公司概况 - 专注血液恶性肿瘤和前列腺癌，拥有多种治疗方式和深厚ROR1专业知识[8] - 团队经验丰富，涵盖CEO、CFO、CMO等多个关键职位[10] 产品管线 - 拥有Zilovertamab、ONCT - 808、ONCT - 534等多个产品候选物，涉及多种癌症适应症[12] ROR1靶点 - ROR1在多种肿瘤中高表达，如MCL、CLL表达率达95%，子宫表达率达96% [15] Zilovertamab - 与ibrutinib联用在MCL和CLL中显示出良好安全性和有效性，MCL的ORR为85%（23/27），CLL的ORR为91%（31/34）[34] - 获美国FDA孤儿药认定，计划2022年3季度启动全球3期注册研究ZILO - 301 [18, 62, 65] ONCT - 808 - 计划2022年年中提交IND申请，有多项合作支持开发[18, 72] - 临床前显示出强抗肿瘤活性[78, 83, 84] ONCT - 534 - 对前列腺癌临床前模型有活性，可结合雄激素受体的N端和配体结合域[93] - 计划2022年2季度启动前列腺癌GLP毒理学研究和GMP生产[101] 财务信息 - 截至2022年3月31日，现金及现金投资为8220万美元，无债务[99] 未来里程碑 - Zilovertamab 3期研究ZILO - 301计划2022年3季度启动[101] - ONCT - 808计划2022年年中提交IND申请[101]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度公司获得70万美元的赠款收入，赠款收入来自加州再生医学研究所（CIRM）的赠款子奖项以及美国国立卫生研究院（NIH）的两项研发赠款 [9][10] - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物为8220万美元，无债务，公司认为这些资金足以支持运营至2023年第三季度 [10] - 2022年第一季度总运营费用为1070万美元，其中包括200万美元的非现金股票薪酬费用；研发费用总计700万美元，一般及行政费用总计370万美元 [10] - 2022年第一季度净亏损为990万美元，基本和摊薄后每股亏损0.20美元 [10] - 截至2022年3月31日，公司已发行4940万股普通股 [11] 各条业务线数据和关键指标变化 齐洛韦他单抗（Zilovertamab）项目 - 计划于2022年第三季度启动全球III期注册研究ZILO - 301，用于治疗套细胞淋巴瘤患者 [4][11] - 预计在2022年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上报告正在进行的ZILO研究中，齐洛韦他单抗联合依鲁替尼治疗套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的中期临床数据更新 [6][11] - 预计在2022年年中开展齐洛韦他单抗联合多西他赛的1b期研究者发起试验，招募转移性去势抵抗性前列腺癌患者 [11] 自体CAR - T细胞项目ONCT - 808 - 按计划将于2022年年中提交IND申请，初始1期研究计划招募复发或难治性血液系统恶性肿瘤患者，包括CD - 19 CAR - T细胞治疗失败的患者 [6] 双效雄激素受体抑制剂（DAARI）项目ONCT - 534 - 按计划将于2022年第二季度启动IND支持性GLP毒理学研究和GMP生产 [11] E26转化特异性（ETS）抑制剂ONCT - 216项目 - 公司宣布深度优先发展该项目，并停止在复发或难治性尤因肉瘤患者中评估ONCT - 216的1/2期研究的患者招募 [8] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于推进针对有未满足医疗需求的癌症患者的临床和临床前产品候选药物的产品管线，在2022年第一季度进一步聚焦于免疫恶性肿瘤和前列腺癌领域的关键管线催化剂的实现 [4] - 公司进行资源重新分配，停止ONCT - 216项目的患者招募，以便进一步专注于血液系统恶性肿瘤和前列腺癌，并将资金投入到有意义的催化剂上，特别是与主要资产齐洛韦他单抗相关的项目 [8] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司面临前所未有的具有挑战性的宏观环境，这种情况在第二季度仍在持续，但公司通过资源分配的精准聚焦、审慎的现金管理和强大的资产负债表，有能力应对这一历史上具有挑战性的宏观环境 [4][12] - 公司期待2022年有多个催化剂事件，特别是全球III期齐洛韦他单抗研究的启动、ROR - 1 CAR - T IND申请的提交以及DAARI项目向临床推进 [12] 其他重要信息 - 公司与加州大学圣地亚哥分校合作开展一项研究，预计在整个奖励期内通过研究子奖项获得约1440万美元的开发里程碑收入，从收入角度来看，该奖励期在2022年第一季度基本完成 [9] - 2021年第三季度，NIH向公司授予两项总计高达220万美元的研发赠款，用于支持公司ONCT - 534和ONCT - 216项目的临床前活动，其中70万美元需支付给子奖项获得者 [10] - 公司与丹娜 - 法伯癌症研究所建立了临床制造协议，进行合作性CGMP工艺开发和制造活动，用于即将开展的首次人体研究 [6] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：关于Zilovertamab - 301的ZILO - 302方面如何考虑 - 在ZILO - 301研究的4个月运行或富集阶段，部分接受单药依鲁替尼治疗的患者会出现疾病进展，让这些患者有机会接受齐洛韦他单抗治疗以重新对依鲁替尼敏感，是一种方便且成本较低的测试齐洛韦他单抗对耐药疾病影响的方法，公司仍计划进行该部分研究，且由于是开放标签研究，可在医学会议上实时讨论结果 [15] 问题2：ONCT - 808提交IND后临床项目设置如何 - 首次人体研究主要针对血液系统恶性肿瘤，先在B细胞淋巴瘤患者中进行剂量递增试验，达到推荐的2期剂量后，可扩展到其他队列，扩展队列可能包括多发性骨髓瘤等其他血液系统恶性肿瘤 [18][19] 问题3：CAR - T项目是否有基于某种肿瘤类型获得加速批准的可能性 - 在剂量递增的开放标签研究中会关注信号，如果有获得快速或加速批准的可能性，公司会争取 [20] 问题4：CAR - T项目的患者与齐洛韦他单抗治疗的患者相比是否处于更晚期治疗阶段 - 是的，ONCT - 808针对的是复发难治性血液系统恶性肿瘤患者，可能处于更晚期治疗阶段，包括CD19 CAR - T治疗失败的患者 [21] 问题5：ONCT - 534提交IND的时间 - 由于供应链不确定性，包括制造活动的档期、毒理学研究所需动物和设备的可用性等受COVID影响，公司尚未确定IND提交时间，待IND支持工作的时间更明确时会公布 [22] 问题6：ZILO - 301和302研究预计有多少参与站点 - 公司正在密切关注情况，由于东欧招募困难，正在寻找额外的站点，可能会超过之前预计的约50个站点 [27][29] 问题7：齐洛韦他单抗用于CRPC的信号通路及生物学原理 - ROR - 1和ROR - 2可形成异二聚体作为某种受体，但公司抗体不靶向ROR - 2，且ROR - 2在正常组织分布更广，难以选择性靶向肿瘤；ROR - 1在前列腺癌中高度表达，且在前列腺癌骨转移的骨肿瘤微环境中，某种蛋白高度过表达，这为齐洛韦他单抗用于前列腺癌提供了依据 [33] 问题8：ONCT - 216项目的策略、两名CR患者情况及其他类似反应患者情况 - 两名CR患者中，一名停药8个月后仍处于CR状态，另一名仍在治疗且处于CR状态，公司将继续为这些患者提供药物，可能通过同情用药计划；公司临床项目主要聚焦于齐洛韦他单抗III期研究，但有NIH赠款与学术研究人员合作进一步研究ONCT - 216的作用机制；通过合作伙伴上海医药，ONCT - 216在中国的尤因肉瘤研究预计很快开展，并会进行额外的生物标志物研究 [39][40] 问题9：1/2期ASCO研究的截止日期、预计纳入患者数量及预期指标 - ASCO海报提交截止日期为5月16日，公司尽量延迟数据处理时间，将呈现比ASH会议更新的信息，包括更成熟的无进展生存期数据和有趣的亚组分析 [43] 问题10：与丹娜 - 法伯的合作协议情况、产能及首批产品准备时间 - 这是一项合作和制造协议，丹娜 - 法伯在公司使用的Miltenyi Prodigy台式处理系统方面有丰富经验且拥有相关设备；预计在提交IND时，丹娜 - 法伯将完成多次性能表征运行，一旦研究站点开放并能够招募患者，即可开始生产，其有能力处理哈佛系统内和马萨诸塞州外站点的需求 [45][46]

产品研发计划 - 公司计划2022年第三季度启动Zilovertamab治疗复发或难治性MCL的3期临床试验[91] - 公司预计2022年年中提交ONCT - 808的研究性新药申请[92] - 公司计划2022年第二季度启动ONCT - 534的GLP毒理学研究和GMP生产[92] 财务状况 - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物为8220万美元，无债务[93] - 2022年第一季度公司净亏损990万美元，截至2022年3月31日累计亏损1.24亿美元[94] - 公司预计现有现金及现金等价物可支持运营至2023年第三季度[99] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损1.24亿美元，预计未来仍会有净亏损[121] - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物为8220万美元，预计现有资金至少可满足本季度报告提交日期起十二个月的运营需求[121] 拨款收入情况 - 2017年8月至2022年3月31日，公司从加州再生医学研究所获得1390万美元拨款，未开票拨款应收款为60万美元[102] - 2021年8月，美国国立卫生研究院授予公司最高220万美元的研发拨款，2022年第一季度收到拨款10万美元，记录拨款收入和未开票拨款应收款50万美元[103] - 2022年和2021年第一季度的赠款收入均为70万美元，分别为74.6万和74.8万美元，减少了2000美元[113][114] 费用情况 - 公司预计未来研发费用将大幅增加，ONCT - 216的优先级降低将使未来该产品费用降低[106] - 2022年第一季度研发费用为700万美元，2021年为390万美元，增加了310万美元，主要是直接产品候选成本增加170万美元和未分配费用增加140万美元[115] - 2022年第一季度一般及行政费用为370万美元，2021年为280万美元，增加了90万美元，主要是人事成本增加90万美元和公司费用增加30万美元，被法律成本降低30万美元抵消[120] 现金流量情况 - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为860万美元，主要是净亏损990万美元，其中包括200万美元非现金费用，被经营资产和负债变动70万美元部分抵消[123] - 2021年第一季度融资活动提供净现金50万美元，来自普通股期权和认股权证行使所得款项[125] 资金筹集与销售协议 - 公司预计未来研发需要额外资金，可能通过股权或债务发行、政府资助或合作等方式筹集[129] - 2021年12月公司签订ATM销售协议，可不时出售总价最高5000万美元的普通股，截至2022年3月31日尚未出售[133] 许可协议情况 - 公司有多项许可协议，付款义务取决于未来事件，截至2022年3月31日无法估计实现里程碑或未来产品销售的时间和可能性[134] 会计政策与估计 - 公司关键会计政策和估计与研发费用、应计项目和收入确认相关[138] - 截至2022年3月31日的三个月内，公司关键会计政策和估计与2021年12月31日年度报告中披露的相比无重大变化[138] 报告信息披露 - 公司是较小报告公司，无需提供市场风险定量和定性披露信息[139]

公司概况 - 专注血液恶性肿瘤和前列腺癌，有多款在研产品和深厚ROR1专业知识[9] - 团队经验丰富，涵盖CEO、CFO、CMO等多个关键职位[11] 产品管线 - Zilovertamab：与ibrutinib联用治疗MCL/CLL疗效优于单药ibrutinib，预计2022年2季度启动全球3期注册研究ZILO - 301 [6][26] - ONCT - 808：预计2022年年中提交IND申请，有多项合作推进研发[7][20] - ONCT - 534：对前列腺癌临床前模型有活性，可作用于雄激素受体突变[7] - ONCT - 216：在尤文肉瘤1/2期研究中有2例持久完全缓解，有其他ETS驱动肿瘤适应症机会[7] 财务信息 - 截至2021年12月31日，现金及现金投资9080万美元，无债务，预计现金可维持至2023年年中[118] 里程碑预期 - 2022年2季度启动ZILO - 301研究，更新MCL和CLL临床数据，启动ONCT - 534前列腺癌GLP毒理学研究和GMP生产[121][122][127] - 2022年年中提交ONCT - 808 IND申请，开展前列腺癌mCRPC IST 1b期研究入组[123][125] - 2022年4季度公布ONCT - 216尤文肉瘤剂量强化队列中期数据[127]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度，公司的赠款收入为60万美元，全年为430万美元 [29] - 2021年第四季度，公司的总运营费用为860万美元，其中非现金股票薪酬费用为170万美元；全年总运营费用为3570万美元，其中非现金股票薪酬费用为590万美元 [29] - 2021年第四季度，公司的研发费用为600万美元，一般及行政费用为260万美元；全年研发费用为2410万美元，一般及行政费用为1160万美元 [30] - 2021年第四季度，公司的成本为810万美元，净亏损为每股0.16美元；全年净亏损为3130万美元，即每股亏损0.64美元 [31] - 截至2021年12月31日，公司拥有9080万美元的现金及现金等价物，无债务，已发行普通股4940万股 [31][32] 各条业务线数据和关键指标变化 齐洛韦单抗（zilovertamab）业务线 - 与FDA就全球3期研究ZILO - 301的设计和关键要素达成共识，预计2022年第二季度启动该研究 [11] - 正在进行的齐洛韦单抗联合依鲁替尼治疗MCL或CLL的1/2期临床试验数据令人鼓舞，MCL患者的总缓解率为81%，完全缓解率为35%，中位无进展生存期为35.9个月；CLL患者36个月的无进展生存率为100% [22][23][24] 细胞疗法业务线 - 选择ONCT - 808作为自体CAR - T疗法的领先候选药物，慢病毒制造活动按计划进行，预计2022年年中提交IND申请 [13] ONCT - 534业务线 - 作为双效雄激素受体抑制剂，在临床相关前列腺癌模型中显示出抗肿瘤活性 [14][15] ONCT - 216业务线 - 正在进行的1/2期研究中，两名复发/难治性尤因肉瘤患者持续完全缓解，公司正在探索优化治疗方案 [16] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进多元化和强大的产品管线，专注于满足癌症患者未满足的医疗需求 [9] - 计划将资源集中在患者需求未得到满足的领域，如血液系统恶性肿瘤和前列腺癌 [37] - 由于乳腺癌试验规模大、周期长，且该领域竞争日益复杂，公司不再将乳腺癌列为优先适应症 [58] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对2021年的进展感到满意，期待2022年有多个催化剂，包括启动齐洛韦单抗全球3期研究、提交ROR1 CAR - T的IND申请以及推进DAARI项目进入临床阶段 [36] - 公司强大的资产负债表将有助于应对具有挑战性的宏观环境 [37] 其他重要信息 - 公司的赠款收入来自加州再生医学研究所（CIRM）和美国国立卫生研究院（NIH）的研究与开发赠款 [27][28] - 公司预计现有资金足以支持运营至2023年年中，并将谨慎管理费用，探索所有潜在的资金来源 [32] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：ONCT - 808的临床试验可能是什么样的，齐洛韦单抗在MCL和CLL研究中的经验如何帮助设计CAR - T试验 - 公司对靶向ROR1更有信心，预计CAR - T主要与肿瘤细胞相互作用，与正常成人组织的交叉反应最小，ROR1在大量血液系统恶性肿瘤中很重要，这将是首个临床试验的方向 [41] - 计划在剂量递增阶段针对淋巴瘤患者，达到治疗剂量和推荐的2期剂量后，再在不同适应症中进行扩展 [43] - 初始阶段先单独研究CAR - T，以明确其安全性，之后再考虑联合其他因素 [46] 问题2：2022年考虑到ZILO试验的启动和其他正在进行的研发项目，研发支出将如何增加 - 公司未提供季度或年度现金消耗的指导，但预计目前的现金资源足以支持计划运营至2023年年中 [53] 问题3：ONCT - 534在没有配体结合域的情况下结合的稳定性如何，CAR - T是否与齐洛韦单抗结合在相同的配体结合域位点 - ONCT - 534在失去配体结合域的前列腺癌模型中显示出令人满意的活性，其结合方式与恩杂鲁胺不同，在恩杂鲁胺耐药的前列腺癌株中也有活性 [56] 问题4：齐洛韦单抗在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中有机会吗 - 公司注意到相关数据，正在进行肺癌的临床前研究，一项研究表明抑制ROR1可能使对奥希替尼耐药的肺癌细胞重新对其敏感 [57] 问题5：对于HR阳性或TNBC或HER2阴性乳腺癌，如何看待ADC药物带来的治疗格局变化以及公司的开发策略 - 乳腺癌领域的临床工作主要通过研究者发起的研究进行，该领域竞争日益复杂，乳腺癌试验规模大、周期长，公司不再将其列为优先适应症 [58] 问题6：ZILO - 301中，依鲁替尼加齐洛韦单抗与依鲁替尼加安慰剂两组之间加速批准所需的差异是多少 - 统计学家仔细研究后认为，可能比对照组增加60% - 70% [62] 问题7：如何看待ZILO - 302这个开放标签的伴随研究，以及在依鲁替尼进展后进入该领域的潜力 - 该患者群体有巨大的未满足医疗需求，若能挽救这些患者，任何缓解都将非常有意义 [66] 问题8：ONCT - 808何时启动实体瘤项目，是否会设定ROR1表达的生物标志物阈值及阈值可能是多少 - 公司将研究ONCT - 808在实体瘤适应症中的应用，但该自体CAR - T没有特别适用于实体瘤的增强特征，需要添加额外特征；同时也在研究现成的替代方案，如多能干细胞来源的CAR - T或CAR - NK [68][69] 问题9：ONCT - 534是否计划在其他AR适应症（如AR阳性乳腺癌或非肿瘤适应症）中进行测试，除了IND启用研究，该项目还有哪些信息 - ONCT - 534可能适用于一种非肿瘤适应症肯尼迪病；临床前项目进展顺利，已确定配方，即将开始毒理学研究 [75] 问题10：与恩杂鲁胺等降低雄激素水平或阻断雄激素作用的激素疗法相比，ONCT - 534的安全性和副作用预期如何 - 由于尚未进行毒理学研究，这是一个理论性答案，初步假设其毒性与恩杂鲁胺相似，但ONCT - 534不穿过血脑屏障，理论上癫痫发作风险较低 [76] 问题11：与卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）的细胞疗法合作情况如何，何时能有相关更新 - 合作进展顺利，预计今年某个时候能看到ONCT - 534临床前项目的结果，该项目按计划年中提交IND申请 [78]

产品临床数据及效果 - 2021年12月公司公布的复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者使用zilovertamab联合依鲁替尼治疗的客观缓解率（ORR）为81%，完全缓解率（CR）为35%，中位无进展生存期（PFS）为35.9个月，优于历史上单独使用依鲁替尼治疗MCL患者的ORR 66%、CR 20%和中位PFS 12.8个月[22] - 研究CIRM - 0001中MCL患者的客观缓解率（ORR）为81%（26例可评估患者中的21例），完全缓解率（CR）为35%（9例），部分缓解率（PR）为46%（12例），疾病稳定率（SD）为12%（3例），临床获益率为92%[66] - 研究CIRM - 0001中CLL患者的ORR为91%（34例可评估患者中的31例），CR率为6%（2例），PR率为85%（29例），SD率为9%（3例），临床获益率为100%[72] - 研究CIRM - 0001中MCL患者的中位无进展生存期（PFS）为35.9个月，CLL患者中接受两种或更少既往治疗的患者中位PFS未达到，接受两种以上既往治疗的患者中位PFS为36.1个月[66][72] - 在HER2阴性乳腺癌的1b期试验中，16名意向治疗患者的ORR为37.5%（95%置信区间15.2% - 64.6%），最佳缓解率（包括SD）为75.0%（95%置信区间47.6% - 92.7%）[84] - 截至2021年10月1日，37例接受RP2D治疗的患者中2例（5.4%）达到CR，最佳ORR为8.1%，疾病控制率为40.5%，中位缓解持续时间为14.7个月[132][133] - 伊布替尼治疗复发MCL的ORR为66%，CR率为17%；阿卡替尼ORR为80%，CR率为40%；泽布替尼ORR为84%，CR率为59% [149] - 靶向疗法治疗初治或复发/难治性CLL患者客观缓解率达85 - 90%，两年无进展生存率为65 - 90%，两年总生存率为75 - 95%；特定预后因素患者使用依鲁替尼治疗复发/难治性CLL报告的无进展生存率为50 - 75%[151] 产品临床计划 - 公司预计在2022年第二季度启动zilovertamab治疗复发或难治性MCL的全球3期研究[23] - 公司预计在2022年年中提交ROR1靶向自体CAR - T细胞疗法候选产品ONCT - 808治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的美国研究性新药申请（IND）[26] - 2021年第三季度，公司为ONCT - 216治疗复发或难治性尤因肉瘤的1/2期临床试验新增了一个2期扩展队列，目标是招募多达21名患者，评估单药ONCT - 216在175mg/m²/天剂量下的临床反应[31] - 公司计划推进zilovertamab、ONCT - 808、ONCT - 534、ONCT - 216的临床开发，并在临床前研究中评估产品管线在其他肿瘤中的应用[38] - 公司计划在2022年第二季度开展ZILO - 301三期临床试验，将在至少50个中心评估最多250名随机患者[77][78] - 公司计划开展ZILO - 302开放标签伴随临床试验，以确定ROR1抑制能否使患者对依鲁替尼治疗敏感[79] ROR1表达情况 - 组织学染色超过350个人类肿瘤样本发现，多数肿瘤样本表达ROR1，其中子宫癌、淋巴瘤和前列腺癌的ROR1表达率达90%或以上[39] - 不同癌症类型的ROR1表达率分别为：子宫96%、MCL＞95%、CLL 95%、淋巴瘤90%、前列腺90%、皮肤89%、肾上腺83%、胰腺83%、肺77%、乳腺75%、睾丸73%、结肠57%、卵巢54%、膀胱43%[40] - 1 - 2级卵巢肿瘤ROR1阳性率为21%，3 - 4级卵巢肿瘤ROR1阳性率为62%[41] - 肺癌、卵巢癌、胰腺癌中ROR1的表达率分别约为77% - 93%、54%、83%[86][87][88] 产品资格认定 - 2020年，美国食品药品监督管理局（FDA）授予zilovertamab治疗MCL和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的孤儿药资格[21] - FDA授予ONCT - 216治疗尤因肉瘤的罕见儿科疾病、孤儿药和快速通道资格[30] 疾病市场及数据 - 美国每年约有4200例新的套细胞淋巴瘤（MCL）病例，中位生存期约2 - 5年，10年生存率约5 - 10%[46] - 慢性淋巴细胞白血病（CLL）占美国所有白血病的25 - 30%，2021年预计有21250例新病例，2018年患病率估计为195129例[48] - 2021年全球CLL疗法市场估计为91亿美元，主要由靶向疗法驱动[50] - 前列腺癌在美国男性中是仅次于皮肤癌的第二大常见癌症，转移性前列腺癌5年生存率估计为30%[81] - 尤因肉瘤在美国每年约有430例新患者确诊，发病率约为每100万人中1.3例，占所有儿童癌症诊断的约2% [123] - 非转移性尤因肉瘤患者五年生存率为50 - 70%，转移性患者为18 - 30%，复发性患者约为10 - 15% [125] - 局部尤因肉瘤患者现有标准疗法复发率为80 - 90% [126] - 美国每年约有174,650例前列腺癌新病例，约31,620人死亡，约55%的晚期前列腺癌男性携带ETS家族融合基因TMPRSS2 - ERG [139] - 美国每年约有21,450例新的AML病例和10,920例AML相关死亡，成人AML患者五年生存率约为27% [141] 临床试验相关情况 - 26例进展期复发或难治性CLL患者参与了zilovertamab的1期剂量递增临床试验，剂量范围为0.15 - 20mg/kg/剂量，血浆半衰期约32天[56] - 22例可评估的CLL患者中，17例病情稳定，5例病情进展，多数患者白血病淋巴细胞计数减少，平均推迟进一步治疗262天[57] - zilovertamab与ibrutinib联合治疗MCL和CLL的CIRLL 1/2期临床试验分3部分，已完成CLL患者入组[58][62] - 确定zilovertamab在第2部分的推荐剂量方案为每两周静脉注射600mg，共3剂，之后每四周一次，与ibrutinib联合使用[62] - 截至2021年10月1日，CIRLL 1/2期临床试验中26例可评估的复发/难治性MCL患者中，52%有高Ki - 67增殖指数，45%有中/高简化MCL国际预后影响评分[63] - zilovertamab加ibrutinib治疗MCL时，3级或以上中性粒细胞减少和血小板减少分别为9.7%，低于ibrutinib MCL注册研究的29%和17%[64] 行业收购情况 - 2020年有两起涉及开发靶向ROR1产品候选药物公司的重大收购，默克收购VelosBio，勃林格殷格翰收购NBE Therapeutics[45] 产品研发合作 - 公司与卡罗林斯卡学院、赛路力公司、上海医药美国子公司开展合作，推进ROR1靶向细胞疗法研发[90][92] 产品特性及作用 - ONCT - 534是新型AR双效抑制剂，有望用于治疗mCRPC等AR驱动疾病[99] - ONCT - 534可与AR的NTD和LBD相互作用，抑制AR功能并诱导其降解[101][105] - ONCT - 534在临床前研究中对全长AR、突变LBD AR和AR剪接变体有拮抗和降解作用[107] - ONCT - 534在恩杂鲁胺耐药的MDVR肿瘤中显著抑制肿瘤生长[108] - ONCT - 216是潜在的一流ETS癌蛋白小分子抑制剂[116] - ONCT - 216单药及与长春新碱联用的1/2期临床试验正在评估中[117] - ONCT - 216与长春新碱联用的RP2D方案为ONCT - 216 200 mg/m²/天，持续14天，长春新碱0.75 - 1.5 mg/m²，每个28天治疗周期的第一天给药[131] 疾病基因相关 - 约85%的尤因肉瘤存在11号和22号染色体间的基因组重排[119] - 超50%的转移性前列腺癌携带TMPRSS2 - ETS基因融合[121] - 近85 - 90%的尤因肉瘤病例由EWS - FLI1融合驱动，约10%由EWS - ERG驱动[124] - 约30%的AML病例观察到ETS过表达或含ETS家族成员的融合蛋白[142] 公司协议及费用 - 公司与加州大学圣地亚哥分校的许可协议要求按产品支付1000万 - 1250万美元的开发和监管里程碑费用，以及基于分层收入水平总计7500万美元的全球销售里程碑费用[160] - 2016 - 2021年公司与加州大学圣地亚哥分校的研究协议支付360万美元，2022 - 2025年新研究协议预算为160万美元[161] - 加州再生医学研究所授予加州大学圣地亚哥分校1830万美元赠款，公司已收到约1390万美元开发里程碑款项，预计在2022年3月31日前再收到50万美元[162] - 公司与乔治城大学的许可协议需支付至多20万美元的监管里程碑款项[166] - 公司与上海医药（美国）公司的许可协议规定对方需支付公司大中华区许可产品净销售额的低个位数特许权使用费[167] - 公司与田纳西大学研究基金会的许可协议需支付年许可维护费（五位数中段），以及许可产品总净销售额的低个位数特许权使用费[171] 行业疗法批准情况 - FDA已批准6种CAR - T细胞疗法，其中吉利德科学公司销售Yescarta和Tecartus，诺华制药公司销售Kymriah，百时美施贵宝公司销售Abcema和Breyanzi，传奇生物开发Carvykti[156] 公司制造策略 - 公司采用与第三方签订合同的制造策略，以符合cGMP标准制造API、药物物质和药物产品[173] 公司专利情况 - 公司致力于保护和增强对业务重要的专有技术、发明和改进，包括申请专利、依靠商业秘密和专有技术等[176] - 截至2022年2月4日，公司自有和许可的专利组合包括约42项已授权美国专利、42项待批美国专利申请、57项已授权境外专利和66项待批境外专利申请[179] - 公司拥有ROR1项目相关专利和专利申请，包括针对zilovertamab的多项专利，其美国专利有效期至2032 - 2033年，境外待批专利若获批有效期至2033年[180][181] - 截至2022年2月4日，公司有29项与使用zilovertamab和小分子化疗药物联合治疗癌症相关的待批专利申请，一项已授权专利有效期至2037 - 2041年[182] - 公司有6项针对非zilovertamab的ROR1结合抗体等的已授权美国专利，有效期至2026 - 2032年，2项待批美国专利申请获批后有效期至2031 - 2032年[183][185] - 公司有2项针对筛选特异性结合ROR1抗体方法的已授权美国专利，有效期至2032年，还有相关境外待批专利申请[186] - DAARI项目中，公司与UTRF共同拥有10项已授权美国专利、6项境外已授权专利，约3项待批美国专利申请和9项待批境外专利申请，有效期至2036年；从UTRF许可的专利有5项已授权美国专利等，有效期至2037年；另有约13项从UTRF许可的待批专利申请[188] - ONCT - 216项目中，Oncternal组合截至2022年2月4日包含约8项已授权美国专利、2项待批美国申请、约14项境外已授权专利和约21项待批境外专利申请，部分专利有效期至2035 - 2037年[193] - ONCT - 216项目中，Georgetown许可组合截至2022年2月4日有3项针对治疗特定癌症化合物和方法的美国专利，有效期至2027 - 2028年；4项境外已授权专利有效期至2027年；2项美国专利有效期至2033年，约17项境外专利有效期至2033年；1项美国专利有效期至2034年，约2项境外专利有效期至2034年[194][195] - 美国申请获批的专利一般有效期为自最早有效非临时申请日起20年，可调整和延长，境外专利有效期通常也是20年，公司已授权专利有效期至2026 - 2037年，待批申请获批后有效期至2026 - 2041年[189] - 多数国家要求专利所有者支付维护费或年金以延长专利期限，否则专利将提前到期[191] 药品监管流程 - 新药需通过FDA的新药申请（NDA）流程获批，新生物制品需通过生物制品许可申请（BLA）流程获批，才可在美国合法上市[196] - 公司开展研究或寻求产品候选药物批准需满足各国监管机构的临床前、临床和商业批准要求，获取监管批准和合规需耗费大量时间和资金[197] - 公司提交的IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA要求额外信息，若数据不足可能导致临床搁置[200] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或合并，获批后可能进行4期研究，某些情况下FDA可能强制要求[203] - 公司在产品开发特定阶段可与FDA会面，在2期试验结束时的会议通常用于讨论结果和提出3期试验计划[204] - 公司需至少每年向FDA提交进展报告，发生严重意外疑似不良事件等情况需提交书面IND安全报告[206] - 公司提交NDA或BLA后，FDA会在60天内审查是否完整以决定是否受理，受理后确定审查类型（标准或优先）[209] - FDA对标准申请的审查目标是受理后十个月内完成，优先申请为六个月，审查过程可能因要求额外信息而延长[210] - FDA评估NDA或BLA并检查生产设施后，会发出批准信或完整回复信（CRL），收到CRL需重新提交申请[213] 孤儿药相关规定 - FDASIA使PREA成为永久性法案，要求公司为多数药物和生物制品开展儿科临床试验，除非获得延期或豁免[215] - 罕见病指在美国影响少于20万个体的疾病或病症[216] - 若产品获孤儿药认定且首次获FDA针对指定疾病或病症的批准，可获7年孤儿药

财务数据和关键指标变化 - 2021年10月，CIRM向加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员授予1930万美元赠款，以推进评估zilovertamab与ibrutinib联合治疗B细胞淋巴恶性肿瘤患者的1b/2期临床试验，公司预计在整个奖励期内通过研究分包获得约1400万美元的开发里程碑资金 [22] - 截至2021年9月30日的第三季度，公司赠款收入为240万美元，其中第三季度为100万美元；总运营费用为1180万美元，包括150万美元的非现金股票薪酬；研发费用总计900万美元，一般及行政费用总计280万美元；第三季度净亏损为960万美元，即每股基本和摊薄亏损0.19美元 [23] - 截至9月30日，公司拥有9740万美元的现金及现金等价物，预计这些资金足以支持公司运营到2023年；截至9月30日，公司已发行4940万股普通股 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 ROR1项目 - 公司领先资产ROR1抑制抗体cirmtuzumab的新通用名确定为zilovertamab，将在今年12月亚特兰大举行的美国血液学会年会上公布zilovertamab + ibrutinib治疗套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的1b/2期临床试验的更新结果 [10] - 与美国FDA就zilovertamab潜在注册途径的互动进展顺利，预计未来几个月就套细胞淋巴瘤患者的关键研究设计达成一致 [12] - 继续与加州大学圣地亚哥分校合作开展两项zilovertamab的研究者发起的临床研究，一项是zilovertamab联合紫杉醇治疗HER2阴性转移性或局部晚期不可切除乳腺癌女性患者的1B期临床试验已完成入组，另一项是zilovertamab联合venetoclax和BCL 2抑制剂治疗复发难治性慢性淋巴细胞白血病患者的2期临床试验正在进行并招募患者 [13] - ROR1靶向细胞治疗项目按计划推进，领先的自体CAR - T项目ONCT - 808在GMP工艺开发方面取得巨大进展，正在与领先学术机构完成IND支持性临床前研究，计划在2022年上半年提交首个IND申请 [14] - 在潜在的第二代同种异体细胞治疗项目方面取得进展，与Cellularity建立合作关系评估靶向ROR1的胎盘细胞衍生疗法，加强了与瑞典卡罗林斯卡学院的合作，包括最近加入Nextgen MTAG研究所能力中心以开发下一代基于MK的癌症免疫疗法 [15] ONCT - 216项目 - ONCT - 216（原TK - 216）是E26转化特异性或ETS家族癌蛋白的研究性靶向小分子抑制剂，期待下周在2021年结缔组织肿瘤学会虚拟年会上进行中期临床数据更新的口头报告 [17] - 额外的2期扩展队列现已开放并招募尤因肉瘤患者，正在评估使用强化给药方案的单药ONCT - 216 [18] OCNT - 534项目 - OCNT - 534被指定为临床前双作用雄激素受体抑制剂（DAARI）项目的领先候选药物，最初由田纳西大学开发，2019年作为公司与GTX反向合并的一部分被收购 [18][19] - 体外和体内研究的大量证据表明，OCNT - 534对雄激素受体的N端和配体结合域均有活性，并能导致受体降解，在对恩杂鲁胺和阿比特龙等当前标准疗法耐药的临床前前列腺癌模型中具有活性，可能有潜力满足前列腺癌患者因肿瘤耐药机制（包括涉及雄激素受体剪接变体如ARB7表达）导致的重大未满足需求 [19][20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于为有严重未满足医疗需求的癌症患者开发新型治疗方法，推进最近扩大且强大的产品管线，临床和临床前产品候选药物针对多种癌症适应症，开发工作专注于与癌症发生和进展相关的生物途径 [8] - ROR1仍是肿瘤学领域日益受关注的靶点，有相关的并购活动，如默克公司收购VelosBio，勃林格殷格翰收购NBE Therapeutics，VLS - 101（现称MK - 2140）是VelosBio的ROR1靶向抗体药物偶联物（ADC），该ADC利用zilovertamab作为ROR1靶向部分 [12] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对所有项目的进展感到鼓舞，拥有强大的资产负债表和管理团队，未来几个月和季度对公司有重要催化因素，包括与FDA就zilovertamab的注册途径达成协议、zilovertamab和ONCT - 216的临床数据读出、ROR1靶向自体CAR - T疗法候选药物ONCT - 808以及双作用AR抑制剂前列腺癌候选药物ONCT - 534推进至临床阶段 [27] 其他重要信息 - 公司计划在2022年1月25日举办研发日活动，届时将对所有项目和关键发展优先事项进行全面战略更新，包括来自套细胞淋巴瘤疗法、细胞免疫疗法以及前列腺癌雄激素受体耐药领域关键意见领袖的见解 [26] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 与FDA就zilovertamab在套细胞淋巴瘤临床开发计划的参数或轮廓的想法是否有变化，以及ROR1 CAR - T细胞疗法IND获批后的临床开发计划 - 与FDA的互动开放、友好且有帮助，基于ASCO会议的临床结果，zilovertamab加ibrutinib与ibrutinib单药相比，无进展生存期令人鼓舞，这影响了与FDA讨论的注册研究设计，可能是BTK抑制剂单药与BTK抑制剂加zilovertamab的随机研究 [31][32] - CAR - T项目计划进行1期剂量递增以确定推荐的2期剂量，很可能以B细胞恶性肿瘤患者作为首次人体研究 [34] 问题2: 在B细胞恶性肿瘤中，从临床前建模看，是否有某些肿瘤类型比其他类型更适合 - 在B细胞恶性肿瘤中，首先会考虑套细胞、LL，可能还会考虑弥漫大B细胞淋巴瘤 [35] 问题3: HER2阴性乳腺癌研究在2022年是否有更新计划 - 该研究是研究者发起的研究，数据发布时间通常不由公司控制，不过该研究已完成入组，有望很快公布结果 [37] 问题4: ONCT - 534的IND启用研究的时间安排，以及与Cellularity和卡罗林斯卡学院的研究合作何时能确定候选药物 - 对于ONCT - 534，目前还不能确定IND提交时间，但预计明年会开展IND启用研究；与Cellularity和卡罗林斯卡学院的合作预计明年会有数据出现，下一代细胞疗法预计比领先的自体CAR - T项目晚约一年 [43][44] 问题5: ONCT - 808 CAR - T细胞在体内的持久性以及抗原逃逸估计百分比 - 预计公司的ROR1 CAR - T由于使用完全人源化靶向部分，将避免免疫清除，具有显著更长的持久性；希望ROR1靶向能避免一些CD19 CAR - T疗法中出现的抗原逃逸问题，因为ROR1对表达它的肿瘤细胞的生存和侵袭特性很重要，抑制ROR1后肿瘤细胞的恶性程度降低 [49][50][51] 问题6: 是否考虑在实体癌中测试ROR1细胞疗法 - 第一代ROR1细胞疗法将针对B细胞恶性肿瘤，随着技术发展，也会靶向实体肿瘤 [53]

公司业务概述 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注开发肿瘤疗法，管线包括Zilovertamab、ONCT - 216、ONCT - 808和ONCT - 534[100][101] 临床试验进展 - CIRLL研究中复发/难治性MCL患者2期扩展队列目标入组至少20人，随机2期CLL队列入组28人，2021年7月为MCL患者新增治疗队列，最多入组34人[102] - ONCT - 216的1/2期临床试验新增2期扩展队列，最多针对21名尤因肉瘤患者[104] - 公司预计2022年上半年向FDA提交ONCT - 808的研究性新药申请[106] 资金来源与现金状况 - 自2013年成立至2021年9月30日，公司运营资金主要来源于普通股发行所得1.25亿美元、可转换优先股发行所得4900万美元、加州大学圣地亚哥分校子奖助金1390万美元和GTx合并所得1830万美元，截至该日现金及现金等价物为9740万美元[108] - 公司预计现有现金及现金等价物至少可满足未来十二个月运营费用和资本支出需求[114] - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为9740万美元，预计现有资金至少可满足本季度报告提交日期起十二个月的运营需求[138] - 公司预计现有现金及现金等价物足以支持运营至2023年，但预测存在风险和不确定性[142] 财务亏损情况 - 2021年前九个月公司净亏损2330万美元，截至2021年9月30日累计亏损1.061亿美元[109] - 截至2021年9月30日，公司累计亏损1.061亿美元，预计未来仍会持续净亏损[138] 奖助金与赠款情况 - 2021年前九个月和2020年前九个月，公司分别收到子奖助金220万美元和140万美元，截至2021年9月30日，剩余预计子奖助金为60万美元[118] - 2021年8月，公司获美国国立卫生研究院（NIH）高达220万美元的研发赠款，用于ONCT - 216和ONCT - 534项目，其中70万美元需支付给分包商[119] - 2021年第三季度和截至9月30日的九个月，公司未收到NIH的赠款支付，仅记录了5万美元的赠款收入[119] - 2021年和2020年第三季度，公司赠款收入分别为210万美元和60万美元，增长150万美元；九个月分别为380万美元和180万美元，增长200万美元[126][127][132] 药物资格与沟通情况 - FDA授予Zilovertamab治疗MCL和CLL/SLL的孤儿药资格，授予ONCT - 216治疗尤因肉瘤的罕见儿科疾病、孤儿药和快速通道资格[105] - 公司与FDA就Zilovertamab联合依鲁替尼治疗复发/难治性MCL的潜在加速和/或完全批准途径进行沟通[103] 费用对比情况 - 2021年和2020年第三季度，研发费用分别为890万美元和300万美元，增长590万美元；九个月分别为1810万美元和960万美元，增长850万美元[126][128][133] - 2021年和2020年第三季度，管理费用分别为280万美元和190万美元，增长90万美元；九个月分别为900万美元和690万美元，增长210万美元[126][131][137] 现金流量情况 - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，经营活动净现金使用分别为2000万美元和1358.4万美元[139] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，融资活动净现金提供分别为60万美元和1480万美元[139] 未来资本需求与融资 - 公司未来资本需求受产品候选药物临床研究、COVID - 19成本、制造费用等多因素影响[143] - 公司预计通过股权发行、债务融资、政府资助等方式弥补运营亏损和满足资本需求，可能导致股权稀释等问题[144] 许可协议与合同情况 - 截至2021年9月30日，公司有多项许可协议付款义务，取决于未来事件，但无法估计实现里程碑或未来产品销售的时间和可能性[145] - 公司在正常业务中与临床试验机构、供应商等签订合同，一般可在通知期后终止[146] 财务报表相关情况 - 公司财务报表编制需进行估计和判断，实际结果可能与估计不同[147][148] - 公司关键会计政策和估计与研发费用、应计项目和收入确认有关，2021年前九个月无重大变化[149] 表外安排与市场风险信息 - 公司在报告期内及目前没有SEC规则定义的表外安排[150] - 公司作为较小报告公司，无需提供市场风险相关信息[152]

公司亮点 - 西妥木单抗在套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和乳腺癌开展临床试验，与伊布替尼联用的中期数据优于单药伊布替尼，正与FDA沟通潜在注册试验[6],[7],[47] - ROR1 CAR - T细胞疗法与多方合作，预计2022年上半年进入临床，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤[7],[22] - TK216在转移性复发性/难治性尤因肉瘤患者中出现两个持久完全缓解，在ETS驱动的肿瘤适应症有额外机会[7],[96] 产品管线 - 西妥木单抗专利覆盖至2033年，在多种癌症开展临床试验，与多种药物联用显示协同作用[21],[24] - ROR1 CAR - T利用西妥木单抗scFv靶向，临床前研究显示抗瘤活性和安全性优势[22],[78] - TK216是首个靶向ETS癌蛋白抑制剂，有孤儿药等多项认定，专利覆盖至2037年，在尤因肉瘤显示临床活性[91],[96] 财务信息 - 截至2021年6月30日，现金及现金投资1.04亿美元，现金可维持至2023年，无债务[129] - 普通股流通股4940万股，完全稀释后5280万股，有近1400万美元非稀释性支持[129] 未来里程碑 - 2021年第四季度，西妥木单抗在MCL、CLL、HER2阴性乳腺癌更新临床数据，公布额外ROR1表达肿瘤的临床前数据[133],[134],[135],[136] - 2022年上半年，ROR1 CAR - T细胞疗法首次人体给药[137] - 2021年第四季度，TK216更新尤因肉瘤1/2期扩展队列数据，公布额外ETS驱动肿瘤的临床前数据[139],[140]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第二季度公司获得赠款收入90万美元，该赠款由CIRM于2017年10月授予加州大学圣地亚哥分校医学院研究人员，用于推进公司评估cirmtuzumab联合ibrutinib治疗B细胞淋巴恶性肿瘤的1/2期临床试验，公司预计在整个奖励期内通过研究子奖励获得约1400万美元的开发里程碑资金 [28] - 截至2021年6月30日的季度，公司总运营费用为860万美元，其中包括180万美元的非现金股票薪酬，研发费用总计520万美元，一般和行政费用总计340万美元 [29] - 第二季度净亏损770万美元，即每股基本和摊薄亏损0.16美元，截至6月30日，公司拥有1.037亿美元现金及现金等价物，公司认为这些资金足以支持其运营至2023年，截至6月30日，公司已发行4940万股普通股 [30] 各条业务线数据和关键指标变化 Cirmtuzumab业务线 - 在复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，cirmtuzumab联合ibrutinib治疗的最佳客观缓解率（ORR）为83%，高于ibrutinib单药治疗的历史ORR（66%），18例可评估患者中有7例（39%）达到完全缓解（CR），CR持续时间为8至30多个月，高于ibrutinib单药治疗的历史CR率（20%），MCL患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未达到，两年PFS估计约为60%，而ibrutinib单药治疗的历史PFS约为30% [20][21] - 在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，ORR为94%，5例患者达到完全缓解标准，其中1例患者的骨髓确认待完成，CLL患者的中位PFS和OS未达到，两年PFS估计约为82%，cirmtuzumab和ibrutinib的组合耐受性良好，安全性与ibrutinib单药治疗的历史数据一致或略有改善 [22] - 在与紫杉醇联合治疗HER2阴性转移性或局部晚期不可检测乳腺癌的1b期研究中，客观缓解率为57%，毒性特征良好，与单药紫杉醇的历史结果相比表现良好，该试验已完全入组15例可评估患者，结果预计将在科学会议上公布或发表 [24][25] TK216业务线 - 在复发/难治性尤因肉瘤患者的1/2期试验中，两名达到CR的患者仍无疾病证据，一名超过24个月，另一名超过14个月，治疗耐受性良好，最常见的副作用是可逆性骨髓抑制，基于积极数据和意见领袖反馈，2021年7月公司增加了一个新的2期扩展队列，以评估单药TK216使用优化给药方案的临床反应 [26] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于为有严重未满足医疗需求的癌症患者开发新型疗法，推进强大的产品管线，包括临床和临床前产品候选药物，针对多种癌症适应症 [9] - 公司认为自己拥有行业内最先进和多样化的靶向ROR1的管线之一，继续与加州大学圣地亚哥分校合作开展两项cirmtuzumab的研究者发起的临床研究 [14] - 公司正在与美国FDA就cirmtuzumab的潜在注册途径进行对话，预计今年将获得关于潜在关键研究设计的进一步反馈，ROR1已成为肿瘤学领域日益受关注的靶点，有相关并购活动，如默克收购VelosBio，VelosBio的ROR1靶向抗体药物偶联物VLS - 101最初由公司发明和开发，并包含cirmtuzumab抗体以靶向ROR1 [13] - 公司继续推进新型ROR1靶向CAR - T和CAR - NK细胞疗法候选药物的开发，将其从实验室推向临床，对细胞疗法项目的进展感到鼓舞，包括内部团队和外部科学顾问的成功招募、与瑞典卡罗林斯卡学院的临床前活动、与Lentigen Technology和Miltenyi Biotec的开发和制造活动、与加州大学圣地亚哥分校的研究合作以及与上海医药在大中华区的开发合作 [15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 过去一个季度公司临床项目数据令人鼓舞，管理团队得到加强，资产负债表强劲，期待未来几个月有多个潜在催化剂 [33] 其他重要信息 - 公司预计在2021年第四季度的科学会议上更新cirmtuzumab在MCL和CLL的1/2期研究的中期临床数据、已完全入组的乳腺癌1b期IST研究的临床数据、关于cirmtuzumab在MCL患者中潜在注册试验的FDA互动更新以及在其他表达ROR1的肿瘤中的进一步临床前数据，在细胞疗法方面，公司计划在2022年上半年推进ROR1 CAR - T项目治疗首例患者，对于TK216项目，预计在2021年第四季度的科学会议上更新尤因肉瘤1/2期扩展队列的中期临床数据以及在其他ETS驱动肿瘤中的额外临床前数据 [31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: cirmtuzumab和ibrutinib在MCL的潜在注册试验的轮廓、规模以及ROR1 CAR - T项目的制造方式 - 公司正在与FDA积极讨论潜在关键试验，有望在今年就研究设计达成协议，基于FDA反馈、与意见领袖的讨论和商业考虑，认为cirmtuzumab加ibrutinib与ibrutinib的随机试验是最可靠和最佳的获批途径，正在仔细研究ibrutinib对MCL患者的反应，认为存在未满足的医疗需求，可选择更可能在ibrutinib治疗下进展的MCL患者群体，同时不会大幅减少最终商业推广的患者群体，随机试验的患者数量可能在几百人左右，具体细节仍在讨论中 [36][37] - 在CAR - T制造方面，公司与Miltenyi合作，他们正在开发一种允许细胞进行本地和区域处理的技术，例如Miltenyi Prodigy系统，这是一个封闭的台式系统，许多处理患者T细胞的步骤可以在普通的GMP设施中完成，无需大型实体设施，以便在患者所在地附近进行处理 [38] 问题2: 2021年第四季度将展示的其他表达ROR1的肿瘤的临床前数据的领域和治疗方式 - 随着Pablo Urbaneja加入公司，公司正在对多个适应症进行广泛审查，这些适应症的文献或现有临床前数据表明ROR1抑制可能具有临床意义，包括实体瘤和液体瘤，以及单药治疗和联合治疗，公司将对每个适应症进行严格评估，确定最适合推进的临床适应症 [40] 问题3: 2021年第四季度cirmtuzumab加ibrutinib在MCL的更新数据的随访时间和增量数据，以及乳腺癌研究的下一步计划 - 乳腺癌是公司战略规划过程中重点考虑的适应症之一，公司对乳腺癌研究结果非常满意，其客观缓解率明显高于单药紫杉醇，且安全性良好，将认真考虑在此基础上进一步发展 [45] - 公司很可能在下次科学会议上展示数据，只能展示可评估患者的数据，患者需在治疗两个月后至少进行一次评估，预计到季度末会有少量额外患者的数据可供展示，目前MCL有18例可评估患者，CLL有34例可评估患者，CLL不会有更多患者，MCL到季度末会有超过18例可评估患者 [47][48] 问题4: 年底前是否有会议展示数据以及cirmtuzumab用于MCL的注册试验中如果PFS很高如何设计试验以加速上市 - 年底的ASH、圣安东尼奥乳腺癌研讨会和CTOS研讨会是公司第四季度最可能展示数据的会议，目前没有计划在这些会议之前展示数据，但会留意展示数据的机会 [53] - 公司认为客观缓解率是FDA之前接受的加速批准终点，而无进展生存期的显著改善是完全批准的终点，考虑到部分MCL患者在ibrutinib治疗下的PFS短于平均水平，公司可能通过招募有未满足医疗需求的MCL患者群体来进一步突出PFS的差异，并且可以对其他患者群体进行后续监测以获得更具代表性的PFS数据 [55][56] 问题5: 乳腺癌试验中部分缓解患者的ROR1表达情况、先前治疗对ROR1表达的影响、ROR1表达的特定水平、组合治疗的顺序和对ROR1表达的影响、与venetoclax联合治疗的原因和入组情况 - 乳腺癌研究是研究者发起的研究，入组患者均有ROR1表达，且这些患者之前接受过大量治疗，平均接受过约六种针对转移性疾病的治疗，公司在入组患者时会确保其有ROR1表达，因为这是药物发挥作用的基础 [61] - 公司将对多种肿瘤类型进行评估，从多个角度进行排名，然后选择最优的肿瘤类型进行推进 [62] - 免疫组织化学方法在研究过程中不断改进，目前尚未发现ROR1信号强度或阳性细胞数量与临床反应之间存在相关性 [64] - 有证据表明，对于血液学和实体瘤，每次治疗后ROR1表达都会增加，ROR1表达与原始表型相关，而原始表型也是耐药癌症的特征，公司认为ROR1表达与对传统疗法的耐药性有关，正在探索几种可能获得相加或协同效应的情况，或者有初步数据表明ROR1抑制可能使肿瘤细胞对先前耐药的疗法重新敏感 [66][67] - 公司正在研究多种联合治疗方案，基于临床前研究，venetoclax是其中之一，公司药物的低毒性特征使其易于与许多已获批用于特定治疗线的药物联合使用 [69] - 与venetoclax的研究目前只有4例患者入组，入组速度不如预期 [71]