财务报告与会议安排 - 公司宣布提交2021年年报及Form 20 - F至美国证券交易委员会[10] - 公司2022年年度股东大会将于2022年5月18日下午2点（欧洲中部夏令时）举行[11] 公司业务与产品介绍 - 公司是一家开发创新蛋白替代疗法和精准药物的生物制药公司，旗舰产品是重组人C1酯酶抑制剂（rhC1INH）系列[12] - 公司主打产品RUCONEST®是首个也是唯一无血浆的rhC1INH蛋白替代疗法，用于治疗急性遗传性血管性水肿（HAE）发作[13] 产品临床研究 - 公司正在研究rhC1INH在治疗先兆子痫、急性肾损伤和因COVID - 19感染导致的严重肺炎等方面的临床疗效[14] - 公司正在研究口服精准药物leniolisib治疗活化PI3Kδ综合征（APDS），目标是从2022年第二季度起进行全球监管申报[15] 战略合作 - 公司与Orchard Therapeutics达成战略合作，研究、开发、制造和商业化OTL - 105，用于治疗HAE[16] 技术与项目进展 - 公司利用转基因制造技术开发下一代蛋白替代疗法，用于庞贝病的项目处于临床前开发阶段[17]

财务数据关键指标变化 - 2021年公司营收1.989亿美元，较2020年的2.122亿美元减少1330万美元，降幅6.3%[440][441] - 2021 - 2019年公司净利润分别为1599.6万美元、3774.6万美元和4055.7万美元[440] - 2021 - 2019年公司基本每股收益分别为0.025美元、0.058美元和0.065美元[440] - 2021年销售成本为2110万美元，较2020年的2350万美元减少240万美元，降幅10.2%[445] - 2021年毛利润为1.777亿美元，较2020年的1.886亿美元减少1090万美元，降幅5.8%[448] - 2021年与赠款相关的其他收入为260万美元，较2020年的180万美元增加80万美元，增幅43.2%[451] - 2021年研发成本为7040万美元，较2020年的3850万美元增加3190万美元，增幅82.7%[452] - 2021年一般及行政活动成本为3700万美元，较2020年的2410万美元增加1290万美元，增幅53.5%[454] - 2021年营销和销售活动成本为5940万美元，较2020年的5160万美元增加780万美元，增幅15.2%[455] - 2021年员工福利为6080万美元，较2020年的5140万美元增加940万美元，增幅18.3%[457] - 2021年其他财务收入为1490万美元，较2020年的70万美元增加1420万美元，增幅1983.1%[460] - 2021年其他财务费用为620万美元，较2020年的3330万美元减少2710万美元，降幅81.4%[463] - 2021年所得税费用为710万美元，较2020年的630万美元增加70万美元，增幅11.6%[467] - 员工福利从2019年的4010万美元增至2020年的5140万美元，增长1130万美元，增幅28.2%，员工基数增加21.1%[487] - 其他财务收入从2019年的110万美元降至2020年的70万美元，减少约40万美元，降幅36.9%[490] - 其他财务费用从2019年的1710万美元增至2020年的3330万美元，增加1620万美元，增幅94.8%[493] - 权益法核算的联营公司净利润从2019年的30万美元增至2020年的40万美元，增加10万美元，增幅40.9%[496] - 所得税费用从2019年的1170万美元降至2020年的630万美元，减少540万美元，降幅46.0%[498] - 2021年EBIT为1425.5万美元，2020年为7661.8万美元，2019年为6850.4万美元；2021年EBITDA为2064.5万美元，2020年为8267万美元，2019年为7349.9万美元；2021年调整后EBITDA为3108.3万美元，2020年为8267万美元，2019年为7267.9万美元[506] - 2021年净债务为 - 5207.7万美元，2020年为 - 5489.7万美元，2019年为 - 2576.6万美元[507] - 截至2021年12月31日，现金及现金等价物（不包括受限现金）为1.919亿美元[508] - 2021年经营活动产生的净现金流量为3784.2万美元，2020年为8362.6万美元，2019年为7414.9万美元[516] - 2021年投资活动使用的净现金流量为2130.5万美元，2020年为1562.9万美元，2019年为2825.6万美元[516] - 2021年经营活动产生的净现金流为3780万美元，较2020年的8360万美元减少4580万美元，主要因经营利润从2020年的7630万美元降至2021年的1360万美元[517] - 2020年经营活动产生的净现金流为8360万美元，较2019年的7410万美元增加950万美元，主要因经营利润从2019年的6820万美元增至2020年的7630万美元[518] - 2021年投资活动使用的净现金流为2130万美元，较2020年的1560万美元增加570万美元，主要因资本支出从2020年的470万美元增至2021年的1070万美元[519] - 2020年投资活动使用的净现金流为1560万美元，较2019年的2830万美元减少1270万美元，主要因2019年收购了诺华的leniolisib许可证[520] - 2021年融资活动净现金流出2790万美元，而2020年融资活动净现金流入6070万美元，变化8860万美元，主要因2021年1月无发行可转换债券所得款项，而2020年1月所得款项为1.428亿美元[521] - 2020年融资活动净现金流入6070万美元，而2019年融资活动净现金流出6350万美元，变化1.242亿美元，主要因2020年1月发行可转换债券所得款项1.428亿美元[522] 各条业务线数据关键指标变化 - 2021 - 2019年RUCONEST®治疗急性HAE攻击的销售收入分别为1.989亿美元、2.122亿美元和1.894亿美元[420] - 2021年美国市场RUCONEST®销售额为1.934亿美元，低于2020年的2.027亿美元[441] - 2021年欧洲市场营收降至490万美元，2020年为820万美元[442] - 2021年其他地区（不包括欧洲）营收降至50万美元，2020年为130万美元[442] - 2021年两家美国客户占公司营收1.566亿美元，占比79%；2020年为1.617亿美元，占比76%[443] 公司合作与收购 - 2019年8月公司与诺华合作，为leniolisib项目向诺华支付2000万美元预付款[423] - 2019年公司收购灌装和包装合作伙伴BioConnection BV 43.85%的股权[437] 可转换债券相关 - 2020年1月21日，公司发行1.25亿欧元本金总额、利率3.00%、2025年到期的可转换债券，所得款项用于赎回Orbimed Advisors贷款余额5100万美元[523] - 可转换债券初始转换价格为2.0028欧元，初始转换股份数为62412622股，公司有权在特定条件下按面值加应计利息赎回全部未偿还债券[524] - 可转换债券由金融负债和权益工具两部分组成，初始确认时权益部分金额为160万美元[525][527] 公司金融风险管理 - 公司运营面临流动性、市场和信用等金融风险，董事会负责风险管理政策，已将设计和运营确保目标和政策有效实施的流程的权限委托给财务部门[692]

纪要涉及的公司 Pharming Group N.V.，一家专注于罕见和超罕见疾病药物研发与商业化的公司 核心观点和论据 公司整体情况 - 公司资金充裕，拥有强大的商业销售团队，在大西洋两岸开展业务，且有不断增长的罕见病药物研发管线 [5] - 有望在一年内推出第二款产品leniolisib，用于治疗孤儿病APDS，这将是公司的重大转变，公司具备商业化能力和强大的资产负债表，可自行开展相关工作 [6] - 公司基于商业成果和专业知识，推动研发工作，寻找后期化合物的授权引进机会，同时开展早期化合物研究，如OTL - 105 [7] RUCONEST产品 - 2021年RUCONEST销售额达2.99亿美元，越来越多医生开处方，患者使用量增加，呈现积极趋势 [5][6] - RUCONEST在遗传性血管性水肿市场中处于独特地位，适用于重症患者和作为突破性治疗药物，市场份额稳定，预计2022年销售额实现个位数增长 [14][15][16] leniolisib产品 - APDS是严重未满足医疗需求的疾病，全球有超1350名患者，目前治疗选择有限，leniolisib有望显著改善患者生活 [18][20] - leniolisib是有效的PI3 - k delta选择性口服生物利用度抑制剂，可解决PI3 - k通路过度激活问题，从根源上治疗疾病，已获得EMA儿科调查计划批准和欧美孤儿药指定 [22] - 关键试验数据显示，leniolisib耐受性良好，能减少疾病活动，降低淋巴结和脾脏肿胀，改善免疫表型，长期数据表明其效果持久，部分患者可减少或停止免疫球蛋白替代治疗 [26][27] - 公司计划本季度或上半年向FDA提交申请，随后向EMA和英国监管机构提交申请，预计2023年在美国及其他地区获得监管批准并上市 [29][30] 财务情况 - 2021年全年收入1.989亿美元，较上年下降6%，主要受COVID - 19影响，Q1处方补充率和新患者注册数降低，但全年有所恢复，Q4美国市场增长3% [33] - 美国市场销售额1.934亿美元，下降5%；欧洲市场销售额降至490万美元，主要因订单安排问题；其他地区销售额降至50万美元 [34] - 毛利润1.777亿美元，毛利率89.4%，较上年提高50个基点 [34] - 运营利润3690万美元，扣除一次性成本2330万美元后为1360万美元，净利润1600万美元，下降58%，主要因运营费用增加，部分被有利汇率影响抵消 [35][36] - 现金及现金等价物从2020年底的2.067亿美元降至1.93亿美元，主要受运营活动现金流、投资和融资活动现金流影响 [37] 其他重要内容 - 公司与Sanofi续签战略制造协议，放弃自建药物物质工厂，节省4400万美元，可用于leniolisib投资、授权引进或并购交易 [11] - 公司推出navigate APDS基因检测项目，与Invitae合作，为患者提供免费基因检测，反馈积极 [21] - 公司从Orchard Therapeutics授权引进OTL - 105，用于遗传性血管性水肿的潜在治愈性基因疗法，目前处于早期研发阶段 [12][31] - 公司rhC1INH抑制剂预防急性肾损伤的2b期研究启动，COVID - 19感染导致的严重肺炎临床试验有有趣的顶线结果 [13] - 公司预计2022年RUCONEST销售额实现个位数增长，leniolisib有望在获得批准后于2023年初上市，公司将加大对leniolisib的投资，包括上市准备和临床开发，投资将由自有资金支持，无需额外融资 [41][43] - 公司将继续寻找潜在的收购和后期化合物授权引进机会，以扩大产品管线，满足罕见和超罕见疾病患者的医疗需求，为股东带来长期回报 [44]

财务数据和关键指标变化 - Q3销售额较Q2增长6%，年初至今销售额下降4%，销售呈现逐季复苏态势，主要受COVID - 19对美国医疗保健经济影响 [58] - 美国市场复苏明显，Q3增长6%，年初至今下降3%；欧洲及其他地区Q3销售额为190万美元，较Q2大幅增加，9个月销售额为500万美元，去年同期为610万美元 [59][60] - 毛利润增长4%，年初至今下降3%，毛利率稳定在89% [61] - Q3年初至今营业利润为1530万美元，较去年下降72%，主要因运营成本增加，包括对管线的重大投资 [62] - 年初至今净利润为1390万美元，较去年下降49%，主要因OTL - 105的初始授权成本导致营业利润降低，但被汇率结果和较低的融资成本抵消 [66] - 年初现金及现金等价物为2.05亿美元，Q3末为1.83亿美元，减少近2200万美元，其中2500万美元为一次性支付给Bausch的款项，1770万美元与OTL - 105支付有关 [71][74] 各条业务线数据和关键指标变化 - RUCONEST在2021年前9个月销售额超过1.46亿美元，在美国市场新患者注册数量逐季增加，需求持续存在 [4][59] - 公司在积极推进leniolisib的研发和上市准备工作，预计2022年底获批上市，已完成II/III期注册启用研究的患者招募，预计明年初出结果 [10][14] - OTL - 105处于临床前阶段，公司为此支付了1770万美元，其中1310万美元计入Q3损益表，460万美元用于购买公司股份 [63] 各个市场数据和关键指标变化 - 遗传性血管性水肿（HAE）市场2020年总销售额约为20亿美元，美国市场患者使用药物进行治疗和预防发作，RUCONEST仅获批用于成人和青少年急性发作的治疗 [16] - 美国市场向预防性治疗转变的趋势已趋于饱和，急性治疗药物仍有需求，RUCONEST有望进一步增长 [21] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司增长战略基于三个支柱：一是发展和拓展HAE业务，全面商业化RUCONEST并扩大地理覆盖范围，近期引进OTL - 105；二是将C1业务扩展到更大适应症，利用自身平台开发新的酶替代疗法；三是扩大产品组合，利用商业基础设施发展业务，此前成功引进leniolisib，目前积极寻求引进或收购其他晚期资产 [8][9][10] - 行业竞争方面，HAE市场有新的预防性疗法进入，但RUCONEST凭借对严重患者的疗效和对突破性发作的治疗能力，仍有市场机会 [19] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为随着制药市场从COVID - 19影响中恢复，RUCONEST销售额将逐季增长，但会持续监测COVID发展情况，可能会出现周期性中断 [75] - 公司对RUCONEST在HAE市场的持续增长保持乐观，同时期待leniolisib的上市，认为其具有改变公司商业格局的潜力 [20][116] 其他重要信息 - 公司与Orchard Therapeutics合作开发OTL - 105，用于治疗HAE，该产品通过将功能性SERPING1基因插入患者自身造血干细胞，有望提供持久的C1表达 [27][28] - 公司正在努力寻找APDS患者，通过建立专家网络、利用人工智能分析和推广免费基因检测项目，已识别出超过350名患者 [38][48][50] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: OTL - 105的制造进展、何时进入商业制造阶段以及所需投资情况，leniolisib一项试验是否足以获得监管批准，以及leniolisib制造费用的处理方式 - OTL - 105目前处于临床前阶段，制造工作围绕此进行，未来几个季度会提供更多进展和投资信息 [86] - leniolisib的关键试验是30名患者的随机双盲安慰剂对照研究，设计得到了监管机构反馈，公司对试验结果支持监管批准有信心 [87][88] - 商业化使用的产品明年将计入库存，用于开发目的的部分将计入损益表 [92] 问题2: 公司正在研究的C1抑制剂的其他适应症，AKI研究受COVID限制的影响，以及RUCONEST在其他国家的监管批准工作 - 临床研究仍受COVID影响，公司正在扩大AKI研究的参与站点以加快患者招募，尚未开展子痫前期的研究 [95][98] - 公司正在有选择地推进RUCONEST在更多地区的报销和批准工作，如西班牙已解决报销问题，正在努力争取意大利的报销，还通过与NewBridge合作拓展北非和中东市场 [99] 问题3: Pompe疾病IND申请的提交时间，公司在Pompe疾病上的方法与其他基因疗法的比较，以及营销成本增加中leniolisib和RUCONEST的占比 - 由于制药供应链中制造材料的供应问题，无法给出Pompe疾病IND申请的具体时间，但公司认为该疾病仍存在未满足的医疗需求，将继续关注 [105][106] - 营销成本增加770万美元，其中leniolisib的自付费用增加200万美元，其余为基础设施成本，难以明确区分RUCONEST和leniolisib的具体占比 [109]

财务数据和关键指标变化 - 2021年上半年营收从去年的9780万美元降至9320万美元，Q2营收强劲复苏，较去年Q2增长15%，较今年Q1增长14% [35] - 上半年毛利润与营收发展大致一致，毛利率略有改善，营业利润下降，主要因运营成本从5200万美元增至6800万美元，增加了1600万美元 [37] - 上半年净利润为1440万美元，去年为2080万美元，主要受营业利润降低影响，但被积极的汇率结果和较低的融资成本抵消 [41] - 现金及现金等价物从2020年底的2.067亿美元降至本季度末的1.898亿美元，主要因运营现金流减少、投资和资本支出以及向Bausch Health支付2500万美元里程碑款项 [42] - 基本每股收益0.022美元，摊薄后每股收益0.019美元 [44] - 上半年税前利润2000万欧元，2020年上半年近2900万欧元，经营活动产生的净现金流从4490万欧元降至1640万欧元，减少了2850万欧元 [47] 各条业务线数据和关键指标变化 - RUCONEST业务：上半年美国市场增长60%，欧洲及其他地区销售额从近200万美元降至120万美元，主要因订单阶段问题 [36] - Leniolisib业务：预计2022年底推出，已开始投资预营销活动，启动了与Invitae Corporation合作的导航APDS计划赞助的基因检测项目 [7] 各个市场数据和关键指标变化 - 遗传性血管性水肿市场：RUCONEST不仅服务于频繁发作的重症患者，在突破性发作市场的需求也在增加，公司对RUCONEST销售的积极趋势在未来一年持续有信心，但受新冠疫情影响 [16][17][19] - APDS市场：全球估计约有1350名患者，目前尚未全部发现，患者常多年未被诊断或误诊，Leniolisib有望从根本上治疗该疾病 [23][24][25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司采用三支柱增长战略：一是通过销售RUCONEST实现增长，为其他投资提供资金；二是持续进行rhC1 - 抑制剂的临床开发，用于满足更多未满足的医疗需求，开发转基因制造技术；三是继续进行后期候选药物的引进和寻找新候选药物 [10][11][12] - 公司积极拓展市场，如与NewBridge Pharmaceuticals签订RUCONEST在中东、北非的独家分销协议，与Orchard Therapeutics合作开发OTL - 105 [9] - 公司注重研发投入，投资于leniolisib的上市准备和制造，以及其他临床研究和开发活动 [38] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年Q1美国医疗保健经济受新冠疫情第二波影响，Q2医生办公室重新开放，患者预约增加，推动了制药行业和公司RUCONEST销售的复苏 [33][34] - 预计2021年剩余时间RUCONEST销售收入将继续增加，制药市场有望进一步正常化，但仍会监测情况并预计会有周期性市场干扰 [55] - 公司将继续投资于RUCONEST和Leniolisib的生产设施扩张、Leniolisib的关键医疗事务和预营销活动、APDS的注册研究以及正在进行的临床试验和其他开发活动，包括OTL - 105 [56] - 公司将寻求收购和引进接近市场的新开发机会，以便在Leniolisib之后迅速推出更多产品 [57] 其他重要信息 - 2021年上半年运营亮点：RUCONEST在西班牙获得报销，leniolisib治疗APDS的关键试验完成患者招募，启动leniolisib预防心肌梗死后急性肾损伤的IIb期双盲随机对照研究，公司新增三名董事会成员和两名执行委员会成员 [6][7][8] - 公司与Orchard Therapeutics合作开发用于治疗遗传性血管性水肿的体外自体造血干细胞疗法OTL - 105，该疗法已在多个细胞系中显示基因表达，并能产生功能性C1 - 抑制剂 [30] - 公司正在进行多项临床试验，包括RUCONEST的急性肾损伤研究、COVID - 19相关研究，但子痫前期临床试验因COVID - 19仍处于暂停状态 [28][29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 能否透露下一个可能获批报销的欧盟地区 - 公司正在努力争取意大利的报销，也在关注北马其顿和爱尔兰等较小市场，但欧洲存在市场准入障碍，需要很长时间 [61] 问题2: 公司制造计划进展如何，有哪些限制因素，COVID - 19相关数据预计何时公布 - 生产牛奶的第三个设施即将完工，DSP净化厂按计划进行，公司正在将制造过程内包。预计在Q3末进行COVID - 19研究的中期分析并公布结果，目前美国仍有50%的医生诊所未与制药公司进行面对面交流，这对业务仍有影响 [65][66][67] 问题3: RUCONEST的销量情况如何，是否会因患者使用方式改变而降低 - 有时会出现销量变化，但市场已达到一定的患者转换饱和度。严重受影响的患者改用预防疗法后，仍会继续使用RUCONEST但频率降低，若用突破性发作患者替代，需要更多患者。公司对RUCONEST的未来前景持乐观态度，同时面临与医生面对面接触的挑战 [72][73][74] 问题4: 能否提供每位患者上半年的用药量数据 - 公司有相关匿名数据，与专业药房合作了解患者旅程，并为患者提供支持 [75] 问题5: 公司所说的销售持续增长是指同比还是环比 - 公司目前是季度环比增长，难以预测同比情况，因为这很大程度取决于市场恢复正常的速度，且去年销售情况受COVID - 19影响波动较大 [76][77][78] 问题6: Leniolisib的结果预计何时公布 - 由诺华进行的研究结果预计在今年年底或明年年初公布，公司目标是在2022年第四季度获得FDA和EMA的PDUFA日期 [80] 问题7: OTL - 105预计何时进入临床试验 - 目前正在进行大量临床前工作，由于基因疗法的临床路径不同，预计临床前阶段较长，具体时间需等有更多信息后公布，进入临床后临床开发项目时间会较短 [81] 问题8: Leniolisib的监管申报由谁负责，相关检测合作是否有关于诊断率的信息 - 公司负责产品的监管申报。与Invitae和导航APDS的检测项目已启动，正在对免疫学家进行教育并提供基因检测，已委托进行了一些检测，正在建立欧美患者登记处，已有患者被识别 [86] 问题9: 目前APDS的诊断率大概是多少 - 已有数百名患者被诊断出患有该疾病，根据估计的患病率，主要市场中约有13/50的患者可能患病，大西洋两岸都已识别出数百名患者 [90] 问题10: AKI试验的招募情况和数据预计公布时间 - 预计明年下半年完成试验，公司正在努力加速该研究，完成招募后会按惯例公布情况 [91] 问题11: 业务发展方面增加新产品的讨论情况和预期如何 - 公司业务发展团队非常活跃，正在与多个潜在目标或合作伙伴进行讨论，但业务发展具有不确定性，公司寻找的化合物需处于罕见或超罕见领域，且有望在三年内推出，同时需要有可靠的数据支持 [92][93]

业务依赖与竞争 - 公司业务严重依赖美国和欧洲的RUCONEST®销售，近期产品候选管线依赖rhC1INH的新配方和新适应症开发[31][35][36] - 公司面临激烈竞争，RUCONEST®面临其他治疗遗传性血管性水肿产品的竞争，Orladeyo于2020年第四季度获批[37] 业务授权与合作 - 公司于2020年1月从瑞典孤儿生物制药公司重新获得RUCONEST®在欧洲的商业分销权，并在欧洲建立了直销和营销组织[40] - 公司授予中国上海医药工业研究院在华独家商业化RUCONEST®的许可，有望获得低至中个位数的销售特许权使用费[41] 业务供应风险 - 公司依赖第三方制造商供应RUCONEST®的rhC1INH，供应中断会对销售产生重大不利影响[34] - 公司依赖有限数量的供应商提供部分产品组件和材料，制造过程污染、原材料短缺或供应商交付失败可能导致临床开发或营销计划延迟[31] - 公司部分产品和产品候选药物的组件和材料依赖有限数量的供应商，若供应中断会影响业务[78][79] - 公司使用活体哺乳动物作为重组产品的来源，生产过程存在污染、原材料短缺等风险，会影响临床开发或营销进度[82] - 公司依赖第三方制造商生产rhC1INH用于商业供应和临床试验，供应中断会对销售产生重大不利影响[83] 临床研究风险 - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行合同义务，业务可能受影响[31] - 公司目前在美境外开展部分产品候选药物的临床试验，FDA可能不接受这些试验数据[31] - 公司临床研究结果可能不足以支持产品候选药物的营销批准，FDA和/或EMA可能要求进行额外临床试验[31] - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行职责，可能导致试验延迟、无法获批和商业化等问题[63][64][65] - 公司部分产品候选药物在美国境外开展临床试验，FDA接受境外试验数据有条件限制，若不接受可能需额外试验[66][67] - 公司rhC1INH用于治疗COVID - 19、急性肾损伤和先兆子痫的临床试验在美国境外进行[66] - FDA通常要求两项注册试验来批准药物或生物制品，可能要求公司在提交BLA或NDA之前进行额外临床试验[72] 产品开发阶段 - 除leniolisib处于2/3期试验，rhC1INH项目和非rhC1INH候选产品均处于早期开发阶段，下一代庞贝病酶替代疗法处于临床前开发[50] 疫情影响 - COVID - 19疫情自2020年3月起影响公司商业化、临床试验、制造等业务，导致远程办公、临床试验延迟、供应链和生产受阻等问题[53][54][55][56] 收购风险 - 未来收购可能面临遗留系统支持不足、财务会计管理问题、运营管理困难等风险，不一定能实现预期收益[58][59][60] 舆论与监管审查风险 - 转基因制造技术和动物伦理相关的负面舆论和监管审查，可能损害产品形象，影响销售和审批[61][62] 产品销售风险 - 产品按患者姓名销售不可预测，且可能无法推广营销，还可能面临法律诉讼和调查[43] 内部研究与合作 - 公司内部研究能力有限，依赖外部合作获取候选产品和技术，成功与否取决于能否以有利条件获取[52] 国际业务监管 - 国际业务受政府价格控制和市场监管，欧洲、加拿大等国的成本控制措施会对产品定价和使用造成压力[49] 产品报销风险 - 第三方支付方可能将候选产品视为替代品，提供较低报销或拒绝报销，影响产品商业化和投资回报[48] 孤儿药指定 - 公司获得FDA对急性遗传性血管性水肿发作治疗的孤儿药指定，leniolisib获FDA和EMA的孤儿药指定，欧盟和英国孤儿药市场独占期为10年（满足特定条件可减至6年），美国为7年[68] 市场假设风险 - 公司对产品和产品候选药物的患病率和可寻址市场的假设和估计可能不准确，会对收入和现金状况产生重大不利影响[77] 制造能力建设 - 公司与赛诺菲和BioConnection等签订RUCONEST®的下游制造和供应协议，并准备开发自身下游制造能力，但不确定能否及时按可接受条款实现[83] - 产品投放市场依赖质量控制程序，公司没有GMP认证分析实验室，依赖第三方执行质量控制任务[84] - 公司计划建设RUCONEST®下游制造工厂，但缺乏管理制造工厂的经验，不确定制造计划能否按时完成[85] - 若未来将部分候选产品从当前合同制造组织（CMOs）切换至自有制造工厂，可能需进行额外分析或临床试验，运营失败会影响候选产品商业可行性[86] 人员招聘与留存 - 公司未来成功依赖招聘和留住关键高管及合格人员，生物制药和生物技术行业经验丰富员工需求高、竞争激烈，人员流失或招聘不足会产生重大不利影响[87] 负面宣传风险 - 公司业务、产品或产品定价可能面临负面宣传，受社会或政治压力，RUCONEST®及未来获批产品可能面临降价压力，影响收入和盈利能力[88] 信息技术风险 - 公司依赖信息技术系统，系统故障、安全漏洞、数据丢失等会损害业务，导致隐私、安全等问题，增加成本并影响声誉[90] 信息安全风险 - 公司收集和维护大量机密信息，面临多种安全威胁，安全事件成本高，可能导致产品开发计划中断、声誉受损及法律责任[92] 知识产权风险 - 公司依赖专利、商标和保密协议保护知识产权，目前有多项专利申请已获批或待批，但专利地位不确定，可能面临挑战[94] - 公司专利申请可能无法获批，已获批专利可能被挑战，若专利保护不足，会影响与其他公司合作及产品商业化能力[95] - 公司技术和产品可能侵犯第三方知识产权，面临诉讼和法律程序，不利裁决会导致重大责任和业务受限[97] - 2011年《莱希 - 史密斯美国发明法案》及未来专利法律变化可能增加专利申请和维护成本及不确定性，影响公司业务和财务状况[100] - 美国专利自然到期时间通常是最早非临时申请提交后20年[103] - 公司可能卷入保护或执行专利等知识产权的诉讼，成本高、耗时长且可能失败[104] - 公司可能无法单独或与许可方检测或防止知识产权被挪用，诉讼结果不利会损害业务[105] - 即使确定侵权，法院可能不颁发禁令，仅判赔金钱，且诉讼可能泄露机密信息影响股价[106] - 美国专利法及其他国家或地区专利法变化可能削弱公司获取和执行专利的能力[107] - 公司可能侵犯或被指控侵犯他人知识产权，会阻碍产品开发和商业化，需投入资源解决[109] - 涉及公司或他人专利的诉讼可能使公司专利面临风险，影响发明可专利性和竞争地位[111] - 若未获许可、开发非侵权技术或成功辩护侵权诉讼，公司可能承担巨额赔偿、延误市场拓展、无法生产销售产品[112] - 公司部分专利地理保护有限，在其他司法管辖区执行专利权利成本高且可能失败[114] 法律法规合规风险 - 公司需遵守销售营销、监管、健康安全等多种法律法规，违规会对业务产生重大不利影响[117][119] - 违反法律法规可能面临重大民事和刑事罚款、监禁、没收、丧失进出口特权等后果[121] - 违反GDPR和相关国家数据保护法，罚款最高可达上一财年全球年营业额的4%或2000万欧元[122] - 英国脱欧过渡期结束后，英国成为数据保护法意义上的“第三国”，对国际数据传输等有重大实际影响[122] - 违反HIPAA规定，公司若明知故犯获取或披露受HIPAA保护实体的可识别健康信息，可能面临刑事处罚[124] - 违反医疗保健和数据隐私相关法律，可能导致政府执法行动，包括民事或刑事处罚、私人诉讼和负面宣传[125] - 公司与医疗专业人员、客户和第三方付款人的关系受反回扣、欺诈和滥用等医疗保健法律法规约束，违规会面临重大处罚[126] - 确保与第三方的业务安排符合医疗保健法律法规可能涉及大量成本，违规可能面临重大民事、刑事和行政处罚[128] - 未遵守 Medicaid 药品回扣计划或其他政府定价计划的报告和付款义务，公司可能面临额外报销要求、处罚、制裁和罚款[129] - 参与 Medicaid 药品回扣计划的公司需同时参与 340B 计划，340B 计划要求向特定实体收取不高于“上限价格”的费用[130] - ACA 或其他立法或法规对 AMP 和 Medicaid 回扣金额定义的未来变化，可能影响公司 340B 上限价格计算并对业绩产生负面影响[131] - RUCONEST®获FDA、EMA等监管机构批准用于治疗HAE发作，但未获批用于其他适应症，推广未获批用途或面临罚款等处罚[132] - 美国和其他司法管辖区的监管机构限制生物技术或制药公司关于药品非标签用途的宣传，违规可能面临多种处罚[133] - 现行和未来立法可能影响公司产品价格，美国和部分外国司法管辖区的医疗体系立法和监管变化或阻碍产品获批和销售[134] - 美国Medicare对药品报销有规定，成本降低举措和未来法律可能减少公司获批产品的覆盖范围和价格，私人支付方常参照Medicare政策[135] - 2010年3月ACA成为法律，2017年《减税与就业法案》废除“个人强制保险”税，2020年联邦支出方案永久取消“凯迪拉克”税、医疗器械消费税，2021年取消健康保险公司税[137] - ACA及未来医疗改革措施可能使公司获批产品面临更严格的覆盖标准和价格下行压力，政府应对COVID - 19的行动也可能产生影响[138] - 公司产品商业化依赖政府和私人支付方的覆盖和报销，ACA包含多项影响产品的规定，如制造商需支付年度费用、增加Medicaid药品回扣等[139] - 政府和第三方支付方控制医疗成本，限制药品覆盖和报销水平，公司无法确定产品能否获得持续的覆盖和报销，这可能影响产品商业化[140] 公司治理与上市影响 - 公司作为“外国私人发行人”，可豁免美国证券法和纳斯达克规则的部分规定，遵循本国公司治理实践，这可能使ADS和普通股对投资者吸引力降低[144] - 公司作为“新兴成长公司”，可利用部分报告要求豁免，若投资者认为ADS缺乏吸引力，可能影响其价格和交易活跃度[148] - 公司不再作为新兴成长公司的最早时间节点包括财年总收入达10.7亿美元、三年发行超10亿美元非可转换债务、非关联方持有的普通股和美国存托股票市值超7亿美元、首次公开发行普通股证券完成五周年后的财年末（即2025年12月31日）[153] - 证券或行业分析师不发布研究报告或不利评级，可能影响公司美国存托股票价格和交易量[152] - 收购产生的无形资产和商誉减值，可能对公司收益造成重大影响[153][154] - 全球运营使公司面临重大税收风险，税收政策等变化可能带来负面影响[155] - 汇率波动，特别是欧元和美元汇率波动，可能影响公司经营业绩、财务状况和美国存托股票价格[156][157] - 公司美国存托股票和普通股价格及交易量可能波动，受多种因素影响[158][159] - 公司同时在美国和荷兰上市将增加成本，管理层需投入大量时间进行合规和治理工作[162] - 公司需按《萨班斯 - 奥克斯利法案》第404条要求提供财务报告内部控制报告，准备过程成本高且具挑战性[164] - 公司已识别出财务报告内部控制存在重大缺陷，若无法整改或出现新缺陷，可能影响财务报告准确性和股价[167] - 未来出售普通股或美国存托股票，或市场有此类预期，可能压低股价并影响公司融资能力[172] - 公司董事任命需董事会提名，由代表至少三分之一已发行股本的简单多数投票决定；董事罢免也需代表至少三分之一已发行股本的简单多数投票通过；公司章程修订等事项需董事会提议才能提交股东投票[178][179] - 公司自普通股在泛欧阿姆斯特丹证券交易所上市以来从未宣布或支付过股息，且预计在可预见的未来也不会支付[182] - 目前荷兰股息预扣税税率为15%，2024年1月1日起，向企业税率低于9%的关联实体或欧盟不合作司法管辖区黑名单上的司法管辖区支付股息可能需额外征收最高达25%的预扣税，若与现有股息预扣税累积，额外预扣税将扣除已征收的股息预扣税[184][185] - 美国存托凭证（ADS）持有人需通过存托机构行使投票权，可能无法及时行使投票权[186] - 公司普通股在泛欧阿姆斯特丹证券交易所交易，ADS在纳斯达克上市，可能会稀释证券在市场的流动性，影响ADS和普通股的价值[187] - ADS持有人在向公司及部分董事或高管送达法律文书、在美国执行荷兰法院判决或在荷兰法院执行美国证券法方面可能存在困难[188][189] - 非美国公司若某一纳税年度至少75%的总收入为“被动”收入，或至少50%的资产价值归因于产生被动收入的资产，则会被认定为被动外国投资公司（PFIC）[194] - 基于2020年估计的收入、资产和市值，公司预计2020年不太可能成为PFIC，但无法保证当前或未来纳税年度不会成为PFIC[195] - 若美国个人被视为拥有公司至少10%价值或投票权的普通股，则可能面临不利的美国联邦所得税后果[196] - 若美国个人被视为拥有公司至少10%价值或投票权的股份，可能被视为公司集团中每个受控外国公司（CFC）的“美国股东”，需每年报告并将CFC的特定收入计入美国应纳税所得额[196] - 美国存托股份（ADS）持有人在存款协议相关索赔中可能无权获得陪审团审判，这可能导致原告在诉讼中结果不利[197] - 若ADS持有人就存款协议或ADS相关事项对公司或存托人提起索赔，可能产生更高索赔成本且无权获得陪审团审判，这可能限制和阻止针对公司或存托人的诉讼[199] - 任何与存款协议、ADS、美国存托凭证（ADR）相关的法律诉讼只能在纽约的州或联邦法院提起[199] 金融风险管理 - 公司运营面临金融风险，包括流动性、市场和信用风险，董事会负责风险管理政策，已将设计和运营确保政策有效实施的流程的权力下放给财务部门[746] 税务相关情况 - 截至2020年12月31日，公司在荷兰有1880万欧元（2310万美元）净运营亏损结转，无美国和法国的净运营亏损结转，对应递延税资产为470万欧元（580万美元）[191] - 公司2018年底进行内部重组以刷新部分荷兰税务亏损，若荷兰税务当局不认可相关交易和估值，部分递延税资产可能需注销[192] - 若公司发生“所有权变更”（即特定股东在滚动三年期间对公司股权的所有权价值变化超过50个百分点），根据美国税法第382条，公司利用联邦净运营亏损结转的能力可能受限，州税法类似规定也可能限制州净运营亏损结转的使用[193]