财务数据和关键指标变化 - 公司现金、现金等价物及有价证券在2022年12月31日为13亿美元，相比2021年12月31日的11亿美元有所增加 [55] - 2022年第四季度研发费用为1亿美元，相比2021年同期的7120万美元增加了2890万美元，主要由于主要项目的推进及人员增长 [56] - 2022年第四季度G&A费用为2360万美元，相比2021年同期的2210万美元增加了150万美元，主要由于员工相关费用增加 [39] - 2022年第四季度合作收入为1360万美元，相比2021年同期的1290万美元增加了70万美元 [21] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001在ATTR淀粉样变性心肌病（ATTR CM）和周围神经病变（ATTR PN）的临床试验中取得了积极进展，计划在2023年中期提交ATTR CM的IND申请，并在年底启动全球关键试验 [13][15] - NTLA-2002在遗传性血管性水肿（HAE）的1/2期临床试验中表现出良好的安全性和有效性，计划在2023年推进2期试验并增加美国临床站点 [30][35] - 公司正在推进NTLA-2003的IND准备工作，作为治疗AATD肝表现的治疗方案 [36] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司在英国获得了NTLA-2002的创新护照，这将加速其在英国市场的上市时间 [52] - 公司计划在新西兰启动NTLA-2002的2期试验，并计划在未来几个月扩展国家和站点参与 [35] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于通过CRISPR技术推进体内和体外基因编辑疗法，目标是成为行业中最具创新性的基因组编辑公司 [29] - 公司正在开发新的基因编辑和递送技术，以扩大其产品线并覆盖更多患者 [31] - 公司通过收购Rewrite Therapeutics扩展了其基因编辑工具箱，并展示了其平台的广泛潜力 [54] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对NTLA-2001和NTLA-2的进展表示乐观，认为这些项目有望为患者提供新的治疗标准 [35] - 公司预计其现金余额将支持未来24个月以上的运营计划 [39] - 管理层强调了公司在基因编辑领域的领先地位，并期待在未来几个月内提供更多更新 [40] 其他重要信息 - 公司在2022年第四季度通过市场融资计划获得了2279万美元的净收益，并通过员工股票计划获得了1720万美元的收益 [38] - 公司计划在2023年下半年提交NTLA-3001的IND或等效申请，作为治疗AATD相关肺病的候选药物 [121] 问答环节所有提问和回答 问题: HAE IND的提交情况及FDA的反馈 - 公司表示HAE IND的提交是标准的，并且已经提供了来自海外临床试验的临床信息，预计FDA将在未来几周内给出反馈 [41] - 公司计划在2期试验中选择25毫克和50毫克剂量，并预计这些数据将为其关键试验提供信息 [42] 问题: 镰状细胞病治疗领域的未来展望 - 公司认为镰状细胞病是可以治愈的，但其挑战在于治疗方式，公司专注于体内基因编辑，以避免骨髓移植的并发症 [43][60] 问题: ATTR心肌病关键试验的中期分析 - 公司正在考虑是否进行中期分析，因为其TTR降低效果显著，预计试验可能会在中期分析中显示出积极结果 [47] 问题: NTLA-2002的IND提交时间及沟通方式 - 公司未透露IND提交的具体时间，但表示将在FDA审查结果出来后通过新闻稿向投资者通报 [49] 问题: 公司是否需要额外的业务发展 - 公司认为其基因编辑工具箱已经足够完善，但会继续关注外部机会，特别是在眼科、自身免疫疾病和NK细胞领域 [72][73] 问题: ATTR心肌病关键试验的设计 - 公司计划设计一个全球关键试验，预计将在2023年底启动，并强调心血管事件和死亡率是重要的终点 [77] 问题: HAE 2期试验中安慰剂组的作用 - 公司表示安慰剂组是随机对照试验的黄金标准，有助于评估药物的效果，并计划在试验结束后为安慰剂组患者提供活性药物 [79][100] 问题: NTLA-2002的剂量选择 - 公司选择了25毫克和50毫克剂量进行2期试验，认为50毫克已达到饱和效果，且安全性良好 [155] 问题: 基因编辑技术在非孤儿病中的监管门槛 - 公司认为FDA在评估基因编辑技术的风险和收益时会采取审慎的态度，特别是在治疗风险因素时 [156]

公司概况 - 公司是一家专注于开发基于CRISPR/Cas9技术的潜在治疗方法的领先临床阶段基因编辑公司[585] 财务表现 - 合作收入在2022年12月31日的年度中增加了1,906.8万美元，达到了5,212.1万美元[591] - 研发支出在2022年12月31日的年度中增加了1.90172亿美元，达到了4.19979亿美元[592] - 总体而言，公司在2022年12月31日的年度中净亏损为2.067亿美元[591] - 公司的现金、现金等价物和可市场交易证券总额截至2022年12月31日为12.62亿美元[597] - 公司通过合作协议、首次公开募股、跟投公开募股等方式筹集了总计23.952亿美元资金以支持运营[597] - 公司在2022年12月完成了一项公开发行，募集了3.379亿美元的净收益[599] - 公司在2022年发行了3,395,339股普通股，募集了1.89亿美元的净收益[602] 现金流和投资 - 公司的现金流情况显示，2022年度经营活动产生的净现金流为负333.3百万美元，2021年度为负225.0百万美元[607] - 2022年度公司的投资活动产生的净现金为正160.3百万美元，主要是由于市场证券到期产生的647.6百万美元，部分抵消了购买市场证券的429.0百万美元[609] - 2022年度公司的融资活动产生的净现金为正583.0百万美元，主要是由于公司通过普通股跟进融资获得了337.9百万美元的净收益[610] 风险管理 - 公司截至2022年12月31日拥有现金等价物、受限制的现金等价物和市场证券共计12.73亿美元，主要包括计息货币市场账户、逆回购协议、公司和金融机构债券、美国国债和其他政府债券以及资产支持证券[628] - 公司主要面临的市场风险是利率敏感性，受美国利率总体水平变化影响较大，特别是因为公司的投资主要在市场证券中[628] - 公司认为，由于投资组合的短期持续时间和投资的低风险特性，即使利率立即变动100个基点，也不会对投资组合的公允市场价值产生重大影响。然而，利率下降将减少未来的投资收入[628] - 公司没有任何外币或衍生金融工具，通货膨胀主要通过增加劳动力成本、临床试验成本影响公司，公司认为通货膨胀在2022年12月31日结束的年度对其运营结果没有产生重大影响[629]

研发进展 - Intellia计划在2023年提交NTLA-3001的IND或等效申请[16] - NTLA-2001的Phase 1研究中，预计到2022年底完成计划入组[14] - NTLA-2002的Phase 1/2研究在2022年9月公布了中期数据[15] - NTLA-5001战略转向开发其同种异体版本[16] - NTLA-6001被提名为针对CD30+淋巴瘤的同种异体CAR-T细胞疗法[18] - NTLA-2001的Phase 1研究旨在评估安全性、耐受性及药代动力学[42] - NTLA-2003的目标是阻止肝病的进展，并消除严重病例中对肝脏移植的需求[118] 用户数据 - 全球约有50,000名ATTRv患者，NTLA-2001有潜力提供“一次性”治疗[35] - NTLA-2001在1.0 mg/kg剂量下，平均血清TTR水平减少93%[55] - 在0.7 mg/kg和1.0 mg/kg剂量下，血清TTR减少均达到90%以上，且在2-6个月内持续[70] - 0.7 mg/kg剂量组中，NYHA Class III患者的最大TTR减少为94%[65] - NTLA-2002在25 mg组的患者中，8周时平均降低了65%的血浆kallikrein水平，75 mg组则降低了92%[103] - 25 mg组的患者在治疗后第10周起均未发生攻击[98] - 90天患者报告的历史和筛选期分析显示，月攻击率的平均变化为-94%[96] 安全性与耐受性 - 在1.0 mg/kg剂量组中，观察到80 mg剂量的患者肝酶显著升高，但未进行医疗干预即恢复正常[46] - 在所有剂量水平中，73%的患者报告的最大不良事件严重程度为1级，且所有输注相关反应均为轻度[53] - 所有不良事件均为轻度或中度，NTLA-2002在两个剂量水平上普遍耐受良好[103] - 0.7 mg/kg和1.0 mg/kg剂量组的患者均表现出相似的安全性和耐受性[70] 技术与策略 - CRISPR技术为基因组编辑提供了高特异性和模块化的解决方案[7] - NHP研究表明，KO编辑和目标TTR蛋白减少在正常细胞更新过程中持续12个月[164] - 小鼠肝脏再生后，血清mTTR水平的蛋白减少保持不变，显示出编辑的持久性[165] - 经过编辑后，Episomal AAV表达在第36天和第54天分别损失约95%和85%[172] - LNP技术优化了细胞健康和功能，未编辑细胞与LNP处理细胞的扩展倍数分别为120倍和27倍[200] 收购与市场扩张 - Intellia于2022年2月收购Rewrite Therapeutics，以增强平台能力[19]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金、现金等价物及有价证券从2021年12月31日的11亿美元下降至2022年9月30日的849亿美元，主要由于运营支出约276亿美元及收购Rewrite Therapeutics的45亿美元 [29] - 合作收入从2021年第三季度的720万美元增加至2022年第三季度的1330万美元，主要得益于与AvenCell和Kyverna的合作 [31] - 研发费用从2021年第三季度的6050万美元增加至2022年第三季度的9670万美元，主要由于主要项目的推进及人员增长 [31] - 一般及行政费用从2021年第三季度的1870万美元增加至2022年第三季度的2210万美元，主要由于员工相关费用及股票薪酬 [32] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001在ATTR淀粉样变性心肌病治疗中，0.7毫克/千克和1.1毫克/千克剂量组在28天时分别实现了93%和92%的平均血清TTR降低 [14] - NTLA-2002在遗传性血管性水肿（HAE）治疗中，25毫克和75毫克剂量组在8周时分别实现了65%和92.2%的血浆激肽释放酶水平降低 [19] - NTLA-2002在16周观察期内，25毫克剂量组的HAE发作率平均降低了91% [19] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司计划在2023年上半年启动NTLA-2002的二期临床试验，并预计将包括美国临床站点 [21] - 公司预计在2023年初分享NTLA-2001和NTLA-2002的更多中期数据 [13] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于通过CRISPR技术开发体内和体外治疗应用，目标是成为基因组编辑领域的领导者 [10] - 公司正在推进NTLA-3001和NTLA-2003的IND准备工作，分别用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症的肺部和肝脏表现 [23] - 公司开发了专有的同种异体平台，旨在克服宿主排斥反应，并已在ESGCT会议上展示了相关编辑技术 [24][25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为NTLA-2001有潜力成为治疗ATTR淀粉样变性的最佳TTR降低剂 [16] - 公司认为NTLA-2002有潜力通过单次剂量永久预防HAE的发作，并显著减轻患者的治疗负担 [20] - 公司预计现金余额将支持未来24个月以上的运营计划 [33] 其他重要信息 - 公司在2022年10月27日通过市场协议筹集了额外的115亿美元净股权收益 [30] - 公司计划在2023年初分享2023年战略优先事项，以推进其全谱系管道和平台 [37] 问答环节所有提问和回答 问题: NTLA-2001的剂量选择决策 - 公司选择了0.7毫克/千克作为三期试验的潜在剂量，基于其在安全性和疗效方面的表现 [41][42] 问题: HAE治疗中的攻击率目标 - 公司目标是尽可能使所有患者达到零攻击率，并显著减轻患者的治疗负担 [45][46] 问题: 在美国启动临床试验的准备情况 - 公司已与FDA就NTLA-2001和NTLA-2002项目进行了互动，并计划在2023年上半年启动NTLA-2002的二期试验 [51] 问题: NTLA-2002的二期试验是否可能成为关键试验 - 公司认为目前的试验规模较小，不足以支持关键试验，但二期数据将用于支持未来的BLA申请 [55] 问题: AHA会议上的数据预期 - 公司将在AHA会议上展示NTLA-2001的扩展数据，并强调其在心脏病学界的广泛兴趣 [58] 问题: 未来体内项目的决策 - 公司将继续推进体内项目，重点关注未满足的医疗需求和治疗效果 [64][65] 问题: NTLA-2002的二期试验设计 - 公司计划在2023年上半年启动NTLA-2002的二期试验，并预计试验将持续16至24周 [80] 问题: 资金分配和合作伙伴关系 - 公司将继续优先推进临床项目和平台创新，并寻求能够带来技术或生物学进步的合作伙伴关系 [83][86] 问题: NTLA-2001的异常ALT事件 - 公司尚未确定NTLA-2001试验中一名患者的ALT升高原因，但该患者目前状况良好 [91] 问题: α-1抗胰蛋白酶缺乏症的治疗策略 - 公司计划通过NTLA-2003和NTLA-3001分别敲除突变基因和插入健康基因，以达到正常水平的α-1抗胰蛋白酶 [94][95]

公司使命与战略 - 公司的使命是通过开发治愈性基因组编辑疗法改善重症患者生活，专注于开发药物、推进科学、打造最佳治疗场所和关注长期可持续性四个关键要素[133] - 公司战略是利用模块化平台推进体内和体外疗法，以满足未被满足的医疗需求[134] 公司融资情况 - 截至2022年9月30日，公司通过多种方式累计筹集约18.872亿美元用于运营，2022年9月与按市价发行相关的交易又额外筹集830万美元[134] - 2021年7月，公司完成承销公开发行，以每股145美元的价格发行475.862万股普通股，扣除承销折扣和发行成本后，净收益为6.483亿美元 [204] - 2022年第一季度，公司根据2019年销售协议发行57.9788万股普通股，平均价格为每股69.43美元，净收益为3890万美元 [207] - 截至2022年9月30日的季度，公司根据2022年销售协议发行55.3204万股普通股，平均价格为每股58.82美元，净收益为3150万美元 [209] - 截至2022年10月27日，公司根据2022年销售协议额外发行186.4527万股普通股，平均价格为每股59.26美元，净收益为1.072亿美元 [210] NTLA - 2001临床试验数据 - NTLA - 2001在ATTR - CM的1期临床试验中，0.7mg/kg和1.0mg/kg剂量在第28天血清TTR蛋白浓度平均分别降低93%和92%[138] - NTLA - 2001在ATTRv - PN的1期研究中，0.7mg/kg和1.0mg/kg剂量在第28天导致血清TTR平均降低超过85%[140] - NTLA - 2001在ATTRv - PN剂量递增部分，0.7mg/kg和1.0mg/kg剂量在第28天分别导致血清TTR平均降低86%和93%，最大降低97%和98%[141] NTLA - 2001项目计划 - 公司计划在ATTRv - PN剂量扩展部分增加第二个队列，评估对应0.7mg/kg的固定剂量[141] - 2022年11月，公司启动了对应0.7mg/kg的55mg固定剂量的患者给药[142] NTLA - 2001合作情况 - 公司与再生元制药就NTLA - 2001达成共同开发和推广协议，再生元承担约25%的全球开发成本并分享商业利润[143] NTLA - 2002药物信息 - NTLA - 2002旨在敲除肝脏中的KLKB1基因，有望永久降低血浆激肽释放酶蛋白总量和活性[144] NTLA - 2002临床试验数据 - NTLA - 2002的25mg和75mg剂量组在第8周时血浆激肽释放酶平均降低65%和92%，25mg剂量在16周观察期内遗传性血管性水肿（HAE）发作平均减少91%[145] NTLA - 2002项目计划 - 公司预计在2023年上半年开始的2期安慰剂对照剂量扩展研究中选择最多两个剂量进一步评估[146] 其他项目计划 - 公司计划在2023年为NTLA - 3001提交研究性新药（IND）申请或等效申请[149] - 2021年第三季度，公司和再生元为血友病B项目提名了一个因子9（F9）基因插入开发候选药物[152] - 公司计划在2022年底前推进至少一个新的体内开发候选药物[155] 其他项目进展 - 2022年3月，公司对评估NTLA - 5001治疗急性髓系白血病（AML）的1/2a期研究中的第一名患者给药[158] - 2022年8月，公司决定将体外开发工作集中在健康供体制造的同种异体细胞疗法上[159] - 公司开发的NTLA - 6001是首个使用专有同种异体细胞工程平台开发的候选药物，正在开展IND启用活动[161] 技术成果 - 公司的新型胞嘧啶脱氨酶碱基编辑器技术可实现多个同时基因敲除，T细胞编辑效率>90%[166] 外部合作研究进展 - 诺华正在为基于与公司研究合作产生的两个治疗候选药物OTQ923和HIX763的1/2期镰状细胞病研究招募患者[168] 公司合作交易情况 - 公司与AvenCell交易获33.33%股权，有机会以3000万美元签订二次合作协议[173][174] - 公司与SparingVision合作获11%股权及最多约2亿美元里程碑付款，选择商业化需支付1000 - 2000万美元[175][176] - 公司与Kyverna合作获7%股权，选择商业化需支付500万美元[178][179] - 公司与ONK合作可获最多1.84亿美元里程碑付款及中个位数版税[180] - 公司向Novartis支付1000万美元修订协议[181] 2022年Q3财务数据变化 - 2022年Q3合作收入增至1330万美元，较2021年Q3增加610万美元[188][189] - 2022年Q3研发费用增至9670万美元，较2021年Q3增加3620万美元[188][190] - 2022年Q3管理费用增至2210万美元，较2021年Q3增加340万美元[188][193] - 2022年Q3其他收支净额亏损增加800万美元，主要因或有对价负债和AvenCell亏损[188][194] - 2022年Q3净亏损增至1.13229亿美元，较2021年Q3增加4158.5万美元[188] 截至2022年9月30日九个月财务数据变化 - 截至2022年9月30日的九个月，合作收入从2021年同期的2020万美元增至3850万美元，增加了1830万美元[196][197] - 截至2022年9月30日的九个月，研发费用从2021年同期的1.586亿美元增至3.199亿美元，增加了1.613亿美元，增幅102% [196][198] - 截至2022年9月30日的九个月，一般及行政费用从2021年同期的4900万美元增至6670万美元，增加了1770万美元 [196][199] - 截至2022年9月30日的九个月，其他（费用）收入净额从2021年同期的78万美元降至 - 1270万美元，减少了1348万美元 [196] 公司资金状况 - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为8.487亿美元 [202] - 2022年9月30日，公司现金等价物、受限现金等价物和有价证券为8.47亿美元[224] 公司现金流量情况 - 2022年和2021年前九个月，经营活动净现金使用量分别为2.434亿美元和1.704亿美元，投资活动净现金分别为1.905亿美元和 - 3.917亿美元，融资活动净现金分别为7720万美元和7.344亿美元 [216] - 2022年前九个月投资活动提供现金1.905亿美元，2021年同期使用现金3.917亿美元[218] - 2022年前九个月投资活动现金增加主要因4.374亿美元有价证券到期，部分被收购Rewrite的4480万美元、购买有价证券的1.926亿美元和购买物业及设备的960万美元抵消[218] - 2021年前九个月现金使用增加主要因购买物业及设备使用990万美元现金和有价证券活动减少，期间购买7.728亿美元有价证券，3.91亿美元有价证券到期[218] - 2022年前九个月融资活动提供现金7720万美元，包括按市价发行所得6210万美元、行使股票期权所得1400万美元和员工股票购买计划发行股份所得110万美元[219] - 2021年前九个月融资活动提供现金7.344亿美元，包括普通股后续发行所得6.483亿美元、按市价发行所得4530万美元、行使股票期权所得3990万美元和员工股票购买计划发行股份所得100万美元[219] 公司会计政策 - 公司关键会计政策为收入确认和基于股权的薪酬，自2021年年报以来无变化[221] 公司市场风险 - 公司主要市场风险是利率敏感性，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[224] - 公司无外币或衍生金融工具，通胀增加劳动力和项目成本，但2022年前九个月对经营成果无重大影响[225] 公司合同义务情况 - 截至2022年9月30日的三个月，公司合同义务无重大变化[223]

研发进展 - Intellia计划在2023年提交NTLA-3001的IND或等效申请[17] - NTLA-2001的Phase 1研究预计到2022年底完成入组，共计74名患者[45] - NTLA-2001的研究目标包括评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学[46] - NTLA-2002的Phase 1/2研究在2022年9月发布了中期数据[16] - NTLA-5001战略转向开发其同种异体版本[17] - 预计在2022年底之前推进至少一个额外的体内开发候选药物[18] - NTLA-6001被提名为针对CD30+淋巴瘤的同种异体CAR-T细胞疗法[18] - NTLA-3001旨在实现正常人类水平的A1AT蛋白表达，以阻止肺病的进展[112] - NTLA-2003的目标是阻止肝病的进展，并消除严重病例中对肝脏移植的需求[115] 用户数据与疗效 - 全球约有50,000名ATTRv患者，NTLA-2001有潜力提供“一次性”治疗[36] - NTLA-2001在1.0 mg/kg剂量下，血清TTR水平平均降低93%[59] - 在0.7 mg/kg和1.0 mg/kg剂量下，血清TTR的降低效果相似，均达到约87%至93%[51] - NTLA-2001在所有患者中，达到≥90%的TTR降低率，且在28天内持续[72] - NTLA-2002在25 mg和75 mg剂量下，观察到的最大血浆kallikrein减少率分别为92%和65%[91] - NTLA-2002在25 mg组中，所有患者实现了完全的攻击控制，HAE攻击的平均减少超过90%[99] - 在NTLA-2002的治疗后，三名患者中有两名自给药后保持无攻击状态[97] 安全性与不良事件 - 在NTLA-2001的所有剂量水平中，73%的患者报告的最大不良事件严重程度为1级，且所有输注相关反应均为轻度[57] - NTLA-2001在1.0 mg/kg剂量下，观察到一例可能相关的3级不良事件（呕吐），但患者在无临床后遗症的情况下恢复[57] - NTLA-2002的研究中，未观察到任何≥3级的不良事件或治疗相关的严重不良事件[89] - NTLA-2001在多发性神经病患者中，观察到的肝酶升高在无医疗干预的情况下恢复正常[51] 技术与平台 - LNP递送平台的非免疫原性可能使“逐步治疗目标”方法成为可能[180] - 通过LNP方法，T细胞的扩增达到120倍，而电穿孔方法仅为27倍[186] - 通过CRISPR/Cas9技术，TCR替换方法克服了传统TCR方法的关键挑战[200] - 通过多次给药，造血干细胞的编辑率显著提高，达到治愈SCD的预期水平[182] 收购与市场扩张 - Intellia于2022年2月收购Rewrite Therapeutics以增强平台能力[19]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金及等价物和可交易证券在2022年第二季度末为9.07亿美元，相比2021年底的11亿美元有所下降，主要由于运营支出约1.912亿美元以及收购Rewrite的4500万美元 [39] - 合作收入在2022年第二季度增加了750万美元，达到1400万美元，主要得益于与AvenCell和Kyverna的合作 [40] - 研发费用在2022年第二季度增加了3130万美元，达到9020万美元，主要由于主要项目的推进和研发人员的增加 [40] - 一般及行政费用在2022年第二季度增加了540万美元，达到2210万美元，主要由于员工相关费用和股票补偿 [41] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的1期研究中取得了显著进展，所有治疗相关剂量均显示出深度和持久的TTR降低 [9][16] - NTLA-2002在治疗遗传性血管性水肿（HAE）的1/2期研究中进展顺利，预计将在今年晚些时候分享初步安全性和活性数据 [11][27] - 公司决定将NTLA-5001从自体细胞疗法转向异体细胞疗法，基于其异体平台在持久性和抗肿瘤活性方面的优势 [30][35] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司在ATTR和HAE领域的临床试验进展顺利，特别是在TTR降低和HAE攻击率方面取得了显著成果 [15][26] - 异体细胞疗法平台的开发进展顺利，预计将在未来几个月内分享更多数据 [34][36] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司决定专注于异体细胞疗法的开发，认为这将为患者提供更高质量和更持久的治疗效果 [30][35] - 公司计划在未来几个月内分享NTLA-2001和NTLA-2002的初步数据，并继续推进其战略重点 [46] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对公司在CRISPR基因编辑领域的进展表示满意，认为公司在ATTR和HAE领域的临床试验进展顺利 [45][46] - 公司预计其现金余额将支持未来24个月以上的运营计划 [42] 其他重要信息 - 公司在2022年第二季度完成了NTLA-2001的剂量递增部分，并计划在剂量扩展部分评估0.7 mg/kg的固定剂量 [10][20] - 公司计划在2022年底前完成NTLA-2001的注册 [24] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于NTLA-2001的剂量选择和安全性 - 公司决定在NTLA-2001的剂量扩展部分评估0.7 mg/kg的固定剂量，基于剂量递增部分的数据显示0.7 mg/kg和1.0 mg/kg的TTR降低效果相似 [20][21] - 在剂量扩展部分，公司计划评估相同的固定剂量，以更好地为未来的关键研究设计提供信息 [23] 问题: 关于NTLA-2002的进展和预期 - 公司预计将在今年晚些时候分享NTLA-2002的初步安全性和活性数据，包括kallikrein降低和HAE攻击率数据 [27] - 公司认为NTLA-2002有可能成为HAE患者的变革性治疗选择 [26] 问题: 关于异体细胞疗法的战略转变 - 公司决定将NTLA-5001从自体细胞疗法转向异体细胞疗法，认为这将为患者提供更高质量和更持久的治疗效果 [30][35] - 公司计划在未来几个月内分享更多关于异体平台的数据 [36] 问题: 关于NTLA-2001的肝脏酶升高事件 - 在NTLA-2001的剂量扩展部分，有一例患者在28天时出现肝脏酶升高，但该事件被认为是非严重的，并且肝脏酶水平在无需医疗干预的情况下恢复正常 [22] - 公司计划在未来的数据披露中提供更多关于该事件的信息 [65]

公司资金筹集情况 - 截至2022年6月30日，公司通过多种方式累计筹集约18.611亿美元用于运营[126] - 截至2022年6月30日，公司通过多种方式累计筹集约18.611亿美元资金[188] - 2021年7月，公司完成公开发行，净收益6.483亿美元[191] - 2021年，公司按2019年销售协议发行股票，净收益4530万美元；2022年上半年净收益3890万美元；截至2022年6月30日，还有720万美元股票可售[193][194] - 2022年3月，公司与杰富瑞签订2022年销售协议，最高可筹集4亿美元，截至6月30日未发行股票[195] NTLA - 2001药物研究数据 - NTLA - 2001治疗ATTRv - PN和ATTR - CM的1期研究中，超30名患者已接受治疗[129] - NTLA - 2001在ATTRv - PN剂量递增阶段，0.7mg/kg和1.0mg/kg剂量分别使TTR在第28天平均降低86%和93%，最大降低97%和98%[131] - NTLA - 2001在ATTR - CM剂量递增阶段，0.7mg/kg和1.0mg/kg剂量产生相似的TTR降低效果[130] - NTLA - 2001的0.7mg/kg和1.0mg/kg剂量在第28天使TTR平均降低超85%[134] 公司与Regeneron合作情况 - Regeneron承担ATTR项目约25%的全球开发成本和商业利润[135] - 公司与Regeneron的合作延长至2024年4月，Regeneron有权选择再续约两年[158] - 2021年第三季度，公司和Regeneron为血友病B项目提名了一个因子9基因插入开发候选药物[140] 其他药物研究进展 - NTLA - 2002治疗HAE的首次人体研究单剂量递增部分正在推进，预计2022年下半年公布中期数据[136] - NTLA - 3001治疗AATD相关肺部疾病，计划2023年提交IND或等效申请[137] - 2022年3月，公司在评估NTLA - 5001治疗急性髓系白血病的1/2a期研究中对首位患者给药[146] 公司战略与技术 - 公司是临床阶段的基因组编辑公司，利用CRISPR/Cas9技术开发疗法[122] - 公司战略是利用模块化平台推进体内和体外疗法，解决未满足医疗需求的疾病[126] - 公司计划在2022年底前推进至少一个新的体内开发候选药物[144] - 公司新型胞嘧啶脱氨酶碱基编辑器技术可实现超90%的T细胞编辑效率且无高于背景水平的易位增加[154] 公司合作协议情况 - 公司与AvenCell合作，有机会以3000万美元的价格与AvenCell签订第二份联合开发和共同出资协议[159] - 公司与SparingVision合作，可获得最高约2亿美元/产品的研发和商业里程碑现金付款及潜在未来产品销售的特许权使用费[164] - 公司与SparingVision合作，选择获得候选产品美国独家商业化权需支付1000 - 2000万美元的选择权费用[164] - 公司与AvenCell交易完成时获得其33.33%的股权[160] - 公司与SparingVision合作截止日期获得其11%的股权及附带认股权证[164] - 公司对Kyverna投资300万美元，获得约7%股权，若选择共同开发和商业化KYV - 201，需支付500万美元选择权费用，并承担50%开发成本和分享美国市场未来净利润或亏损[165][166] - 公司与ONK合作，每个产品最多可获1.84亿美元开发和商业里程碑付款及中个位数版税[167] - 公司向诺华一次性支付1000万美元，作为2014年诺华协议修正案费用[168][169] 财务数据关键指标变化 - 2022年第二季度，合作收入从655万美元增至1403万美元，增加约750万美元[175][176] - 2022年第二季度，研发费用从5888.4万美元增至9019.9万美元，增加约3130万美元，其中NTLA - 2001外部成本增加470万美元[175][177] - 2022年第二季度，管理费用从1668.3万美元增至2213.2万美元，增加约540万美元，主要因员工相关费用增加[175][178] - 2022年上半年，合作收入从1299.5万美元增至2528.2万美元，增加约1230万美元[180][181] - 2022年上半年，研发费用从9816万美元增至22329.4万美元，增加约12510万美元[180][182] - 2022年上半年，管理费用从3027.7万美元增至4453.5万美元，增加约1426万美元[180] - 2022年上半年，净亏损从11501.1万美元增至24755万美元，增加约13254万美元[180] - 2022年上半年研发费用为22329.4万美元，较2021年上半年的9816万美元增加12513.4万美元，增幅127%[184] - 2022年上半年一般及行政费用增至4450万美元，较2021年上半年的3030万美元增加约1430万美元[185] 公司现金及市场风险情况 - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为9.069亿美元[189] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为1.649亿美元，投资活动提供现金1.428亿美元，融资活动提供现金5320万美元[201] - 截至2022年6月30日，公司现金等价物、受限现金等价物和有价证券为9.154亿美元，主要市场风险是利率敏感性[208] - 公司没有外币或衍生金融工具[210] - 通胀通过增加劳动力成本和项目成本影响公司[210] - 公司认为2022年上半年通胀对经营业绩无重大影响[210] 公司关键会计政策 - 公司关键会计政策为收入确认和权益性薪酬，与2021年年报相比无变化[205]

业绩总结 - NTLA-2001针对转甲状腺素淀粉样变病（ATTR）患者的单剂量治疗显示出潜在的“一次性治疗”效果，预计可实现终身稳定的TTR水平降低[44] - NTLA-2001在1.0 mg/kg剂量下，serum TTR水平在第28天平均减少93%[56] - 在1.0 mg/kg剂量组中，6名患者均实现了超过80%的TTR减少[56] - 在第28天，0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.7 mg/kg和1.0 mg/kg的TTR减少分别为-52%、-87%、-86%和-93%[62] - 在第28天，所有剂量组的TTR减少在后续随访中保持持久[67] - 研究中，最常见的不良事件包括头痛、输注相关反应、背痛、皮疹和恶心[59] - 所有剂量水平的患者中，73%（n=11）报告的最大不良事件严重程度为1级[59] - 1.0 mg/kg剂量组中，报告了一例与呕吐相关的3级不良事件[59] 用户数据 - 全球约有50,000名ATTRv患者和200,000至500,000名ATTRwt患者，当前治疗需要长期给药[36][42] - 在美国，AATD患者约有60,000人[96] - 全球AATD患者约有250,000人[98] - 2021年美国新病例约为20,000例的急性髓性白血病（AML）[121] - 在2020年，七大主要市场中AML的新病例超过40,000例，5年总体生存率低于30%[122] 未来展望 - 公司计划在2022年下半年发布NTLA-2001的中期数据，进一步推进临床试验[12][13] - NTLA-2002针对遗传性血管水肿（HAE）的1/2期研究预计在2022年下半年发布中期数据[15] - NTLA-3001针对AATD（α-1抗胰蛋白酶缺乏症）肺病的IND申请计划在2023年提交[16] - 公司在2022年继续招募NTLA-5001针对急性髓性白血病（AML）的患者，处于1/2a期研究阶段[16] - 预计在第二阶段将评估固定剂量80 mg的效果[56] - 公司在2022年内计划推进至少一个额外的体内开发候选药物[18] 新产品和新技术研发 - 公司在CRISPR基因编辑技术方面处于领先地位，首次在临床研究中展示了系统性基因编辑的安全性和有效性[8] - NTLA-3001旨在实现正常人类水平的A1AT蛋白，并阻止肺病的进展[95] - NTLA-2003旨在阻止肝病的进展，并消除严重病例中肝移植的需求[97] - NTLA-5001的WT1特异性TCR在超过90%的AML细胞中表达[125] - 通过CRISPR/Cas9技术，NTLA-5001实现了均匀的治疗性TCR表达[129] - 小鼠模型中，NTLA-5001显示出强大的抗肿瘤效力[126] 市场扩张和并购 - 公司于2022年2月收购Rewrite Therapeutics，旨在增强其平台能力[19] 负面信息 - 研究中，部分肝切除术后，基因编辑率通过下一代测序（NGS）分析显示保持不变[164] - 经过编辑的hFIX水平在部分肝切除术后，较术前水平减少约95%（Episomal AAV表达）和85%（Episomal表达）[165]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金及现金等价物和可交易证券在2022年第一季度末约为9.95亿美元，较2021年第四季度的11亿美元有所下降，主要原因是运营支出约9570万美元以及收购Rewrite Therapeutics的4500万美元 [28] - 2022年第一季度合作收入从2021年同期的640万美元增加到1130万美元，主要得益于与AvenCell的合资企业 [28] - 研发费用从2021年第一季度的3930万美元增加到2022年第一季度的1.331亿美元，其中5600万美元与收购Rewrite相关，包括4500万美元的前期付款和1050万美元的潜在股票支付 [29] - 一般及行政费用从2021年第一季度的1360万美元增加到2022年第一季度的2240万美元，主要与员工相关费用和股票补偿有关 [30] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001在治疗遗传性ATTR淀粉样变性多发性神经病方面表现出良好的耐受性，0.7 mg/kg剂量组的3名患者在28天内平均血清TTR减少86%，1 mg/kg剂量组的6名患者在28天内平均减少93%，最大减少98% [8][13] - NTLA-2002用于治疗遗传性血管性水肿（HAE），在非人灵长类动物中单次剂量后实现了超过90%的前激肽释放酶蛋白和活性减少，并持续了2年的观察期 [17] - NTLA-5001用于治疗急性髓性白血病（AML），2022年3月完成了首例患者给药，并获得了FDA的孤儿药资格认定 [20] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司在2022年第一季度完成了两项战略合作，分别与Kyverna和O&A Therapeutics合作，推进CD19 CAR-T细胞疗法和CRISPR编辑的NK细胞疗法 [24] - 公司计划在2022年年底前提名至少一个新的体内开发候选药物 [22] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于构建一个全谱基因组编辑公司，利用CRISPR技术进行体内和体外治疗应用 [6] - 2022年核心战略包括加速体内管线的临床验证、扩展管线以及推动关键平台创新 [7] - 公司通过战略合作扩展技术应用范围，并在2022年完成了两项合作，获得了多达7个额外治疗候选药物的商业权利 [24][25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对NTLA-2001作为ATTR淀粉样变性潜在治疗方案的信心增强，并期待在2022年下半年分享NTLA-2002的初步临床数据 [9] - 公司预计现金余额将支持未来24个月以上的运营计划 [30] - 公司认为基因编辑技术将在未来成为治疗HAE的首选方案，特别是在减少患者治疗负担和成本方面 [53][60] 其他重要信息 - 公司计划在2022年6月的EASL国际肝脏大会上展示NTLA-2001的长期随访数据和药代动力学数据 [15] - 公司正在建设位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的GMP生产设施，以支持从临床前到商业生产的制造需求 [26] 问答环节所有提问和回答 问题: 固定剂量方案是否会对体重较轻的患者产生安全性问题 - 固定剂量方案基于所有可用数据，患者体重对药物暴露影响不大，预计在第二部分试验中会看到类似的深度减少和良好安全性 [36][37] 问题: HAE项目的初步概念验证数据可能是什么样子 - 预计在2022年下半年报告HAE项目的初步数据，重点关注生物标志物（前激肽释放酶水平和活性）的减少，并可能展示攻击率的减少 [41][42] 问题: HAE患者的基线攻击率 - 患者入组时不需要高攻击率，但需要在4个月的观察期内有多次攻击记录 [45] 问题: NTLA-2002的剂量选择和NHP数据对应关系 - 25 mg和75 mg固定剂量基于TTR项目的临床前结果，预计在人类中达到类似的暴露水平 [48] 问题: NTLA-3001和NTLA-2003的LNP差异 - 所有针对肝脏的项目（包括NTLA-3001和NTLA-2003）在LNP方面具有高度相似性，NTLA-3001引入了AAV作为转基因递送工具 [50] 问题: HAE治疗在现有治疗方案中的定位 - NTLA-2002有望成为一次性治疗，提供持续的预防效果，减少患者对现有注射或口服药物的依赖 [53] 问题: EASL会议上是否会展示多发性神经病功能症状数据 - 多发性神经病功能症状数据需要更长时间观察，预计在EASL会议上不会展示，但TTR减少水平与临床结果相关 [56] 问题: HAE项目的目标减少水平 - 公司希望达到超过60%的减少水平，并测试更高的减少水平以获得更好的临床结果 [72] 问题: FDA基因编辑指南的影响 - FDA的基因编辑指南与公司现有开发流程一致，公司已满足指南中的大部分要求 [75][76] 问题: EASL会议上是否展示肝脏活检数据 - 公司认为肝脏活检数据不具信息性，且可能增加患者风险，因此不会展示 [80] 问题: 公司如何优先考虑早期临床项目 - 公司优先考虑具有高度差异化和重要医学进展潜力的项目，特别是在体内和体外治疗领域 [98][99]