研发进展 - Intellia计划在2023年提交NTLA-3001的IND或等效申请[17] - NTLA-2001的Phase 1研究预计到2022年底完成入组，共计74名患者[45] - NTLA-2001的研究目标包括评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学[46] - NTLA-2002的Phase 1/2研究在2022年9月发布了中期数据[16] - NTLA-5001战略转向开发其同种异体版本[17] - 预计在2022年底之前推进至少一个额外的体内开发候选药物[18] - NTLA-6001被提名为针对CD30+淋巴瘤的同种异体CAR-T细胞疗法[18] - NTLA-3001旨在实现正常人类水平的A1AT蛋白表达，以阻止肺病的进展[112] - NTLA-2003的目标是阻止肝病的进展，并消除严重病例中对肝脏移植的需求[115] 用户数据与疗效 - 全球约有50,000名ATTRv患者，NTLA-2001有潜力提供“一次性”治疗[36] - NTLA-2001在1.0 mg/kg剂量下，血清TTR水平平均降低93%[59] - 在0.7 mg/kg和1.0 mg/kg剂量下，血清TTR的降低效果相似，均达到约87%至93%[51] - NTLA-2001在所有患者中，达到≥90%的TTR降低率，且在28天内持续[72] - NTLA-2002在25 mg和75 mg剂量下，观察到的最大血浆kallikrein减少率分别为92%和65%[91] - NTLA-2002在25 mg组中，所有患者实现了完全的攻击控制，HAE攻击的平均减少超过90%[99] - 在NTLA-2002的治疗后，三名患者中有两名自给药后保持无攻击状态[97] 安全性与不良事件 - 在NTLA-2001的所有剂量水平中，73%的患者报告的最大不良事件严重程度为1级，且所有输注相关反应均为轻度[57] - NTLA-2001在1.0 mg/kg剂量下，观察到一例可能相关的3级不良事件（呕吐），但患者在无临床后遗症的情况下恢复[57] - NTLA-2002的研究中，未观察到任何≥3级的不良事件或治疗相关的严重不良事件[89] - NTLA-2001在多发性神经病患者中，观察到的肝酶升高在无医疗干预的情况下恢复正常[51] 技术与平台 - LNP递送平台的非免疫原性可能使“逐步治疗目标”方法成为可能[180] - 通过LNP方法，T细胞的扩增达到120倍，而电穿孔方法仅为27倍[186] - 通过CRISPR/Cas9技术，TCR替换方法克服了传统TCR方法的关键挑战[200] - 通过多次给药，造血干细胞的编辑率显著提高，达到治愈SCD的预期水平[182] 收购与市场扩张 - Intellia于2022年2月收购Rewrite Therapeutics以增强平台能力[19]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金及等价物和可交易证券在2022年第二季度末为9.07亿美元，相比2021年底的11亿美元有所下降，主要由于运营支出约1.912亿美元以及收购Rewrite的4500万美元 [39] - 合作收入在2022年第二季度增加了750万美元，达到1400万美元，主要得益于与AvenCell和Kyverna的合作 [40] - 研发费用在2022年第二季度增加了3130万美元，达到9020万美元，主要由于主要项目的推进和研发人员的增加 [40] - 一般及行政费用在2022年第二季度增加了540万美元，达到2210万美元，主要由于员工相关费用和股票补偿 [41] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的1期研究中取得了显著进展，所有治疗相关剂量均显示出深度和持久的TTR降低 [9][16] - NTLA-2002在治疗遗传性血管性水肿（HAE）的1/2期研究中进展顺利，预计将在今年晚些时候分享初步安全性和活性数据 [11][27] - 公司决定将NTLA-5001从自体细胞疗法转向异体细胞疗法，基于其异体平台在持久性和抗肿瘤活性方面的优势 [30][35] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司在ATTR和HAE领域的临床试验进展顺利，特别是在TTR降低和HAE攻击率方面取得了显著成果 [15][26] - 异体细胞疗法平台的开发进展顺利，预计将在未来几个月内分享更多数据 [34][36] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司决定专注于异体细胞疗法的开发，认为这将为患者提供更高质量和更持久的治疗效果 [30][35] - 公司计划在未来几个月内分享NTLA-2001和NTLA-2002的初步数据，并继续推进其战略重点 [46] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对公司在CRISPR基因编辑领域的进展表示满意，认为公司在ATTR和HAE领域的临床试验进展顺利 [45][46] - 公司预计其现金余额将支持未来24个月以上的运营计划 [42] 其他重要信息 - 公司在2022年第二季度完成了NTLA-2001的剂量递增部分，并计划在剂量扩展部分评估0.7 mg/kg的固定剂量 [10][20] - 公司计划在2022年底前完成NTLA-2001的注册 [24] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于NTLA-2001的剂量选择和安全性 - 公司决定在NTLA-2001的剂量扩展部分评估0.7 mg/kg的固定剂量，基于剂量递增部分的数据显示0.7 mg/kg和1.0 mg/kg的TTR降低效果相似 [20][21] - 在剂量扩展部分，公司计划评估相同的固定剂量，以更好地为未来的关键研究设计提供信息 [23] 问题: 关于NTLA-2002的进展和预期 - 公司预计将在今年晚些时候分享NTLA-2002的初步安全性和活性数据，包括kallikrein降低和HAE攻击率数据 [27] - 公司认为NTLA-2002有可能成为HAE患者的变革性治疗选择 [26] 问题: 关于异体细胞疗法的战略转变 - 公司决定将NTLA-5001从自体细胞疗法转向异体细胞疗法，认为这将为患者提供更高质量和更持久的治疗效果 [30][35] - 公司计划在未来几个月内分享更多关于异体平台的数据 [36] 问题: 关于NTLA-2001的肝脏酶升高事件 - 在NTLA-2001的剂量扩展部分，有一例患者在28天时出现肝脏酶升高，但该事件被认为是非严重的，并且肝脏酶水平在无需医疗干预的情况下恢复正常 [22] - 公司计划在未来的数据披露中提供更多关于该事件的信息 [65]

公司资金筹集情况 - 截至2022年6月30日，公司通过多种方式累计筹集约18.611亿美元用于运营[126] - 截至2022年6月30日，公司通过多种方式累计筹集约18.611亿美元资金[188] - 2021年7月，公司完成公开发行，净收益6.483亿美元[191] - 2021年，公司按2019年销售协议发行股票，净收益4530万美元；2022年上半年净收益3890万美元；截至2022年6月30日，还有720万美元股票可售[193][194] - 2022年3月，公司与杰富瑞签订2022年销售协议，最高可筹集4亿美元，截至6月30日未发行股票[195] NTLA - 2001药物研究数据 - NTLA - 2001治疗ATTRv - PN和ATTR - CM的1期研究中，超30名患者已接受治疗[129] - NTLA - 2001在ATTRv - PN剂量递增阶段，0.7mg/kg和1.0mg/kg剂量分别使TTR在第28天平均降低86%和93%，最大降低97%和98%[131] - NTLA - 2001在ATTR - CM剂量递增阶段，0.7mg/kg和1.0mg/kg剂量产生相似的TTR降低效果[130] - NTLA - 2001的0.7mg/kg和1.0mg/kg剂量在第28天使TTR平均降低超85%[134] 公司与Regeneron合作情况 - Regeneron承担ATTR项目约25%的全球开发成本和商业利润[135] - 公司与Regeneron的合作延长至2024年4月，Regeneron有权选择再续约两年[158] - 2021年第三季度，公司和Regeneron为血友病B项目提名了一个因子9基因插入开发候选药物[140] 其他药物研究进展 - NTLA - 2002治疗HAE的首次人体研究单剂量递增部分正在推进，预计2022年下半年公布中期数据[136] - NTLA - 3001治疗AATD相关肺部疾病，计划2023年提交IND或等效申请[137] - 2022年3月，公司在评估NTLA - 5001治疗急性髓系白血病的1/2a期研究中对首位患者给药[146] 公司战略与技术 - 公司是临床阶段的基因组编辑公司，利用CRISPR/Cas9技术开发疗法[122] - 公司战略是利用模块化平台推进体内和体外疗法，解决未满足医疗需求的疾病[126] - 公司计划在2022年底前推进至少一个新的体内开发候选药物[144] - 公司新型胞嘧啶脱氨酶碱基编辑器技术可实现超90%的T细胞编辑效率且无高于背景水平的易位增加[154] 公司合作协议情况 - 公司与AvenCell合作，有机会以3000万美元的价格与AvenCell签订第二份联合开发和共同出资协议[159] - 公司与SparingVision合作，可获得最高约2亿美元/产品的研发和商业里程碑现金付款及潜在未来产品销售的特许权使用费[164] - 公司与SparingVision合作，选择获得候选产品美国独家商业化权需支付1000 - 2000万美元的选择权费用[164] - 公司与AvenCell交易完成时获得其33.33%的股权[160] - 公司与SparingVision合作截止日期获得其11%的股权及附带认股权证[164] - 公司对Kyverna投资300万美元，获得约7%股权，若选择共同开发和商业化KYV - 201，需支付500万美元选择权费用，并承担50%开发成本和分享美国市场未来净利润或亏损[165][166] - 公司与ONK合作，每个产品最多可获1.84亿美元开发和商业里程碑付款及中个位数版税[167] - 公司向诺华一次性支付1000万美元，作为2014年诺华协议修正案费用[168][169] 财务数据关键指标变化 - 2022年第二季度，合作收入从655万美元增至1403万美元，增加约750万美元[175][176] - 2022年第二季度，研发费用从5888.4万美元增至9019.9万美元，增加约3130万美元，其中NTLA - 2001外部成本增加470万美元[175][177] - 2022年第二季度，管理费用从1668.3万美元增至2213.2万美元，增加约540万美元，主要因员工相关费用增加[175][178] - 2022年上半年，合作收入从1299.5万美元增至2528.2万美元，增加约1230万美元[180][181] - 2022年上半年，研发费用从9816万美元增至22329.4万美元，增加约12510万美元[180][182] - 2022年上半年，管理费用从3027.7万美元增至4453.5万美元，增加约1426万美元[180] - 2022年上半年，净亏损从11501.1万美元增至24755万美元，增加约13254万美元[180] - 2022年上半年研发费用为22329.4万美元，较2021年上半年的9816万美元增加12513.4万美元，增幅127%[184] - 2022年上半年一般及行政费用增至4450万美元，较2021年上半年的3030万美元增加约1430万美元[185] 公司现金及市场风险情况 - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为9.069亿美元[189] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为1.649亿美元，投资活动提供现金1.428亿美元，融资活动提供现金5320万美元[201] - 截至2022年6月30日，公司现金等价物、受限现金等价物和有价证券为9.154亿美元，主要市场风险是利率敏感性[208] - 公司没有外币或衍生金融工具[210] - 通胀通过增加劳动力成本和项目成本影响公司[210] - 公司认为2022年上半年通胀对经营业绩无重大影响[210] 公司关键会计政策 - 公司关键会计政策为收入确认和权益性薪酬，与2021年年报相比无变化[205]

业绩总结 - NTLA-2001针对转甲状腺素淀粉样变病（ATTR）患者的单剂量治疗显示出潜在的“一次性治疗”效果，预计可实现终身稳定的TTR水平降低[44] - NTLA-2001在1.0 mg/kg剂量下，serum TTR水平在第28天平均减少93%[56] - 在1.0 mg/kg剂量组中，6名患者均实现了超过80%的TTR减少[56] - 在第28天，0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.7 mg/kg和1.0 mg/kg的TTR减少分别为-52%、-87%、-86%和-93%[62] - 在第28天，所有剂量组的TTR减少在后续随访中保持持久[67] - 研究中，最常见的不良事件包括头痛、输注相关反应、背痛、皮疹和恶心[59] - 所有剂量水平的患者中，73%（n=11）报告的最大不良事件严重程度为1级[59] - 1.0 mg/kg剂量组中，报告了一例与呕吐相关的3级不良事件[59] 用户数据 - 全球约有50,000名ATTRv患者和200,000至500,000名ATTRwt患者，当前治疗需要长期给药[36][42] - 在美国，AATD患者约有60,000人[96] - 全球AATD患者约有250,000人[98] - 2021年美国新病例约为20,000例的急性髓性白血病（AML）[121] - 在2020年，七大主要市场中AML的新病例超过40,000例，5年总体生存率低于30%[122] 未来展望 - 公司计划在2022年下半年发布NTLA-2001的中期数据，进一步推进临床试验[12][13] - NTLA-2002针对遗传性血管水肿（HAE）的1/2期研究预计在2022年下半年发布中期数据[15] - NTLA-3001针对AATD（α-1抗胰蛋白酶缺乏症）肺病的IND申请计划在2023年提交[16] - 公司在2022年继续招募NTLA-5001针对急性髓性白血病（AML）的患者，处于1/2a期研究阶段[16] - 预计在第二阶段将评估固定剂量80 mg的效果[56] - 公司在2022年内计划推进至少一个额外的体内开发候选药物[18] 新产品和新技术研发 - 公司在CRISPR基因编辑技术方面处于领先地位，首次在临床研究中展示了系统性基因编辑的安全性和有效性[8] - NTLA-3001旨在实现正常人类水平的A1AT蛋白，并阻止肺病的进展[95] - NTLA-2003旨在阻止肝病的进展，并消除严重病例中肝移植的需求[97] - NTLA-5001的WT1特异性TCR在超过90%的AML细胞中表达[125] - 通过CRISPR/Cas9技术，NTLA-5001实现了均匀的治疗性TCR表达[129] - 小鼠模型中，NTLA-5001显示出强大的抗肿瘤效力[126] 市场扩张和并购 - 公司于2022年2月收购Rewrite Therapeutics，旨在增强其平台能力[19] 负面信息 - 研究中，部分肝切除术后，基因编辑率通过下一代测序（NGS）分析显示保持不变[164] - 经过编辑的hFIX水平在部分肝切除术后，较术前水平减少约95%（Episomal AAV表达）和85%（Episomal表达）[165]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金及现金等价物和可交易证券在2022年第一季度末约为9.95亿美元，较2021年第四季度的11亿美元有所下降，主要原因是运营支出约9570万美元以及收购Rewrite Therapeutics的4500万美元 [28] - 2022年第一季度合作收入从2021年同期的640万美元增加到1130万美元，主要得益于与AvenCell的合资企业 [28] - 研发费用从2021年第一季度的3930万美元增加到2022年第一季度的1.331亿美元，其中5600万美元与收购Rewrite相关，包括4500万美元的前期付款和1050万美元的潜在股票支付 [29] - 一般及行政费用从2021年第一季度的1360万美元增加到2022年第一季度的2240万美元，主要与员工相关费用和股票补偿有关 [30] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001在治疗遗传性ATTR淀粉样变性多发性神经病方面表现出良好的耐受性，0.7 mg/kg剂量组的3名患者在28天内平均血清TTR减少86%，1 mg/kg剂量组的6名患者在28天内平均减少93%，最大减少98% [8][13] - NTLA-2002用于治疗遗传性血管性水肿（HAE），在非人灵长类动物中单次剂量后实现了超过90%的前激肽释放酶蛋白和活性减少，并持续了2年的观察期 [17] - NTLA-5001用于治疗急性髓性白血病（AML），2022年3月完成了首例患者给药，并获得了FDA的孤儿药资格认定 [20] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司在2022年第一季度完成了两项战略合作，分别与Kyverna和O&A Therapeutics合作，推进CD19 CAR-T细胞疗法和CRISPR编辑的NK细胞疗法 [24] - 公司计划在2022年年底前提名至少一个新的体内开发候选药物 [22] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于构建一个全谱基因组编辑公司，利用CRISPR技术进行体内和体外治疗应用 [6] - 2022年核心战略包括加速体内管线的临床验证、扩展管线以及推动关键平台创新 [7] - 公司通过战略合作扩展技术应用范围，并在2022年完成了两项合作，获得了多达7个额外治疗候选药物的商业权利 [24][25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对NTLA-2001作为ATTR淀粉样变性潜在治疗方案的信心增强，并期待在2022年下半年分享NTLA-2002的初步临床数据 [9] - 公司预计现金余额将支持未来24个月以上的运营计划 [30] - 公司认为基因编辑技术将在未来成为治疗HAE的首选方案，特别是在减少患者治疗负担和成本方面 [53][60] 其他重要信息 - 公司计划在2022年6月的EASL国际肝脏大会上展示NTLA-2001的长期随访数据和药代动力学数据 [15] - 公司正在建设位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的GMP生产设施，以支持从临床前到商业生产的制造需求 [26] 问答环节所有提问和回答 问题: 固定剂量方案是否会对体重较轻的患者产生安全性问题 - 固定剂量方案基于所有可用数据，患者体重对药物暴露影响不大，预计在第二部分试验中会看到类似的深度减少和良好安全性 [36][37] 问题: HAE项目的初步概念验证数据可能是什么样子 - 预计在2022年下半年报告HAE项目的初步数据，重点关注生物标志物（前激肽释放酶水平和活性）的减少，并可能展示攻击率的减少 [41][42] 问题: HAE患者的基线攻击率 - 患者入组时不需要高攻击率，但需要在4个月的观察期内有多次攻击记录 [45] 问题: NTLA-2002的剂量选择和NHP数据对应关系 - 25 mg和75 mg固定剂量基于TTR项目的临床前结果，预计在人类中达到类似的暴露水平 [48] 问题: NTLA-3001和NTLA-2003的LNP差异 - 所有针对肝脏的项目（包括NTLA-3001和NTLA-2003）在LNP方面具有高度相似性，NTLA-3001引入了AAV作为转基因递送工具 [50] 问题: HAE治疗在现有治疗方案中的定位 - NTLA-2002有望成为一次性治疗，提供持续的预防效果，减少患者对现有注射或口服药物的依赖 [53] 问题: EASL会议上是否会展示多发性神经病功能症状数据 - 多发性神经病功能症状数据需要更长时间观察，预计在EASL会议上不会展示，但TTR减少水平与临床结果相关 [56] 问题: HAE项目的目标减少水平 - 公司希望达到超过60%的减少水平，并测试更高的减少水平以获得更好的临床结果 [72] 问题: FDA基因编辑指南的影响 - FDA的基因编辑指南与公司现有开发流程一致，公司已满足指南中的大部分要求 [75][76] 问题: EASL会议上是否展示肝脏活检数据 - 公司认为肝脏活检数据不具信息性，且可能增加患者风险，因此不会展示 [80] 问题: 公司如何优先考虑早期临床项目 - 公司优先考虑具有高度差异化和重要医学进展潜力的项目，特别是在体内和体外治疗领域 [98][99]

公司资金筹集情况 - 截至2022年3月31日，公司累计筹集约18.593亿美元用于运营，其中合作协议筹集2.813亿美元，首次公开募股及私募配售筹集1.705亿美元，后续公开发行筹集10.869亿美元，市价发行筹集2.356亿美元，可转换优先股出售筹集0.85亿美元[119] - 截至2022年3月31日，公司累计筹集约18.593亿美元[172] - 2020 - 2021年公司多次公开发行股票，获净收益9.449亿美元[175][176][177] - 2019 - 2022年公司通过“随行就市”发售计划获净收益8.42亿美元，2022年3月又签4亿美元协议[178][179][180][181] 公司财务指标变化 - 2022年第一季度合作收入增至1130万美元，较2021年增加480万美元[165][166] - 2022年第一季度研发费用增至1.331亿美元，较2021年增加9380万美元[165][167] - 2022年第一季度行政费用增至2240万美元，较2021年增加880万美元[165][170] - 2022年第一季度其他收支净额亏损262.6万美元，较2021年增加284.6万美元[165][171] - 2022年3月31日结束的三个月内，经营活动净现金使用量为7980万美元，2021年同期为5240万美元[188][189] - 2022年3月31日结束的三个月内，投资活动提供现金4750万美元，2021年同期使用现金2550万美元[188][190] - 2022年3月31日结束的三个月内，融资活动提供净现金4730万美元，2021年同期为5860万美元[188][191] 公司资金状况及影响 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共9.947亿美元[173] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券，以及来自再生元、AvenCell和SparingVision的研究和成本报销资金，预计可支持未来24个月以上的运营费用和资本支出需求[185] - 2022年3月31日结束的三个月内，经营活动净现金使用量增加主要因研发活动支出增加，部分被合作方200万美元付款抵消；2021年同期被合作方240万美元付款抵消[189] - 2022年3月31日结束的三个月投资活动现金增加，主要因9370万美元有价证券到期，部分被收购Rewrite的4480万美元净现金和购买物业设备的140万美元现金抵消[190] - 2021年3月31日结束的三个月投资活动现金减少，主要因期间有价证券活动减少，购买1.483亿美元有价证券，1.252亿美元有价证券到期，还因购买物业设备支出240万美元[190] - 2022年3月31日结束的三个月融资活动净现金包括3890万美元按市价发行净收益和840万美元股票期权行使现金；2021年同期包括4530万美元按市价发行净收益和1330万美元股票期权行使现金[191] - 截至2022年3月31日，公司有现金等价物、受限现金等价物和有价证券9.996亿美元[195] - 公司认为利率立即变动100个基点不会对投资组合公允价值产生重大影响，但利率下降会减少未来投资收入[196] 公司药物研究进展 - 2022年2月，NTLA - 2001治疗遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病的1期研究中，0.7mg/kg和1.0mg/kg剂量组血清TTR平均降低分别为86%（n = 3）和93%（n = 6），最大降低达98% [122] - NTLA - 2002治疗HAE的1/2期研究已完成首剂量递增队列（25mg固定剂量）给药，开始招募第二剂量递增队列（75mg固定剂量）患者[127] - NTLA - 3001计划在2023年提交IND或等效申请[129] - NTLA - 2003已启动IND支持活动[130] - 公司预计在2022年下半年公布NTLA - 2001心肌病组的首批中期数据[124] - 公司预计在2022年下半年公布NTLA - 2002首次人体研究的中期数据[128] - 公司计划在2022年6月22 - 26日的EASL国际肝脏大会上公布NTLA - 2001多神经病组单剂量递增部分的额外中期数据[123] - 2022年ATTRv - PN和ATTR - CM患者群体的入组预计完成[124] - 2022年3月，公司对NTLA - 5001治疗急性髓系白血病的1/2a期研究中给第一名患者给药，且该药物获FDA孤儿药认定[138] 公司过往研究成果 - 2020年9月数据显示，在小鼠模型中，体内CRISPR/Cas9编辑在肝脏再生组织中持续存在，靶向基因插入方法无明显表达损失，而传统基因疗法插入模型中转基因表达损失超80%[133] - 2021年3月，公司新型胞嘧啶脱氨酶碱基编辑器技术实现超90%的T细胞编辑效率，且易位无明显增加[144] 公司合作项目情况 - Regeneron承担ATTR项目约25%的全球开发成本和商业利润[126] - 2021年第三季度，公司和Regeneron为血友病B项目提名了因子9基因插入开发候选药物[132] - 公司与AvenCell合作，有机会以3000万美元进入第二个联合开发和共同资助协议[150] - 公司与AvenCell交易初始完成时获得其33.33%股权[151] - 公司与SparingVision合作，可获最高约2亿美元/产品的里程碑现金付款及潜在销售特许权使用费，选择获得美国商业化权需支付1000 - 2000万美元选择权费[153] - 公司与Kyverna合作，若选择联合开发和商业化KYV - 201需支付500万美元选择权费[154] - 公司与Kyverna交易完成时投资约300万美元，获得其约7%股权[156] - 公司与ONK达成合作协议，每个产品最多可获1.84亿美元开发和商业里程碑付款及中个位数版税[157] - 公司向诺华一次性支付1000万美元，记录为2021年研发费用[158] 公司未来计划 - 公司计划到2022年底推进至少一个新的体内开发候选药物[136]

研发进展 - NTLA-2001针对转甲状腺素淀粉样变病（ATTR）患者的Phase 1研究已完成剂量分配，涉及74名患者[45] - NTLA-2001的单次剂量扩展队列将使用80 mg的固定剂量进行[47] - 预计在2022年下半年发布NTLA-2002的Phase 1/2研究的中期数据[15] - 计划在2023年提交NTLA-3001的IND或等效申请[16] - NTLA-5001的Phase 1/2a研究将继续招募患者[16] - NTLA-6001已被提名为针对CD30+淋巴瘤的allo-CAR-T细胞疗法[17] - NTLA-2001在1.0 mg/kg剂量下，Day 28时血清TTR水平平均降低93%[56] - 所有剂量组中，73%的患者报告的最大不良事件严重程度为1级，且不良事件主要为轻度[59] - NTLA-5001针对急性髓性白血病（AML）的治疗，2021年美国新病例约为2万例，7大主要市场的新病例超过4万例[119] - NTLA-5001的临床试验设计为开放标签、多中心研究，主要评估安全性和耐受性[140] 用户数据与市场潜力 - 全球约有50,000名ATTRv患者，潜在的“单次治疗”可停止和逆转疾病[36] - 预计NTLA-2001将实现终身稳定的TTR减少[40] - 在1.0 mg/kg剂量组中，6名患者均实现了超过80%的TTR降低[56] - 在第28天和最后随访时，1.0 mg/kg组的TTR降低分别为93%和86%[67] - 该研究的中位随访时间为6个月，观察到血清TTR的持久降低[59] 技术与产品开发 - 该研究支持CRISPR基因编辑在治疗ATTR淀粉样变性中的潜力[68] - NTLA-2001和NTLA-2002针对ATTR和HAE的治疗，旨在通过插入恢复功能性蛋白[145] - NTLA-3001针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），通过基因编辑技术去除有毒蛋白[145] - 在非人灵长类动物中，hA1AT的生理水平在治疗后保持了一年[101] - NTLA-5001的TCR来源于健康供体T细胞，旨在最小化免疫毒性[119] 新策略与收购 - 公司在2022年收购了Rewrite Therapeutics，以增强其平台能力[19] - 通过CRISPR/Cas9技术，NTLA-5001实现了同质化的细胞产品，避免了TCR的错配[139] - 采用LNP的基因编辑技术可避免化疗药物引起的恶性肿瘤风险[177] 安全性与耐受性 - NTLA-2001在所有剂量水平上均表现出良好的耐受性[58] - 1.0 mg/kg剂量组中，报告了一例与呕吐相关的3级不良事件，患者有基础性胃轻瘫病史[59] - 通过多次给药，骨髓和造血干细胞的编辑效果显著提高[187]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金及等价物和可出售证券在2021年底达到11亿美元，相比2020年底的5974亿美元大幅增加，主要得益于6483亿美元的后续发行净收益、453亿美元的ATM协议净收益、431亿美元的员工股票计划收益以及63亿美元的Regeneron成本分摊 [26] - 2021年第四季度合作收入增加63亿美元至129亿美元，主要由于与AvenCell合资企业的58亿美元收入 [27] - 2021年第四季度研发费用增加329亿美元至712亿美元，主要由于主要项目的推进和研发组织的扩展 [28] - 2021年第四季度G&A费用增加113亿美元至221亿美元，主要与员工相关费用和股票补偿有关 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司启动了NTLA-2002和NTLA-5001的临床项目，并提名了两个新的开发候选药物NTLA-3001和NTLA-2003 [9][16] - NTLA-2001的1期研究扩展至包括心肌病患者，预计将在2022年第一季度启动单剂量扩展队列 [14] - NTLA-2002的1/2期研究正在进行剂量递增，预计将在2022年下半年公布中期数据 [15] - NTLA-5001的1/2a期研究已开始招募患者，预计将在未来几周内为第一位AML患者给药 [17] - 公司提名了首个异体开发候选药物NTLA-6001，用于治疗CD30阳性表达的血液癌症 [17] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司与Kyverna Therapeutics合作开发KYV-201，用于治疗特定自身免疫疾病 [22] - 公司与ONK Therapeutics合作开发CRISPR编辑的NK细胞疗法，用于治疗癌症 [23] - 公司宣布在Waltham租赁140000平方英尺的设施，用于支持CRISPR药物的关键组件制造 [24] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于成为全谱基因组编辑公司，拥有最广泛和最深入的工具箱，以实现CRISPR药物的潜力 [8] - 公司通过战略合作和业务发展机会扩展其平台，最大化平台价值并获得未来产品的权利 [11][21] - 公司通过收购Rewrite Therapeutics进一步扩展其基因组编辑工具箱，增加互补技术 [19][20] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对2022年的核心优先事项包括加速体内管线的临床验证、扩展管线以及推动关键平台创新 [11][12][13] - 公司预计当前现金余额将支持未来24个月以上的运营计划 [29] - 公司对未来的科学领导力和创新充满信心，支持下一波临床候选药物的开发 [31] 其他重要信息 - 公司计划在2022年公布NTLA-2001和NTLA-2002的额外临床数据 [11][14][15] - 公司计划在2022年提交NTLA-3001的IND或等效申请 [15] - 公司计划在2022年公布NTLA-6001的临床前数据 [18] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于NTLA-2003和NTLA-3001的策略 - 公司目前将这两个项目视为独立的，但未来可能会在同一个患者中结合使用 [35][41] - 公司计划根据疾病表现的不同为患者量身定制治疗方案 [36][40] 问题: 关于Rewrite Therapeutics的收购 - 公司认为Rewrite的基因写入技术是其全谱基因组编辑战略的一部分，能够扩展其工具箱 [43][46] 问题: 关于NTLA-2002的更新 - 公司预计将在2022年下半年公布NTLA-2002的中期数据，重点关注目标蛋白的减少 [51][52] 问题: 关于业务发展战略 - 公司将继续寻找战略合作伙伴，以扩展其平台的应用范围，并保留未来产品的商业权利 [57][61] 问题: 关于NTLA-5001的差异化策略 - 公司认为其使用脂质纳米颗粒的方法与其他使用电穿孔的方法不同，能够减少基因组断裂和易位 [94][96] 问题: 关于NTLA-3001的IND申请 - 公司正在推进NTLA-3001的临床前工作，重点关注AAV和模板的相关研究 [107] 问题: 关于NTLA-2002的剂量选择 - 公司在HAE项目中设计了两个不同的剂量水平，以确定最佳剂量 [115] 问题: 关于GMP设施的容量利用 - 公司尚未公布GMP设施的容量利用计划，但认为该设施将支持其不断扩展的管线 [125]

财务数据关键指标变化 - 2021年合作收入为3305.3万美元，较2020年的5799.4万美元减少2494.1万美元[541] - 2021年研发费用为2.29807亿美元，较2020年的1.50408亿美元增加7939.9万美元，增幅53%[541][545] - 2021年行政及管理费用为7109.6万美元，较2020年的4416.9万美元增加2692.7万美元[541] - 2021年运营亏损为2.6785亿美元，较2020年的1.36583亿美元增加1.31267亿美元[541] - 2021年权益法投资损失为132.5万美元，2020年无此项损失[541] - 2021年利息收入为128.3万美元，较2020年的235.2万美元减少106.9万美元[541] - 2021年净亏损为2.67892亿美元，较2020年的1.34231亿美元增加1.33661亿美元[541] 资金筹集与持有情况 - 截至2021年12月31日，公司通过多种方式累计筹集资金18.179亿美元[551] - 截至2021年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券10.86亿美元[552] - 2021年公司通过公开发行普通股获得净收益6.483亿美元[556] - 2020年5月公司向再生元出售925,218股普通股，总价3000万美元，每股32.42美元，较收盘价前30天成交量加权平均交易价溢价100%，股份发行按权益法核算后，1260万美元计入股东权益合并报表公允价值[560] 现金流量情况 - 2021年和2020年经营活动净现金使用量分别为2.25亿美元和4990万美元，2021年研发支出增加，部分被合作方670万美元付款抵消；2020年研发支出增加，部分被再生元7000万美元预付款和1220万美元额外付款以及诺华600万美元付款抵消[566][567] - 2021年和2020年投资活动净现金使用量分别为5.508亿美元和2.145亿美元，2021年主要因购买10.206亿美元有价证券、4.856亿美元有价证券到期、1280万美元购置财产设备和300万美元投资Kyverna；2020年主要因有价证券活动减少2.109亿美元、4.737亿美元购买有价证券、2.628亿美元有价证券到期以及360万美元购置财产设备[566][568] - 2021年和2020年融资活动净现金流入分别为7.367亿美元和3.718亿美元，2021年主要来自普通股后续发行净收益6.483亿美元、市价发行净收益4530万美元、股票期权行权现金4110万美元和员工股票购买计划发行股份现金200万美元；2020年包括后续发行收益2.966亿美元、市价发行净收益4950万美元、向再生元私募发行普通股收益1260万美元、股票期权行权现金1160万美元和员工股票购买计划发行股份现金160万美元[566][569] 租赁承诺情况 - 截至2021年12月31日，公司租赁合约承诺为9180万美元，将在租赁期内支付[572] - 2022年1月，公司签订剑桥办公和实验室空间租赁协议，承诺120个月内支付至少5610万美元租金[573] - 2022年2月，公司签订沃尔瑟姆GMP制造空间租赁协议，预计2024年开始，144个月内支付至少1.46亿美元租金[574] 法律强制力承诺支付情况 - 截至2021年12月31日，公司有910万美元具有法律强制力的承诺，需在一年内支付[575] 投资模型价值变化情况 - 2021年AvenCell投资模型中，预期持有至退出和流动性事件的期限增加1年，投资价值增加570万美元；减少1年，投资价值减少630万美元[585] - 2021年SparingVision投资模型中，内部收益率增加10%，投资价值增加80万美元；减少10%，投资价值减少90万美元[587] 资产构成情况 - 截至2021年12月31日，公司有现金等价物、受限现金等价物和有价证券10.873亿美元，包括计息货币市场账户、商业票据、企业和金融机构债务证券、美国国债和资产支持证券[593] 市场风险情况 - 公司主要的市场风险是利率敏感性，投资组合短期期限和低风险特征使其认为利率立即变动100个基点（1个百分点）不会对投资组合公允价值产生重大影响，但利率下降会减少未来投资收入[593] 股权薪酬费用计量与确认情况 - 公司使用Black - Scholes期权定价模型，基于授予日股权奖励的公允价值来计量员工股权薪酬费用[590] - 股权薪酬费用在奖励的必要服务期内直线确认，并根据预归属没收情况在没收发生期间进行调整[590] - 对于有业绩条件的股权奖励，公司根据对业绩条件达成概率的评估，使用加速归属法确认基于股票的薪酬费用[590] - 公司将股权薪酬费用在合并运营和综合亏损报表中的分类方式，与奖励获得者的工资及相关成本或服务付款的分类方式相同[591] 费用估计情况 - 公司根据与多个进行和管理临床研究的合同研究组织（CRO）的合同，对临床前研究相关费用进行估计，协议财务条款需协商且各合同不同，可能导致付款流不均衡[589] - 公司在编制财务报表时需估计应计费用，估计基于当时已知的事实和情况，应计研发费用包括与临床研究、临床前开发活动以及临床试验材料开发、制造和分销相关的供应商费用[588] 其他情况 - 公司没有任何外币或衍生金融工具[594] - 公司认为2021年12月31日止年度通货膨胀未对经营业绩产生重大影响，但通货膨胀通常会增加劳动力、临床前和临床试验成本[594]

临床试验与数据 - NTLA-2001针对转甲状腺素淀粉样变性（ATTR淀粉样变性）的临床数据支持其安全性和有效性，预计在2022年第一季度报告更多中期数据[16] - NTLA-2001的全球临床试验总入组人数为38名，计划在第一部分招募最多30名受试者，第二部分将选取8名受试者进行单剂量扩展[38] - NTLA-2001在非人灵长类动物中显示出单剂量后血清TTR蛋白减少超过95%[35] - NTLA-2001在急性阶段的临床试验中，所有不良事件均为1级，未出现严重不良事件[40] - NTLA-2001的主要目标是评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学，测量血清TTR水平[39] - NTLA-2001在进行的1期研究中报告了积极的中期临床数据，预计将在2022年第一季度报告额外的中期数据[44] - NTLA-2002在非人灵长类动物中实现了持续的治疗相关的激肽酶活性降低，达到一年以上的效果[55] - NTLA-5001的临床试验设计包括最多54名患者，评估安全性和耐受性[84] - NTLA-5001在小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤活性[86] 新产品与技术研发 - NTLA-2002针对遗传性血管性水肿（HAE）的第一项监管申请已提交，预计在年底前启动首个人体试验的入组[18] - NTLA-5001针对急性髓性白血病（AML）的第一项监管申请已提交，预计在年底前启动患者筛选[20] - NTLA-3001针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的基因插入开发候选药物已被提名[21] - NTLA-5001的开发与Regeneron合作，针对血友病B的因子9基因插入候选药物也已被提名[21] - 公司计划在2022年年底前启动NTLA-2002和NTLA-5001的首次人类研究的患者筛选[88] - 公司将通过CRISPR技术解决体内递送问题，以支持其管道的快速扩展[89] 市场与患者数据 - 全球范围内，ATTRv患者约有50,000名，ATTRwt患者约为200,000至500,000名[33] - HAE患者的攻击频率为每7-14天一次，全球HAE患者约为1/50,000[46] - NTLA-5001针对急性髓性白血病（AML），在2020年美国新病例约为20,000例，七大主要市场新病例超过40,000例[70] - NTLA-5001的TCR细胞疗法针对Wilms肿瘤1（WT1），在超过90%的AML细胞中高表达[73]