额为 - 30万美元，较2021年同期的 - 50万美元减少20万美元，因利息收入增加和利息支出减少[108] 资金运营情况 - 基于当前运营计划，公司认为截至2022年3月31日的现金、现金等价物和有价证券足以支持到2023年底的运营费用[116] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为1290万美元，较2021年同期的1350万美元减少[121] - 2022年第一季度投资活动净现金使用量为5800万美元，2021年同期为提供8000美元[122] 通货膨胀影响 - 本季度报告期内通货膨胀上升，预计近期将持续上升[126] - 产品（及其组件）成本、利率、间接费用和运输成本等通胀因素可能对公司经营业绩产生不利影响[126] - 目前通胀未对公司财务状况或经营成果产生重大影响，但近期可能受供应链限制、新冠疫情、俄乌冲突、员工可用性和工资上涨、贸易关税、半导体产品短缺等因素影响[126]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年12月31日，现金及现金等价物为2.298亿美元，基于当前运营计划，现有现金及现金等价物足以支持到2023年底的预计运营费用，包括潜在新药申请提交、若reproxalap获批后的初步商业化，以及产品候选药物在眼部和全身性免疫介导疾病方面的持续开发 [18] - 2021年全年净亏损5780万美元，合每股1.07美元，而2020年同期净亏损3760万美元，合每股1.11美元，亏损源于临床试验、研发项目成本以及一般和行政费用 [18] - 2021年研发费用为4490万美元，2020年同期为2470万美元，增加2020万美元，主要与临床研发支出增加有关；一般和行政费用为1130万美元，2020年同期为1000万美元，增加130万美元，主要由于法律、保险和咨询成本增加；总运营费用为5620万美元，2020年同期为3640万美元 [19] 各条业务线数据和关键指标变化 眼部疾病业务 - reproxalap用于干眼症治疗的3期TRANQUILITY - 2试验结果预计在今年年中公布，若试验成功且完成12个月安全性试验的患者入组，公司计划在TRANQUILITY - 2完成后提交reproxalap治疗干眼症的新药申请（NDA） [11] - 今年第一季度启动了reproxalap用于过敏性结膜炎的3期INVIGORATE 2过敏原室试验，预计2023年出结果，此前的INVIGORATE试验显示reproxalap在减轻眼部瘙痒和发红方面优于安慰剂 [13][14] 全身性疾病业务 - 公司计划在3月29日的研发日公布ADX - 629在银屑病、哮喘和COVID - 19的2期概念验证试验的 topline 数据，该试验旨在证明ADX - 629口服给药的安全性和耐受性、其在多种炎症生物标志物上的药效学活性，以及在不同剂量、治疗持续时间、试验设计和疾病状态下的临床活性信号 [8][9] 视网膜疾病业务 - 启动了ADX - 2191用于色素性视网膜炎的2期试验，预计今年下半年出结果，该试验将在杜克大学医学中心进行，计划招募8名患者 [15] - 今年1月完成了ADX - 2191用于增生性玻璃体视网膜病变（PVR）的3期GUARD试验第一部分的患者入组，结果预计在今年下半年公布，ADX - 2191是首个专门设计与眼内玻璃体兼容的甲氨蝶呤制剂，已获得美国FDA孤儿药指定 [16] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 2022年公司进入催化剂丰富期，不仅要完成reproxalap治疗干眼症的临床开发，还要推动RASP调节剂平台用于全身性自身免疫和炎症性疾病的发展，以及ADX - 2191治疗某些罕见视网膜疾病的后期监管里程碑 [7] - 计划在2022年及以后大力提升全身性和视网膜平台的知名度，特别是在3月29日的研发日公布ADX - 629的相关数据 [8] - 干眼症市场自首款处方药获批近20年来仍未得到充分满足，数百万患者报告一线疗法无效，公司认为reproxalap有潜力成为能快速、持久治疗且可长期使用的药物，改善患者预后 [12] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 由于COVID - 19大流行，临床站点可用性、人员配备和患者招募受到负面影响，临床试验完成时间可能延迟 [6] - 公司认为投资者对reproxalap成为干眼症市场新进入者的潜力有一定认识，但全身性和视网膜疾病平台未得到充分认可，随着今年及以后在这些领域公布新的临床数据和监管进展，有望为公司带来价值增值 [21] 其他重要信息 - 会议包含有关公司未来事件和业绩的前瞻性陈述，这些陈述基于当前信息和假设，存在风险和不确定性，公司不承担因情况变化而更新这些陈述的义务 [5][6] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：ADX - 629在银屑病、哮喘、COVID - 19三种炎症性疾病中，哪种疾病的潜在治疗效果证据最好 - 公司认为虽然在数据公布前不完全清楚，但RASP调节作用上游且广泛，有理由相信在银屑病和哮喘中会有活性，对于COVID - 19，尽管它是传染病且涉及两种免疫系统，但由于reproxalap和ADX - 629作为RASP调节剂对炎症有上游影响，也可能会有效果 [24][25] 问题2：从商业角度看，是否需要提交reproxalap治疗过敏性结膜炎的NDA才能让医生为该病症开此药 - 公司认为干眼症和过敏性结膜炎症状重叠严重，很多医疗保健提供者认为两者相关，开药时可能不会严格区分，但是否提交过敏性结膜炎的NDA取决于干眼症数据和潜在合作情况，需在未来确定 [27][28] 问题3：reproxalap在Schirmer试验中起效快的作用机制是什么，效果是否持久，FDA是否会要求提供效果持久性的证据 - 公司认为reproxalap起效快是因为其作用机制涉及与RASP的化学反应，该反应在体外几分钟内即可发生，推测在眼组织中也是如此；FDA关注药物是否有生理活性而非仅为麻醉作用，对症状调节的持久性要求不高，公司通过一系列室试验证明了药物在体征上的快速有益效果 [30][31][32] 问题4：优化RASP测量的2期试验进展如何，以及交叉试验和Schirmer一日试验的时间和设计情况 - RASP评估在所有试验中进行，计划汇总数据后单独公布；交叉干眼室试验中，患者会随机先后接受安慰剂和药物，该方法在过敏性结膜炎试验中很成功，公司对干眼症试验结果乐观；Schirmer试验是一日试验，受试者在一天内给药四次，在第四次给药前后进行Schirmer测试，若成功将支持NDA提交，但不一定是必需的 [34][35][37] 问题5：更新reproxalap治疗干眼症的安全性数据、提交NDA的时间安排，CMC进展如何，是否计划在提交前与FDA开会；交叉室试验和Schirmer试验的目的是什么 - 公司CMC进展良好，预计不会有问题；12个月安全性试验按FDA要求需100名患者暴露12个月，NDA可在试验完成前提交，但120天更新时需提交最终安全数据，目前仍有望年中提交NDA，但行业内患者保留存在挑战；交叉和Schirmer试验可作为备份，也能回答不同问题，公司提交的NDA将是最全面的之一，这两个试验可展示药物在不同模型和设计中的活性 [40][41][43] 问题6：TRANQUILITY - 2患者的基线眼部发红情况如何 - 公司表示TRANQUILITY试验主要在春季花粉季进行，花粉会干扰眼部疾病评估，且该试验患者基线发红分数低于之前有统计学意义的2期试验，可能与患者使用抗组胺药、血管收缩剂或人工泪液有关；目前TRANQUILITY - 2的基线分数比之前2期试验更好，但最终结果取决于试验揭盲和组间差异，仍有望年中公布结果 [46][47][48] 问题7：INVIGORATE 2试验中眼部发红的测量情况，是否与INVIGORATE试验一样要求基线发红分数至少为2，以及INVIGORATE的数据能否用于干眼症NDA提交 - 公司认为FDA通常将干眼症和过敏性结膜炎视为不同疾病，虽有重叠，但过敏性结膜炎中发红减少可能会在评估reproxalap在干眼症中的体征活性时被考虑，但不是主要因素；过敏原室试验和干眼室试验协议不同，前者患者进入试验前需在给药后进入室前基本无发红，在室内发红增加，而后者患者进入试验时在干眼室需有发红 [51][52] 问题8：公司已进行了ALLEVIATE试验，为何还要进行INVIGORATE 2试验，ALLEVIATE试验的不足是什么 - 公司表示ALLEVIATE是结膜激发试验，主要用于评估抗组胺药，而reproxalap不是抗组胺药，FDA希望有两个在不同模型（过敏原室模型）中的充分且良好控制的试验；公司对INVIGORATE 2试验结果乐观，因为之前的相关试验有高度统计学意义，且该试验协议与INVIGORATE基本相同，预计2023年出结果，过敏性结膜炎的NDA提交将在干眼症之后 [54][55][56] 问题9：公司不想在花粉季继续进行干眼室研究，是否意味着即将完成患者入组 - 公司认为该假设合理，花粉是干眼症发展和评估的干扰因素，TRANQUILITY - 2的目标之一是在非花粉季进行试验，预计不久将完成入组，年中公布结果 [59] 问题10：若ADX - 2191在PVR的GUARD试验中获得阳性数据，后续会有什么跟进措施 - 公司表示GUARD试验于去年底完成入组，随访期为6个月，数据预计在年中之后公布；之后需与FDA讨论下一步，由于自GUARD试验开始后，甲氨蝶呤被认为是PVR的潜在治疗方法，重复GUARD试验可能不实际，公司猜测可能会结合真实世界数据、已发表数据和GUARD数据协商NDA提交，但这需在GUARD结果阳性后与FDA进一步讨论 [61][62]

公司概况 - 公司是生物技术公司，专注免疫介导疾病创新疗法研发，核心候选产品reproxalap处于干眼症和过敏性结膜炎后期开发阶段[14] - 公司在2019年1月收购Helio Vision, Inc.获得ADX - 2191相关权利，2016年12月引进临床阶段候选产品ADX - 1612[18] - 2020年公司宣布启动ADX - 629针对COVID - 19、特应性哮喘和银屑病的2期临床试验[37] - 截至2021年12月31日，公司拥有15项美国专利和12项待决的美国非临时专利申请，以及众多相关外国专利和申请[85] - 截至2021年12月31日，公司有12名全职员工并聘请了一些顾问，员工无工会代表，未出现停工，员工关系良好[96] - 公司不拥有或运营产品候选药物的制造设施，预计未来继续依赖第三方合同制造商，目前无商业供应制造的合同关系[95] - 公司正在开发reproxalap及其他新型RASP调节剂，2019年末开始ADX - 629治疗自身免疫和其他炎症性疾病的临床开发[81] - 公司要求员工和顾问签订保密和发明转让协议，确保保密信息不泄露，发明归公司所有[94] - 公司高级管理团队由三人组成，高度依赖其专业知识，关键人员流失可能影响产品开发和商业化[145] - 截至2021年12月31日，公司仅有12名全职员工，需扩大组织规模以推进产品商业化[144] - 公司自2004年成立以来持续运营亏损，预计未来几年仍会有重大亏损[168] - 公司目前无产品销售收入，且短期内预计不会有产品销售或收入[169,173] - 公司自成立以来发生三次所有权变更，2021年发生第四次，未来融资活动或使现有税收属性受限[182] 市场规模与患者情况 - 免疫介导疾病患者众多，美国数千万人、全球数亿人受影响，西方社会约7%的人患病，全球治疗市场超400亿美元[15] - 美国约有1800万干眼症确诊患者，但获批的局部眼用药物仅3种，多数患者对环孢素和利非司特反应不佳，超60%患者在治疗12个月内停药[26] - 美国约有1亿过敏性结膜炎患者，估计多达3000万患者对抗组胺药反应不佳或不满意[27] - 预计reproxalap定价与现有干眼症药物相当或有溢价，美国干眼症潜在市场超230亿美元[30][31] - 增生性玻璃体视网膜病变（PVR）在美国、欧洲和日本约有2万例可治疗病例，超50%病例会导致严重视力丧失，76%患者有中度以上视力丧失[32] - 原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）在美国约有2900名患者，每年新增约600例，新诊断患者中位生存期不足5年[33] - 2019 - 2020年美国约1000万人受糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性影响，预计到2050年将增至2000万人，2021年全球眼科治疗市场约210亿美元[34] - 美国自身免疫性疾病及相关全身性炎症疾病患者超2300万人，预计到2022年处方药销售额将超740亿美元，2021年三种畅销药销售额约280亿美元[35] 产品研发与试验 - 治疗干眼症的0.1%和0.5%外用眼部reproxalap 2a期临床试验，一周内多项体征和症状有改善[47] - 0.1%和0.25%外用眼部reproxalap 2b期临床试验，0.25%浓度组多项症状评分优于对照组[47] - 2019年4月启动RENEW试验，12月宣布诱导 - 维持给药组达到共同主要终点（p = 0.0004）[48] - RENEW试验诱导 - 维持给药组2 - 12周，reproxalap在多项VAS眼部终点优于对照组[50] - 2020年2月宣布0.25%外用眼部reproxalap新配方2期临床试验，VAS眼部干燥评分优于对照组（p = 0.03）[53] - 0.25%外用眼部reproxalap治疗干眼症的3期TRANQUILITY临床试验中，Schirmer试验这一次要终点有统计学意义（p=0.0001），事后临床相关性评估中Schirmer试验应答者比例改善至少10mm有统计学意义（p<0.0001）[57] - 0.25%外用眼部reproxalap治疗干眼症的2期临床试验达到主要终点，眼红评分低于对照组（p = 0.016），首次给药后Schirmer试验评分倾向于reproxalap（p = 0.068）[55] - 0.25%外用眼部reproxalap治疗过敏性结膜炎的3期ALLEVIATE临床试验达到主要终点（p<0.0001）和关键次要终点（p=0.0005）[63] - 0.25%外用眼部reproxalap治疗过敏性结膜炎的3期INVIGORATE临床试验达到主要终点和所有次要终点[66] - 2022年启动0.25%外用眼部reproxalap治疗过敏性结膜炎的3期INVIGORATE - 2试验，有望满足新药申请要求[68] - 标准护理治疗增生性玻璃体视网膜病变（PVR）后视网膜脱离手术率接近40%，ADX - 2191治疗后仅约20%患者需手术[69] - 2019年12月启动评估ADX - 2191预防PVR疗效的3期GUARD试验，2022年1月完成Part 1入组，预计下半年公布结果[71] - ADX - 629的1期临床试验未观察到治疗相关不良事件，药物治疗组RASP水平低于对照组，餐后游离脂肪酸低于安慰剂组、HDL高于安慰剂组[72] - 公司开发的reproxalap已在约1500名患者的多项临床试验中显示出良好耐受性，无严重不良事件[76] - ADX - 103玻璃体内注射可减少糖尿病黄斑水肿大鼠模型的视网膜炎症细胞浸润[80] - ADX - 2191有望预防增生性玻璃体视网膜病变和治疗原发性玻璃体视网膜淋巴瘤[82] 产品商业化与前景 - 公司预计2022年年中提交reproxalap治疗干眼症的新药申请，过敏性结膜炎新药申请在干眼症之后[61][68] - 计划在2022年年中向FDA提交reproxalap用于治疗干眼病的新药申请，取决于TRANQUILITY - 2试验结果和监管意见[140] - 公司计划2022年年中向FDA提交reproxalap用于治疗干眼症的新药申请，前提是临床试验结果积极[142] 专利与法规 - 美国已发布的reproxalap物质成分专利预计2028年到期，可能根据法案延长5年，外国相关专利预计2026年到期，其他专利申请若获批预计2026 - 2034年到期[86] - 新药上市需完成临床前实验室和动物测试、提交IND申请、通过IRB批准、进行人体临床试验、提交NDA申请等流程[101] - IND在FDA收到30天后生效，若FDA有疑虑可暂停临床试验[103] - 人体临床试验分四个阶段，数据用于建立产品风险效益概况和标签信息[105] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准审评目标为受理后十个月完成，优先审评目标为六个月[107][108] - 产品获批后，FDA可因未满足监管要求或发现安全问题撤回批准[112] - 产品获批后需遵守FDA持续监管，包括产品/设施登记、记录保存等要求[114] - 产品只能按批准的标签适应症推广，违规推广可能承担重大责任[117] - FDA可要求制造商制定REMS，确保药物效益大于风险，并需在18个月、三年和七年进行评估[118] - ADX - 2191获孤儿药指定，获批后可享七年产品营销排他权[119] - 部分美国专利可根据Hatch - Waxman法案申请最长五年的专利期限延长，但总期限不超产品批准日期起14年[121] - 公司及其第三方制造商需遵守FDA的cGMP法规和医疗器械质量体系法规要求[123] - 欧盟GDPR对严重违规行为可处以高达前一财年全球年营业额4%或2000万欧元（以较高者为准）的罚款[163] - 公司需遵守隐私和数据保护相关法规，违反规定可能导致政府执法行动和声誉受损[161] - 全球多地数据保护法规增加公司合规成本和潜在责任，可能对业务产生重大不利影响[162,163,165] 财务状况 - 2021年研发费用为4490万美元，2020年为2470万美元[125] - 2021年和2020年净亏损分别约为5780万美元和3760万美元，截至2021年12月31日，股东权益总额为2.057亿美元，累计亏损为2.947亿美元[168] 公司风险 - 公司产品候选面临来自大型药企、学术机构等多方面竞争，对手资源和经验更丰富[38][39] - 公司业务很大程度依赖单一候选产品reproxalap的成功开发和商业化[136][137] - 公司自成立以来已产生重大经营亏损，预计未来仍会有重大亏损，可能无法盈利或维持盈利[136] - 公司需要大量额外融资，若无法获得必要资金，可能会影响产品开发和商业化[136] - 候选产品需额外临床前研究、大量临床开发和测试以及监管批准才能商业化，且面临诸多监管风险[137][138] - 若竞争对手更快获批、更有效营销或证明其产品更安全有效，公司商业机会将减少或消除[136] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方未按要求进行，临床开发计划可能延迟或失败[136] - 公共卫生紧急情况、流行病或大流行可能影响公司业务[136] - 产品质量问题可能导致监管行动、客户信心丧失和业务受损[143] - 员工等相关方的不当行为可能违反法规，引发法律诉讼和声誉损害[149] - 公司业务面临政治、经济、法律和社会风险，可能影响国内外业务运营[153] - 吸引和留住高级管理及关键商业人才对产品开发和商业化至关重要，否则可能阻碍业务战略实施[147] - 信息安全漏洞可能导致敏感信息泄露，引发法律索赔、监管处罚和业务中断[158] - 公司内部或合作伙伴计算机系统可能出现故障或安全漏洞，影响产品开发项目[166] - 公司运营依赖的邮件等服务可能遭受欺诈性攻击，增加成本并损害业务[167] - 筹集额外资金可能导致股东股权稀释，限制公司运营或使公司放弃技术或产品候选权[176,177] - 管理层对现金及现金等价物的使用有广泛自由裁量权，使用不当可能损害公司业务和股价[179] - 公司有担保债务融资协议限制经营和财务灵活性，新增债务融资可能进一步限制[180] - 公司产品若在国外获批上市，部分国家药品定价受政府管控，或影响盈利能力[183] - 公司运营可能受地震、疫情等业务中断影响，依赖的第三方制造商供应也可能受影响[184] - 公司季度经营业绩预计波动大，受临床试验费用、监管动态等多因素影响[185] - 新冠疫情已并将继续对公司业务产生不利影响，如影响患者招募、供应链等[187] - 公司产品候选药物受美国FDA和外国监管机构广泛监管，获批过程昂贵且耗时，结果不确定[193] - 公司产品候选药物研发和商业化可能因疗效、患者招募、制造困难等多种原因延迟、修改或停止[195] - 公司产品候选药物获批面临多种风险，如监管机构可能不同意临床试验设计、要求额外临床数据等[197] - 外国市场审批程序不同，可能涉及额外产品测试和行政审查期，且监管机构可能因安全性问题更谨慎[198] - 公司无药品商业化经验，需成功完成多项任务以执行商业计划，否则可能无法发展产品、筹集资金等[199] - 临床前研究和早期临床试验结果不能预测未来，只有小部分开发中的药物能提交新药申请并获批商业化[201][202] - 公司开发新型产品候选药物，监管途径不明确，自适应试验结果难以预测[203] - 因缺乏新型疗法临床试验经验，设计试验和获批有挑战，审批过程可能更昂贵、耗时[204] - 自适应临床试验初始阶段数据可能不披露，GUARD试验初始阶段详细结果可能在后续阶段完成后公布[205][206] - 部分产品候选药物是新化学实体，开发时间和成本难预测，可能出现意外问题[207] - RASP作为干眼症治疗客观体征，测量和验证无先例，相关试验可能受影响[208] - 临床试验开始或完成延迟会增加成本、影响创收和商业前景，延迟原因众多[209][210][211] - 若无法招募足够符合条件的患者参加临床试验，公司可能无法启动或继续试验，导致重大延误或放弃项目[213] - 新冠疫情影响公司临床试验患者招募和留存，如GUARD试验患者招募受负面影响[213] - 患者招募不足可能由患者群体规模和性质、试验方案等多种因素导致[213] - 若产品获批，公司可能无法找到足够患者以产生可观收入[213] - 产品候选药物可能导致不可接受的不良事件，阻碍其监管批准、商业化或限制商业潜力[214] - 不可接受的不良事件可能导致临床试验中断、延迟或停止，甚至被监管机构拒绝批准[214] - 公司尚未完成产品候选药物的人体测试，不清楚其全部不良事件情况[215] - 若产品候选药物在临床试验中导致不可接受的不良事件，可能无法获得监管批准或商业化[215] 合作协议费用 - 公司因Madrigal协议支付25万美元前期许可费，未来需向Madrigal支付总计不超过3.4亿美元的里程碑付款，ADX - 1612产品净销售支付高个位数版税，其他CHP抑制剂产品支付中个位数版税[88] - Helio Vision因MEEI协议向MEEI发行优先股，支付许可维护费，未来需支付最高低七位数的销售里程碑付款，美国和国外使用MEEI专利权利的产品支付低个位数版税[91] 罕见病产品评估 - 公司评估孤儿和其他罕见病产品候选药物的开发和商业化，包括PVR和色素性视网膜炎[213]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年9月30日，现金及现金等价物为2.414亿美元，基于当前运营计划，现有现金及现金等价物足以支持到2023年底的预计运营费用，包括潜在的新药申请提交、若获批后reproxalap的初步商业化，以及眼部和全身性免疫介导疾病候选产品的持续开发 [13][14] - 2021年第三季度研发费用为1290万美元，2020年同期为610万美元，增加680万美元，主要因临床研发支出和咨询成本增加，部分被人员相关成本（包括基于股票的薪酬和制造活动）减少所抵消 [14] - 2021年第三季度一般及行政费用为250万美元，2020年同期为230万美元，增加20万美元，主要由于杂项行政费用增加 [14] - 2021年第三季度净亏损为1580万美元，即每股亏损0.27美元，2020年同期净亏损为890万美元，即每股亏损0.23美元 [15] 各条业务线数据和关键指标变化 前节眼部项目 - 本季度预计公布reproxalap治疗干眼症的TRANQUILITY和TRANQUILITY - 2临床试验的顶线结果，主要终点为眼部发红，次要终点为泪液RASP水平、Schirmer试验和干眼症状 [8] - 一项reproxalap治疗干眼症的多中心双盲随机安慰剂对照平行组II期临床试验已完成入组，目的是优化泪液收集过程以测量RASP [8] 视网膜项目 - ADX - 2191已获得三种不同视网膜临床适应症的孤儿药指定，包括色素性视网膜炎、增生性玻璃体视网膜病变（PVR）和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤 [10] - 计划在年底前启动ADX - 2191治疗色素性视网膜炎的II期临床试验，主要终点为ADX - 2191的安全性和耐受性，次要终点包括视力、中央视网膜敏感性、暗适应视网膜敏感性和视网膜形态 [10] - 正在进行的PVR III期GUARD试验的第1部分预计在年底完成入组，预计明年出结果 [11] 全身性疾病项目 - 预计在2021年第四季度或2022年第一季度公布ADX - 629治疗哮喘、银屑病和COVID - 19的II期概念验证临床结果 [11] - 持续评估扩大ADX - 629在其他RASP可能介导病理且当前疗法效果不佳或有毒性的适应症中的临床测试可能性，预计今年晚些时候更新进展 [12] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司致力于为眼部和全身性疾病开发安全有效的治疗方法，reproxalap有望成为治疗前表面炎症性疾病的一线药物，还在为视网膜炎症性疾病开发创新药物，以创造近期高价值商业机会，并致力于将治疗应用扩展到全身性炎症性疾病 [16] - reproxalap在干眼症和过敏性结膜炎方面的数据显示其早期活性、对发红的影响和广泛的症状改善情况优于现有产品，商业前景极具吸引力，公司有多种商业化选择，包括与其他组织建立短期商业联盟 [19][20] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 由于COVID - 19大流行，临床站点可用性、人员配备和患者招募受到负面影响，临床试验完成时间可能延迟 [6] - 公司在开发治疗眼部和全身性疾病的药物方面取得了有意义的进展，未来几个季度有重要的临床开发里程碑，对reproxalap和其他产品的前景感到兴奋 [16] 其他重要信息 - 首席财务官Joshua Reed和首席执行官Todd Brady将参加Jefferies、Berenberg和BTIG主办的会议，11月11日Todd将在Eyecelerator at AAO 2021上发表演讲 [15] 问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于商业化，年轻公司采用与现有公司的短期商业联盟是否容易建立，公司是否考虑过，还是倾向于自行开展 - 公司表示reproxalap的商业前景极具吸引力，若产品获批，预期的顶线数据支持自行建立商业基础设施，也对潜在战略合作伙伴有吸引力，使用其他组织进行商业化（至少短期）很容易建立，公司有多种选择 [19][20] 问题2: Schirmer试验在FDA眼中很重要，如果达到发红指标但未达到Schirmer指标，通用标签是否仍有意义，是否需要重新谈判 - 公司认为患者更关心眼部发红这一客观体征，将其纳入标签是显著的商业优势，Schirmer试验是当前干眼症试验的次要终点，公司专注于眼部发红 [22][23] 问题3: 干眼症II期数据首次公布时，能披露哪些内容，如何考虑这些结果以形成预期的III期项目 - 公司称II期试验旨在优化RASP信号，特别是优化泪液收集，试验规模约为TRANQUILITY试验的一半（150名受试者），预计II期结果先出来，可用于优化TRANQUILITY试验，但II期RASP试验本身并非关键路径，是否单独发布数据需视重要性而定 [26][27] 问题4: 根据研究规模和启动时间，能否假设TRANQUILITY至少完成一半入组，TRANQUILITY - 2完成略少于一半入组 - 公司通常不评论试验入组情况，认为TRANQUILITY - 1接近完成入组，可根据II期数据决定是否扩大TRANQUILITY试验的入组规模 [29] 问题5: 额外开展reproxalap治疗干眼症II期试验的目的是什么，为何不在进入TRANQUILITY试验前完成 - 公司表示RASP被FDA指定为干眼症的体征，将RASP调节数据纳入潜在药物标签具有商业差异化优势，II期试验改变了泪液收集机制，因许多干眼症患者泪液量不足，无法评估RASP，且RASP数据的时间与其他临床数据不同 [32][33][35] 问题6: 公司提到有现金支持reproxalap的初步商业化，“初步”的定义是什么，包括哪些内容 - 公司指的是建立总部办公室，同时要考虑到资金可支持到2023年，但并非意味着有足够现金支持产品推出后的整个商业化工作 [38] 问题7: 请介绍TRANQUILITY - 1和TRANQUILITY - 2试验获得数据后，到实际提交新药申请（NDA）还需完成哪些步骤 - 公司称FDA要求干眼症NDA提交需有症状和体征数据，症状数据已完成，TRANQUILITY - 1和2试验聚焦体征（眼部发红）要求，还需进行12个月的安全性试验，以及满足化学制造和控制（C&C）要求 [41][42] 问题8: 12个月安全性试验是否会持续到明年年初，这是否是提交NDA的关键因素 - 公司表示FDA要求提交6个月的安全性数据和100名药物治疗患者的数据，这是NDA提交的关键因素之一，提交NDA时约需8个月的安全性数据，120天更新时需提交剩余6个月的数据 [44] 问题9: ADX - 629的试验数据可能在第四季度或第一季度公布，是否受到COVID影响，还是一直预期在年底或明年年初 - 公司称一直预计试验结果在年底或明年年初公布，COVID对部分试验有影响，如哮喘试验和COVID试验，但仍预计按指导公布数据，且将汇总公布三项试验结果 [46] 问题10: 在III期INVIGORATE结膜炎试验中，标准误差约为0.03单位，TRANQUILITY试验入组队列的发红评分标准误差是多少，对两项III期TRANQUILITY试验的发红标准误差有何预期，新II期试验的标准误差数据能否为III期结果提供参考 - 公司表示过敏试验和干眼症试验有相似之处，但也有重要差异，过敏试验是交叉试验，可降低标准误差，干眼症试验是平行组试验，预计标准误差会稍高，目前无法确定，TRANQUILITY试验基于入组队列对眼部发红的检验效能约为90%，可根据相关数据推算标准误差，II期RASP试验数据可用于调整TRANQUILITY试验的检验效能 [49][50][52] 问题11: TRANQUILITY III期试验采用何种统计模型进行分析，如何根据入组队列数据估计III期的协方差，协方差是否会有实质性变化 - 公司常用ANOVA、COVA和MRM统计技术评估重复测量数据，协方差矩阵用于调整时间点之间的相关性，通常在临床试验中使用相同的协方差矩阵，未披露具体统计模型 [54][55] 问题12: 请简要介绍ADX - 2191治疗色素性视网膜炎试验的设计、疗效终点，预期有哪些改善，明年能否看到试验数据 - 公司称试验为开放标签试验，将评估不同给药方案，主要终点为安全性，预计为单中心试验，每个给药队列约4 - 5名患者，评估期约3个月，次要终点包括视力、视网膜功能和视网膜形态 [59] 问题13: 关于年底前过敏性结膜炎NDA更新，是否是为了明确需要多少安全暴露量，是否有提交所需的必要疗效数据 - 公司表示与FDA讨论的问题与疗效要求有关，已完成两项高度统计学显著且达到主要和关键次要终点的III期试验，但两项试验不同，需与FDA进行讨论 [62] 问题14: 早期管线方面，之前提到测试RASP创新用于备用适应症，目前有何进展，未来6 - 9个月能否有相关消息 - 公司致力于开发新的RASP抑制剂，正在发现、优化和临床前测试各种新的RASP抑制剂类似物，预计明年某个时候更新进展 [64][65] 问题15: 请回顾关于reproxalap与lifitegrast比较的出版物的发现，以及从执业医生那里得到的关于目前可用的干眼症疗法的反馈，reproxalap可能的定位 - 公司称从执业医生处得到积极反馈，reproxalap在干眼症治疗中起效快，可长期使用，能消除或减少眼部发红，具有关键商业优势，出版物比较了reproxalap两种不同配方与lifitegrast的耐受性，两种配方表现相似，且耐受性明显优于lifitegrast [68][69][70] 问题16: reproxalap II期研究的主要目的是否是确定是否需要增加TRANQUILITY研究的规模以达到RASP的统计学显著性，而不是针对发红或Schirmer指标 - 公司表示II期研究的目的是优化RASP信号，可利用II期数据为TRANQUILITY试验的所有终点（包括RASP、发红、Schirmer试验和症状等）调整检验效能 [74] 问题17: 目前TRANQUILITY研究规模对于检测发红指标是否合理且检验效能充足 - 公司称II期和TRANQUILITY试验均针对眼部发红进行了检验效能计算，使用了不同的检验效能计算技术，两者均有足够的检验效能，不过公司认为应根据最新和全面的临床数据调整正在进行的临床试验的检验效能 [76] 问题18: ADX - 2191治疗色素性视网膜炎的II期研究后，潜在的批准终点是什么，是否与顾问或FDA讨论过 - 公司表示对于色素性视网膜炎非常兴奋，目前尚无获批药物，有巨大的未满足医疗需求，关键终点有待与FDA讨论，通常在有一定临床数据后再进行此类讨论，一般罕见视网膜疾病的关键终点涉及功能研究 [78][79] 问题19: ADX - 2191还可能用于玻璃体视网膜淋巴瘤，在这方面有何讨论 - 公司称眼部原发性淋巴瘤是严重疾病，中位生存期约5年，目前有一种药物（甲氨蝶呤，也是2191的活性成分）用于治疗，与FDA的讨论涉及科学文献以及其他可能用于NDA提交的机制，讨论正在进行中 [81]