公司资金筹集情况 - 截至2022年3月31日，公司累计筹集约18.593亿美元用于运营，其中合作协议筹集2.813亿美元，首次公开募股及私募配售筹集1.705亿美元，后续公开发行筹集10.869亿美元，市价发行筹集2.356亿美元，可转换优先股出售筹集0.85亿美元[119] - 截至2022年3月31日，公司累计筹集约18.593亿美元[172] - 2020 - 2021年公司多次公开发行股票，获净收益9.449亿美元[175][176][177] - 2019 - 2022年公司通过“随行就市”发售计划获净收益8.42亿美元，2022年3月又签4亿美元协议[178][179][180][181] 公司财务指标变化 - 2022年第一季度合作收入增至1130万美元，较2021年增加480万美元[165][166] - 2022年第一季度研发费用增至1.331亿美元，较2021年增加9380万美元[165][167] - 2022年第一季度行政费用增至2240万美元，较2021年增加880万美元[165][170] - 2022年第一季度其他收支净额亏损262.6万美元，较2021年增加284.6万美元[165][171] - 2022年3月31日结束的三个月内，经营活动净现金使用量为7980万美元，2021年同期为5240万美元[188][189] - 2022年3月31日结束的三个月内，投资活动提供现金4750万美元，2021年同期使用现金2550万美元[188][190] - 2022年3月31日结束的三个月内，融资活动提供净现金4730万美元，2021年同期为5860万美元[188][191] 公司资金状况及影响 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共9.947亿美元[173] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券，以及来自再生元、AvenCell和SparingVision的研究和成本报销资金，预计可支持未来24个月以上的运营费用和资本支出需求[185] - 2022年3月31日结束的三个月内，经营活动净现金使用量增加主要因研发活动支出增加，部分被合作方200万美元付款抵消；2021年同期被合作方240万美元付款抵消[189] - 2022年3月31日结束的三个月投资活动现金增加，主要因9370万美元有价证券到期，部分被收购Rewrite的4480万美元净现金和购买物业设备的140万美元现金抵消[190] - 2021年3月31日结束的三个月投资活动现金减少，主要因期间有价证券活动减少，购买1.483亿美元有价证券，1.252亿美元有价证券到期，还因购买物业设备支出240万美元[190] - 2022年3月31日结束的三个月融资活动净现金包括3890万美元按市价发行净收益和840万美元股票期权行使现金；2021年同期包括4530万美元按市价发行净收益和1330万美元股票期权行使现金[191] - 截至2022年3月31日，公司有现金等价物、受限现金等价物和有价证券9.996亿美元[195] - 公司认为利率立即变动100个基点不会对投资组合公允价值产生重大影响，但利率下降会减少未来投资收入[196] 公司药物研究进展 - 2022年2月，NTLA - 2001治疗遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病的1期研究中，0.7mg/kg和1.0mg/kg剂量组血清TTR平均降低分别为86%（n = 3）和93%（n = 6），最大降低达98% [122] - NTLA - 2002治疗HAE的1/2期研究已完成首剂量递增队列（25mg固定剂量）给药，开始招募第二剂量递增队列（75mg固定剂量）患者[127] - NTLA - 3001计划在2023年提交IND或等效申请[129] - NTLA - 2003已启动IND支持活动[130] - 公司预计在2022年下半年公布NTLA - 2001心肌病组的首批中期数据[124] - 公司预计在2022年下半年公布NTLA - 2002首次人体研究的中期数据[128] - 公司计划在2022年6月22 - 26日的EASL国际肝脏大会上公布NTLA - 2001多神经病组单剂量递增部分的额外中期数据[123] - 2022年ATTRv - PN和ATTR - CM患者群体的入组预计完成[124] - 2022年3月，公司对NTLA - 5001治疗急性髓系白血病的1/2a期研究中给第一名患者给药，且该药物获FDA孤儿药认定[138] 公司过往研究成果 - 2020年9月数据显示，在小鼠模型中，体内CRISPR/Cas9编辑在肝脏再生组织中持续存在，靶向基因插入方法无明显表达损失，而传统基因疗法插入模型中转基因表达损失超80%[133] - 2021年3月，公司新型胞嘧啶脱氨酶碱基编辑器技术实现超90%的T细胞编辑效率，且易位无明显增加[144] 公司合作项目情况 - Regeneron承担ATTR项目约25%的全球开发成本和商业利润[126] - 2021年第三季度，公司和Regeneron为血友病B项目提名了因子9基因插入开发候选药物[132] - 公司与AvenCell合作，有机会以3000万美元进入第二个联合开发和共同资助协议[150] - 公司与AvenCell交易初始完成时获得其33.33%股权[151] - 公司与SparingVision合作，可获最高约2亿美元/产品的里程碑现金付款及潜在销售特许权使用费，选择获得美国商业化权需支付1000 - 2000万美元选择权费[153] - 公司与Kyverna合作，若选择联合开发和商业化KYV - 201需支付500万美元选择权费[154] - 公司与Kyverna交易完成时投资约300万美元，获得其约7%股权[156] - 公司与ONK达成合作协议，每个产品最多可获1.84亿美元开发和商业里程碑付款及中个位数版税[157] - 公司向诺华一次性支付1000万美元，记录为2021年研发费用[158] 公司未来计划 - 公司计划到2022年底推进至少一个新的体内开发候选药物[136]

研发进展 - NTLA-2001针对转甲状腺素淀粉样变病（ATTR）患者的Phase 1研究已完成剂量分配，涉及74名患者[45] - NTLA-2001的单次剂量扩展队列将使用80 mg的固定剂量进行[47] - 预计在2022年下半年发布NTLA-2002的Phase 1/2研究的中期数据[15] - 计划在2023年提交NTLA-3001的IND或等效申请[16] - NTLA-5001的Phase 1/2a研究将继续招募患者[16] - NTLA-6001已被提名为针对CD30+淋巴瘤的allo-CAR-T细胞疗法[17] - NTLA-2001在1.0 mg/kg剂量下，Day 28时血清TTR水平平均降低93%[56] - 所有剂量组中，73%的患者报告的最大不良事件严重程度为1级，且不良事件主要为轻度[59] - NTLA-5001针对急性髓性白血病（AML）的治疗，2021年美国新病例约为2万例，7大主要市场的新病例超过4万例[119] - NTLA-5001的临床试验设计为开放标签、多中心研究，主要评估安全性和耐受性[140] 用户数据与市场潜力 - 全球约有50,000名ATTRv患者，潜在的“单次治疗”可停止和逆转疾病[36] - 预计NTLA-2001将实现终身稳定的TTR减少[40] - 在1.0 mg/kg剂量组中，6名患者均实现了超过80%的TTR降低[56] - 在第28天和最后随访时，1.0 mg/kg组的TTR降低分别为93%和86%[67] - 该研究的中位随访时间为6个月，观察到血清TTR的持久降低[59] 技术与产品开发 - 该研究支持CRISPR基因编辑在治疗ATTR淀粉样变性中的潜力[68] - NTLA-2001和NTLA-2002针对ATTR和HAE的治疗，旨在通过插入恢复功能性蛋白[145] - NTLA-3001针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），通过基因编辑技术去除有毒蛋白[145] - 在非人灵长类动物中，hA1AT的生理水平在治疗后保持了一年[101] - NTLA-5001的TCR来源于健康供体T细胞，旨在最小化免疫毒性[119] 新策略与收购 - 公司在2022年收购了Rewrite Therapeutics，以增强其平台能力[19] - 通过CRISPR/Cas9技术，NTLA-5001实现了同质化的细胞产品，避免了TCR的错配[139] - 采用LNP的基因编辑技术可避免化疗药物引起的恶性肿瘤风险[177] 安全性与耐受性 - NTLA-2001在所有剂量水平上均表现出良好的耐受性[58] - 1.0 mg/kg剂量组中，报告了一例与呕吐相关的3级不良事件，患者有基础性胃轻瘫病史[59] - 通过多次给药，骨髓和造血干细胞的编辑效果显著提高[187]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金及等价物和可出售证券在2021年底达到11亿美元，相比2020年底的5974亿美元大幅增加，主要得益于6483亿美元的后续发行净收益、453亿美元的ATM协议净收益、431亿美元的员工股票计划收益以及63亿美元的Regeneron成本分摊 [26] - 2021年第四季度合作收入增加63亿美元至129亿美元，主要由于与AvenCell合资企业的58亿美元收入 [27] - 2021年第四季度研发费用增加329亿美元至712亿美元，主要由于主要项目的推进和研发组织的扩展 [28] - 2021年第四季度G&A费用增加113亿美元至221亿美元，主要与员工相关费用和股票补偿有关 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司启动了NTLA-2002和NTLA-5001的临床项目，并提名了两个新的开发候选药物NTLA-3001和NTLA-2003 [9][16] - NTLA-2001的1期研究扩展至包括心肌病患者，预计将在2022年第一季度启动单剂量扩展队列 [14] - NTLA-2002的1/2期研究正在进行剂量递增，预计将在2022年下半年公布中期数据 [15] - NTLA-5001的1/2a期研究已开始招募患者，预计将在未来几周内为第一位AML患者给药 [17] - 公司提名了首个异体开发候选药物NTLA-6001，用于治疗CD30阳性表达的血液癌症 [17] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司与Kyverna Therapeutics合作开发KYV-201，用于治疗特定自身免疫疾病 [22] - 公司与ONK Therapeutics合作开发CRISPR编辑的NK细胞疗法，用于治疗癌症 [23] - 公司宣布在Waltham租赁140000平方英尺的设施，用于支持CRISPR药物的关键组件制造 [24] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于成为全谱基因组编辑公司，拥有最广泛和最深入的工具箱，以实现CRISPR药物的潜力 [8] - 公司通过战略合作和业务发展机会扩展其平台，最大化平台价值并获得未来产品的权利 [11][21] - 公司通过收购Rewrite Therapeutics进一步扩展其基因组编辑工具箱，增加互补技术 [19][20] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对2022年的核心优先事项包括加速体内管线的临床验证、扩展管线以及推动关键平台创新 [11][12][13] - 公司预计当前现金余额将支持未来24个月以上的运营计划 [29] - 公司对未来的科学领导力和创新充满信心，支持下一波临床候选药物的开发 [31] 其他重要信息 - 公司计划在2022年公布NTLA-2001和NTLA-2002的额外临床数据 [11][14][15] - 公司计划在2022年提交NTLA-3001的IND或等效申请 [15] - 公司计划在2022年公布NTLA-6001的临床前数据 [18] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于NTLA-2003和NTLA-3001的策略 - 公司目前将这两个项目视为独立的，但未来可能会在同一个患者中结合使用 [35][41] - 公司计划根据疾病表现的不同为患者量身定制治疗方案 [36][40] 问题: 关于Rewrite Therapeutics的收购 - 公司认为Rewrite的基因写入技术是其全谱基因组编辑战略的一部分，能够扩展其工具箱 [43][46] 问题: 关于NTLA-2002的更新 - 公司预计将在2022年下半年公布NTLA-2002的中期数据，重点关注目标蛋白的减少 [51][52] 问题: 关于业务发展战略 - 公司将继续寻找战略合作伙伴，以扩展其平台的应用范围，并保留未来产品的商业权利 [57][61] 问题: 关于NTLA-5001的差异化策略 - 公司认为其使用脂质纳米颗粒的方法与其他使用电穿孔的方法不同，能够减少基因组断裂和易位 [94][96] 问题: 关于NTLA-3001的IND申请 - 公司正在推进NTLA-3001的临床前工作，重点关注AAV和模板的相关研究 [107] 问题: 关于NTLA-2002的剂量选择 - 公司在HAE项目中设计了两个不同的剂量水平，以确定最佳剂量 [115] 问题: 关于GMP设施的容量利用 - 公司尚未公布GMP设施的容量利用计划，但认为该设施将支持其不断扩展的管线 [125]

财务数据关键指标变化 - 2021年合作收入为3305.3万美元，较2020年的5799.4万美元减少2494.1万美元[541] - 2021年研发费用为2.29807亿美元，较2020年的1.50408亿美元增加7939.9万美元，增幅53%[541][545] - 2021年行政及管理费用为7109.6万美元，较2020年的4416.9万美元增加2692.7万美元[541] - 2021年运营亏损为2.6785亿美元，较2020年的1.36583亿美元增加1.31267亿美元[541] - 2021年权益法投资损失为132.5万美元，2020年无此项损失[541] - 2021年利息收入为128.3万美元，较2020年的235.2万美元减少106.9万美元[541] - 2021年净亏损为2.67892亿美元，较2020年的1.34231亿美元增加1.33661亿美元[541] 资金筹集与持有情况 - 截至2021年12月31日，公司通过多种方式累计筹集资金18.179亿美元[551] - 截至2021年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券10.86亿美元[552] - 2021年公司通过公开发行普通股获得净收益6.483亿美元[556] - 2020年5月公司向再生元出售925,218股普通股，总价3000万美元，每股32.42美元，较收盘价前30天成交量加权平均交易价溢价100%，股份发行按权益法核算后，1260万美元计入股东权益合并报表公允价值[560] 现金流量情况 - 2021年和2020年经营活动净现金使用量分别为2.25亿美元和4990万美元，2021年研发支出增加，部分被合作方670万美元付款抵消；2020年研发支出增加，部分被再生元7000万美元预付款和1220万美元额外付款以及诺华600万美元付款抵消[566][567] - 2021年和2020年投资活动净现金使用量分别为5.508亿美元和2.145亿美元，2021年主要因购买10.206亿美元有价证券、4.856亿美元有价证券到期、1280万美元购置财产设备和300万美元投资Kyverna；2020年主要因有价证券活动减少2.109亿美元、4.737亿美元购买有价证券、2.628亿美元有价证券到期以及360万美元购置财产设备[566][568] - 2021年和2020年融资活动净现金流入分别为7.367亿美元和3.718亿美元，2021年主要来自普通股后续发行净收益6.483亿美元、市价发行净收益4530万美元、股票期权行权现金4110万美元和员工股票购买计划发行股份现金200万美元；2020年包括后续发行收益2.966亿美元、市价发行净收益4950万美元、向再生元私募发行普通股收益1260万美元、股票期权行权现金1160万美元和员工股票购买计划发行股份现金160万美元[566][569] 租赁承诺情况 - 截至2021年12月31日，公司租赁合约承诺为9180万美元，将在租赁期内支付[572] - 2022年1月，公司签订剑桥办公和实验室空间租赁协议，承诺120个月内支付至少5610万美元租金[573] - 2022年2月，公司签订沃尔瑟姆GMP制造空间租赁协议，预计2024年开始，144个月内支付至少1.46亿美元租金[574] 法律强制力承诺支付情况 - 截至2021年12月31日，公司有910万美元具有法律强制力的承诺，需在一年内支付[575] 投资模型价值变化情况 - 2021年AvenCell投资模型中，预期持有至退出和流动性事件的期限增加1年，投资价值增加570万美元；减少1年，投资价值减少630万美元[585] - 2021年SparingVision投资模型中，内部收益率增加10%，投资价值增加80万美元；减少10%，投资价值减少90万美元[587] 资产构成情况 - 截至2021年12月31日，公司有现金等价物、受限现金等价物和有价证券10.873亿美元，包括计息货币市场账户、商业票据、企业和金融机构债务证券、美国国债和资产支持证券[593] 市场风险情况 - 公司主要的市场风险是利率敏感性，投资组合短期期限和低风险特征使其认为利率立即变动100个基点（1个百分点）不会对投资组合公允价值产生重大影响，但利率下降会减少未来投资收入[593] 股权薪酬费用计量与确认情况 - 公司使用Black - Scholes期权定价模型，基于授予日股权奖励的公允价值来计量员工股权薪酬费用[590] - 股权薪酬费用在奖励的必要服务期内直线确认，并根据预归属没收情况在没收发生期间进行调整[590] - 对于有业绩条件的股权奖励，公司根据对业绩条件达成概率的评估，使用加速归属法确认基于股票的薪酬费用[590] - 公司将股权薪酬费用在合并运营和综合亏损报表中的分类方式，与奖励获得者的工资及相关成本或服务付款的分类方式相同[591] 费用估计情况 - 公司根据与多个进行和管理临床研究的合同研究组织（CRO）的合同，对临床前研究相关费用进行估计，协议财务条款需协商且各合同不同，可能导致付款流不均衡[589] - 公司在编制财务报表时需估计应计费用，估计基于当时已知的事实和情况，应计研发费用包括与临床研究、临床前开发活动以及临床试验材料开发、制造和分销相关的供应商费用[588] 其他情况 - 公司没有任何外币或衍生金融工具[594] - 公司认为2021年12月31日止年度通货膨胀未对经营业绩产生重大影响，但通货膨胀通常会增加劳动力、临床前和临床试验成本[594]

临床试验与数据 - NTLA-2001针对转甲状腺素淀粉样变性（ATTR淀粉样变性）的临床数据支持其安全性和有效性，预计在2022年第一季度报告更多中期数据[16] - NTLA-2001的全球临床试验总入组人数为38名，计划在第一部分招募最多30名受试者，第二部分将选取8名受试者进行单剂量扩展[38] - NTLA-2001在非人灵长类动物中显示出单剂量后血清TTR蛋白减少超过95%[35] - NTLA-2001在急性阶段的临床试验中，所有不良事件均为1级，未出现严重不良事件[40] - NTLA-2001的主要目标是评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学，测量血清TTR水平[39] - NTLA-2001在进行的1期研究中报告了积极的中期临床数据，预计将在2022年第一季度报告额外的中期数据[44] - NTLA-2002在非人灵长类动物中实现了持续的治疗相关的激肽酶活性降低，达到一年以上的效果[55] - NTLA-5001的临床试验设计包括最多54名患者，评估安全性和耐受性[84] - NTLA-5001在小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤活性[86] 新产品与技术研发 - NTLA-2002针对遗传性血管性水肿（HAE）的第一项监管申请已提交，预计在年底前启动首个人体试验的入组[18] - NTLA-5001针对急性髓性白血病（AML）的第一项监管申请已提交，预计在年底前启动患者筛选[20] - NTLA-3001针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的基因插入开发候选药物已被提名[21] - NTLA-5001的开发与Regeneron合作，针对血友病B的因子9基因插入候选药物也已被提名[21] - 公司计划在2022年年底前启动NTLA-2002和NTLA-5001的首次人类研究的患者筛选[88] - 公司将通过CRISPR技术解决体内递送问题，以支持其管道的快速扩展[89] 市场与患者数据 - 全球范围内，ATTRv患者约有50,000名，ATTRwt患者约为200,000至500,000名[33] - HAE患者的攻击频率为每7-14天一次，全球HAE患者约为1/50,000[46] - NTLA-5001针对急性髓性白血病（AML），在2020年美国新病例约为20,000例，七大主要市场新病例超过40,000例[70] - NTLA-5001的TCR细胞疗法针对Wilms肿瘤1（WT1），在超过90%的AML细胞中高表达[73]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金、现金等价物及有价证券截至2021年9月30日约为11亿美元，相比2020年12月31日的5.974亿美元大幅增加，主要得益于7月的后续发行净收益6.483亿美元、ATM协议净收益4530万美元、员工股票计划收益4080万美元以及Regeneron成本分摊420万美元 [45] - 研发费用从2020年第三季度的3980万美元增加到2021年第三季度的6050万美元，主要由于主要项目的推进和研发组织的扩展 [47] - 一般及行政费用从2020年第三季度的1060万美元增加到2021年第三季度的1870万美元，主要由于员工相关费用增加，包括380万美元的股票薪酬 [48] 各条业务线数据和关键指标变化 - 主要项目NTLA-2001在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）方面取得重要进展，已开始在第4队列中使用0.7 mg/kg剂量，并接近确定推荐剂量 [10] - NTLA-2001在治疗心肌病方面的评估加速，计划在2022年第一季度展示所有四个队列的中期数据 [13] - 第二个体内候选药物NTLA-2002获得监管批准进入首次人体研究，用于治疗遗传性血管性水肿（HAE） [14] - 公司提名了两个体内基因插入开发候选药物，包括NTLA-3001用于α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）和与Regeneron合作开发的因子9基因插入候选药物用于血友病B [16][17] - 体外项目NTLA-5001获得FDA的IND批准，用于治疗急性髓性白血病（AML） [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于通过CRISPR技术实现基因编辑的潜力，推动体内和体外治疗应用 [8] - 公司计划在2022年第一季度启动NTLA-2001和NTLA-5001的首次人体研究，并推进NTLA-3001的IND准备工作 [52] - 公司通过LNP递送技术实现高效序贯编辑，减少基因毒性风险，推动下一代细胞疗法的开发 [36][38] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对NTLA-2001的安全性和活性表现感到鼓舞，未观察到任何队列中的安全问题 [22] - 公司预计当前现金余额足以支持未来24个月以上的运营计划 [49] - 公司计划在2022年第一季度展示NTLA-2001的中期数据，并启动第2部分研究 [26] 其他重要信息 - NTLA-2001在10月获得FDA的孤儿药认定 [27] - 公司计划在2022年上半年提名首个同种异体开发候选药物 [41] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于NTLA-2001在心肌病患者中的加速开发计划 - 公司未详细说明协议变更的具体细节，但预计心肌病患者的剂量将与多发性神经病患者相同 [57] 问题: 关于NTLA-2001的剂量调整和耐久性 - 公司计划在2022年第一季度展示所有四个队列的中期数据，届时将提供更全面的信息 [61] 问题: 关于NTLA-3001的基因插入目标 - NTLA-3001的基因插入目标为白蛋白位点，与因子9基因插入候选药物相同 [64] 问题: 关于NTLA-2001的长期安全性和耐久性评估 - 公司计划在2022年第一季度展示所有四个队列的中期数据，包括安全性和血清TTR敲低 [67] 问题: 关于NTLA-2001的剂量调整原因 - 剂量调整是为了进一步表征剂量与反应的关系，确保对药物的安全性和有效性有充分了解 [77] 问题: 关于NTLA-2002的患者特征和基线标准 - HAE研究将评估患者的攻击率和激肽释放酶水平 [80] 问题: 关于NTLA-2001的FDA互动和IND申请 - 公司未详细说明与FDA的互动情况，将在适当时机分享相关信息 [85] 问题: 关于NTLA-2001的TTR敲低水平 - 公司认为TTR敲低的风险极低，患者均补充维生素A [91] 问题: 关于NTLA-2001的心肌病项目加速 - 公司认为心肌病患者的TTR反应与多发性神经病患者相同，加速开发是为了更快获得数据 [95] 问题: 关于NTLA-2001的临床试验站点扩展 - 公司未计划增加新的临床试验站点，现有站点的患者招募进展顺利 [114] 问题: 关于NTLA-5001的临床试验设计 - 临床试验将包括最小残留疾病患者和完全复发患者，采用3+3设计 [121]

财务数据关键指标变化 - 截至2021年9月30日，公司累计筹集约18.157亿美元，其中合作协议获2.768亿美元，首次公开募股及私募配售获1.705亿美元，后续公开发行获10.869亿美元，市价发行获1.965亿美元，可转换优先股出售获0.85亿美元[102] - 截至2021年9月30日，公司在2016年与再生元的协议及2020年修订协议下记录了1.45亿美元的前期付款和3660万美元的研发服务收入，确认了1.419亿美元的合作收入[140] - 2021年6月，公司对2014年与诺华的协议进行修订，支付1000万美元作为研发费用，2020年3月和2021年9月分别因里程碑事件确认500万美元和30万美元的合作收入[143][144] - 2021年第三季度，公司与新CAR - T细胞疗法公司的协议确认了10万美元和20万美元的收入[146] - 2021年10月，公司与SparingVision合作，将获得其10%股权，有望获得最高约2亿美元的里程碑付款和销售提成[147] - 2021年第三季度，公司合作收入降至720万美元，较2020年同期减少1500万美元，主要因2020年记录了1530万美元的许可证控制权转移收入[153][154] - 2021年第三季度，研发费用增至6050万美元，较2020年同期增加约2070万美元，主要因多个项目外部成本和员工相关费用等增加[153][155] - 2021年第三季度，NTLA - 2001、NTLA - 2002、NTLA - 5001的外部开发费用分别增加174.3万美元（35%）、7.9万美元（7%）、232.6万美元（62%）[156] - 2021年第三季度，员工相关费用、设施相关费用、股票薪酬分别增加665.7万美元（61%）、242.9万美元（52%）、624.2万美元（225%）[156] - 2021年第三季度，管理费用增至1870万美元，较2020年同期增加810万美元，主要因员工相关费用增加[153][157] - 2021年第三季度，利息收入增至约40万美元，较2020年同期增加10万美元，因可交易证券余额增加[153][158] - 2021年前九个月合作收入降至2020万美元，较2020年同期的5140万美元减少3120万美元[160][161] - 2021年前九个月研发费用增至1.586亿美元，较2020年同期的1.122亿美元增加4650万美元，主要项目费用有增有减[160][162] - 2021年前九个月行政及一般费用增至4900万美元，较2020年同期的3340万美元增加1560万美元，主要因员工相关费用增加[160][164] - 2021年前九个月利息收入降至80万美元，较2020年同期的210万美元减少约140万美元，因市场条件致投资收入下降[160][165] - 截至2021年9月30日，公司累计筹集约18.157亿美元，资金来源包括合作协议、公开发行等[166] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为11.487亿美元，2021年7月公开发行股票净收益6.483亿美元[167] - 2019年销售协议下，2021年上半年公司发行股票净收益4530万美元，截至2021年9月30日，仍有4740万美元股票可售[169][170][171] - 2021年前九个月经营活动净现金使用1.704亿美元，投资活动净现金使用3.917亿美元，融资活动净现金提供7.344亿美元[177] - 基于研发计划和项目进展预期，截至2021年9月30日的资金预计可支持未来24个月以上运营和资本支出[174] - 截至2021年9月30日，公司拥有现金等价物、受限现金等价物和有价证券11.499亿美元[185] 疾病相关患者数据 - 全球约5万名患者患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv），20 - 50万人患有野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病（ATTRwt - CM）[106][107] - 遗传性血管性水肿（HAE）影响约每50,000人中的1人，美国和欧洲约有11,000 - 21,500名确诊患者[115] - α - 1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）全球约250,000人有ZZ基因型，美国约60,000人有该基因型；全球约125万人有SZ基因型[121] - 急性髓系白血病（AML）患者五年生存率低于30%，2020年美国有超11,000人死于AML，近20,000例新发病例[128] 产品研发进展 - 2019年12月，公司完成领先脂质纳米粒（LNP）配方为期一年的耐久性研究，单次给药后非人类灵长类动物血清转甲状腺素蛋白（TTR）平均降低超95%[108] - 2020年11月，公司宣布首位患者在1期研究中接受NTLA - 2001给药，用于治疗ATTR淀粉样变性[109] - 公司全球1期试验将招募最多38名18 - 80岁参与者，评估NTLA - 2001安全性、耐受性、药代动力学和药效学[110] - 2021年6月26日，公司公布NTLA - 2001 1期临床研究阳性中期数据，0.1mg/kg剂量组3名患者血清TTR平均降低52%，0.3mg/kg剂量组3名患者平均降低87%，其中1名患者降低96%[111] - NTLA - 2001在两个剂量水平上总体耐受性良好，至第28天无严重不良事件、异常凝血或肝脏问题[112] - 公司将评估NTLA - 2001在1mg/kg和0.7mg/kg剂量水平的效果，并加速评估其治疗ATTR - CM患者的效果[112] - 公司计划在2022年第一季度展示单剂量递增阶段所有四个队列的中期数据，并启动单队列扩展阶段[113] - NTLA - 2002在临床前研究中，单剂量给药后17个月持续降低血清激肽释放酶蛋白水平和活性，优于当前HAE治疗标准[118] - 血友病B项目中，临床前研究显示CRISPR/Cas9介导的靶向转基因插入使食蟹猴肝脏中循环的IX因子水平达到或高于正常人血浆水平[124] - NTLA - 5001针对WT1细胞内抗原，WT1在>90%的AML母细胞中过表达[130] - NTLA - 5001的首次人体试验将招募最多54名参与者，包括剂量递增和扩展阶段[131] - 新型胞嘧啶脱氨酶碱基编辑器技术实现>90%的T细胞编辑效率，且无高于背景水平的易位[133] - 公司计划在2022年上半年提名首个同种异体细胞疗法开发候选药物[134] - 诺华基于与公司的研究合作，启动了OTQ923和HIX763治疗镰状细胞病的1/2期临床试验并正在招募患者[136] 合作项目情况 - 再生元制药公司分担ATTR淀粉样变性项目约25%的全球开发成本和商业利润[114] 会计政策与风险 - 公司关键会计政策为收入确认和权益性薪酬，与2020年年报相比无变化[181] - 公司在报告期内及目前没有任何美国证券交易委员会规则和条例所定义的资产负债表外安排[184] - 公司主要市场风险是利率敏感性，受美国利率总体水平变化影响[185] - 公司认为投资组合立即变动100个基点（即1个百分点）不会对投资组合的公平市场价值产生重大影响[185] - 利率下降会减少未来投资收入[185] - 公司没有任何外币或衍生金融工具[186] - 通货膨胀通常会增加公司的劳动力成本和项目成本[186] - 公司认为截至2021年9月30日的九个月内，通货膨胀对公司经营业绩没有重大影响[186]

临床数据与安全性 - NTLA-2001针对转甲状腺素淀粉样变性（ATTR淀粉样变性）的临床数据首次支持了体内CRISPR基因组编辑在人体中的安全性和有效性[20] - NTLA-2001在非人灵长类动物中单剂量给药后，血清TTR蛋白水平减少超过95%[35] - NTLA-2001的临床试验中，所有不良事件均为1级，且没有严重不良事件发生[40] - NTLA-2001在0.1 mg/kg和0.3 mg/kg剂量下，血清TTR的变化分别为52%和84%[42] 研发进展与新产品 - NTLA-2002针对遗传性血管性水肿（HAE）的首个监管申请已提交，预计在2021年底前开始首个人体研究的入组[21] - NTLA-5001针对急性髓性白血病（AML）的首个监管申请已提交，预计在2021年底前开始首个人体研究的筛选[22] - 预计在2021年内至少提名1个新的开发候选药物，并在2022年上半年提名首个异体开发候选药物[22] - NTLA-2002在非人灵长类动物(NHP)中实现了持续的治疗相关的Kallikrein活性降低，达到基线的0%[55] - NTLA-5001在小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤活性[73] 市场潜力与患者数据 - 全球约有50,000名ATTRv患者和200,000至500,000名ATTRwt患者[33] - NTLA-5001针对急性髓性白血病(AML)，预计在2020年美国新病例约为20,000例[69] - NTLA-5001的关键优势在于能够针对AML中超过90%的白血病细胞表达的Wilms' Tumor 1 (WT1)抗原[72] 临床试验设计与目标 - NTLA-2002的临床试验设计包括最多55名患者，评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学[53] - NTLA-5001的临床试验设计包括最多54名患者，评估安全性和抗肿瘤活性[82] - NTLA-2002的目标是降低HAE患者的攻击率，关键终点包括血浆Kallikrein蛋白和活性水平的变化[53] - NTLA-5001的治疗方案预计在3周内完成静脉输注[75] 未来展望 - NTLA-2001和NTLA-2002的临床进展将于今年晚些时候报告[86] - NTLA-2002的第一项监管申请已提交，计划在年底前启动首个人体试验的入组[55]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金及等价物和可交易证券为5.513亿美元，较2020年底的5.974亿美元有所下降，主要由于运营支出约1.151亿美元，部分被4530万美元的净收益和2050万美元的员工股票计划收益抵消 [29] - 第二季度合作收入从2020年同期的1630万美元下降至660万美元，主要由于2020年第二季度的一次性调整收入840万美元 [31] - 研发费用从2020年第二季度的3780万美元增加至5890万美元，主要由于一次性支付1000万美元用于修订2014年诺华协议以及员工相关费用 [31] - 一般及行政费用从2020年第二季度的1150万美元增加至1670万美元，主要由于员工相关费用，包括210万美元的股票薪酬 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001在第二剂量水平（0.3毫克/千克）下，三名患者的平均血清TTR减少87%，最大减少96%，显示出良好的安全性和剂量依赖性蛋白减少反应 [9] - NTLA-2002和NTLA-5001的临床试验申请已提交，预计今年年底将启动首次人体试验 [10] - 公司与Cellex和Blackstone Life Sciences合作成立了一家新的通用CAR T公司，专注于免疫肿瘤和自身免疫疗法，并获得高达2.5亿美元的融资承诺 [10] 公司战略和发展方向 - 公司致力于通过模块化平台实现CRISPR技术的广泛应用，涵盖体内和体外治疗应用 [8] - 公司通过与Cellex的合作，获得了GMP制造能力和高质量供体细胞，加速了其体外项目的开发 [27] - 公司计划在今年提名至少一个新的开发候选药物，并在2022年上半年提名其首个同种异体开发候选药物 [28] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为NTLA-2001的临床数据不仅支持其作为ATTR淀粉样变性的一次性治疗潜力，还为其非病毒递送平台提供了概念验证 [9] - 公司预计当前现金余额将支持其运营计划超过24个月，并推动长期增长 [32] - 公司计划在今年晚些时候的科学和医学会议上分享更多的体内和体外更新 [36] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于NTLA-2001的下一步临床试验计划 - 公司计划在今年晚些时候与FDA和其他监管机构讨论下一步临床试验计划，预计将在年底前启动单剂量扩展队列 [41][42] 问题: 关于NTLA-2001的剂量选择 - 公司将在第三剂量水平（1毫克/千克）的数据基础上决定是否进行第四剂量水平的中间剂量探索 [43] 问题: 关于NTLA-5001的临床试验设计 - 公司已向英国药品和健康产品管理局提交了NTLA-5001的临床试验申请，预计将在年底前开始筛选患者 [49] 问题: 关于NTLA-2001的耐久性数据 - 公司将在年底前分享更多关于NTLA-2001的耐久性数据，包括超过28天的数据 [51] 问题: 关于NTLA-2001的再给药可能性 - 公司认为在首次给药后，再给药的可能性较低，但LNP平台允许再给药 [91] 问题: 关于NTLA-5001的制造工艺 - 公司采用了一种更温和的转导方法，保持了细胞的活性和遗传结构，与传统电穿孔方法相比具有优势 [97]

财务数据关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司累计筹集约11.661亿美元，其中合作协议获2.759亿美元，首次公开募股及私募配售获1.705亿美元，后续公开发行获4.383亿美元，市价发行获1.965亿美元，可转换优先股出售获8500万美元[85] - 截至2021年6月30日，公司根据2016年与再生元的协议及2020年修订协议记录了1.45亿美元的前期付款，研发服务收入为3560万美元[118] - 截至2021年6月30日，公司在所有安排下确认了1.352亿美元的合作收入，其中2021年第二季度和上半年分别为550万美元和1200万美元，2020年同期分别为1630万美元和2420万美元[118] - 截至2021年6月30日和2020年12月31日，公司与这些安排相关的应收账款分别为100万美元和210万美元，递延收入分别为6280万美元和7390万美元[119] - 2021年3 - 6月，公司合作收入从1630万美元降至660万美元，减少970万美元，主要因2020年对2016年Regeneron协议修改的一次性累计调整[131][132] - 2021年3 - 6月，研发费用从3780万美元增至5890万美元，增加2110万美元，主要因员工相关费用、研究材料和合同服务等增加[131][133] - 2021年3 - 6月，管理费用从1150万美元增至1670万美元，增加520万美元，主要与员工相关费用（含210万美元股份支付）有关[131][135] - 2021年3 - 6月，利息收入从64万美元降至21万美元，减少43万美元，因整体市场条件致投资收入下降[131][136] - 2021年1 - 6月，公司合作收入从2920万美元降至1300万美元，减少1620万美元，主要因2020年对2016年Regeneron协议修改的一次性调整和诺华里程碑付款[138][139] - 2021年1 - 6月，研发费用从7240万美元增至9820万美元，增加2570万美元，主要因员工相关费用、研究材料和合同服务等增加[138][140] - 2021年1 - 6月，管理费用从2280万美元增至3030万美元，增加740万美元，主要与员工相关费用（含300万美元股份支付）有关[138][142] - 2021年上半年利息收入从190万美元降至40万美元，减少150万美元[143] - 截至2021年6月30日，公司累计筹集约11.661亿美元，其中合作协议2.759亿美元、首次公开募股及私募1.705亿美元、后续公开发行4.383亿美元、市价发行1.965亿美元、可转换优先股出售8500万美元[144] - 2021年7月，公司完成公开发行475.862万股普通股，每股发行价145美元，扣除承销折扣和发行成本后，预计净收益6.481亿美元[145] - 2021年上半年，公司按协议出售64.1709万股普通股，平均每股72.79美元，净收益4530万美元[149] - 截至2021年6月30日，协议下仍有4740万美元普通股可出售[150] - 2021年上半年经营活动净现金使用1.054亿美元，2020年同期为提供1890万美元；投资活动提供净现金770万美元和1.504亿美元；融资活动提供净现金6570万美元和1.371亿美元[156] - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.513亿美元，加上7月公开发行收益，预计可支持未来24个月以上运营和资本支出[153] - 截至2021年6月30日，公司现金等价物、受限现金等价物和有价证券为5.514亿美元，主要市场风险是利率敏感性[165] - 公司关键会计政策为收入确认和权益性薪酬，与2020年年报相比无变化[160] 各疾病领域患者情况 - 全球约5万名患者患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv），20万至50万人可能患有野生型ATTR心肌病（ATTRwt - CM）[89][90] - 遗传性血管性水肿（HAE）预计每50,000人中就有1人受影响，美国和欧洲估计有11,000至21,500名确诊患者[97] - 急性髓系白血病（AML）患者诊断后五年生存率低于30%，2020年美国有超过11,000人死于AML，近20,000例新发病例，诊断中位年龄为68岁[107] 公司产品研发进展 - 2019年12月，公司完成领先脂质纳米粒（LNP）配方为期一年的耐久性研究，在非人类灵长类动物单次给药后血清TTR蛋白平均降低超95%[91] - 2020年11月，公司宣布首位患者在1期研究中接受NTLA - 2001治疗ATTR淀粉样变性，该研究将招募最多38名参与者[92][93] - 2021年6月26日，公司公布NTLA - 2001正在进行的1期临床研究积极中期数据，0.1mg/kg剂量组3名患者血清TTR平均降低52%，0.3mg/kg剂量组3名患者平均降低87%，其中1名患者降低96%[94] - NTLA - 2002在2021年3月的临床前结果显示，单剂量给药后17个月内，血清激肽释放酶蛋白水平和活性较当前HAE治疗标准有更大降低[101] - 传统基因疗法在插入部分肝切除术（PHx）模型中观察到转基因表达损失超过80%，而公司靶向基因插入方法产生的编辑具有持久性，表达无显著损失[102] - NTLA - 5001针对的WT1抗原在超过90%的AML母细胞中过表达[109] - 公司新型胞嘧啶脱氨酶碱基编辑器技术在多个同时进行的基因敲除中实现了超过90%的T细胞编辑效率，且易位无明显增加[113] 公司合作相关情况 - 再生元承担ATTR淀粉样变性项目约25%的全球开发成本和商业利润[96] - 公司与诺华的2014年合作协议研究期于2019年12月结束，但协议仍有效，诺华已启动基于CRISPR/Cas9编辑的HSCs治疗镰状细胞病的临床研究[114] - 公司于2021年6月与Cellex和BXLS成立新公司NewCo，BXLS承诺出资最高2.5亿美元，各方初始拥有相同股权，交易于2021年第三季度完成[124] - 公司于2021年7月与NewCo签订许可和合作协议及共同开发和共同资助协议，开发同种异体通用CAR - T细胞疗法并在美国和欧洲主要国家共同商业化[125] 公司融资协议情况 - 2019年8月与杰富瑞签订市价发行协议，最高总收益1.5亿美元，需支付3%现金佣金[147] 公司费用预期情况 - 2021年公司预计研发费用将增加，因继续扩大开发团队、开展ATTR淀粉样变性临床试验及推进HAE和AML项目进入临床[141]