财务数据和关键指标变化 - 公司现金、现金等价物及有价证券为6.008亿美元，较2020年12月31日的5.974亿美元有所增加，主要得益于公司通过市场协议获得的4530万美元、员工股票计划获得的1330万美元以及与Regeneron合作获得的240万美元 [49][50] - 合作收入从2020年第一季度的1290万美元下降至2021年第一季度的640万美元，主要原因是2020年Novartis因OTQ923的IND提交支付的500万美元里程碑款项 [51] - 研发费用从2020年第一季度的3470万美元增加至2021年第一季度的3930万美元，主要由于主要项目的推进、研究人员的增加以及开发组织的扩展 [52] - 一般及行政费用从2020年第一季度的1130万美元增加至2021年第一季度的1360万美元，主要与员工相关费用（包括90万美元的股票薪酬）有关 [53] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001：公司继续推进NTLA-2001的临床评估，预计在2021年年中报告第一阶段研究的初步临床数据 [17] - NTLA-2002：公司计划在2021年下半年提交NTLA-2002的IND或等效申请，用于治疗遗传性血管性水肿（HAE） [18] - NTLA-5001：公司计划在2021年年中提交NTLA-5001的首次人体监管申请，用于治疗急性髓性白血病（AML） [18] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司在欧洲获得了NTLA-2001的孤儿药认定，表明监管机构对其在治疗ATTR患者中的潜在显著益处的认可 [13] - 全球约有5万名遗传性ATTR患者和20万至50万名野生型ATTR患者 [19] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于开发治愈性基因组编辑疗法，通过其领先的平台支持全谱系策略，涵盖体内和体外治疗应用 [10][11] - 公司计划在2021年年底前从研究项目中提名至少一个新的开发候选药物 [18] - 公司继续扩展其工具箱，以推动下一代基因组药物的开发 [58] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对2021年剩余时间充满期待，预计将分享NTLA-2001的初步临床数据，并提交NTLA-5001和NTLA-2002的首次人体监管申请 [56][57] - 公司认为其财务基础稳固，能够投入必要的资源和精力来推进其管线、扩展平台能力并实现为患者提供治愈性疗法的使命 [19] 其他重要信息 - 公司在2021年第一季度展示了其专有的碱基编辑技术，用于增强细胞工程，并在骨髓中展示了系统性体内编辑的概念验证 [14] - 公司欢迎拥有35年制药行业经验的Georgia Keresty博士加入董事会 [15] 问答环节所有的提问和回答 问题: NTLA-2001的中期数据预期 - 公司预计在2021年年中分享NTLA-2001的初步临床数据，但未透露具体队列数量 [60][62] 问题: NTLA-2001的安全性 - 公司表示将在2021年年中的更新中分享更多关于安全性的信息 [64] 问题: LNP设计和免疫原性 - 公司表示随着科学进展，未来可能会有机会分享更多关于平台优势的信息 [66] 问题: NTLA-2001的靶点敲低水平 - 公司设定了80%的敲低基准，并希望超越这一目标，但未透露具体数据 [68][69] 问题: NTLA-2001的安全性信号 - 公司表示已通过临床前工作充分表征了LNP和RNA的安全性，并将在ASGCT会议上分享更多信息 [71][75] 问题: NTLA-2001的敲低水平与临床效果 - 公司认为将TTR水平降至最低将带来更多的临床益处 [78][80] 问题: 造血干细胞体内基因组编辑 - 公司认为解决骨髓移植问题是最终目标，并正在努力开发体内递送系统 [82][86] 问题: NTLA-2002和NTLA-5001的IND提交 - 公司未明确表示是否会在美国提交IND，但表示正在与FDA和其他监管机构进行讨论 [90][91] 问题: NTLA-2001的临床数据解读 - 公司表示将在2021年年中分享可解读的数据，并将在接近时间点时发布新闻稿 [93][96] 问题: NTLA-2002的剂量选择 - 公司表示从NTLA-2001中获得的经验将有助于NTLA-2002的剂量选择 [100][101] 问题: NTLA-2001的重新给药 - 公司表示在研究中可能会为未达到目标敲低水平的患者提供更有效的剂量 [102][103] 问题: NTLA-2001与其他药物的比较 - 公司表示将提供足够的数据来与其他药物进行比较，特别是与siRNA相关的TTR水平敲低 [105] 问题: 碱基编辑系统的应用 - 公司认为碱基编辑在体外应用中具有最大的效用，并将在ASGCT会议上分享更多信息 [107][109] 问题: NTLA-2002的临床预期 - 公司认为NTLA-2002在治疗遗传性血管性水肿方面具有显著优势，特别是在减少治疗负担和降低医疗成本方面 [111][113]

公司财务数据关键指标变化 - 截至2021年3月31日，公司累计筹集约11.653亿美元，其中合作协议2.75亿美元、首次公开募股及私募配售1.705亿美元、后续公开发行4.383亿美元、市价发行1.965亿美元、可转换优先股出售8500万美元[74] - 截至2021年3月31日，公司在2016年与再生元的协议及2020年修订协议下记录了1.45亿美元的前期付款，在ATTR Co/Co协议下记录了3560万美元的研发服务收入[103] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司与再生元相关安排的应收账款分别为100万美元和210万美元，递延收入分别为6840万美元和7390万美元[103] - 2020年3月，因诺华提交的镰状细胞病CRISPR/Cas9工程细胞疗法IND申请获FDA受理，公司确认了500万美元的合作收入[106] - 2021年第一季度合作收入为644.5万美元，较2020年同期的1291.6万美元减少647.1万美元[113] - 2021年第一季度研发费用为3927.6万美元，较2020年同期的3465万美元增加462.6万美元[113] - 2021年第一季度管理费用为1359.4万美元，较2020年同期的1131.4万美元增加228万美元[113] - 2021年第一季度净亏损为4620.5万美元，较2020年同期的3180.6万美元增加1439.9万美元[113] - 2021年第一季度研发费用从3470万美元增至3930万美元，增幅460万美元，即13%[115][116] - 2021年第一季度行政及管理费用从1130万美元增至1360万美元，增幅230万美元[118] - 2021年第一季度利息收入从120万美元降至20万美元，降幅100万美元[119] - 截至2021年3月31日，公司累计筹集资金11.653亿美元，其中合作协议2.75亿美元，首次公开募股及私募配售1.705亿美元，后续公开发行4.383亿美元，市价发行1.965亿美元，可转换优先股出售8500万美元[121] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为6.008亿美元[122] - 2021年第一季度，公司根据2019年销售协议发行641,709股普通股，平均每股72.79美元，净收益4530万美元，2019年销售协议下仍有4740万美元普通股可出售[125][126] - 预计2021年费用将增加，公司现金、现金等价物和有价证券以及再生元的研究和成本补偿资金至少可支持未来24个月的运营费用和资本支出需求[127][130] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为5240万美元，投资活动净现金使用量为2550万美元，融资活动净现金流入量为5860万美元[132] - 截至2021年3月31日，公司现金等价物和有价证券为6.008亿美元，主要市场风险为利率敏感性，但短期投资组合和低风险投资使100个基点的利率变动不会对投资组合公允价值产生重大影响[140] 疾病相关患者数据 - 全球约5万名患者患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR），全球20万至50万人可能患有野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（wtATTR - CM）[78][79] - 遗传性血管性水肿（HAE）估计每5万人中有1人受影响，美国和欧洲有1.1万至2.15万确诊患者[83] - 急性髓系白血病（AML）患者五年生存率低于30%，2020年美国有超1.1万例死亡病例和近2万例新发病例，患者诊断时中位年龄为68岁[92] 公司业务研发进展 - 2019年12月，公司完成领先脂质纳米粒（LNP）配方为期一年的耐久性研究，在非人类灵长类动物（NHP）单次给药后血清转甲状腺素蛋白（TTR）平均降低超95%[80] - 公司全球1期试验将招募最多38名18 - 80岁hATTR - PN患者，预计2021年年中公布评估NTLA - 2001的单剂量递增部分中期临床数据，再生元承担ATTR项目约25%全球开发成本和商业利润[82] - 2021年3月，公司展示NTLA - 2002临床前结果，在NHP研究中单次给药17个月后血清激肽释放酶蛋白水平和活性降低幅度超当前HAE标准治疗，计划2021年下半年提交IND或等效申请[86] - NTLA - 5001是治疗AML的工程化T细胞疗法候选药物，WT1在超90%的AML母细胞中过表达，公司预计2021年年中提交IND申请[94][95] - 公司新型胞嘧啶脱氨酶碱基编辑器技术实现超90%的T细胞编辑效率，且无高于背景水平的易位增加[97] 公司战略与业务定位 - 公司是临床阶段基因组编辑公司，专注开发基于CRISPR/Cas9的治疗方法[70] - 公司战略是利用模块化平台构建全谱基因组编辑公司，推进体内和体外疗法[74] 公司候选药物情况 - 公司领先的体内候选药物NTLA - 2001是首个进入临床评估的全身递送CRISPR/Cas9疗法[75] - 公司最先进的体外项目包括用于治疗急性髓系白血病的NTLA - 5001和与诺华合作治疗镰状细胞病的项目[75] 公司关键会计政策 - 公司关键会计政策为收入确认和权益性薪酬，与2020年年报相比无变化[136]

研发进展 - NTLA-2001针对转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）的全球1期研究总入组人数为最多38名患者，年龄在18至80岁之间[33] - NTLA-2001在非人灵长类动物（NHP）中实现了单剂量后超过95%的血清TTR蛋白减少[37] - NTLA-2002针对遗传性血管性水肿（HAE）的研究已在NHP中实现了为期一年的治疗相关的激肽释放酶活性减少[46] - NTLA-5001针对急性髓性白血病（AML）的治疗显示出高抗肿瘤活性，经过预临床模型验证[78] - NTLA-5001的TCR细胞疗法能够特异性杀死AML细胞，针对90%以上AML细胞过表达的Wilms' Tumor 1 (WT1)抗原[65] 临床试验与申请 - 公司计划在2021年中提交NTLA-5001的IND申请，并在2021年下半年提交NTLA-2002的IND申请[20] - 公司正在进行全球第一阶段研究，以确定NTLA-2001的最佳剂量，并计划在2021年中报告中期数据[81] - 预计NTLA-5001的临床过程将在2021年中提交IND或等效申请[78] - 公司计划在2021年下半年提交NTLA-2002的IND或等效申请[81] 市场潜力 - 全球范围内，hATTR患者约有50,000名，wtATTR患者约有200,000至500,000名[31] - 在2020年，美国新诊断的急性髓性白血病(AML)病例约为2万例，七大主要市场的新病例超过4万例[62] 技术与产品开发 - NTLA-2001的主要目标是评估安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD），并测量血清TTR水平[33] - NTLA-2001的治疗方法为单次治疗，旨在通过敲除TTR基因来减少野生型和突变型TTR蛋白[31] - NTLA-2002的治疗方法为单次治疗，旨在通过敲除KLKB1基因来减少激肽释放酶活性，从而预防HAE发作[39] - 通过CRISPR技术，NTLA-5001的细胞工程平台优化了细胞健康和功能，显著提高了T细胞扩增能力[60] 战略方向 - 公司专注于基因疾病的治疗，特别是针对AATD、ATTR、HAE等疾病的产品开发[52] - 公司正在扩展其在免疫肿瘤学和自身免疫疾病领域的产品管道，优先考虑具有显著未满足需求的疾病[80]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金、现金等价物及有价证券从2019年的2.845亿美元增加到2020年的5.974亿美元，主要由于外部融资活动净收益3.461亿美元、与Regeneron合作的1亿美元以及来自Regeneron和Novartis合作的3140万美元 [30] - 2020年第四季度研发费用从2019年同期的3170万美元增加到3820万美元，主要由于主要项目的推进、研发人员的增加以及开发组织的扩展 [31] - 2020年第四季度一般及行政费用从2019年同期的900万美元增加到1080万美元，主要由于员工相关费用增加，包括130万美元的股票薪酬 [31] - 公司预计当前现金余额足以支持未来24个月的运营计划 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001是公司首个系统性递送的CRISPR疗法，已进入全球1期临床试验，并完成了首例患者给药 [11] - NTLA-5001是公司首个工程化TCR T细胞疗法，计划在2021年中期提交首次人体试验的监管申请 [12] - NTLA-2002是公司第二个体内敲除候选药物，计划在2021年下半年提交首次人体试验的监管申请 [12] - 公司在2020年提交了首个临床试验申请，并推进了NTLA-5001和NTLA-2002的IND准备工作 [11] 各个市场数据和关键指标变化 - 全球约有5万名遗传性ATTR患者和20万至50万名野生型ATTR患者 [14] - NTLA-2001的1期临床试验在英国和新西兰进行，并计划在其他国家提交临床试验申请 [15] - 公司计划在2021年分享NTLA-2001的1期临床试验中期结果 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于开发模块化的基因编辑平台，涵盖体内和体外治疗应用 [9] - 公司计划在2021年提名至少一个新的开发候选药物 [12] - 公司与Regeneron的合作扩展，并获得了新老投资者的支持 [11] - 公司计划在2021年继续推进NTLA-2001的临床验证，并扩展其管线 [12] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为基因编辑技术在医学和其他领域具有革命性应用，公司处于这一领域的前沿 [8] - 公司预计2021年将分享NTLA-2001的首次人体试验数据，并继续推进其他候选药物的开发 [13] - 公司认为其模块化平台能够快速推进管线扩展，并计划在2021年提名新的开发候选药物 [26] 其他重要信息 - 公司获得了比尔及梅琳达·盖茨基金会的资助，探索体内基因组编辑治疗镰状细胞病的潜力 [28] - 公司在2020年12月展示了NTLA-5001在急性白血病小鼠模型中的高效抗肿瘤活性 [25] - 公司计划在2021年继续推进其研究项目，包括多个肝脏靶点的体内研究和下一代工程化细胞疗法 [27] 问答环节所有的提问和回答 问题: 关于NTLA-2001的临床试验进展 - 公司表示NTLA-2001的1期临床试验进展顺利，预计在2021年分享中期结果 [41][42] - 公司计划在确定最佳生物活性剂量后，开展针对ATTR心肌病患者的临床试验 [18][57] 问题: 关于NTLA-5001的监管申请 - 公司计划在2021年中期提交NTLA-5001的IND申请，并预计首次人体临床试验将评估其在复发或难治性AML患者中的安全性和活性 [25][83] 问题: 关于NTLA-2002的临床试验计划 - 公司计划在2021年下半年提交NTLA-2002的首次人体试验监管申请，并预计从NTLA-2001的经验中获益，能够在较高剂量下启动试验 [21][12] 问题: 关于公司财务展望 - 公司预计2021年研发费用将稳步上升，但不会出现大幅波动 [53] - 公司当前现金余额足以支持未来24个月的运营计划 [31][53] 问题: 关于基因编辑技术的安全性 - 公司表示其基因编辑技术具有精确性，能够避免脱靶效应，并且其体内递送方法不涉及预处理方案，减少了安全性风险 [69][77]

合作收入变化 - 2020年合作收入为5800万美元，较2019年的4310万美元增加1490万美元[476][477] 研发费用变化 - 2020年研发费用为1.504亿美元，较2019年的1.0841亿美元增加4200万美元，其中管线和平台开发费用增加2542.3万美元（49%），员工相关费用增加1086.6万美元（35%）[476][481] 一般及行政费用变化 - 2020年一般及行政费用为4420万美元，较2019年的4110万美元增加310万美元[476][483] 利息收入变化 - 2020年利息收入为240万美元，较2019年的680万美元减少约450万美元[476][484] 累计筹集资金情况 - 截至2020年12月31日，公司累计筹集资金11.176亿美元，其中合作协议筹集2.726亿美元，首次公开募股及私募筹集1.705亿美元，后续公开发行筹集4.383亿美元，市价发行筹集1.512亿美元，可转换优先股出售筹集8500万美元[485] 现金、现金等价物和有价证券情况 - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.974亿美元[486] - 截至2020年12月31日，公司现金等价物、受限现金等价物和有价证券为6.012亿美元[534] 公开发行情况 - 2020年6月1日的公开发行，公司发行630.137万股普通股，净收益1.077亿美元[489] - 2020年12月1日的公开发行，公司发行551.3699万股普通股，净收益1.889亿美元[490] 市价发行情况 - 2018年市价发行协议，公司发行589.0648万股普通股，净收益9640万美元；2019年协议，2019年发行28.7231万股，净收益440万美元，2020年发行227.0161万股，净收益4950万美元[491][492] 股份出售情况 - 2020年5月，公司向再生元出售92.5218万股普通股，现金对价3000万美元[494] 经营活动净现金使用量变化 - 2020年和2019年经营活动净现金使用量分别为4990万美元和1.032亿美元[502] - 2020年经营活动净现金使用主要因收到再生元7000万美元预付款和1220万美元额外付款、诺华600万美元付款，部分被研发支出增加抵消[503] 投资活动净现金使用（提供）量变化 - 2020年和2019年投资活动净现金使用（提供）量分别为2.145亿美元和2520万美元[502] - 2020年投资活动净现金使用主要因有价证券活动减少2.109亿美元，以及购买物业和设备使用360万美元[504] 融资活动净现金提供量变化 - 2020年和2019年融资活动净现金提供量分别为3.718亿美元和7640万美元[502] - 2020年融资活动净现金提供包括后续发行所得2.966亿美元、按市价发行净所得4950万美元等[505] 物业租赁付款义务情况 - 截至2020年12月31日，已开始的物业租赁总付款义务为4900万美元，未开始的为4430万美元，其他安排为610万美元[506] 资金满足运营需求情况 - 公司预计截至2020年12月31日的现金、现金等价物和有价证券，以及来自再生元的研究和成本报销资金，至少能满足未来24个月的运营费用和资本支出需求[499] 收入确认政策 - 公司于2018年1月1日采用ASC 606确认收入，使收入确认与商品和服务交付更匹配[514] 收入来源情况 - 截至2020年12月31日，公司仅有的收入来自与第三方的合作协议，包括ASC 606和ASC 808范围内的协议[521] 特许权使用费收入情况 - 公司尚未从合作协议中确认任何特许权使用费收入[525] 合同负债情况 - 公司合同负债包括递延收入，预付款和费用在收到或到期时记录为递延收入[526] 合作协议核算情况 - 公司与Regeneron的Co/Co协议根据ASC 808核算，并类比ASC 606[527] 合作协议费用及成本情况 - 公司未发生获取合作协议的费用，履行合同的成本未资本化[528] 员工股权薪酬费用计量 - 公司使用Black - Scholes期权定价模型计量员工股权薪酬费用[529] 利率对投资组合影响 - 公司认为利率立即变动100个基点不会对投资组合的公允价值产生重大影响[534] 外汇、衍生金融工具及通胀影响 - 公司没有外汇或衍生金融工具，通胀未对2020年经营业绩产生重大影响[535]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金及等价物和市场证券从2019年底的2.845亿美元增加到2020年9月30日的4.079亿美元，主要由于外部融资活动净收益1.224亿美元和与Regeneron合作的1亿美元收入，部分被运营支出1.198亿美元抵消 [34] - 2020年第三季度合作收入从2019年同期的1060万美元增加到2220万美元，主要由于完成向Regeneron转让血友病A项目权利相关的1530万美元递延收入确认 [35] - 2020年第三季度研发费用从2019年同期的2750万美元增加到3980万美元，主要由于主要项目的推进、研发人员增长以及开发组织的扩展 [36] - 2020年第三季度一般及行政费用从2019年同期的840万美元增加到1060万美元，主要由于员工相关费用包括股票薪酬 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001项目获得英国药品和健康产品管理局批准进入临床评估，预计2020年底前完成首例患者给药 [8][9] - NTLA-5001和NTLA-2002项目继续推进IND支持性研究，预计2021年提交IND或等效监管申请 [10] - NTLA-2002在非人灵长类动物中完成为期一年的持久性研究，显示血清激肽释放酶蛋白水平和活性持续降低，预计2021年下半年提交首次人体研究监管申请 [24][25] - NTLA-5001项目继续推进IND支持性活动，预计2021年上半年提交IND或等效监管申请 [28] 各个市场数据和关键指标变化 - 全球约有50,000名遗传性ATTR患者和200,000至500,000名野生型ATTR患者 [15] - NTLA-2001的全球1期研究计划在英国启动后，将在其他国家提交监管申请 [22] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司采用全谱系策略，包括体内和体外治疗应用，针对遗传性疾病和癌症开发治疗产品 [6][7] - 公司采用模块化方法推动治疗候选产品管线，预计对多种罕见遗传疾病产生终身影响 [11] - 公司与Regeneron合作推进血友病项目，并在自有插入和连续编辑项目上取得进展 [32] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司预计现金余额足以支持至少未来24个月的运营计划 [37] - 公司对基因组编辑技术的潜力持乐观态度，认为这将改善多种疾病的治疗选择 [13] - 公司对NTLA-2001的临床研究进展表示满意，预计将在2020年底前完成首例患者给药 [9][22] 其他重要信息 - 公司科学联合创始人Jennifer Doudna及其研究合作者Emmanuelle Charpentier因发现CRISPR/Cas9基因组编辑技术获得2020年诺贝尔化学奖 [12] - 公司在第16届寡核苷酸治疗学会年会上展示了体内敲除和插入技术的临床前数据 [11] 问答环节所有的提问和回答 问题: NTLA-2001项目如何从多发性神经病扩展到心肌病 - 公司计划从多发性神经病患者开始研究，以获取清晰的剂量和安全数据，然后快速扩展到心肌病患者 [44][45][46] - 公司计划在全球范围内开展研究，重点关注心肌病患者 [46] 问题: 美国和欧洲在细胞基因编辑试验启动方面的差异 - 公司认为美国和欧洲在试验启动方面的差异主要在于进展速度，公司选择在英国启动研究以更高效地获取关键信息 [49] 问题: NTLA-2001 1/2期研究中如何评估心肌病的临床参数 - 1期研究主要关注安全性和TTR水平，后续研究将进行更详细的评估 [56][57] 问题: 公司如何考虑CMC问题 - 公司已与第三方制造商合作，预计将按计划推进NTLA-5001项目 [61][62] 问题: TTR敲除水平和持久性 - 公司目标是至少达到现有RNA沉默化合物的水平，并希望超越 [63][64] - 公司通过临床前研究验证了持久性，包括部分肝切除研究 [65][66] 问题: NTLA-5001项目进展 - NTLA-5001项目将在2021年上半年提交IND或等效监管申请 [69][71] 问题: NTLA-2001剂量递增研究设计 - 公司计划快速推进四个队列，目标是达到并超越现有RNA沉默化合物的基准 [73][74] 问题: 不同国家对系统性基因组编辑疗法的态度 - 公司认为全球对系统性基因组编辑疗法的态度主要基于未满足的医疗需求 [86] 问题: NTLA-2001研究中是否允许使用tafamidis的患者入组 - 允许使用tafamidis的患者入组，但需要在筛选时停药 [98][99] 问题: NTLA-2001未来试验规模 - 公司认为试验规模将取决于临床终点，预计将参考现有RNA疗法的试验设计 [105][108] 问题: NTLA-5001首次人体试验患者人群 - 计划入组复发患者，与AML其他研究类似 [112][113] 问题: NTLA-2002的临床试验地点选择 - 公司将参考NTLA-2001的经验，尚未最终确定 [119][120] 问题: NTLA-2001剂量递增研究设计细节 - 计划从可能有效的剂量开始，逐步递增至最佳生物剂量 [125][126] - 数据披露将根据信息积累情况适时进行 [128][129]

公司资金筹集情况 - 截至2020年9月30日，公司自成立以来共筹集约8.936亿美元用于运营，其中2.726亿美元来自合作协议，1.705亿美元来自首次公开募股及同期私募配售，2.491亿美元来自后续发行，1.164亿美元来自市价发行，0.85亿美元来自可转换优先股出售[110] - 截至2020年9月30日，公司共筹集8.936亿美元，其中合作协议2.726亿美元，首次公开募股及私募1.705亿美元，后续公开发行2.491亿美元，市价发行1.164亿美元，可转换优先股出售8500万美元[157] - 2020年6月公开募股630.137万股，净收益1.077亿美元[160] - 2020年前9个月，公司后续发行净收益1.077亿美元，市价发行净收益1470万美元，向Regeneron私募发行普通股收益1260万美元[173] 疾病患者数量估计 - 估计全球约5万名患者患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR），全球20万至50万人可能患有野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（wtATTR - CM）[118][119] - 预计遗传性血管性水肿（HAE）影响每5万人中的1人，美国和欧洲有1.1万至2.15万名确诊患者[121] - 美国2019年约有11000人死于AML，新增病例超21000例，患者五年生存率低于30%，诊断中位年龄为67岁[126] 公司项目研究成果 - 2019年12月，公司完成对主要脂质纳米颗粒（LNP）配方的为期一年的耐久性研究，在非人类灵长类动物（NHP）单次给药后，血清转甲状腺素蛋白（TTR）蛋白平均降低超95%[120] - 公司宣布治疗HAE的候选药物NTLA - 2002，单剂量后血清激肽释放酶蛋白水平和活性有一年的治疗性降低[124] 公司合作成本与份额调整 - 再生元制药（Regeneron）在2019年承担ATTR项目约50%的开发成本，自2020年6月中旬起，其承担全球开发成本和利润的份额从50%调整为25%[120] 公司产品管线与战略 - 公司是一家领先的基因组编辑公司，专注于利用CRISPR/Cas9技术开发潜在治愈性疗法[106] - 公司战略是通过CRISPR/Cas9平台在体内和体外应用两个领域构建全谱基因组编辑公司，目前所有收入均为合作收入[110] - 公司多元化的产品管线包括针对遗传性疾病的体内开发项目和针对癌症及自身免疫性疾病的体外项目[112] - 公司体内项目聚焦治疗因肝脏基因表达疾病导致有重大未满足医疗需求的患者，体外项目目标是从自体疗法转向异体疗法，从液体肿瘤转向实体肿瘤[113][114] 公司药物进展 - 公司NTLA - 2001在2020年10月获英国药品和保健品监管局（MHRA）临床试验申请（CTA）授权，预计2020年第四季度对首例hATTR - PN患者给药[120] - 公司提名NTLA - 5001作为首个治疗AML的工程T细胞疗法候选药物，预计2021年上半年提交IND申请[128] 公司合作收入与付款 - 公司与诺华合作，有望获得最高2.303亿美元的开发、监管和销售里程碑付款及中个位数特许权使用费，2020年第一季度确认500万美元里程碑付款[129] - 截至2020年9月30日，公司在与再生元的协议下记录了1.45亿美元的预付款和3380万美元的研发服务收入[135] - 截至2020年9月30日，公司在与诺华的协议下记录了6240万美元现金，确认6240万美元合作收入[137] - 2020年第三季度，公司合作收入为2222万美元，较2019年同期的1062万美元增加1160万美元[143] - 2020年前三季度合作收入从3220万美元增至5140万美元，增加约1920万美元，主要因一次性调整及许可证转让收入[150] - 2020年前9个月，公司因与Regeneron合作收到7000万美元前期付款和1220万美元额外付款，从诺华收到600万美元付款[171] - 2019年，公司从合作方诺华和Regeneron分别收到800万美元和730万美元付款[171] 公司费用与亏损情况 - 2020年第三季度，公司研发费用为3976万美元，较2019年同期的2751万美元增加1224万美元[143] - 2020年第三季度，公司行政费用为1057万美元，较2019年同期的843万美元增加214万美元[143] - 2020年第三季度，公司净亏损为2784万美元，较2019年同期的2363万美元增加421万美元[143] - 2020年第三季度研发费用从2750万美元增至3980万美元，增幅44%，主要因管线和平台开发费用增加约740万美元[145] - 2020年前三季度研发费用从7670万美元增至1.122亿美元，增幅46%，主要因管线和平台开发费用增加约2220万美元[151][153] - 2020年第三季度行政费用从840万美元增至1060万美元，增加约210万美元，主要与员工相关费用有关[147] - 2020年前三季度行政费用从3210万美元增至3340万美元，增加约130万美元，主要因员工相关费用增加320万美元，法律费用减少230万美元[155] 公司利息收入情况 - 2020年第三季度利息收入从170万美元降至30万美元，减少约140万美元，因市场条件导致投资收入下降[148] - 2020年前三季度利息收入从530万美元降至210万美元，减少约320万美元，因市场条件导致投资收入下降[156] 公司现金及运营支撑情况 - 截至2020年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为4.079亿美元，预计可支撑至少24个月运营[158][168] - 2020年前9个月经营活动净现金使用量为970万美元，2019年同期为7460万美元[170][171] - 2020年前9个月投资活动净现金使用量为360万美元，2019年同期为270万美元[170][172] - 2020年前9个月融资活动净现金流入为1.377亿美元，2019年同期为5690万美元[170][173] - 截至2020年9月30日，公司现金等价物和有价证券为4.006亿美元，主要为有息货币市场账户等[181] 公司租赁情况 - 2020年3月，公司对130 Brookline租赁进行第二次修订，确认约730万美元使用权资产和租赁负债[176] - 2020年3月，公司签订281 Albany租赁协议，租赁约39000平方英尺办公和实验室空间，首年租金每平方英尺99美元，末年达128.87美元，房东出资440万美元用于建设和租户改进[177][178] 公司有价证券情况 - 2020年前9个月，公司有价证券2.438亿美元到期，购买2.448亿美元；2019年，2.655亿美元到期，购买2.64亿美元[172]

公司资金筹集情况 - 截至2020年6月30日，公司自成立以来共筹集约8.898亿美元用于运营，其中合作协议筹集2.688亿美元，首次公开募股及同期私募配售筹集1.705亿美元，后续发行筹集2.491亿美元，市价发行筹集1.164亿美元，可转换优先股出售筹集8500万美元[112] - 截至2020年6月30日，公司累计筹集8.898亿美元，其中2.688亿美元来自合作协议，1.705亿美元来自首次公开募股及同期私募配售等[161] - 2020年6月1日公司进行后续发行，发行630.137万股普通股，净收益1.077亿美元[165] 疾病相关情况 - 全球约5万名患者患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR），典型症状在成年期发作，2至15年内可能致命[120] - 全球约20万至50万人可能患有野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（wtATTR - CM）[121] - 遗传性血管性水肿（HAE）估计每5万人中有1人受影响，美国和欧洲估计有1.1万至2.15万名确诊患者[123] - 急性髓系白血病（AML）患者五年生存率低于30%，2019年美国约有11000人死于AML，新增病例超21000例，诊断时的中位年龄为67岁[129] 公司项目研究进展 - 2019年12月，公司完成对主要脂质纳米颗粒（LNP）配方的为期一年的耐久性研究，在非人类灵长类动物（NHP）单次给药后，血清转甲状腺素蛋白（TTR）蛋白平均降低超95%[122] - 公司预计2021年下半年提交NTLA - 2002的IND或等效申请，其领先的LNP配方单剂量给药后在NHPs中已证明可使血清激肽释放酶水平和活性持续降低10个月[127] - 公司提名NTLA - 5001作为首个治疗AML的工程T细胞疗法候选药物，预计2021年上半年提交IND或等效申请[131] 公司合作情况 - 再生元制药（Regeneron）在2019年承担ATTR项目约50%的开发成本，自2020年6月中旬起，其承担全球开发成本和利润的比例从50%调整为25%[122] - 公司与诺华的合作中，有望获得高达2.303亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及中个位数版税，2020年第一季度因诺华的IND申请被FDA接受，公司确认了500万美元的里程碑付款[132] - 截至2020年6月30日，公司在与再生元的合作中记录了1.45亿美元的前期付款和3260万美元的研发服务收入，确认了9440万美元的合作收入[139] - 截至2020年6月30日，公司在与诺华的合作中记录了6240万美元的现金，确认了6240万美元的合作收入，其中2020年第一季度确认了500万美元的开发里程碑付款[141] 公司财务数据关键指标变化 - 2020年第二季度公司合作收入为1630万美元，较2019年同期的1110万美元增加了510万美元，主要是由于与再生元协议修改相关的一次性累计调整840万美元[147][148] - 2020年第二季度研发费用为3777.1万美元，较2019年同期的2546万美元增加了1231.1万美元[147] - 2020年第二季度一般及行政费用为1152.6万美元，较2019年同期的1311.8万美元减少了159.2万美元[147] - 2020年第二季度净亏损为3239.3万美元，较2019年同期的2568.3万美元增加了671万美元[147] - 2020年第二季度研发费用从2550万美元增至3780万美元，增幅48%，主要因管线和平台开发费用增加约870万美元、员工相关费用增加约280万美元等[149] - 2020年上半年研发费用从4920万美元增至7240万美元，增幅47%，主要因管线和平台开发费用增加约1480万美元、员工相关费用增加约590万美元等[155][157] - 2020年第二季度一般及行政费用从1310万美元降至1150万美元，主要因法律支出减少310万美元，部分被员工相关费用增加130万美元抵消[151] - 2020年上半年一般及行政费用从2370万美元降至2280万美元，主要因法律支出减少270万美元，部分被员工相关费用增加120万美元抵消[159] - 2020年第二季度利息收入从180万美元降至60万美元，因市场表现导致投资收入下降[152] - 2020年上半年利息收入从360万美元降至190万美元，因市场表现导致投资收入下降[160] - 2020年上半年合作收入从2160万美元增至2920万美元，主要因2016年再生元协议修改产生840万美元一次性累计追赶调整[154] - 2020年上半年经营活动提供净现金1890万美元，2019年同期使用净现金4910万美元[175][176] - 2020年上半年投资活动提供净现金15040万美元，2019年同期为2890万美元[175][177] - 2020年上半年融资活动提供净现金13710万美元，2019年同期为1050万美元[175][178] 公司资金状况 - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为4.368亿美元，预计可支撑至少未来24个月运营[163][173] - 2020年上半年经营活动净现金主要源于与Regeneron合作获得7000万美元预付款和840万美元额外付款，以及诺华的600万美元付款[176] - 2020年上半年投资活动净现金增加主要因有价证券活动增加1.523亿美元，其中1.835亿美元有价证券到期，购买3120万美元[177] - 2020年上半年融资活动净现金包括后续发行所得1.077亿美元、市价发行所得1470万美元等[178] - 截至2020年6月30日，公司现金等价物和有价证券为4.294亿美元，主要面临利率风险[185] 公司租赁情况 - 2020年3月公司对130 Brookline租约进行第二次修订，确认使用权资产和租赁负债约730万美元[181] - 2020年3月公司签订281 Albany租约，租赁约3.9万平方英尺办公和实验室空间，初始租期10年，首年租金每平方英尺99美元，末年达128.87美元[182] 公司经营影响因素 - 公司认为2020年上半年通胀对经营业绩无重大影响[186]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金、现金等价物及有价证券从2019年12月31日的2.845亿美元增加到2020年6月30日的4.368亿美元，主要由于融资活动净收益1.224亿美元及与Regeneron合作扩展带来的1亿美元收入 [25] - 合作收入从2019年第二季度的1110万美元增加到2020年第二季度的1630万美元，主要由于与Regeneron合作扩展带来的一次性累积调整840万美元 [26] - 研发费用从2019年第二季度的2550万美元增加到2020年第二季度的3780万美元，主要由于主要项目的IND准备工作、研发人员增长及开发组织的扩展 [27] - 一般及行政费用从2019年第二季度的1310万美元减少到2020年第二季度的1150万美元，主要由于法律费用减少 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001（ATTR治疗）已提交首个临床试验申请（CTA），计划在2020年底前对首位患者进行给药 [8][13] - NTLA-2002（遗传性血管性水肿治疗）在非人灵长类动物中显示出持续10个月的蛋白和活性水平降低，预计2021年下半年提交监管申请 [16] - NTLA-5001（急性髓性白血病治疗）的IND准备工作正在进行中，预计2021年上半年提交监管申请 [10][21] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司在英国提交了首个CTA，计划在全球多个国家提交额外的监管申请以进行全球I期研究 [13] - 公司与Regeneron的合作扩展至2024年4月，并可能延长2年，涉及血友病A和B的基因组编辑治疗 [9] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司通过CRISPR/Cas9技术开发体内和体外治疗，目标是提供一次性治疗以解决遗传性疾病 [6][7] - 公司与Regeneron的合作扩展进一步增强了公司在基因组编辑领域的竞争力，特别是在血友病治疗方面 [9] - 公司计划通过其模块化平台继续推进新兴管线，并增强其体内和体外能力 [10][23] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管COVID-19带来挑战，2020年上半年公司取得了显著进展，并期待在2020年下半年及以后继续推进 [10] - 公司预计现金余额足以支持未来至少24个月的运营计划 [28] 其他重要信息 - 公司与TeneoBio和GEMoaB的合作扩展了其体外能力，特别是在T细胞工程方面 [22] - 公司展示了在ASGCT会议上展示的WT1导向的TCR T细胞在减少AML肿瘤负担方面的潜力 [20] 问答环节所有的提问和回答 问题: 关于NTLA-2001的全球策略和试验计划 - 公司计划在英国提交CTA后，向其他国家提交额外的监管申请，具体国家将在后续更新中披露 [33] - 公司预计在2020年底前对首位ATTR患者进行给药，具体试验细节将在获得监管授权后公布 [34] 问题: 关于WT1在实体瘤中的应用 - 公司目前专注于AML治疗，但也在评估WT1在多种实体瘤中的应用，具体肿瘤类型将在未来几个月内公布 [36] 问题: 关于与TeneoBio和GEMoaB的合作 - 公司与TeneoBio和GEMoaB的合作旨在扩展其平台能力，特别是在T细胞工程和自身免疫疾病治疗方面 [38] 问题: 关于ATTR试验的数据发布时间 - 公司预计在2021年初获得NTLA-2001的初步数据，具体发布时间将取决于患者入组和观察情况 [40] 问题: 关于与Novartis的合作 - 公司与Novartis的合作涉及镰状细胞病治疗，具体进展由Novartis负责披露 [41] 问题: 关于COVID-19对临床试验的影响 - 公司已采取措施应对COVID-19对临床试验的影响，包括虚拟评估和远程监测，但患者仍需在诊所进行必要的观察 [45][46] 问题: 关于选择英国MHRA作为首个提交机构 - 公司选择英国MHRA作为首个提交机构，主要由于其在基因医学方面的经验和高效性 [48] 问题: 关于与Regeneron合作的血友病项目 - 公司与Regeneron的合作扩展至血友病A和B治疗，目标是提供稳定的基因插入以解决传统基因治疗的局限性 [50][51] 问题: 关于LNP技术在RNA治疗中的应用 - 公司目前专注于CRISPR/Cas9技术，但未来可能探索LNP技术在RNA治疗中的应用 [52] 问题: 关于NTLA-2001在ATTR治疗中的差异化优势 - NTLA-2001有望通过一次性治疗提供持久的疗效，并可能逆转疾病进程 [55] 问题: 关于NTLA-5001在T细胞激活方面的优势 - NTLA-5001通过高质量的编辑和高水平的基因转导，实现了CD8和CD4 T细胞的双重激活 [58]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金及等价物和可交易证券截至2020年3月31日为2.503亿美元，较2019年12月31日的2.845亿美元有所下降，主要由于运营支出约4000万美元，部分被450万美元的净收益和100万美元的Novartis合作资金所抵消 [40] - 2020年第一季度合作收入为1290万美元，较2019年同期的1040万美元有所增加，主要由于Novartis的IND提交里程碑支付500万美元 [41] - 研发费用为3470万美元，较2019年同期的2370万美元增加，主要由于主要项目的推进和研发人员的增加 [42] - 一般及行政费用为1130万美元，较2019年同期的1050万美元增加，主要由于知识产权相关费用的增加 [43] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司推进了三个开发候选药物，包括NTLA-2001、NTLA-2002和NTLA-5001 [13][14] - NTLA-2001用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR），计划在2020年中期提交IND申请，并在下半年开始临床试验 [14][47] - NTLA-2002用于治疗遗传性血管性水肿（HAE），计划在2021年下半年提交IND申请 [14][47] - NTLA-5001用于治疗急性髓性白血病（AML），计划在2021年上半年提交IND申请 [14][47] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司正在与全球监管机构讨论ATTR项目的临床试验启动，以确保患者安全和试验顺利进行 [17] - 公司计划在多个地理区域提交NTLA-2001的监管申请，以覆盖不同患者群体 [21] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司采用全谱策略，应用基因组编辑技术开发新型药物，涵盖体内和体外治疗 [10] - 公司通过CRISPR/Cas9技术开发体内和体外治疗方法，分别针对肝脏疾病和癌症 [11][12] - 公司与Regeneron合作开发NTLA-2001，作为首个系统性递送的CRISPR/Cas9疗法 [24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司管理层对COVID-19疫情的影响表示关注，但认为目前仍能按计划实现里程碑 [16] - 公司管理层对NTLA-2001和NTLA-2002的临床前景表示乐观，认为这些项目具有潜在的治愈性 [20][27] 其他重要信息 - 公司任命David Lebwohl为首席医疗官，其在罕见病、肿瘤学和工程细胞治疗领域具有丰富经验 [45] - 公司计划在2020年ASGCT年会上展示支持其项目和平台改进的临床前数据 [48] 问答环节所有的提问和回答 问题: ATTR项目的临床试验是否会因COVID-19延迟 - 公司表示目前没有明确的延迟，但正在密切关注疫情发展，并与临床站点保持紧密联系以确保患者安全 [53] 问题: NTLA-2001的IND申请是否会受到FDA额外审查 - 公司表示已与FDA进行预IND会议，确保数据包符合要求，预计不会受到额外审查 [57] 问题: HAE项目的IND提交前需要哪些步骤 - 公司表示正在进行标准监管信息生成、制造和毒理学工作，计划在2021年下半年提交IND申请 [60] 问题: NTLA-5001的T细胞工程改进 - 公司表示将在ASGCT年会上展示T细胞工程改进的数据，包括高效编辑和细胞扩增能力 [67][68] 问题: ATTR临床试验的患者管理是否可以远程进行 - 公司表示正在考虑远程患者管理，特别是在临床试验的后期阶段 [82] 问题: NTLA-2001的剂量调整和临床终点 - 公司表示将在临床试验中探索剂量调整，并关注TTR水平的降低与临床改善的关联 [87][93]