业绩总结 - 截至2022年6月30日，现金及现金等价物为2910万美元[8] - 2021年年度运营现金消耗为1850万美元[8] - 公司完全稀释后股份为1800万股，且无债务[8] - 预计公司资金充足，可以支持运营至2023年下半年[3] 临床试验与研发进展 - Fadraciclib（CYC065）在固体肿瘤和白血病的1/2期临床试验中，初步数据已于2022年上半年报告，更新数据预计在2022年下半年发布[3] - CYC140的1/2期固体肿瘤研究于2022年上半年启动，预计在2023年上半年发布数据[3] - Fadraciclib作为CDK2/9抑制剂，已在患者中显示出持久的MCL1抑制和抗癌活性[6] - Fadraciclib的初步数据表明，在接受治疗的患者中，部分反应和稳定疾病伴随肿瘤缩小[20] - Fadraciclib在MCL1扩增的子宫内膜癌患者中，经过4个周期的治疗显示出100%的肿瘤缩小[24] - Fadraciclib在临床试验中显示出对内膜癌的完全缓解（CR）和对CTCL的部分缓解（PR）[37] - CYC140的PLK1抑制剂在前临床研究中显示出对KRAS G13D突变结直肠癌的有效性，肿瘤控制率（T/C）为45%[44] - CYC140的半衰期为11小时，具有良好的药代动力学特性，支持每日给药的灵活性[37] - Fadraciclib的剂量递增研究包括多个剂量水平，最高为100mg每日两次[31] - CYC140的临床开发计划包括针对膀胱癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的研究[46] 市场潜力与未来展望 - 预计在2023年和2024年将有多个关键数据发布[10] - Fadraciclib在美国的子宫内膜癌和乳腺癌的二线治疗中，分别有56,000和18,000的年发病率[34] - Fadraciclib在高分级浆液性卵巢癌的二线治疗中，年发病率为27,000，且CCNE1基因扩增患者的生存率低于BRCA突变患者[35] - Fadraciclib的CCNE1基因在HR+乳腺癌患者中占比30%，在BRCA1/2+乳腺癌患者中占比40%[34] - CYC140在前临床研究中对HL60前髓细胞白血病模型显示出显著的抗肿瘤活性，P值小于0.0001[43] 其他信息 - CYC140的剂量递增研究采用3+3设计，正在进行中，涵盖多种肿瘤类型[46]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月30日，现金及现金等价物总计2910万美元，而2021年12月31日为3660万美元 [31] - 2022年第二季度研发费用为420万美元，2021年同期为410万美元 [31] - 2022年第二季度与fadra相关的研发费用为260万美元，2021年同期为280万美元 [32] - 2022年第二季度与CYC140相关的研发费用为150万美元，2021年同期为110万美元 [33] - 2022年第二季度一般及行政费用为160万美元，去年同期为200万美元 [33] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，英国研发税收抵免均为100万美元 [34] - 2022年第二季度净亏损为460万美元，2021年同期为510万美元 [34] 各条业务线数据和关键指标变化 fadra项目 - 065 - 101研究中已招募17名患者进入剂量递增阶段，达到剂量水平五且无剂量限制性毒性 [7] - 一名皮肤T细胞淋巴瘤患者达到部分缓解，一名侵袭性T细胞淋巴瘤患者靶病灶减少38%，一名晚期子宫内膜癌患者病情稳定且靶病灶减少15%，一名胰腺癌患者经五次治疗周期后病情稳定 [17][18][19] - 065 - 102研究正在招募剂量水平4的患者，有望缩短达到推荐2期剂量的时间 [23] CYC140项目 - 已进入治疗实体瘤和淋巴瘤的1/2期研究，正在进行1期剂量递增阶段招募患者，未观察到剂量限制性毒性 [27][28] - 一名转移性卵巢癌患者在第一个治疗周期后病情稳定且肿瘤缩小，已进行三个周期治疗 [28] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划在2022年内确定fadra的推荐2期剂量，并在之后启动2期研究，聚焦肿瘤类型将参考1期经验、临床前工作及未满足医疗需求的适应症 [9][22] - 公司计划在秋季举行研发日活动，全面更新fadra和CYC140的临床项目及临床前工作情况 [29] - 与其他处于开发阶段的CDK抑制剂相比，口服fadra因双重靶向CDK2和CDK9、耐受性好、剂量水平高、每日给药方案及初步抗癌活性，有潜力成为同类最佳 [11] - 行业中Pfizer计划推进其CDK2抑制剂进入治疗乳腺癌的2期研究，显示出CDK2作为靶点的重要性 [12] - CYC140与临床开发中的唯一其他PLK1抑制剂在多个属性上有差异，公司将在研发日公布更多信息 [15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对fadra在实体瘤研究中的安全性、耐受性和抗癌活性观察结果感到兴奋，预计随着fadra实体瘤试验及其他两个临床阶段项目的推进，将取得更多进展 [48] 其他重要信息 - 公司提交了一份肿瘤学医学会议的摘要，不确定是否被接受，预计在研发日后提供更新数据，若今年被接受将有至少一次展示，2023年将继续提交后续摘要 [45] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: R&D日的披露计划以及是否会有fadra项目的安全数据 - 回答: R&D日活动预计在第三季度中期举行，届时将展示包括年中公告后患者数据的最新情况 [36] 问题2: 抑制CDK2和CDK9是否存在协同毒性 - 回答: 到目前为止，研究中未观察到毒性，希望能保持这种情况 [37] 问题3: PLK项目中CYC140更有可能成功或更令人兴奋的适应症 - 回答: 该项目仍处于剂量递增阶段，早于fadra项目，已披露的2期目标适应症包括膀胱癌、肺癌、血液肿瘤等，还有一些其他公司项目未涉及的适应症，仍有很多工作要做 [38] 问题4: CYC140的测试剂量水平及目前情况 - 回答: 试验仍处于早期低剂量范围，虽处于低剂量水平但已开始看到一些活性，有临床前数据表明低剂量持续给药可能有另一种临床活性，后续将继续增加剂量 [40] 问题5: CYC140试验的招募情况，实体和血液癌症招募速度是否相同，是否计划增加其他试验点 - 回答: 目前重点是实体瘤和淋巴瘤，先确定剂量和给药方案，接近确定时再启动白血病部分的研究 [42] 问题6: 公司计划在哪些会议上展示数据，是否提交占位摘要 - 回答: 已提交一份肿瘤学医学会议的摘要，不确定是否被接受，预计在研发日后提供更新数据，若今年被接受将有至少一次展示，2023年将继续提交后续摘要 [45]

业务线研发进展 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注癌症药物研发，评估fadraciclib和CYC140的1/2期研究，fadraciclib在实体瘤和淋巴瘤研究中已治疗17名患者，在血液系统恶性肿瘤研究中已治疗6名患者，CYC140在实体瘤和淋巴瘤研究中已治疗3名患者[117][119][121][122] 收入情况 - 2021和2022年截至6月30日的三个月和六个月收入均为0美元，且短期内无收入预期[124][125] 研发费用情况 - 2022年截至6月30日的六个月研发费用从670万美元增至920万美元，增幅250万美元，转录调控项目和CYC140分别增加180万和80万美元[128][129] - 2022年截至6月30日的三个月和六个月研发费用分别占运营费用的73%和74%，较之前有所增加[128] - 预计2022年全年研发费用较2021年增加[131] 一般及行政费用情况 - 2022年截至6月30日的三个月和六个月一般及行政费用分别为158万美元和318.5万美元，较2021年减少41.9万和55.3万美元，降幅分别为21%和15%[133] - 2022年截至6月30日的三个月和六个月一般及行政费用分别占运营费用的27%和26%，较之前有所减少[133] - 预计2022年全年一般及行政支出因招聘和专业成本降低而略有减少[135] 其他收入及外汇收益情况 - 2022年截至6月30日的六个月其他收入从10万美元增至150万美元，增加140万美元，其中来自TSC的其他收入为130万美元和14.4万美元[136] - 2022年截至6月30日的六个月外汇收益从亏损3000美元变为盈利20万美元，增加20万美元[136][137] 所得税收益情况 - 2022年上半年总所得税收益为212.2万美元，较2021年同期的165.1万美元增加47.1万美元，增幅29%；2022年第二季度总所得税收益为98.4万美元，较2021年同期的96.4万美元增加2万美元，增幅2%[141] 财务关键指标情况 - 截至2022年6月30日，现金及现金等价物为2907.7万美元，较2021年同期的4363.9万美元减少；营运资金为2705.1万美元，较2021年同期的4308.5万美元减少；累计亏损为3.936亿美元[143] 现金流量情况 - 2022年上半年经营活动净现金使用量为869万美元，较2021年同期的778.1万美元增加90.9万美元[145][146] - 2022年上半年投资活动净现金使用量为7000美元，较2021年同期的1.6万美元减少9000美元[145][147] - 2022年上半年融资活动净现金流入为142.4万美元，主要因发行普通股获得约150万美元（扣除费用后），并向6%优先股股东支付约10万美元股息；2021年上半年融资活动净现金流入为1794.6万美元[145][148][149] 税收抵免情况 - 公司预计未来继续获得英国研发税收抵免，2022财年可收回的税收抵免水平预计高于上一年[142] 经营亏损及资金情况 - 公司预计未来继续产生重大经营亏损，现有资金不足以完成任何药物候选产品的开发和商业化[150][151] 资金需求影响因素 - 公司未来资金需求取决于临床试验进度和成本、制造和商业化能力建设成本等多种因素[153] 资金获取方式及影响 - 公司预计主要通过股权发行、债务融资或战略合作来满足未来资金需求，若无法获得资金，可能需调整临床试验或研发计划[154] 疫情影响 - 新冠疫情导致全球供应链挑战，影响材料供应和成本，也对临床试验患者招募速度产生不利影响[155]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年3月31日，现金及现金等价物总计2960万美元，而截至2021年12月31日为3660万美元；在季度末收到360万英镑的英国研发税收抵免和130万美元的特许权使用费后，2022年3月31日的现金及现金等价物为3450万美元；公司估计现有现金可支持当前计划项目至2023年6月 [19] - 2022年第一季度研发费用为500万美元，2021年同期为260万美元；其中与fadraciclib相关的研发费用为360万美元，2021年同期为170万美元；与CYC140相关的研发费用为110万美元，2021年同期为70万美元 [20][21] - 2022年第一季度一般及行政费用为160万美元，2021年同期为170万美元；2022年第一季度其他收入净额为130万美元，2021年同期为10万美元；英国研发税收抵免为110万美元，2021年同期为70万美元；2022年第一季度净亏损为410万美元，2021年同期为350万美元 [22][23] 各条业务线数据和关键指标变化 fadraciclib项目 - 两项I/II期口服fadra研究持续招募患者；最先进的065 - 101研究评估fadra用于晚期实体瘤和淋巴瘤患者，已达到剂量水平5（DL5），剂量递增阶段有13名患者接受治疗，前3个DL的药代动力学分析显示剂量成比例暴露，fadra耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT） [8] - 第二项I/II期研究065 - 102评估fadra用于晚期白血病患者，希望之城和MD安德森癌症中心均已开放招募患者，DL1已完全招募；该研究将探索单药活性以及口服fadra与多种血液系统恶性肿瘤批准疗法（包括口服维奈托克）的联合应用 [11][12] CYC140项目 - 4月宣布第一名患者在140 - 101研究中接受给药，这是一项CYC140单药治疗实体瘤和淋巴瘤的I/II期试验；希望之城和MD安德森癌症中心已作为初始研究点开放，且均已招募DL1患者 [16] - 140 - 101研究是一项以注册为导向的试验，采用简化设计，从3 + 3剂量递增开始以确定安全性和推荐的II期剂量（RP2D）；确定RP2D后，试验将立即进入概念验证或队列阶段，采用Simon两阶段设计；在II期阶段，CYC140将在多达7个机制相关队列中给药，包括膀胱癌、乳腺癌、肝癌和胆道癌、肺癌、结直肠癌（包括KRAS突变癌症）和淋巴瘤患者，此外还有一个8号篮子队列将招募与药物机制相关的生物标志物患者；预计在2023年上半年提供I期剂量递增进展的更新和初始数据 [17][18] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司在2021年扩大临床开发项目的重大进展在2022年第一季度得以延续，目前正通过两种候选药物fadraciclib和CYC140在3项独立的以注册为导向的I/II期临床试验中为患者给药；公司有望在2022年实现两种候选药物的关键里程碑，包括口服fadraciclib的初始数据 [5][6] - 公司估计有足够资源支持计划运营至2023年年中，有望提供初始临床数据以凸显其竞争领先地位；认为口服fadra连续每日给药的安全概况是转录性CDK抑制剂领域中重要的竞争优势，未被其他竞争对手超越 [7][14] - 设计CYC140具有独特的生物学和结构特性，可利用其促凋亡机制；临床开发计划将首先探索其在一系列实体瘤类型和血液系统恶性肿瘤中的单药活性潜力；与其他正在开发的PLK抑制剂相比，CYC140具有差异化的生物学机制 [15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 目前许多生物技术公司在新临床试验中招募患者仍面临困难，但Cyclacel团队在临床开发计划方面执行良好 [5] - 尽管生物制药股票数周来面临广泛抛售压力，但具有竞争资产的生命科学创新者在市场复苏时将获得回报 [7] - Cyclacel即将进入一个重要时期，预计关键产品线数据可能对公司产生变革性影响；口服fadraciclib和CYC140是两种差异化的临床资产，在多种癌症类型中具有强大的活性潜力，在各自类别中处于领先或第二的地位；期待在接下来的季度提供更多更新和初始临床数据 [50] 问答环节所有提问和回答 问题1：口服fadra的队列5是否有患者给药，无DLT的评论是否包括队列5的暴露情况 - 有一名患者几乎完成了第一个周期，情况良好 [25] 问题2：更新投资界关于口服fadra在实体瘤中剂量递增情况的时间框架或场合 - 预计在夏季举办公司研发活动，更可能是夏初而非夏末，但这取决于整体数据的可用性 [27] 问题3：065 - 102血液恶性肿瘤研究的起始剂量相对于实体瘤暴露情况如何，以及剂量递增速度的考虑 - 血液恶性肿瘤研究的给药与实体瘤给药基本相同，只是启动顺序不同；目前实体瘤试验进展领先，正在采取措施使白血病试验的剂量与实体瘤试验保持一致，差距将很快缩小 [29] 问题4：140项目有多少个活跃研究点，计划再开放多少个，以及给药方案如何 - 基于对该机制的浓厚兴趣，为140 - 101研究开放了两个相同的研究点，但由于这是一个新项目，对该药物静脉注射的信息较少，需要谨慎且战略性地推进，因此目前先选择两个初始中心；目标是尽可能频繁地给药以最大化口服药物的潜力，具体给药方案需根据药代动力学和作用机制以及耐受性来确定；起始剂量在个位数毫克范围内，该药物非常强效，将逐步缓慢递增剂量；与Onvansertib相比，两者对PLK1的IC50或效力几乎相同，溶解性也非常相似，因此认为当前的给药策略是合适的 [31][33][34] 问题5：140与其他PLK1抑制剂相比的差异化因素有哪些 - 与该类最早的药物Volasertib相比，140有更多共同点，包括显示单药活性的潜力；Volasertib为静脉给药且半衰期长（近3天或100多小时），而140为口服给药，半衰期短（约11小时）；另一款药物Onvansertib半衰期为24小时，口服给药且耐受性良好，但未作为单药进行测试，其赞助商在临床开发计划开始时就直接进行联合用药；基于140差异化的生物学机制，认为其值得作为单药进行评估，将在研发活动中展示一些额外的临床前数据以证明单药活性的可行性 [36][37][38] 问题6：140项目选择不同适应症（如TNBC）的依据是什么 - 所选的每个目标队列都有与PLK1相关的机制，有来自研究人员的临床前数据、该类先前药物的研究工作或关于PLK1机制的独立发表数据支持；如果观察到足够的疗效反应，这些目标都有可能成为单药注册策略 [39] 问题7：CYC140项目中不同癌症组织类型的PLK1表达过表达是否有阈值，是否会将特定生物标志物与PLK1过表达水平相匹配 - 试验设计旨在回答这个问题，研究中内置了大量相关性研究，治疗前后的分析应有助于澄清这个问题，但目前尚无已知的过表达和敏感性阈值 [41] 问题8：CYC140项目中不同组织类型的试验，是否预期某一种组织类型的试验会比其他更成功 - 试验设计的优势在于其灵活性，有多个可能有反应的肿瘤类型，为避免错过这些类型，设置了定义的队列和一个篮子队列；如果有数据表明未被识别的肿瘤可能存在PLK1过表达，试验可以将其纳入篮子队列进行治疗，并将其作为独立队列开放；每个队列都有相应的设计，如果治疗一定数量的患者后未观察到反应，该队列将关闭，这样可以在一个大型研究中治疗多种不同肿瘤类型并确定最可能有反应的类型 [42][43] 问题9：是否会重新考虑液体肿瘤试验，该试验自11月开始招募，仍处于第一个剂量队列 - 认为fadraciclib特别适合该机制，美国的标准治疗方案（维奈托克联合低甲基化剂）在MC1水平升高时会出现治疗失败，这是测试CDK抑制剂的绝佳机会；延迟主要是由于后勤问题，目前两个研究点均已开放，预计进展将加快；可以分析实体瘤研究的安全性数据并将其应用于白血病项目；白血病患者有时能耐受更高剂量的抗癌治疗，该项目可能在某个时候与实体瘤推荐的II期剂量确定有所不同；将在跨越一两个更多剂量水平后根据整体数据进行综合考虑 [45][46][47]

公司业务 - [公司是临床阶段生物制药公司，专注癌症创新药研发，主要评估fadraciclib和CYC140两款药][114] - [公司目前保留相关化合物全球营销权][119] 药物研究进展 - [fadraciclib在晚期实体瘤和淋巴瘤研究中已治疗13名患者，在血液系统恶性肿瘤研究中已治疗3名患者][115][117] - [CYC140在血液系统恶性肿瘤研究于2022年4月开始给药，将在至多7个相关队列开展试验][118] 营收情况 - [2022年和2021年第一季度营收均为0美元，短期内预计无营收][120][121] 费用情况 - [2022年第一季度研发费用从260万美元增至500万美元，增幅93%，预计全年研发费用将增加][124][125][126] - [2022年第一季度行政费用从170万美元降至160万美元，降幅8%，预计全年行政费用将略有减少][128][129] 收入及收益情况 - [2022年第一季度其他收入从14万美元增至130万美元，增幅838%，全年受汇率和APA协议影响][130][132] - [2022年第一季度外汇收益从1万美元增至2.9万美元，增幅190%][130][131] - [2022年第一季度所得税收益从70万美元增至110万美元，增幅66%，预计2022年税收抵免将增加][135][136] 财务状况 - [截至2022年3月31日，现金及现金等价物为2963.9万美元，较2021年的4777.7万美元减少；营运资金为3037.3万美元，较2021年的4769.1万美元减少][137] - [截至2022年3月31日，公司累计亏损3.891亿美元][137] - [2022年第一季度经营活动净现金使用量为680万美元，较2021年的360万美元增加320万美元，主要因净亏损增加60万美元和营运资金变动260万美元][139][140] - [2022年第一季度投资活动净现金使用量为4000美元，较2021年的7.8万美元减少7.4万美元，主要因资本支出减少][139][141] - [2022年第一季度融资活动净现金减少约1800万美元，2021年同期有来自发行普通股和认股权证行权的进账，2022年无类似融资活动][139][142] 未来经营预期 - [公司预计未来将继续产生大量经营亏损，在产品候选药物获FDA或EMA批准并成功商业化前，无法保证能产生显著产品收入][143] 资金情况 - [现有资金加上运营产生的现金预计可满足至2023年6月30日的计划营运资金、资本支出和其他财务承诺，但不足以完成任何药物候选产品的开发和商业化][144] - [未来资金需求取决于临床试验进度和成本、制造和商业化能力建设成本等诸多因素][145][147] - [在产生足够产品收入前，公司预计主要通过股权发行、债务融资或战略合作来满足未来资金需求，若无法获得资金，可能需调整业务计划][148] 外部影响 - [COVID - 19疫情导致全球供应链挑战，影响材料供应和成本，也对临床试验患者招募速度产生不利影响，目前无法全面估计疫情和地缘政治动荡对财务状况和运营的影响][149]

临床试验风险 - [公司药物临床试验面临资金不足、结果不确定等风险，如最先进药物候选者的试验可能超可用资金且需数年完成][142] - [临床试验可能因多种因素延迟或无法商业化，如2017年2月24日SEAMLESS 3期研究未达主要终点][142] - [SEAMLESS 3期研究未达主要终点，公司或无法推进该产品适应症后续开发、获批及商业化][168] - [疫情导致全球供应链挑战，影响材料供应和成本，还对临床试验造成不利影响，如延误试验操作、影响患者招募和入组进度][188] 研发相关问题 - [公司使用未科学验证的生物标志物，可能导致资源低效投入，且相关数据未获监管机构认可][144] - [公司临床开发策略转向转录调控和有丝分裂控制生物学的两个临床项目][168] - [公司因资金限制，集中临床开发战略于两个血液肿瘤临床项目][183] 第三方依赖风险 - [公司依赖第三方进行临床试验和临床前开发，若第三方未履行职责，试验可能受影响][145] - [公司无制造能力，依赖第三方制造商，扩大产能可能遇困难，影响药物开发、审批和上市][148] - [公司依赖第三方供应商和制造商，其供应或合规问题可能影响产品供应和销售][163] 战略联盟风险 - [公司需与各方建立战略联盟推进药物项目，若无法达成或维持，可能需减少、延迟开发或增加支出][146] - [公司产品商业化依赖有效销售和营销能力，目前依赖与第三方战略联盟][163] 供应链风险 - [地缘政治紧张和制裁措施可能影响全球供应链，对公司原材料供应、价格等产生负面影响][148] 转型与监管风险 - [公司从研发向商业化转型，可能面临管理增长和拓展业务的困难][151] - [公司药物候选者受严格监管，获取NDA或MAA批准成本高、过程复杂且不确定][151] - [根据SEAMLESS研究最终数据，公司可能与监管机构讨论sapacitabine用于AML适应症的注册申报，但结果不确定][151] - [公司产品候选药物的监管审批可能因多种因素延迟或被拒，如FDA或EMA发现生产流程或设施不符合cGMP、新法规出台、前期研究问题等][153] - [即使产品候选药物获得监管批准，公司仍可能面临后续开发和监管难题，需持续投入资源确保合规][153] 市场竞争与接受度风险 - [公司面临激烈竞争，竞争对手可能开发出更优药物，若公司产品无法有效竞争，业务将受影响][155] - [公司产品候选药物的商业成功取决于市场接受度，受多种因素影响，包括安全性和有效性证据、价格、报销政策等][155][157] 政策影响风险 - [政府和第三方支付方控制或降低医疗成本的举措可能影响公司业务，如报销政策变化、药品进口法规等][157] 人才风险 - [公司高度依赖高级管理和关键技术人员，吸引和留住人才的困难可能限制产品开发和业务增长][158] - [公司面临劳动力市场紧张和竞争，劳动力短缺或高流动率可能导致成本增加][160] 法律与合规风险 - [公司面临医疗欺诈、价格报告、产品责任、环保等多方面法律风险，违规或面临严重后果][163][165][167] - [公司商业化活动受医疗保健法规监管，违反法规可能面临重大处罚，影响业务和股价][161] - [公司受众多隐私和安全法律约束，违规可能面临处罚和声誉损害][170] - [公司面临未能实现和维持《萨班斯 - 奥克斯利法案》规定的内部控制的风险，可能对业务和股价产生重大不利影响][200] - [作为上市公司，公司面临更高的成本和管理资源投入，且可能无法遵守上市公司义务][200] 产品责任风险 - [公司可能面临产品责任索赔，声誉受损且可能无法获得足够保险赔偿][161] 计算机与网络安全风险 - [公司计算机系统易受多种因素破坏，可能导致药物开发项目中断和成本增加][169] - [公司面临网络攻击等安全风险，可能导致数据丢失、业务中断和声誉受损][184][186] 资金与融资风险 - [公司现有资源预计可支撑运营至2023年年中，但估算可能有误][173] - [公司未来融资可能面临困难，若无法获得资金可能影响药物研发和商业化][173] - [公司若自行承担药物候选者的开发或商业化费用，需要大量额外资金][181] - [公司目前没有足够资金完成任何候选药物的开发和商业化，未来需筹集额外资金][341] 亏损情况 - [截至2020年12月31日和2021年12月31日，公司累计亏损分别为3.661亿美元和3.85亿美元，2020年和2021年净亏损分别为850万美元和1890万美元][179] - [公司自1996年运营以来每年都有运营亏损，预计未来几年将继续亏损][179] - [2021年，公司运营亏损为2293.8万美元，较2020年的1063.6万美元扩大][318] - [2021年，公司净亏损为1888.7万美元，较2020年的844.5万美元增加][318] - [2021年，公司归属于普通股股东的净亏损为1908.8万美元，较2020年的1242.1万美元增加][318] - [公司2020年和2021年净亏损分别为850万美元和1890万美元，截至2021年12月31日累计亏损3.85亿美元][337] 上市与股价风险 - [公司普通股在纳斯达克资本市场上市，需满足持续上市要求，否则可能被摘牌][181] - [公司普通股交易价格可能波动剧烈，受多种因素影响，包括临床结果披露、监管动态等][202] - [公司经营亏损可能季度性大幅波动，可能导致股价下跌][203] - [若证券或行业分析师不发布研究报告、改变推荐建议或公司经营结果未达预期，股价和交易量可能下降][203] - [公司普通股和优先股价格和交易量可能大幅波动，可能导致证券相关诉讼和调查，降低投资吸引力][207] - [公司证券市场价格波动大且未来可能持续，生物技术和科技公司股价常与业绩无关且不可持续，公司可能面临诉讼、制裁或调查风险][209] 股权与股息情况 - [公司有权发行最多500万股优先股，董事会可决定其条款，可能使第三方收购更困难][205] - [截至2021年12月31日，公司已发行并流通335,273股6%可转换可交换优先股、237,745股B系列优先股和264股A系列优先股][205] - [公司的公司章程和特拉华州法律的某些条款可能延迟或阻止管理层变更，使第三方收购更困难][207] - [公司支付优先股现金股息的能力可能有限，且无法保证未来会宣布季度股息][207] - [公司预计近期不支付普通股现金股息，支付将取决于财务状况等因素并由董事会决定][210] - [2013年公司以140,373股普通股交换877,869股优先股][209] 证券交易与融资情况 - [2020年4月21日公司与多方达成协议，出售1,910,000股普通股、可购买2,090,000股普通股的预融资认股权证和可购买4,000,000股普通股的认股权证，扣除费用后净收益约1830万美元][213] - [2020年12月18日公司与Acorn Bioventures, LP达成协议，出售485,912股普通股、237,745股B系列可转换优先股和可购买669,854股普通股的认股权证，扣除费用后净收益约690万美元][213][217] - [2021年3月12日公司与Oppenheimer & Co. Inc.达成协议，发行并出售1,807,143股普通股，有30天超额配售选择权，扣除费用后净收益约1350万美元][218] - [2021年8月，公司与Cantor Fitzgerald & Co.签订销售协议，可发售最高5000万美元普通股，2021年已出售752425股，净收益约400万美元，Cantor收取3%佣金][402][404] - [2021年3月，公司与Oppenheimer & Co. Inc.签订承销协议，发售1807143股普通股，行使超额配售权后净收益约1350万美元][405][406] - [2020年12月，公司与Acorn Bioventures, LP签订证券购买协议，发售普通股、B系列可转换优先股及认股权证，B系列可转换优先股每股可转换为5股普通股][408][410] 财务报表与审计情况 - [公司财务报表经审计，认为在所有重大方面公允反映了公司2020年和2021年12月31日的财务状况、经营成果和现金流量][299] 财务数据情况 - [截至2021年12月31日，公司研发累计费用为230万美元，包含临床前和临床试验费用的预估债务][304] - [2021年12月31日，公司现金及现金等价物为3655.9万美元，较2020年的3340.6万美元有所增加][315] - [2021年12月31日，公司总资产为4258.7万美元，较2020年的3680.2万美元增长][315] - [2021年，公司研发费用为1547.7万美元，较2020年的475.9万美元大幅增加][318] - [2021年，公司总运营费用为2293.8万美元，较2020年的1063.6万美元增长][318] - [2021年，公司基本和摊薄后每股净亏损为2.14美元，较2020年的3.42美元有所收窄][318] - [2021年，公司加权平均流通普通股为892.6173万股，较2020年的363.3385万股增加][318] - [2021年12月31日公司现金及现金等价物余额为3660万美元，预计可支撑运营至2023年年中][338] - [2021年经营活动净现金使用量为1854万美元，投资活动净现金使用量为27万美元，融资活动净现金提供量为2173.7万美元][332] - [截至2020年12月31日，现金及现金等价物总计3340.6万美元；截至2021年12月31日，总计3655.9万美元][388] - [2020年按公允价值计量的金融资产总计532.6万美元；2021年为447.7万美元][389] - [截至2021年12月31日，公司非流动资产为160万美元，为临床试验保证金][392] - [2021年末预付费用和其他流动资产为438.3万美元，较2020年末的206.3万美元有所增加，其中研发税收抵免应收款从131.3万美元增至372.7万美元][390] - [2021年末财产和设备净值为6.4万美元，低于2020年末的10.6万美元，主要因租赁改良资产大幅减少，系2021年5月公司转让苏格兰邓迪设施租赁所致][393] - [2021年末应计和其他流动负债为317.7万美元，高于2020年末的197.2万美元，其中应计研发费用从78.1万美元增至231万美元][394] - [2021年租金费用降至20万美元，低于2020年的40万美元，因转让苏格兰邓迪设施租赁][399] - [截至2021年12月31日，公司未来最低租赁义务总计3万美元，均为2022年的运营租赁义务][400] 公司业务与运营情况 - [公司是临床阶段生物制药公司，致力于开发创新癌症药物，目前主要精力用于研发等工作][334][335] - [公司将业务视为一个可报告的经营部门，在美国和英国开展开发业务][356] - [2020年和2021年公司根据客户合同无收入，特许权使用费收入在被许可方销售相关产品时确认][357] 合同与费用情况 - [根据Daiichi Sankyo 2003年许可协议，公司或需支付总计1000万美元的里程碑付款][385] - [与MD安德森癌症中心的临床合作协议于2021年9月到期，2020年和2021年均无相关付款产生][387] 会计政策情况 - [公司于2021年1月1日提前采用ASU 2020 - 06，对合并财务报表和披露无影响][383] - [公司研发费用主要包括产品候选开发相关成本，支出在发生时计入费用][359] - [公司所有租赁在2020年和2021年底均分类为经营租赁][362] - [公司按负债法核算所得税，必要时建立估值备抵以减少递延所得税资产][375] - [公司现金管理政策旨在保障资金安全、维持流动性并获得市场回报率，现金存于高信用质量金融机构][346] - [公司对财产和设备按成本入账并直线折旧，租赁改良按较短期限摊销][349] - [公司会在特定情况下对长期资产进行减值测试，减值按账面价值超过公允价值的金额计量][350][351] - [金融工具公允价值按三个层次分类，现金等资产和负债账面价值近似公允价值][352][354] 其他风险 - [公司部分成本和费用以外国货币计价，汇率变化可能对经营业绩产生不利影响][184] - [新冠疫情对公司的影响仍不确定，公司已采取安全协议并调整业务实践][186][187] - [COVID - 19对公司业务的持续影响程度取决于未来发展，具有高度不确定性，若公司或第三方遭遇停工或业务中断，将对公司业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响][189] 知识产权风险 - [公司商业成功很大程度依赖为候选药物及其制造和治疗方法获取并维持专利和商业秘密保护，但获得专利存在不确定性，现有和未来专利可能不够宽泛，无法阻止他人使用相关技术或开发竞争产品][191][193] - [若公司未能根据《哈奇 - 瓦克斯曼法案》及类似立法为候选产品延长专利期限并获得数据独占权，业务可能受到重大损害，该法案允许最长5年的专利期限恢复，但公司可能因未满足相关要求而无法获得延期][191][193] - [公司可能面临员工或自身不当使用或披露前雇主商业秘密的索赔，若败诉可能损失知识产权或人员，胜诉也可能产生大量成本并分散管理层注意力][195] - [与员工等签订的保密协议可能无法充分防止商业秘密和专有信息泄露，无法有效保护知识产权，从而限制公司竞争力][195] - [第三方知识产权可能增加公司成本，或延迟、阻止公司将候选药物商业化，公司可能需要获得许可、进行诉讼或承担侵权诉讼风险][195] - [制药和生物技术行业存在大量专利和其他知识产权诉讼，若第三方索赔成功，公司可能需支付巨额赔偿或采取不利行动，为避免索赔也可能面临多种不利情况][197] - [获得和维持专利保护依赖遵守政府专利机构的各种要求，不遵守可能导致专利或专利申请失效，使竞争对手进入市场，对公司业务产生重大不利影响][197] - [制药和生物技术公司的专利申请涉及复杂法律和事实问题，专利的授予和范围不确定，已授予的专利可能受到挑战、无效或被规避，相关程序可能导致专利权利丧失或范围缩小，且成本高昂][197][199] 其他事项 - [公司美国临床试验主要产品责任险

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物总计3660万美元，较2020年12月31日的3340万美元增加320万美元，主要因融资活动提供2170万美元现金，被经营活动使用的1850万美元净现金抵消 [22] - 2021年第四季度和全年研发费用分别为460万美元和1550万美元，2020年同期分别为140万美元和480万美元；与fadra相关的研发费用2021年第四季度和全年分别为340万美元和1110万美元，2020年同期分别为110万美元和370万美元；与CYC140相关的研发费用2021年第四季度和全年分别为110万美元和360万美元，2020年同期分别为20万美元和60万美元 [23][24] - 2021年第四季度和全年的一般及行政费用分别为190万美元和750万美元，2020年同期分别为180万美元和590万美元；2021年第四季度和全年的非现金股票薪酬成本分别为10万美元和80万美元，2020年分别为10万美元和30万美元 [25] - 2021年第四季度和全年英国研发税收抵免分别为120万美元和380万美元，2020年同期分别为40万美元和120万美元；2021年第四季度和全年净亏损分别为530万美元和1890万美元，2020年同期分别为280万美元和840万美元 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 fadraciclib项目 - 2021年第三季度启动065 - 101研究，已对前4个剂量水平的12名患者给药，药物耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性；DL4中，fadra口服剂量为100毫克 [9] - 2021年11月启动065 - 102试验，在剂量递增阶段已对2名患者给药 [15] CYC140项目 - 140 - 101试验已开放招募患者，采用简化设计，先进行3 + 3剂量递增阶段确定安全和推荐的II期剂量，之后进入概念验证队列阶段 [17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于帮助癌症患者，在疫情和地缘政治动荡背景下，2021年执行良好并实现临床和企业目标，有望在2022年达成重要里程碑 [8] - 两个试验均为简化的注册导向研究，旨在高效确定推荐的II期剂量，评估单药安全性、耐受性和初步活性 [16] - 目前CYC140项目主要聚焦单药注册，之后再考虑联合用药策略 [41] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对团队和合作伙伴取得的进展感到自豪，尽管面临疫情和地缘政治动荡，但仍在2021年执行良好并实现目标，有望在2022年报告临床数据 [8] - 公司预计现有现金资源可支持当前计划项目至2023年年中 [22] 其他重要信息 - 公司即将到来的关键里程碑包括：2022年上半年，在140 - 101晚期实体瘤研究中对口服CYC140的首批患者给药，获得口服fadraciclib 065 - 101实体瘤研究I期剂量递增的初始数据；2022年下半年，进入口服fadraciclib 065 - 101实体瘤研究II期概念验证阶段，获得口服fadraciclib 065 - 102白血病研究I期剂量递增的初始数据 [20] 问答环节所有提问和回答 问题1: fadra实体瘤项目上半年医学会议更新的范围、可获得安全数据的队列数量，以及2022年下半年开启II期扩展队列的指导意义和剂量递增的预期 - 原计划参与的医学会议政策改变，公司考虑在年中左右进行公司公告或投资者活动公布数据，预计有目前已入组的12名患者在4个剂量水平的安全数据，至少9名患者可能有扫描结果 [29][31] - 预计2022年下半年开始II期研究，目前已有4个站点开放，可能共有多达10个站点参与II期研究，在8个队列中招募患者 [32] - 试验设计是再进行一个剂量水平后完成试验，达到II期推荐剂量后自动进入II期，届时将确定并完成完整的药代动力学和药效学数据 [33] 问题2: 巴塞罗那和韩国新增的实体瘤项目站点是否也会为血液恶性肿瘤项目102招募患者 - 目前血液恶性肿瘤试验计划仍在美国进行，但计划可能会改变 [35] 问题3: 140项目目前开放的站点数量和中期数据读出时间 - 目前140研究有2个站点开放，第三个站点年中左右开放；预计首次患者入组约一年后获得初始数据，期间可能在适当的季度财报电话会议上报告中期结果，但取决于剂量递增速度 [37] 问题4: 140项目当前设计是否允许尝试联合用药，以及公司对联合用药的考虑 - 目前主要目标是实现单药注册，在达到II期剂量后可考虑联合用药策略，现阶段研究主要关注单药活性 [41] 问题5: 100毫克水平口服fadra与静脉注射剂量的比较情况 - 口服药物的有效性与静脉注射几乎相当，目前口服剂量为100毫克每日两次，与子宫内膜癌患者静脉注射剂量接近 [44] 问题6: 第五个剂量队列是否足以确定RP2D并进入II期 - 按照目前协议设计，完成预定剂量水平后将进入II期，但最终决定需结合药代动力学等信息 [45] 问题7: 如果对第五个剂量水平不满意，能否在I期继续增加剂量 - 可以通过撰写修正案增加剂量，但这种情况并非意外，目前对进展和实验室结果满意 [46][47] 问题8: 能否更多谈论fadra在75和100毫克每日两次剂量下的毒性 - 目前在剂量递增过程中未出现显著的药物相关毒性导致剂量递增放缓 [51] 问题9: 关于II期不同联合用药的剂量和安全性、有效性的考虑 - 有大量可能对药物敏感的肿瘤类型，联合用药可能性众多，在确定II期剂量前无具体联合用药计划 [53] - 临床数据表明fadraciclib和其他CDK2/9抑制剂可能与免疫肿瘤药物如抗PD - 1、抗PD - L1有协同作用，但需先观察单药活性，再根据现有单药数据提出合适的联合用药方案 [54][55] 问题10: 白血病研究入组相对较慢的原因 - 目前仅开放了希望之城，MD安德森才开始参与，预计下半年随着两个站点开放入组会加快，后续可能会有更多站点加入 [56]

现金流与财务状况 - 截至2021年9月30日，Cyclacel的现金及现金等价物为4020万美元，预计可支持运营至2023年初[10] - 2021年预计年度运营现金消耗为1700万至1900万美元（不包括非现金项目）[10] - Cyclacel的完全稀释股份为1510万股，且无债务[10] 临床研究与产品开发 - Fadraciclib（CYC065）在固体肿瘤和白血病的1期/2期研究中，预计在2022年上半年和下半年分别发布数据[4] - CYC140的IND已获批准，计划在2022年上半年启动固体肿瘤的1期/2期研究，预计在2023年上半年发布数据[4] - Fadraciclib在MCL1放大型子宫内膜癌患者中，经过4个周期的治疗后，所有靶病灶的肿瘤缩小率达到100%[20] - Fadraciclib在治疗复发/难治急性淋巴细胞白血病（R/R CLL）患者中，观察到淋巴结缩小和最小残留病（MRD）阴性转化[15] - Fadraciclib的短半衰期为4小时，显示出在MCL1放大患者中具有持久的抗癌活性[12] - CYC140是一种PLK1抑制剂，具有约11小时的半衰期，支持潜在的单药临床活性[33] - CYC140在KRAS G13D突变结直肠癌模型中，治疗后显示出28%至45%的肿瘤控制率[39] - Fadraciclib的临床研究将包括8个固体肿瘤/淋巴瘤队列和7个白血病队列[45] - CYC140的临床开发将包括多个固体肿瘤和白血病的队列，具体数量待定[45] 市场潜力与投资论点 - 投资论点包括针对分子定义患者群体的临床中期肿瘤学项目，CDK抑制剂和PLK抑制剂的市场潜力[47]

药物研发情况 - [公司有三款口服抗癌候选药物处于临床开发阶段，分别为Fadraciclib、CYC140和Sapacitabine][118] - [公司保留其药物项目相关化合物在全球的几乎所有营销权][119] 营收情况 - [2020年和2021年截至9月30日的三个月和九个月，公司营收均为0美元，且短期内无营收预期][121][122] 研发支出情况 - [2021年截至9月30日的三个月和九个月，研发支出分别为4217000美元和10884000美元，较2020年同期分别增长292%和225%，预计2021年全年研发支出将增加][124][128] - [2021年截至9月30日的三个月和九个月，研发支出分别占运营支出的70%和66%，较同期有所增加][126] 一般及行政费用情况 - [2021年截至9月30日的三个月和九个月，一般及行政费用分别为1781000美元和5520000美元，较2020年同期分别增长19%和34%，预计2021年全年将增加约20%][129][131] - [2021年截至9月30日的三个月和九个月，一般及行政费用分别占运营支出的30%和34%，较同期有所下降][129] 其他收入净额情况 - [2021年截至9月30日的九个月，其他收入净额为161000美元，较2020年同期减少83%，主要与APA协议下的特许权使用费有关，2021年全年其他收入净额将受汇率和APA协议收入影响][132][134][135] 所得税收益情况 - [2021年截至9月30日的三个月和九个月，所得税收益分别为998000美元和2650000美元，较2020年同期分别增长255%和209%，预计2021年全年所得税收益将增加][137][138] - [公司预计未来可继续获得英国研发税收抵免，金额取决于符合条件的费用支出，且可能受英国税务当局限制][138] 现金及资金情况 - [截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为4021.9万美元，较2020年的2313万美元有所增加；营运资金为3978.4万美元，较2020年的2422.2万美元增加][140] - [2021年前九个月，公司经营活动使用的净现金为1400万美元，较2020年的680万美元增加720万美元；投资活动使用的净现金为2.5万美元，较2020年减少2.9万美元；融资活动提供的净现金为2090万美元，较2020年的1820万美元增加][141][142][143][144][146] - [2021年前九个月经营活动现金使用增加主要因净亏损增加790万美元和营运资金变动10万美元，被股票薪酬费用增加60万美元和租赁负债变动20万美元部分抵消][142] - [2021年前九个月投资活动现金使用减少主要因IT设备资本支出减少][143] - [2021年前九个月融资活动现金增加主要源于普通股发行所得1350万美元、认股权证行权所得450万美元、普通股发行所得300万美元，减去优先股股息支付20万美元][144] 亏损情况 - [截至2021年9月30日，公司累计亏损3.797亿美元][140] - [公司预计未来将继续产生重大经营亏损，在产品候选药物获FDA或EMA批准并成功商业化前，无法保证能产生显著产品收入][147] 资金需求及规划 - [公司认为现有资金加上经营活动产生的现金足以满足到2023年初的营运资金、资本支出和其他财务承诺，但目前资金不足以完成任何药物候选产品的开发和商业化][148] - [公司未来资金需求取决于临床试验进度和成本、制造和商业化能力建设成本、新冠疫情影响等多种因素][149] - [在能产生足够产品收入前，公司预计主要通过股权发行、债务融资或战略合作来满足未来资金需求，若无法获得资金，可能需调整临床试验或研发计划][151]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物总计4020万美元，较2021年6月30日的4360万美元减少340万美元，主要是由于经营活动净现金使用630万美元，被融资活动提供的290万美元现金所抵消 [26] - 2021年第三季度研发费用为420万美元，而2020年同期为110万美元，与fadra相关的研发费用增加约250万美元，与CYC140相关的研发费用增加50万美元 [27] - 2021年第三季度一般及行政费用为180万美元，2020年同期为150万美元，主要因法律和专业费用以及临床团队扩张的招聘成本增加 [28] - 2021年第三季度英国研发税收抵免为100万美元，2020年同期为30万美元，因符合税收抵免条件的研发支出增加 [29] - 2021年第三季度净亏损为500万美元，2020年同期为230万美元，公司预计现金资源可支持当前计划项目至2023年初 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 fadraciclib项目 - 第三季度开展两项口服fadra的1/2期研究，在065 - 101实体瘤和淋巴瘤研究中，已对前两个剂量水平的6名患者进行口服给药，其中3名患者在起始剂量DL1（15毫克，每日两次，每周三天）接受治疗，DL2患者以15毫克，每日两次，每周五天的剂量给药 [7][13] - 065 - 102白血病研究中，已对剂量递增部分的第一名患者进行给药 [16] - 预计从15个队列报告结果，其中实体瘤和淋巴瘤8个，白血病7个 [12] CYC140项目 - 已向FDA提交口服CYC140实体瘤1/2期研究的IND申请，预计2022年初开展该研究 [8][19] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于两个项目，即口服CDK2/9抑制剂fadraciclib和口服PLK1抑制剂CYC140，通过开展多项临床研究推进项目进展 [6] - 构建全球癌症治疗中心网络，开展多项临床研究，预计到2022年第一季度末有三项正在进行的1/2期临床试验 [7][21] - 与第一代CDK药物相比，fadra口服制剂具有生物利用度高、方便患者服用等优势，且能通过双重靶向作用恢复癌细胞凋亡，具有临床比较优势 [22][24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在临床项目上取得显著进展，按计划推进各项研究，有望在未来几个季度实现里程碑并达成15个目标成果 [61] - 预计2022年初开展CYC140实体瘤1/2期研究，随后开展白血病研究 [62] 问答环节所有提问和回答 问题1: 在fadraciclib实体瘤和白血病项目中，要确定关键试验是采用随机试验还是单臂试验，首先需要了解什么？是否仅从自身试验中学习，还是竞争对手的成果会影响FDA的意见？ - 这取决于肿瘤反应类型，公司倾向于复发性难治性疾病，多数情况下单臂试验足以获得快速突破指定；若在治疗线更早阶段，则可能需要进行随机试验，目前公司重点关注单臂试验的潜在领域 [31][32][33] 问题2: 能否给出比之前幻灯片中提到的2022年上半年更明确的时间，以了解何时能看到口服fadra实体瘤的首批数据？ - 公司希望报告有持久疗效的反应，但这需要一定的随访时间，在剂量递增阶段看到反应可能是意外之喜，通常在剂量递增阶段80%的患者用药剂量低于推荐的2期剂量，不太可能看到反应，且这还取决于医生招募有相关肿瘤类型的患者 [34][35] 问题3: 目前有四个站点参与，是否会有其他站点参与剂量递增阶段？确定有效剂量后，多久能开始在概念验证阶段招募患者？ - 四个站点参与1期试验，2期研究将增加更多站点以加快速度，试验设计为达到2期剂量后立即进入各2期试验，目前剂量递增研究约进行了一半，预计确定推荐的2期剂量后，进入概念验证阶段的速度会很快 [39][40][41] 问题4: 在概念验证试验中，如果某个适应症有更多患者出现，是否会继续招募并跟踪这些患者，还是每个适应症的招募患者数量有上限？ - 试验设计具有灵活性，反应将驱动患者招募，如果某个队列反应良好，可以增加其他队列；目前有六个小组参与剂量递增研究，已招募的患者数量表明招募速度将快于行业基准 [42][43][46] 问题5: 对于CYC140，在等待30天审核期结束后，还需要做什么才能开始试验？ - 如果FDA在30天审核期内无疑问，公司将开启研究进行患者招募，目前已有站点和患者准备好，若审核顺利，预计在年初开始招募 [47] 问题6: fadraciclib需要对患者进行多长时间的随访，以证明反应的持久性？ - 最低随访时间由协议规定为28天，以确定毒性问题，如果在此期间有反应是有可能的，通常预期时间会更长，但只要患者耐受药物，就可以持续用药 [49][50][51] 问题7: CYC140合作临床前研究中，感兴趣的组织学类型是如何选择的，在启动这些研究之前是否有相关证据？ - 选择基于对已知由PLK1驱动的肿瘤的广泛研究，以及之前的临床前数据表明某些肿瘤对这种作用模式更敏感；研究设计中有一个篮子臂，如果未来发现新的敏感肿瘤类型，可以纳入该臂，如果有反应则可作为单独队列进入注册途径 [52][53][55]