公司亏损与资金状况 - 公司自2003年成立以来持续亏损，2022年和2021年净亏损分别为5840万美元和4290万美元，截至2022年12月31日累计亏损2.663亿美元[243] - 公司预计未来仍会产生大量费用和运营亏损，现有现金、现金等价物及2023年3月27日签署的战略融资协议提供的资金，预计至少能满足未来12个月的运营需求，该协议可立即获得5000万美元，达成特定里程碑后还有机会获得7500万美元[243][255][256][257] - 公司需要大量额外资金支持运营，未来资金需求受临床试验进展、合作能力、监管审查等多种因素影响[254][257] - 筹集额外资金可能导致股东股权稀释、限制公司运营或要求公司放弃产品候选权利[260][261][262][263] 公司税收情况 - 截至2022年12月31日，公司加拿大联邦和省级非资本损失结转额分别为1.843亿美元和1.814亿美元，将于2026 - 2042年到期[265] - 公司加拿大联邦和省级科研与实验开发支出分别为2190万美元和2650万美元，可用于减少未来应纳税所得额，且结转期限无限制[265] - 公司子公司使用美国净运营亏损结转和某些其他税收属性可能受限[267] - 截至2022年12月31日，公司美国联邦净运营亏损结转额为3810万美元，2022年后可抵扣额度限于应税收入的80%[268] 产品研发与临床试验 - 公司研发的etripamil用于治疗PSVT的关键NODE - 301试验未达到主要终点，etripamil及未来产品获批后也可能无法取得商业成功[258] - 公司仅有一种候选产品依曲帕米，未来成功与否很大程度取决于其临床开发和监管批准情况[269] - 公司近期开始依曲帕米治疗房颤伴快速心室率的2期临床试验[279] - 公司依曲帕米的2期临床试验结果可能无法在3期家庭环境试验中重现，RAPID 3期试验达到主要终点，NODE - 301未达到[285][286] - 开发额外候选产品需大量资源，可能因多种原因无法产生临床开发产品、获批产品或商业收入[282] - 临床前研究或早期临床试验成功不代表未来试验能获监管批准[284] - 获得监管批准前无法商业化候选产品，临床测试昂贵、耗时且结果不确定[294] - 临床试验可能因多种不可预见事件延迟或无法获批及商业化[296] - 临床开发失败或延迟会增加成本，影响产品商业化及公司财务状况[298] - 临床结果不确定或有安全问题，会导致获批延迟、获批范围受限等后果[299] - 预计依曲帕米尔及未来产品候选药物的临床试验需数年完成[305] - 依曲帕米尔治疗PSVT的关键NODE - 301试验未达主要终点，需提交方案修正案[306] - 依曲帕米尔治疗PSVT的2期临床试验中，199名入组患者仅104名完成试验，70名无法诱发或维持SVT发作[311] - 依曲帕米尔治疗PSVT的首个3期试验为达到治疗150次确诊PSVT发作的要求，入组超400名符合标准的患者[312] - 依曲帕米尔2期临床试验中，3起严重不良事件可能与药物有关[316] 公司运营与合作风险 - 公司财务状况和经营成果会因多种因素季度和年度波动，不应将单季度或年度结果作为未来经营表现的指标[253] - 公司资源有限，可能错过有更大市场潜力的机会，影响业务[283] - 公司业务、运营和临床开发受健康流行病影响，如COVID - 19疫情[289] - 公司打算探索战略合作，但面临竞争，合作可能无法达成或需付出代价[325] - 未来合作可能使公司面临资源支出、股权稀释、承担负债等风险[326] - 公司与战略合作伙伴合作存在多种风险，如延误临床试验、资金不足、终止合作等[328] - 公司若无法建立销售和营销能力或与第三方达成协议，可能无法成功商业化产品[329][330] - 即使产品获得营销批准，也可能因多种因素无法获得市场认可，影响盈利[332][333] - 产品市场机会可能小于公司估计，影响业务和运营结果[336][337][338] - 公司面临来自全球各类机构的激烈竞争，可能影响产品开发和商业化[339][340][341][342] - 公司若在海外商业化产品，将面临不同监管、知识产权保护等多种国际运营风险[344][345][347] - 中国医药行业监管严格且多变，可能影响公司产品在华商业化[349][351] - 2021年5月15日，公司与Ji Xing签订许可和合作协议，授予其在大中华区开发和商业化鼻喷etripamil产品的独家权利[350] 产品市场与报销 - 公司产品的市场接受度和销售依赖第三方支付方的报销，报销情况不确定[352][353][355][356][357][358][359] 产品责任与保险 - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额负债并限制产品商业化[360] - 公司临床试验责任保险每次事故最高保额为1000万美元，总损失限额为1000万美元，但可能不足以覆盖所有潜在责任[362] - 产品责任索赔可能导致产品需求下降、收入损失、巨额赔偿、诉讼成本增加等后果[361] 产品审批与监管 - 即使产品在美国获得FDA批准，也不一定能在其他国家或地区获得批准，且国外审批程序可能更繁琐、成本更高[365][366] - 产品获批后仍需接受持续监管，若违反监管要求，可能面临多种处罚[368][369][373] - 公司与客户、医生和第三方付款人的关系受多项医疗保健法律法规约束，违反这些法律可能面临重大处罚[379][380] - 联邦反回扣法禁止为诱导患者转诊或使用产品而提供报酬，违反该法可能构成虚假索赔[381][382] - 联邦虚假索赔法和民事罚款法禁止提交虚假或欺诈性索赔，违反者将面临处罚[383] - HIPAA禁止欺诈医疗福利计划，违反者无需有实际知晓或特定意图即可构成违规[384] - 联邦医生付款阳光法案要求制造商报告向医生等支付的款项和其他价值转移信息[386] - 医疗保健立法改革措施可能对公司业务和经营业绩产生负面影响[392] - 美国医保体系立法和监管变化或影响公司产品获批及盈利，如2017年税改法案废除“个人强制保险”，2020年消除“凯迪拉克”税等[393] - 2022年《降低通胀法案》将在2023财年逐步生效，或对制药行业产生重大影响，如谈判药品价格、对超通胀涨价药品征收回扣等[396] - 《2011年预算控制法案》规定自2013年4月1日起，医保支付给供应商的费用每年削减2%，直至2031年，2022年实际削减1%，最后财年最高削减4%[397] 公司环保与生产 - 公司业务涉及危险材料使用，需遵守环保法规，若发生污染事件，公司可能承担责任并影响业务运营，且未购买危险废物保险[399][402] - 公司依赖第三方生产临床和商业供应的产品，若无法满足市场需求，将对业务和财务状况产生不利影响[403][405] - 依赖第三方制造商存在多种风险，如无法满足产品规格和质量要求、产能不足等，可能导致临床试验延迟或无法获批[406][410] 公司第三方合作风险 - 若与第三方进行战略合作，公司无法控制其投入的时间和资源，可能限制潜在收入[409] - 公司依靠第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方表现不佳，可能影响业务，如数据不可靠需重复试验[411][415] - 依赖第三方进行临床试验会导致对数据管理的直接控制减少，若数据泄露，可能损害公司声誉并导致法律责任[416] - 与第三方沟通可能存在挑战，如人员配备困难、违反合同义务等，可能影响业务[417] - 合同研究组织（CRO）若未履行职责，可能导致临床试验延长、延迟或终止，损害公司财务结果和产品商业前景[418] - CRO可能与竞争对手有合作关系，存在泄露或盗用公司知识产权的风险[419] - 更换或增加CRO成本高、耗时长，可能影响临床开发时间表[420] - 公司与主要研究人员的财务关系可能引发利益冲突，导致FDA质疑临床试验数据的完整性[422] 依曲帕米尔产品风险 - 依曲帕米尔使用鼻喷雾装置，存在额外的监管和供应风险[423] - 依曲帕米尔鼻喷雾装置由单一供应商提供，供应不可预测可能影响商业化计划[424] - 依曲帕米尔作为药物/装置组合产品，审批流程复杂，可能导致审批延迟[425] 公司专利情况 - 若无法获得和维持依曲帕米尔或未来产品候选药物的专利保护，公司商业化能力可能受损[427] - 专利申请和审查过程昂贵且耗时，公司可能无法及时、合理成本地进行[428] - 公司可能面临第三方对专利权利的挑战，不利裁决可能导致专利权利受限或无效[435]

业绩总结 - FDA对PSVT的NDA申请反馈积极，计划在2023年第三季度提交申请[7] - 截至2022年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资总额为7720万美元[89] - 公司的股本为4280万股，且有预先融资的认股权证[70] 用户数据 - 预计到2030年，PSVT患者总数将达到260万，AFib-RVR患者总数将达到1000万[33] - 2016年，PSVT患者的急诊就诊和住院人数为14.5万，AFib-RVR患者为78.5万[33] - 每年约有60万名患者接受PSVT治疗，年均发生2.5至4.0百万次PSVT发作[100] - 目前美国PSVT市场的总医疗支出约为30亿美元，每年新诊断患者约30万，消融手术约8万例[96] 新产品和新技术研发 - Etripamil在PSVT患者中显示出快速起效，最大浓度时间（T max）≤ 7分钟[28] - Etripamil在临床试验中显示出良好的安全性和耐受性，最常见的不良反应集中在鼻用给药部位[58] - Etripamil在超过1600名患者中接受≥70 mg的剂量，积极的第三阶段关键试验结果支撑NDA申请[38] - Etripamil在心率降低方面的效果在临床试验中得到了验证，心率降低持续时间超过1小时[48] - Etripamil的中位转化时间为21.1分钟，95%置信区间为11.6至35.5分钟[174] - Etripamil的药物峰值浓度在10分钟内达到，预计在45分钟内产生治疗效果[188] 市场扩张 - Etripamil的市场潜力巨大，预计可覆盖100万至160万的目标市场[33] - 预计2030年Etripamil的市场份额将达到500,000至800,000名患者，且每位患者每年平均经历5次发作[87] - 公司的目标是通过专业销售团队和与初级保健医生的合作来扩大市场覆盖[91] - 预计到2030年，PSVT和AFib-RVR的总可寻址市场将超过400万患者[88] 负面信息 - Etripamil组中有38.4%的患者经历了任何治疗相关不良事件（RTEAE），而安慰剂组为20.0%[149] - Etripamil组中19.6%的患者出现鼻部不适，而安慰剂组为6.7%[146] - Etripamil相关的不良事件发生率为32.4%，其中鼻部不适和鼻塞各占14.3%[181] 其他新策略和有价值的信息 - Etripamil的使用可减少患者对急诊部门的依赖，推动患者自我管理[19] - 预计到2030年，美国PSVT患者的患病率将达到约260万，潜在可寻址市场为100万至160万患者，占比约40%-60%[69] - 目前约60%的PSVT患者由心血管专家管理，主要目标为临床心脏病学家[76]

公司业务与产品 - 公司专注创新心血管药物研发和商业化，主要候选产品etripamil是新型钙通道阻滞剂[63] - 约200万美国人受PSVT影响，etripamil有望改变SVT发作治疗模式[64] - 公司计划2023年年中提交etripamil治疗PSVT的新药申请[69] - AFib的ReVeRA试验预计招募约50名患者，1:1随机接受70mg etripamil鼻喷雾剂或安慰剂[77] 产品临床试验数据 - RAPID试验共招募706名患者，30分钟内etripamil组患者转化率为64.3%，安慰剂组为31.2%；90分钟后，etripamil组为80.6%，安慰剂组为60.7%[67] - RAPID试验中，etripamil组患者寻求额外医疗干预的比例为25%，安慰剂组为15%；急诊就诊比例etripamil组为21%，安慰剂组为14%[68] - NODE - 301试验共招募431名患者，45分钟内etripamil组患者转化率为61%，安慰剂组为45%[70] - 采用更新分析后，NODE - 301试验中30分钟内etripamil组患者转化率为54%，安慰剂组为35%[72] - NODE - 302试验中，198名合格患者里169名（85%）入组，105名（62%）经历PSVT发作并使用etripamil，30分钟时PSVT转正常窦性心律的比例为60.2%[73] - NODE - 302试验中，40名自我治疗两次发作的患者里，首次发作时转换成功的26名患者中21名（81%）第二次发作也成功转换[73] 财务数据关键指标变化 - 2022年和2021年第三季度净亏损分别为1460万美元和1420万美元，前九个月净亏损分别为4520万美元和2600万美元，截至2022年9月30日累计亏损2.515亿美元[79] - 2022年9月30日公司拥有现金、现金等价物和短期投资7720万美元[79] - 2022年前九个月和2021年前九个月的收入来自与吉星的许可协议，分别为150万美元和1500万美元[88][100][101] - 2022年第三季度和前九个月研发费用（税后）分别为982.6万美元和2925.1万美元，较2021年同期分别增长1.0%和5.4%[99][100][103][104] - 2022年第三季度和前九个月一般及行政费用分别为403.4万美元和1159.5万美元，较2021年同期分别增长36.2%和34.6%[99][100][105][106] - 2022年第三季度和前九个月商业费用分别为267万美元和653.7万美元，较2021年同期分别增长69.1%和36.5%[99][100][107] - 2022年第三季度和前九个月净利息收入分别为47.4万美元和67.2万美元，较2021年同期分别增长887.5%和261.3%[99][100][109] - 2022年前九个月，公司根据销售协议发行361,236股，净收益260万美元（扣除发行成本10万美元）[111] - 基于2022年9月30日的现金和现金等价物，公司预计能够支持当前运营计划至2023年[112] - 2022年前九个月，经营活动净现金使用量为3960.7万美元，较2021年的2084.7万美元增加1876万美元，增幅90.0%[122] - 2022年前九个月，投资活动净现金使用量为4010.9万美元，而2021年为提供5500万美元，减少9510.9万美元，降幅172.9%[122] - 2022年前九个月，融资活动净现金为286.1万美元，较2021年的496.3万美元减少210.2万美元，降幅42.4%[122] - 2022年前九个月，公司收购6300万美元短期投资，剥离2300万美元；2021年同期收购1500万美元，剥离7000万美元[125] - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资7720万美元，主要由银行存款和担保投资证书组成，利率10%的变动预计不会对投资组合产生重大影响[140] - 2022年9月30日，公司加元净货币敞口为470万美元，加元汇率10%的变动预计不会对合并财务结果产生重大影响[141] 公司运营与风险 - 公司预计未来几年将继续产生重大费用和不断增加的运营亏损，费用增加与依曲帕米的开发、寻求营销批准等活动有关[80] - 新冠疫情可能对公司业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响，临床开发可能面临进一步重大干扰和延迟[82][83][84] - 预计在向FDA提交新药申请前约6 - 12个月，商业费用将大幅增加[97][108] - 公司预计未来一段时间运营亏损将增加，且无法合理估计产品开发、获批和商业化的成本和时间[115]

etripamil治疗PSVT后期临床项目进展 - 公司正在进行的etripamil治疗PSVT的后期临床项目有两项3期安全性和有效性试验，RAPID研究于2022年7月达到180个确诊PSVT事件的目标[61] - 公司合作伙伴Ji Xing Pharmaceuticals于2022年7月1日宣布etripamil治疗PSVT的3期研究在中国南方医科大学南方医院首例患者入组，该研究在中国40多家领先临床中心开展[71][73] NODE - 301试验数据 - NODE - 301试验共招募431名患者，回顾性分析显示54%的etripamil患者在30分钟内转为窦性心律，而安慰剂组为35%（HR 1.87，p = 0.02）[62][66] - NODE - 301试验中，32%的etripamil患者和14%的安慰剂患者在10分钟内转为窦性心律[67] - RAPID和NODE - 301试验的主要疗效终点定义为前30分钟的转换时间，目标p值小于0.05[65] NODE - 302试验数据 - NODE - 302试验中，198名符合条件的NODE - 301患者中，169名（85%）入组，105名（62%）经历PSVT发作并自行给药，30分钟PSVT转换率为60.2%，中位转换时间为15.5分钟[68] - NODE - 302试验中，40名自行治疗两次连续发作的患者中，首次发作转换成功的26名患者中有21名（81%）第二次发作也成功转换，需要急诊干预终止PSVT发作的比例为13%的患者和8.5%的阳性判定PSVT发作[68] etripamil治疗AFib - RVR临床试验计划 - 治疗AFib - RVR的ReVeRA 2期概念验证临床试验预计招募约50名患者，随机1:1接受70mg etripamil鼻喷雾剂或安慰剂[74] 公司财务关键指标变化 - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，公司净亏损分别为1660万美元和净收益80万美元，六个月净亏损分别为3070万美元和1170万美元[76] - 截至2022年6月30日，公司累计亏损2.37亿美元，拥有现金、现金等价物和短期投资8620万美元[76] - 2022年3个月和6个月均无收入，2021年同期收入为1500万美元[95][96][97] - 2022年3个月研发费用为1065.7万美元，较2021年增加123万美元，增幅13.1%；6个月研发费用为1942.5万美元，较2021年增加140.3万美元，增幅7.8%[95][96][99][100] - 2022年3个月行政费用为391.8万美元，较2021年增加90万美元，增幅29.8%；6个月行政费用为756.1万美元，较2021年增加191万美元，增幅33.8%[95][96][102][103] - 2022年3个月商业费用为223.1万美元，较2021年增加38.8万美元，增幅21.1%；6个月商业费用为386.7万美元，较2021年增加65.8万美元，增幅20.5%[95][96][104] - 2022年3个月利息收入净额为15.8万美元，较2021年增加10万美元，增幅172.4%；6个月利息收入净额为19.8万美元，较2021年增加6万美元，增幅43.5%[95][96][106] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为8620万美元，累计亏损为2.37亿美元[107] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为2803.4万美元，2021年同期为1145.5万美元，变化为 - 1657.9万美元，变化率为144.7%[117] - 2022年上半年投资活动净现金使用量为2305.9万美元，2021年同期为提供3200万美元，变化为 - 5505.9万美元，变化率为 - 172.1%[117] - 2022年上半年融资活动净现金提供量为18.9万美元，2021年同期为493.9万美元，变化为 - 475万美元，变化率为 - 96.2%[117] - 2022年上半年现金及现金等价物净减少5090.4万美元，2021年同期为增加2548.4万美元，变化为 - 7638.8万美元[117] - 2022年6月30日公司现金、现金等价物和短期投资为8620万美元[133] - 2022年6月30日公司以加元计价的净货币敞口为280万美元[134] - 2022年上半年公司收购2300万美元短期投资，2021年同期剥离3200万美元短期投资[120] - 2022年上半年公司融资活动因行使股票期权获得极少收益，2021年同期为490万美元，含私募净收益和行使股票期权极少收益[121] 公司运营及费用预期 - 公司预计当前运营计划、现有现金及现金等价物和融资渠道足以支持未来12个月运营，基于2022年6月30日的现金情况，预计能支持运营至2023年下半年[108] - 公司预计研发、行政和商业活动费用将增加，未来可预见时间内运营亏损将增加[109] - 公司在新药申请前6个月至1年，商业费用预计将大幅增加[93][105] 公司产品商业化策略 - 公司拥有依曲帕胺所有适应症的开发和商业化独家权利，计划在美国建立直销团队进行商业化，美国以外考虑合作策略[111] 公司其他情况 - 公司未进行表外安排[122] - 2022年上半年公司合同义务和承诺无重大变化[123]

财务数据关键指标变化 - 公司在2022年和2021年第一季度净亏损分别为1400万美元和1250万美元，截至2022年3月31日累计亏损2.203亿美元，预计未来仍会有重大亏损[72] - 2022年3月31日公司拥有现金、现金等价物和短期投资1.002亿美元[72] - 2022年第一季度研发费用（扣除税收抵免后）为876.8万美元，较2021年同期的859.5万美元增加17.3万美元，增幅2.0%[90][92] - 2022年第一季度一般及行政费用为364.3万美元，较2021年同期的263.3万美元增加101万美元，增幅38.4%[90][94] - 2022年第一季度商业费用为163.6万美元，较2021年同期的136.6万美元增加27万美元，增幅19.8%[90][96] - 2022年第一季度总运营费用为1404.7万美元，较2021年同期的1259.4万美元增加145.3万美元，增幅11.5%[90] - 2022年第一季度净亏损为1400.7万美元，较2021年同期的1251.4万美元增加149.3万美元，增幅11.9%[90] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.002亿美元，累计亏损为2.203亿美元[99] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为1394.9万美元，较2021年同期的1247万美元增加147.9万美元，增幅11.9%[107][108][109] - 2022年第一季度投资活动净现金使用量为800万美元，2021年同期为提供1200万美元，变化为减少2000万美元，降幅166.7%[107][110] - 2022年第一季度融资活动净现金提供量为4.9万美元，较2021年同期的1.9万美元增加3万美元，增幅157.9%[107][111] - 公司预计在至少未来几年继续亏损，当前运营计划、现有现金及现金等价物和融资渠道预计足以支持未来12个月运营，基于2022年3月31日的现金及现金等价物，预计能支持运营至2023年下半年[99][100] - 截至2022年3月31日的三个月，公司合同义务和承诺无重大变化[113] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.002亿美元，主要包括银行存款和保证投资证书[125] - 公司认为利率立即上升或下降10%不会对投资组合的公允价值产生重大影响[125] - 截至2022年3月31日，公司以加元计价的净货币敞口为270万美元[126] - 公司认为当前汇率上升或下降10%不会对合并财务结果产生重大影响[128] 各条业务线数据关键指标变化 - NODE - 301试验中，54%的依曲帕米患者在30分钟内转为窦性心律，而安慰剂组为35%（HR 1.87，p = 0.02）；32%的依曲帕米患者和14%的安慰剂患者在10分钟内转为窦性心律[63][65] - RAPID试验预计在2022年下半年中期公布顶线数据，样本量为180例确诊PSVT事件，设计功率为90%，α值为0.05以检测依曲帕米与安慰剂在30分钟内转化率19%的差异[59][63] - NODE - 302试验中，198名符合条件的NODE - 301患者中，85%（169人）参加了该试验，62%（105人）经历了PSVT发作并自我给药依曲帕米；依曲帕米给药30分钟后PSVT转化率为60.2%，中位转化时间为15.5分钟（95% CI，11.3 - 22.1分钟）；40名自我治疗两次连续发作的患者中，首次发作时转化的26人中有81%（21人）第二次发作也成功转化；需要急诊科干预终止PSVT发作的患者比例为13%，阳性判定的PSVT发作比例为8.5%[66] - ReVeRA试验预计招募约50名患者，按1:1随机分配接受70mg依曲帕米鼻喷雾剂或安慰剂[70] 公司运营情况 - 公司自2003年运营以来主要进行研发活动，目前无获批销售产品，持续产生大量研发和管理费用[71] - 公司预计未来几年费用将大幅增加，主要用于依曲帕米的开发、寻求营销批准、建立商业化能力、构建产品候选组合以及开展额外的临床前和临床试验[73] 新冠疫情影响 - 新冠疫情导致公司临床开发项目在启动试验点、患者招募和评估方面出现中断或延迟，可能继续影响临床开发时间表[76] - 新冠疫情对公司业务运营、财务结果、临床开发、监管工作、企业发展目标和普通股价值及市场的影响程度取决于未来不确定的发展情况[77] 财务报表编制相关 - 公司编制财务报表需管理层进行判断和估计，包括单个试验工作完成百分比和授予股份期权的公允价值等[114][115] - 研发成本在支出期间计入损益，主要包括支付给CRO和CMO的薪资和费用[118] - 公司根据与CRO和临床试验机构的协议估计单个试验的工作完成百分比来记录临床试验费用[119] - 公司使用Black - Scholes期权定价模型估计授予股份期权的公允价值和股份支付费用[120] 会计准则选择 - 公司选择不利用新兴成长公司的延期过渡期，按非新兴成长上市公司要求采用新的或修订的会计准则[122]

产品研发与临床试验 - Etripamil是一种新型钙通道阻滞剂，针对阵发性上室性心动过速（PSVT）和快速心房颤动（AFib-RVR）进行治疗[5] - Etripamil的临床试验NODE-301已完成，涉及419名患者，随机分配70 mg etripamil与安慰剂的比例为2:1[24] - NODE-301研究显示，Etripamil在5小时内的主要疗效分析中，Etripamil组的PSVT转为窦性心律的转化率为54%，而安慰剂组为35%[38] - Etripamil的快速起效时间（Tmax < 5分钟），并且其有效浓度（IC 50）为11 nM[20] - Etripamil的临床开发计划旨在支持PSVT的NDA申请，同时建立安全性数据库[24] - Etripamil在Phase 2研究中，140mg剂量的患者在15分钟内成功转为窦性心律的比例为95%[92] - Etripamil 70mg剂量显示快速转化，中位时间小于3分钟[100] - Etripamil组中，38.4%的受试者出现任何治疗相关不良事件(RTEAE)，而安慰剂组为20.0%[111] 市场机会与用户数据 - 每年约有150,000次急诊就诊与PSVT相关，785,000次与AFib-RVR相关[14] - Etripamil的市场机会预计在2030年可达1.0-1.6百万患者的可接触市场[67] - 预计Etripamil在PSVT和AFib-RVR的总可寻址市场为400万患者[74] - 当前美国PSVT患者的年医疗支出约为30亿美元，约有200万名已确诊患者[124] - 每年约有30万新诊断的PSVT患者，约60万患者接受治疗[124] - 预计到2030年，PSVT患者的目标市场可达100万至160万[122] - 目前未诊断的PSVT患者约有140万[136] - 预计到2030年，AFib-RVR的目标可寻址市场约为300万到400万患者[149] 财务状况与未来展望 - 截至2021年12月31日，公司的现金及现金等价物和短期投资为1.141亿美元[78] - 公司预计现金可支持运营至2023年下半年[78] - 预计Etripamil的下一项关键3期研究结果将在2022年下半年公布[5] - Milestone预计其财务资源能够支持到2023年中[5] 不良事件与安全性 - Etripamil组中，19.6%的患者出现鼻部不适，而安慰剂组为6.7%[43] - 在NODE-301研究中，Etripamil组的中度不良事件发生率为5.8%，安慰剂组为3.3%[43] - Etripamil组中，40%的患者每年经历10次以上的发作[152]

财务数据关键指标变化 - 公司自2003年成立以来持续亏损，2021年和2020年净亏损分别为4290万美元和5000万美元，截至2021年12月31日累计亏损2.063亿美元[234] - 公司预计现有现金及现金等价物至少可支持未来12个月的运营，但后续仍需大量额外资金[245] - 截至2021年12月31日，公司加拿大联邦和省级非资本损失结转额分别为1.49亿美元和1.467亿美元，将于2027 - 2041年到期[251] - 截至2021年12月31日，公司加拿大联邦和省级科研与实验开发支出分别为1810万美元和2220万美元，可用于减少未来应税收入且无结转期限限制[253] - 截至2021年12月31日，公司美国联邦净运营亏损结转额为2630万美元，2021年后可抵扣额度限于应税收入的80%[254] - 若公司发生“所有权变更”（三年内股权价值变动超50%），使用净运营亏损结转额和其他税收属性抵减收入的能力可能受限[254] - 自2019年5月首次公开募股至2022年3月21日，公司普通股股价在每股1.70美元至27.15美元之间波动[430] - 市场对公司普通股的定价可能受到临床试验、竞争产品、监管法律、专利纠纷等多种因素影响[430] 依曲帕米业务线数据关键指标变化 - 公司目前仅对依曲帕米进行临床开发，未来成功与否很大程度取决于其临床开发和监管批准情况[255] - 公司近期依曲帕米用于PSVT的关键NODE - 301试验未达主要终点，RAPID试验和用于AFib - RVR的临床试验结果也不确定[247] - 公司唯一候选产品Etripamil未获监管批准，获批时间不可预测且通常需多年[256] - 公司已开始Etripamil用于治疗AFib - RVR的2期临床试验[264] - 公司Etripamil的2期临床试验在电生理实验室进行，3期在家庭环境开展，试验设计不同，NODE - 301试验未达主要终点[267] - 依曲帕米2期临床试验中，199名入组患者仅104名完成试验，70名患者在试验期间无法诱发或维持室上性心动过速发作[289] - 依曲帕米首个3期试验为实现150次确诊的阵发性室上性心动过速发作的治疗，入组超400名符合纳入和排除标准的患者[289] - 依曲帕米2期临床试验中，3起严重不良事件被认为可能与药物相关[292] 融资相关风险 - 公司若通过出售股权或可转换债务证券筹集资金，股东权益可能被稀释，且融资协议可能限制公司行动[249] 宏观经济与政策影响 - 全球经济状况，包括近40年来最快的通胀速度、经济不确定性、信贷市场收紧和税率变化，可能对公司经营业绩产生重大影响[248] - 2010年PPACA通过，改变美国医疗融资方式；2017年《减税与就业法案》废除“个人授权”税；2020年联邦支出方案消除“凯迪拉克”税、医疗设备税和健康保险公司税[347] - 2020年特朗普政府发布多项与处方药定价相关的行政命令，FDA发布最终规则和指南，HHS和CMS发布相关法规和临时最终规则，部分规则实施延迟或被撤销[348] - 2021年拜登政府发布行政命令，HHS发布应对高药价的综合计划，但相关立法和行政行动未最终确定[348][349] - 2011年《预算控制法案》规定自2013年4月1日起，每年削减2%的医疗保险支付给供应商的费用，至2031年，2020年5月1日至2022年3月31日暂停，实际削减幅度2022年为1%，最终财年可达3%[351] - 2021年《美国救援计划法案》自2024年1月1日起，取消单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限（目前为药品平均制造商价格的100%）[351] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少了医疗保险向包括医院在内的多个供应商的支付，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[351] - 公司无法预测医疗改革举措的可能性、性质和程度，若不能适应法规政策变化或保持合规，产品可能失去监管批准，公司难以实现或维持盈利[352] 疫情影响 - 公司受COVID - 19疫情影响，实施过居家办公政策，现采用混合模式[272] - 因疫情，公司NODE - 303和RAPID研究部分试验点停止进一步招募，Etripamil治疗AFib - RVR的2期临床试验启动延迟[273] - 疫情可能导致全球金融市场重大动荡，降低公司获取资本的能力，影响公司流动性[275] - 公司临床开发依赖第三方，疫情可能影响其履行合同义务的及时性和满意度[273] 临床开发风险 - 公司资源有限，可能错过有更大市场潜力的机会，资源分配决策可能导致无法利用商业药物或市场机会[266] - 临床开发面临多种风险，如方法不成功、竞品替代、专利问题、副作用、生产成本和市场接受度等[268] - 公司仅完成过1项3期临床试验，在后期试验及监管申报方面经验有限[295] - 公司2020年3月报告NODE - 301试验主要终点失败[291] - 临床试用责任保险每次事故最高保额为1000万美元，总损失限额为1000万美元[320] 产品商业化风险 - 推广依曲帕米或未来产品候选药物可能需大量资源且不一定成功，若产品不被市场接受会损害公司业务[306] - 即使依曲帕米获批，其成功依赖正确使用，生产扩大可能增加制造错误风险，影响市场接受度[307] - 若产品候选药物市场机会小于估计，公司业务和经营业绩可能受不利影响[308] - 公司可能面临来自全球各大制药和生物技术公司的激烈竞争，若无法有效竞争，业务和财务状况可能受损[309] - 若在国外商业化产品，公司将面临不同监管要求、知识产权保护降低等国际运营风险[313] - 第三方支付方的覆盖和报销情况不确定，若不足，公司可能无法成功商业化产品[316] - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额负债，限制产品候选药物的商业化[319] - 即使在美国获得FDA批准，产品候选药物在国外获批也不确定，可能面临延迟、困难和成本增加[321] - 产品获批后仍需接受持续监管，若不遵守规定，监管机构可能采取多种处罚措施[326] - 政府调查违规指控会使公司耗费大量时间和资源并产生负面宣传，影响产品商业化及公司业务、财务等状况[330] - FDA等监管机构政策变化或新法规出台，可能阻碍、限制或延迟公司产品候选药物的监管批准，影响公司盈利[331] - 公司与客户、医生和第三方付款人的关系受多种医疗保健法律法规约束，违规将面临重大处罚[333] 运营风险 - 公司业务涉及危险材料使用，面临污染风险，且无危险废物保险[353] - 公司依赖第三方生产临床和商业供应的产品，若无法满足需求会影响业务和财务状况[355][356] - 依赖第三方制造商存在无法满足规格、产能不足等风险[357] - 若与第三方战略合作，对方投入资源不足会限制公司潜在收入[359] - 公司依靠CRO进行临床和临床前研究，若其表现不佳会影响业务[361] - 若公司或CRO未遵守GCP，可能需重复临床试验，延迟审批[362] - 与CRO沟通有挑战，若其未履行职责，会影响临床试验和产品商业化[366] - 若与CRO关系终止，更换CRO会带来成本和时间问题[367] - 依替帕米使用的鼻喷雾设备存在供应和监管风险[371][372] 知识产权风险 - 公司需获得并维持产品专利保护，否则会影响产品商业化[374] - 美国专利法变化或影响公司专利权利范围、强度和可执行性[378] - 公司无法确定是否为专利发明的最先创造者或最先申请者，专利权利的授予、范围、有效性和商业价值不确定[379] - 公司待决和未来专利申请可能无法获得有效专利保护，竞争对手可能绕过专利或挑战专利有效性[380] - 专利的授予不代表其发明权、范围、有效性和可执行性，公司专利可能被挑战，导致排他性或运营自由受限[381] - 获得和维护专利保护需遵守政府专利机构的各种要求，不遵守可能导致专利权利丧失[382] - 专利期限可能不足以保护公司产品候选的竞争地位，美国专利期限可延长最多五年，但不一定获批[386] - 公司可能卷入保护或执行专利等知识产权的诉讼，费用高昂、耗时且可能不成功[390] - 第三方可能发起诉讼指控公司侵犯其知识产权，结果不确定，可能对公司业务产生负面影响[392] - 公司可能需要从第三方获得知识产权许可，但可能无法以合理商业条款获得[396] - 公司可能面临员工等不当使用或披露他人商业秘密或主张公司知识产权所有权的索赔[397] - 美国专利法及其他国家或地区专利法的变化可能削弱公司获取和执行专利的能力[401] - 公司可能无法在全球范围内保护知识产权，这会对业务产生负面影响[402] - 依赖第三方开发和制造产品需共享专有信息，增加信息被挪用或泄露的风险[404] - 公司商标可能被侵权或受到挑战，获批的产品名称需经FDA审核[408][409] 人员与管理风险 - 公司未来成功取决于能否留住关键高管及吸引、留住和激励合格人才[413] - 截至2021年12月31日，公司有29名全职员工，业务扩张可能面临管理困难[415] 信息安全与数据合规风险 - 公司内部计算机系统或合作方系统可能出现故障或遭受安全漏洞，影响业务运营[418] - 若公司未能遵守欧洲数据保护法，业务、财务状况等可能受到重大不利影响[420] - 违反GDPR的公司将面临最高2000万欧元或上一财年全球年收入4%的罚款，以较高者为准[422] - GDPR限制个人数据从欧洲转移到美国和其他国家，公司依赖标准合同条款合规，但欧盟法院对其合法性提出质疑[423] - 其他国家已颁布或考虑颁布类似的跨境数据转移限制和本地数据驻留法律，增加公司运营成本和复杂性[424] - 若无法实施有效的欧洲个人数据转移解决方案，公司将面临更多监管行动、巨额罚款和禁令[423] 收购与合作风险 - 公司当前或未来的收购及战略合作可能增加资本需求、稀释股东权益、产生债务或承担或有负债[427] - 公司收购可能面临运营整合困难、关键人员流失、无法产生足够收入等风险[427] - 公司可能无法找到合适的未来收购机会，这可能损害其业务发展能力[429] 员工不当行为风险 - 公司员工、主要研究人员、顾问和商业伙伴可能存在不当行为，若被起诉且辩护失败，将面临重大处罚[426]

公司业务概述 - 公司是专注于开发和商业化创新心血管药物的生物制药公司，主要候选产品为依曲帕米[81] 临床试验进展 - NODE - 301试验第一部分未达到主要终点，回顾性分析显示依曲帕米患者30分钟内转化率为54%，安慰剂患者为35%（HR 1.87，p = 0.02）[83][86] - RAPID试验将允许重复给药，预计完成180例确诊SVT事件，已招募170名患者，预计2022年下半年公布顶线数据[87][88][90] - NODE - 302试验于2020年末完成，有105名患者至少给药一次，共收集245次发作数据[91] - NODE - 303试验原计划招募1000名患者，预计规模将缩小，FDA已同意未来患者使用重复给药方案[92][94] - 2021年第一季度启动ReVeRA 2期概念验证试验，预计招募约50名患者，随机1:1接受依曲帕米或安慰剂[96] 财务关键指标变化 - 2021年第三季度净亏损1430万美元，前九个月净亏损2600万美元，截至9月30日累计亏损1.894亿美元，现金、现金等价物和短期投资为1.264亿美元[98] - 2021年第三季度研发费用（税后）为973.3万美元，较2020年同期增加150.5万美元，增幅18.3%[123] - 2021年前九个月研发费用（税后）为2775.5万美元，较2020年同期减少96.7万美元，降幅3.4%[124] - 2021年第三季度商业费用为157.9万美元，较2020年同期增加67.4万美元，增幅74.5%[123] - 2021年前九个月商业费用为478.8万美元，较2020年同期增加17.3万美元，增幅3.8%[124] - 2021年第三季度净利息收入为4.8万美元，较2020年同期减少4.1万美元，降幅46.1%[123] - 2021年前九个月净利息收入为18.6万美元，较2020年同期减少44.4万美元，降幅70.5%[124] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.264亿美元，累计亏损1.894亿美元[135] - 2021年前九个月经营活动净现金使用为2084.8万美元，较2020年的4197.5万美元减少2112.7万美元，降幅50.3%[146] - 2021年前九个月投资活动净现金为5500万美元，较2020年的 - 5600万美元增加1.11亿美元，增幅198.2%[146] - 2021年前九个月融资活动净现金为496.4万美元，较2020年的2506.7万美元减少2010.3万美元，降幅80.2%[146] - 2021年前九个月公司赎回7000万美元短期投资，收购1500万美元短期投资；2020年前九个月赎回400万美元短期投资，收购6000万美元短期投资[149] - 2021年前九个月融资活动提供500万美元，2020年前九个月提供2510万美元[150] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.358亿美元[160] - 截至2021年9月30日，公司以加元计价的净货币敞口为4万美元[161] 财务预期 - 预计未来数年将继续产生重大费用和运营亏损，费用将随依曲帕米开发、寻求营销批准等活动增加[99] - 公司预计现有运营计划、现金、现金等价物、短期投资及融资渠道足以支持至少未来12个月运营，基于2021年9月30日的资金情况，预计能支撑运营至2023年年中[140] - 公司预计研发费用、一般及行政费用、商业活动相关费用将增加，且可预见未来运营亏损将增加[141] - 公司认为利率立即变动10%、汇率变动10%以及通胀和物价变化不会对财务结果产生重大影响[160][163] 新冠疫情影响 - 新冠疫情对临床开发造成干扰和延误，包括试验点启动、患者招募和评估等，未来仍可能有额外干扰和延误[103] - 公司采取混合远程和办公室办公模式，持续监测新冠疫情，制定业务连续性计划和应对策略[102] 公司合作与股权结构 - 公司与吉星制药达成许可协议，获1500万美元预付款，未来最高可获1.075亿美元开发和销售里程碑付款[107] - RTW持有公司约14%普通股[107] 公司融资情况 - 公司私募发行预融资认股权证，总收益约490万美元[136]

临床试验进展 - NODE - 301试验第一部分共在美国和加拿大65个地点招募431名患者，未达到主要终点[84] - 采用更新的统计分析计划回顾分析NODE - 301数据，54%的依曲帕米患者在30分钟内转为窦性心律，而安慰剂组为35%（HR 1.87，p = 0.02）[87] - RAPID试验将允许首次用药10分钟后症状未缓解的患者重复用药，预计该试验在达到180例确诊室上性心动过速（SVT）事件后完成，已招募170名患者[89][90] - NODE - 302于2020年末完成，数据集包含245次发作，169名入组患者中有105名至少接受过一次依曲帕米给药[93] - NODE - 303原计划招募足够患者收集1000名在家服用依曲帕米患者的数据，预计规模将缩小[94] - 依曲帕米治疗心房颤动伴快速心室率（AFib - RVR）的2期概念验证临床试验ReVeRA于2021年第一季度开始招募，预计招募约50名患者，随机1:1接受70mg依曲帕米鼻喷雾剂或安慰剂[97] 财务数据关键指标变化 - 截至2021年6月30日的三个月，公司净收入为080万美元，主要因收到1500万美元的前期付款；2021年上半年净亏损1170万美元，累计亏损1.752亿美元[99] - 截至2021年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和短期投资1.358亿美元[99] - 公司预计未来至少几年将继续产生重大费用和不断增加的运营亏损，费用将随着依曲帕米的开发、寻求营销批准等活动而大幅增加[100] - 截至目前，公司尚未从产品销售中获得任何收入，预计近期也不会产生产品销售收入，本年度收入来自与吉星制药的许可和合作协议的预付款[111] - 与2020年同期相比，2021年第二季度研发费用增加80.5万美元，增幅9.3%；上半年研发费用减少247.1万美元，降幅12.1%[122][124] - 与2020年同期相比，2021年第二季度一般及行政费用减少6.2万美元，降幅2.1%；上半年减少0.8万美元，降幅0.1%[122][124] - 与2020年同期相比，2021年第二季度商业费用增加31.6万美元，增幅20.7%；上半年减少50.1万美元，降幅13.5%[122][124] - 与2020年同期相比，2021年第二季度利息收入减少6.8万美元，降幅54.0%；上半年减少40.2万美元，降幅74.4%[122][124] - 2021年第二季度公司实现净收入77万美元，而2020年同期净亏损1297.9万美元；上半年净亏损1174.4万美元，较2020年同期的2932.2万美元亏损有所收窄[122][124] - 公司预计在向FDA提交新药申请前约一年，商业费用将大幅增加[120] - 2021年和2020年第二季度净利润分别为0.8百万美元和净亏损13.0百万美元，2021年和2020年上半年净亏损分别为11.7百万美元和29.3百万美元[135] - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为135.8百万美元，累计亏损为176.0百万美元[136] - 2021年第二季度，公司收到许可协议的15百万美元预付款，未来可能获得最高107.5百万美元的开发和销售里程碑付款[137] - 私募中，公司发行预融资认股权证，总收益约4.9百万美元，可购买最多910,746股普通股，每股价格5.48美元[139] - 2020年7月29日，公司与Jefferies LLC签订销售协议，可通过ATM计划发行和出售总价最高50百万美元的普通股，但截至文件提交日未出售[140] - 2021年和2020年上半年经营活动净现金使用分别为11,455千美元和34,641千美元，变化率为 - 66.93%；投资活动净现金分别为32,000千美元和 - 32,000千美元，变化率为 - 200.00%；融资活动净现金分别为4,939千美元和249千美元，变化率为1,883.53% [148] - 2021年上半年经营活动现金使用11.5百万美元，包括净亏损11.7百万美元、净经营负债净变化3.0百万美元和非现金费用3.3百万美元[149] - 2021年上半年投资活动收到32.0百万美元现金用于短期投资赎回，2020年同期使用32.0百万美元现金用于短期投资收购[152] - 2021年上半年融资活动提供4.9百万美元，2020年同期为249千美元[153] - 截至2021年6月30日，公司加元净货币敞口为0.9百万美元，公司认为当前汇率10%的涨跌不会对合并财务结果产生重大影响[164][166] 业务合作与收入来源 - 公司与吉星制药达成许可协议，获得1500万美元预付款，未来可能获得最高1.075亿美元的开发和销售里程碑付款，并将获得低两位数到高两位数的分层特许权使用费[107] 公司运营计划与资金支持 - 公司预计当前运营计划和现有现金、现金等价物及短期投资足以支持未来至少12个月的运营[108] 新冠疫情影响 - 新冠疫情对公司临床开发造成干扰和延误，包括试验地点启动、患者招募和评估等方面，未来可能继续产生影响[104] 公司业务项目重点 - 2021年第二季度，公司继续专注依曲帕胺PSVT项目开发，并扩展了AFib - RVR项目的开发活动[109]

依曲帕米尔临床试验进展 - 公司核心产品依曲帕米尔用于治疗PSVT的NODE - 301试验第一部分未达主要终点，该部分共招募431名患者[64] - 采用更新的统计分析计划回顾分析NODE - 301数据，54%的依曲帕米尔患者在30分钟内转复，安慰剂组为35%，HR 1.87，p = 0.02[67] - RAPID试验将允许重复给药，预计完成180例确诊SVT事件，已招募170名患者，新增患者按1:1随机分组[69][70] - NODE - 302于2020年末完成，数据集包含245次发作，169名入组患者中有105名至少给药一次[73] - NODE - 303原计划招募足够患者收集1000例在家服用依曲帕米尔的数据，规模将缩减[74] - 依曲帕米尔治疗AFib - RVR的ReVeRA 2期概念验证试验预计招募约50名患者，按1:1随机分组[78] 财务数据关键指标变化 - 2021年和2020年第一季度，公司净亏损分别为1250万美元和1630万美元[80] - 截至2021年3月31日，公司累计亏损1.76亿美元，现金、现金等价物和短期投资为1.299亿美元[80] - 公司预计未来几年继续产生重大费用和不断增加的运营亏损，费用将大幅增加[81] - 公司预计现有运营计划和资金足以支持未来12个月运营，不存在重大持续经营疑虑[88] - 2021年第一季度研发费用为859.5万美元，较2020年同期的1187.2万美元减少327.7万美元，降幅27.6%[94][103] - 2021年第一季度一般及行政费用为263.3万美元，较2020年同期的270.3万美元减少7万美元，降幅2.6%[103] - 2021年第一季度商业费用为136.6万美元，较2020年同期的218.3万美元减少81.7万美元，降幅37.4%[103] - 2021年第一季度利息收入（扣除银行费用后）为8万美元，较2020年同期的41.5万美元减少33.5万美元，降幅80.7%[103] - 2021年第一季度净亏损为1251.4万美元，较2020年同期的1634.3万美元减少382.9万美元，降幅23.4%[103] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为1247万美元，较2020年的1807.9万美元减少560.9万美元，降幅31.02%[123] - 2021年第一季度投资活动净现金流入为1200万美元，2020年同期无投资活动[123][126] - 2021年第一季度融资活动净现金流入为1.9万美元，较2020年的7.7万美元减少5.8万美元，降幅75.32%[123][127] - 2021年第一季度现金及现金等价物净减少45.1万美元，较2020年的1800.2万美元减少1755.1万美元[123] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.299亿美元，主要由银行存款和保证投资证书组成[135] - 截至2021年3月31日，公司以加元计价的净货币敞口为40万美元[138] - 2021年第一季度经营活动现金使用量由1250万美元净亏损、140万美元净经营负债净变化和140万美元股份支付费用组成[124] - 2020年第一季度经营活动现金使用量由1630万美元净亏损、270万美元净经营负债净变化和100万美元非现金费用组成[125] 公司融资情况 - IPO前公司通过向合格投资者出售可转换优先股融资1.388亿美元，2019年5月IPO获得净收益8540万美元[109] - 2020年7月公司与RTW Investments LP附属公司达成证券购买协议，私募融资2500万美元[111] - 2020年7月公司与Jefferies达成销售协议，可通过其出售最高5000万美元普通股，但尚未出售[112] - 2020年10月公司与Jefferies和Piper Sandler & Co.达成承销协议，发行证券总收益5170万美元[113] 公司其他事项 - 公司预计新冠疫情将影响临床项目的开发时间表[131] - 公司选择不利用新兴成长公司的规定，按非新兴成长公司的要求采用新的或修订的会计准则[134]