财务数据和关键指标变化 - 公司第二季度总收入为214亿美元 同比增长29% [46] - DMD特许经营收入为162亿美元 同比增长21% [75] - Translarna净产品收入为96亿美元 同比增长25% [89] - Emflaza净产品收入为66亿美元 同比增长16% [89] - 非GAAP研发费用为170亿美元 同比增长19% [90] - 非GAAP SG&A费用为75亿美元 同比增长14% [64] 各条业务线数据和关键指标变化 - DMD特许经营收入为162亿美元 同比增长21% [75] - Translarna净产品收入为96亿美元 同比增长25% [89] - Emflaza净产品收入为66亿美元 同比增长16% [89] - Evrysdi全球收入为342亿瑞士法郎 约合380亿美元 公司获得3700万美元特许权使用费收入 [63] 各个市场数据和关键指标变化 - Translarna在拉丁美洲 中东和北非以及独联体地区继续扩张 [83] - Translarna在所有主要地区均实现增长 新增长市场的新患者开始增加 [84] - Emflaza在第二季度新患者开始数量强劲增长 [85] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划在第四季度提交PKU的NDA申请 [77] - 公司计划在第三季度提交Translarna的Type 2变更申请 以将欧洲有条件营销授权转换为标准授权 [52] - 公司计划在第四季度与FDA举行Type C会议 讨论vatiquinone的潜在批准路径 [80] - 公司计划在第三季度提交Upstaza的BLA申请 [81] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司预计2023年总收入为940亿至1000亿美元 同比增长34%至43% [75] - 公司预计2023年非GAAP研发和SG&A费用为810亿至860亿美元 低于之前的890亿至940亿美元 [76] - 公司预计2024年将实现约150亿美元的年化成本节约 [76] - 公司对PKU的全球商业机会超过10亿美元感到非常兴奋 [49] 其他重要信息 - 公司新任命Pierre Gravier为首席财务官 [74] - 公司决定停止临床前基因治疗项目 并做出其他优先决策 [76] - 公司预计2024年将实现约150亿美元的年化成本节约 [76] 问答环节所有的提问和回答 问题: Translarna销售在Q1受益于欧洲大额政府订单 Q2情况如何 未来Q3 Q4销售预期如何 [118] - Q2 Translarna销售在所有主要地区均实现增长 新增长市场的新患者开始增加 [84] - 由于拉丁美洲 中东和独联体地区大额政府订单的时间和规模难以预测 预计全年季度收入将持续波动 [119] 问题: 公司如何考虑资本配置 是专注于商业特许经营和近期将提交监管申请的产品 还是早期研究管线 [13] - 公司资本充足 足以支持今年运营和PKU上市 [13] - 公司已建立强大的发现和开发基础设施 所有要素都已到位 能够推进项目并为未来1-2年的上市做好准备 [13] 问题: PKU试验中使用了饮食作为方案的一部分 开放标签扩展中添加了Phe 从标签角度来看 OLE是否可以成为允许患者不需要饮食要求的组成部分 或者标签最终会包括在饮食之上 [31] - 试验中稳定饮食非常重要 以避免混淆试验结果 [31] - 公司看到Phe耐受性数据 表明许多患者能够超过RDA水平的Phe摄入量 [32] - 标签可能会提到稳定饮食 但患者在实际生活中可能会部分控制饮食 能够自由化饮食对患者来说将更具影响力 [36] 问题: 公司如何看待Duchenne全年指引 高指引意味着下半年收入将下降27% 这是最保守的假设还是预计下半年会下降 [25] - 公司继续看到增长 但由于某些地区订单时间和规模难以预测 在某些领域较为保守 [27] - 拉丁美洲 中东和独联体地区市场基本面仍然非常强劲 [28] - 公司对实现或超过指引充满信心 [30] 问题: 公司如何看待与Evrysdi的协同效应 特别是现在Huntington病进展如何 神经科医生社区有多少重叠 特别是成人社区 基于早期数据是否听到一些领域领导者的反馈 [19] - SMA和Huntington病在神经科医生社区有广泛重叠 [19] - Evrysdi为开发口服剪接化合物提供了蓝图 现在Huntington病也在使用 [20] - 商业团队非常重视跨业务的学习 确保在不同团队之间共享重叠的医生专业知识和目标呼叫点 [21] 问题: 公司如何看待Translarna的CHMP意见 如果未获批准是否有应急计划 [9] - CHMP意见从H1推迟到第三季度 由于需要更多问题来回 [10] - 公司对将欧洲有条件营销授权转换为标准授权充满信心 [11] - 公司有超过700名患者的数据集 不仅证实了益处 还扩大了益处 [12] 问题: 公司如何看待PKU预NDA会议的主要问题 期待什么反馈 [17] - 预NDA会议通常关注NDA结构 如何整合安全分析和创建疗效分析 [18] - 公司期待与FDA达成一致 并在第四季度提交NDA [18] 问题: 公司如何看待Huntington病项目的CSF蛋白阈值 是否有特定截止值 [154] - 公司正在测量CSF蛋白和NfL 这些都是重要的疾病标志物 [182] - 公司认为能够降低CSF蛋白水平表明对脑细胞有有利影响 [200] - 公司不关注特定阈值 而是关注CSF蛋白轨迹的影响 [183] 问题: 公司如何看待PKU饮食自由化研究 从与医生和患者的对话中 是否有特定数量或百分比增加的Phe耐受性被认为对医生和患者具有临床意义 [157] - 即使Phe摄入量略有增加 对患者来说也是巨大的好处 [109] - 公司看到患者能够超过未受影响个体的RDA水平 同时保持控制 这些数据非常有力 [109] 问题: 公司如何看待Evrysdi的市场趋势 合作伙伴Roche报告了自推出以来的首次环比下降 [130] - Evrysdi在全球100个国家获得批准 超过8500名患者接受治疗 [95] - 公司预计随着在更多国家获得准入 将继续增长 [95] - Roche提到婴儿开始成为Evrysdi治疗患者的增长部分 公司预计这一趋势将在欧洲以外继续 [207] 问题: 公司如何看待Translarna的CHMP意见的潜在结果 是否有可能Translarna继续在有条件授权下留在市场上 [140] - 公司提交Type 2变更申请 以将欧洲有条件营销授权转换为标准授权 [141] - 公司对能够做到这一点充满信心 因为数据强大 能够满足确认和建立在注册时已存在数据的要求 [141] - 如果CHMP决定继续收集数据 公司可能会继续有条件授权 [164] 问题: 公司如何看待Huntington病项目的剂量递增 基于数据 10毫克很可能达到30%至50%的HTT降低目标 需要什么数据集来决定剂量递增 何时会看到下一次数据更新 [169] - 公司相信10毫克剂量在血液中HTT蛋白降低约30% 并且CSF与血浆暴露比为1.5:1 表明在脑细胞中可能达到30%至50%的降低目标 [171] - 公司将继续收集5毫克和10毫克剂量队列的数据 并在12个月数据更新时提供更多信息 [172] - 公司预计在6月首次3个月数据更新后约9个月提供12个月数据更新 [149] 问题: 公司如何看待Upstaza在美国的潜在批准 是否可以在审查过程中做些什么来让支付方准备好报销 [176] - 公司正在与美国支付方接触 了解他们的疑问和可能面临的障碍 [196] - 公司正在教育支付方关于疾病的高发病率和死亡率 缺乏标准护理或任何疾病修饰疗法 以及预算影响 [196] - 所有这些工作都在批准前进行 美国团队已经积极参与这一过程 [196] 问题: 公司如何看待Evrysdi的特许权使用费率 似乎在过去几个季度有所下降 未来预期如何 [161] - Roche的特许权使用费率每年在8%至16%之间分层 [138] - 公司预计随着销售额增长 特许权使用费率将上升 [138] 问题: 公司如何看待Huntington病项目的部分临床暂停 是否已提交Part A数据和额外安全数据给FDA 是否有反馈 [145] - 公司已向FDA提交安全数据和论证 支持在美国重新开放研究 [146] - 这一过程仍在进行中 公司将在适当时候提供更新 [146] 问题: 公司如何看待Translarna的CHMP意见的潜在结果 是否有可能Translarna继续在有条件授权下留在市场上 [140] - 公司提交Type 2变更申请 以将欧洲有条件营销授权转换为标准授权 [141] - 公司对能够做到这一点充满信心 因为数据强大 能够满足确认和建立在注册时已存在数据的要求 [141] - 如果CHMP决定继续收集数据 公司可能会继续有条件授权 [164] 问题: 公司如何看待Huntington病项目的剂量递增 基于数据 10毫克很可能达到30%至50%的HTT降低目标 需要什么数据集来决定剂量递增 何时会看到下一次数据更新 [169] - 公司相信10毫克剂量在血液中HTT蛋白降低约30% 并且CSF与血浆暴露比为1.5:1 表明在脑细胞中可能达到30%至50%的降低目标 [171] - 公司将继续收集5毫克和10毫克剂量队列的数据 并在12个月数据更新时提供更多信息 [172] - 公司预计在6月首次3个月数据更新后约9个月提供12个月数据更新 [149] 问题: 公司如何看待Upstaza在美国的潜在批准 是否可以在审查过程中做些什么来让支付方准备好报销 [176] - 公司正在与美国支付方接触 了解他们的疑问和可能面临的障碍 [196] - 公司正在教育支付方关于疾病的高发病率和死亡率 缺乏标准护理或任何疾病修饰疗法 以及预算影响 [196] - 所有这些工作都在批准前进行 美国团队已经积极参与这一过程 [196] 问题: 公司如何看待Evrysdi的特许权使用费率 似乎在过去几个季度有所下降 未来预期如何 [161] - Roche的特许权使用费率每年在8%至16%之间分层 [138] - 公司预计随着销售额增长 特许权使用费率将上升 [138] 问题: 公司如何看待Huntington病项目的部分临床暂停 是否已提交Part A数据和额外安全数据给FDA 是否有反馈 [145] - 公司已向FDA提交安全数据和论证 支持在美国重新开放研究 [146] - 这一过程仍在进行中 公司将在适当时候提供更新 [146]

产品销售额与市场表现 - Translarna™在2023年第二季度的净销售额为9650万美元[224] - Emflaza®在2023年第二季度的净销售额为6570万美元[225] - 2023年第二季度，公司在美国以外的产品净销售额为1.089亿美元，同比增长25.3%，其中Translarna贡献了9650万美元[266] - 2023年第二季度，公司在美国的产品净销售额为6570万美元，同比增长15.7%，全部来自Emflaza的销售[266] - 2023年第二季度，美国、俄罗斯和巴西分别占公司净销售额的10%以上，分别为6570万美元、1910万美元和2310万美元[266] - 2023年上半年，公司在美国以外的产品净销售额为2.418亿美元，同比增长43.8%，其中Translarna贡献了2.116亿美元[267] - 2023年上半年，公司在美国的产品净销售额为1.203亿美元，同比增长14.1%，全部来自Emflaza的销售[267] - 公司2023年第二季度净产品收入为1.746亿美元，同比增长21%，主要得益于Translarna和Emflaza的销售增长[295] - Translarna产品收入为9650万美元，同比增长25%，主要由于新患者的治疗和地理扩张[295] - Emflaza产品收入为6570万美元，同比增长16%，反映了新患者和高依从性[295] - 2023年上半年净产品收入为3.621亿美元，同比增长32%，主要由于Translarna和Emflaza的销售增长[310] 产品研发与临床试验进展 - Translarna™的欧洲市场授权预计在2023年第三季度获得CHMP的意见[228] - Upstaza™预计在2023年第三季度向FDA提交生物制品许可申请(BLA)[235] - PTC518在亨廷顿病治疗中的第二阶段研究显示，10mg剂量下突变HTT蛋白水平平均降低约30%[238] - Sepiapterin在苯丙酮尿症(PKU)治疗的第三阶段试验中，总体主要分析人群的Phe水平降低了约63%，经典PKU患者子集的Phe水平降低了约69%[240] - Sepiapterin预计在2023年第四季度向FDA提交新药申请(NDA)[242] - Translarna™在美国的NDA重新提交路径仍在与FDA讨论中[232] - Upstaza™已在欧洲经济区和英国获得批准用于治疗AADC缺陷[233][234] - Evrysdi®在欧盟的营销授权扩展预计在2023年晚些时候获得欧洲委员会的最终决定[237] - Bio-e平台中的vatiquinone在Friedreich ataxia的III期临床试验中未达到主要终点，但在关键疾病子量表和次要终点上显示出显著益处[243] - vatiquinone在儿童线粒体疾病相关癫痫的II/III期临床试验中未达到主要终点，公司决定降低该项目的优先级[244] - 公司已完成unesbulin在leiomyosarcoma（LMS）和diffuse intrinsic pontine glioma（DIPG）的I期试验，并启动了LMS的II/III期试验[245] - 公司决定停止基因治疗平台的临床前和早期研究项目，包括针对Friedreich ataxia和Angelman综合征的项目，并计划裁员约8%[247] - 公司计划在2023年第三季度向FDA提交Upstaza用于治疗AADC缺陷的BLA申请，并在第四季度提交sepiapterin用于治疗PKU的NDA申请[258] - 公司已完成sepiapterin治疗PKU的III期临床试验入组，并向前Censa股东支付了3000万美元的开发里程碑款项，其中657,462股普通股和40万美元现金[354] - 公司预计在2023年第三季度向FDA提交Upstaza治疗AADC缺陷的BLA申请，并向前Agilis股东支付2000万美元的监管里程碑款项[354] 财务表现与资金状况 - 公司截至2023年6月30日的累计赤字为29.948亿美元，2023年上半年净亏损为3.378亿美元[257] - 公司截至2023年6月30日，通过“市场发行”协议可发行的普通股剩余总额为9300万美元[256] - 公司预计未来将继续增加商业化、研发和监管提交的费用[258] - 公司计划通过授权或收购产品、候选产品或技术来扩展和多样化产品管线[259] - 截至2023年6月30日，公司已从Roche获得总计2.1亿美元的里程碑付款和2.406亿美元的销售版税[272] - 2023年第二季度，公司从Evrysdi获得的版税收入为3690万美元，同比增长69.3%[274] - 2023年上半年，公司从Evrysdi获得的版税收入为6770万美元，同比增长66.3%[274] - 2023年第二季度，公司研发费用为1.858亿美元，同比增长18.2%，其中基因治疗项目费用为3168万美元[286] - 2023年上半年，公司研发费用为3.81亿美元，同比增长28.1%，其中代谢项目费用为8867万美元[287] - 研发费用为1.859亿美元，同比增长18%，主要由于临床管线的推进和基因治疗平台的战略调整[302] - 无形资产减值损失为2.178亿美元，主要由于基因治疗平台的战略调整和Friedreich ataxia及Angelman综合征项目的终止[305][306] - 利息费用净额为2940万美元，同比增长34%，主要由于未来特许权销售相关的负债和Blackstone信贷协议的利息费用[307] - 所得税收益为3860万美元，主要由于IRC第250条款的扣除和基因治疗项目终止相关的递延税负债逆转[309] - 研发费用在2023年上半年达到3.81亿美元，同比增长28%，主要由于临床管线的推进和完成PKU三期临床试验的3000万美元里程碑支付[318] - 销售、一般及行政费用在2023年上半年为1.754亿美元，同比增长14%，主要由于支持商业活动的投资增加[319] - 或有对价公允价值变动在2023年上半年为1.265亿美元收益，主要由于基因治疗平台的战略调整和Friedreich ataxia及Angelman综合征项目的终止[320][321] - 无形资产减值在2023年上半年为2.178亿美元，主要由于基因治疗平台的战略调整和Friedreich ataxia及Angelman综合征项目的终止[322] - 净利息费用在2023年上半年为5670万美元，同比增长25%，主要由于与Royalty Purchase Agreement和Blackstone Credit Agreement相关的利息费用增加[323] - 其他净收入在2023年上半年为1140万美元，主要由于1120万美元的外汇收益[324] - 所得税收益在2023年上半年为3460万美元，主要由于IRC Section 250的税收优惠和基因治疗项目终止导致的递延税负债逆转[325] - 截至2023年6月30日，公司现金、现金等价物及有价证券总额为3.379亿美元[339] - 2023年上半年经营活动净现金流出为4361万美元，主要由于支持临床开发和商业活动[341] - 公司预计2026年可转换票据的现金利息支付总额为430万美元/年[352] - 公司未来资本需求将取决于多个因素，包括产品商业化能力、定价和报销谈判、营销授权维护、临床试验成本等[349] - 公司目前现金流、现金等价物、股票发行、债务融资等资金来源预计足以支持未来12个月的运营支出和资本支出[348] - 公司从未实现盈利，未来可能需要通过股权发行、债务融资、合作等方式筹集大量资金以维持运营[357] 公司战略与运营计划 - 公司计划通过战略交易扩展和多样化产品管线，并寻求发现和开发新的候选产品[347] - 公司将继续利用Hopewell设施为第三方制造项目材料[347] - 公司计划增加运营、财务和管理信息系统及人员，以支持产品开发和商业化[347] - 公司预计在2023年向Censa的前股东支付2500万美元的开发和监管里程碑款项[260] - 公司预计在2023年向前Censa股东支付2500万美元的现金，以达成sepiapterin相关的开发和监管里程碑[354] - 公司与Shiratori Pharmaceutical Co. Ltd.签署了第5号修正案，更新了许可协议，日期为2023年4月28日[374] 公司治理与法律事务 - 公司首席财务官Pierre Gravier于2023年8月3日签署了季度报告[375] - 公司管理层评估了截至2023年6月30日的披露控制和程序，并认为其有效[360] - 公司内部财务报告控制未在2023年第二季度发生重大变化[363] - 公司董事和高管通过Rule 10b5-1交易安排进行股票交易，涉及最多162,986股[369] - 公司首席财务官Matthew Klein于2023年4月23日采纳了新的Rule 10b5-1交易安排，涉及RSU的自动出售以支付税款[369] - 公司前首席财务官Emily Hill于2023年5月10日采纳了Rule 10b5-1交易安排，涉及最多162,986股的出售[369] - 公司未在2023年第二季度面临重大市场风险变化[359] - 公司未在2023年第二季度面临重大法律诉讼[364] - 公司董事和高管的股票交易需遵守内部交易政策，确保符合美国联邦证券法[367]

纪要涉及的行业或者公司 - 行业：生物制药行业 - 公司：PTC Therapeutics，一家以科学为驱动的全球生物制药公司，专注于为罕见病患者发现、开发和商业化创新疗法 纪要提到的核心观点和论据 公司概况 - **商业表现**：PTC拥有强大的商业产品组合，有6种上市产品，其中5种全球商业化，第6种通过合作和特许权获得收入。2023年第一季度各产品实现两位数同比收入增长，有望实现2023年9.4 - 10亿美元的总收入指引，其中杜氏肌营养不良症（DMD）收入预计为5.45 - 5.65亿美元 [5][6] - **研发管线**：在神经学、代谢紊乱和肿瘤学三个治疗领域有强大的化合物研发管线。2023年下半年有多款产品的临床试验和监管活动，如提交UBSTAVA的生物制品许可申请（BLA）、期待欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）对Translarna有条件上市许可转为全面许可的意见、进行sepiaterin苯丙酮尿症（PKU）项目的新药申请前（pre - NDA）会议和提交新药申请（NDA）等 [6][7] 产品sepiaterin治疗PKU的效果 - **APHINITY试验结果**：达到降低血液苯丙氨酸的主要终点，整体主要分析人群中苯丙氨酸从基线降低63%，经典PKU患者亚组降低69%，绝大多数患者能达到美国指南规定的低于360微摩尔/升的目标苯丙氨酸水平，且耐受性良好，无严重不良事件 [8][9] - **长期开放标签研究**：旨在评估sepiaterin治疗效果的长期安全性、持久性和苯丙氨酸耐受性。初步数据显示，在增加苯丙氨酸摄入的情况下，苯丙氨酸水平相对稳定且低于360微摩尔/升的目标水平，令人鼓舞 [12][14] PKU疾病现状和现有治疗方案的局限性 - **疾病机制**：PKU是由苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变导致的常染色体隐性遗传病，PAH功能受损导致苯丙氨酸在体内蓄积，产生一系列神经学后果 [17][19] - **治疗指南**：美国和欧洲对PKU的治疗指南存在差异，但目标都是将血液苯丙氨酸水平控制在一定范围内，不过这些推荐水平是正常生理水平的10倍，并非理想治疗目标 [22][23] - **现有治疗挑战**：终身饮食限制是PKU患者的关键需求，但饮食负担重、成本高、易导致营养不良和社交障碍。现有获批药物Kuvan和Palynziq虽有一定帮助，但存在响应率有限、安全性问题、使用不便等挑战，无法满足大多数患者需求 [23][30][31][32][33] sepiaterin的优势和市场机会 - **机制优势**：与Kuvan的活性成分亚叶酸相比，sepiaterin能快速完整地从肠道吸收，转运到细胞并转化为四氢生物蝶呤（BH4），生物利用度高，还能作为分子伴侣增加PAH变体的活性 [34][35][36] - **市场机会**：PKU市场存在大量未满足需求，sepiaterin有望治疗更广泛的患者群体，包括未试用过Kuvan的患者、对Kuvan无响应或控制不佳的患者，预计市场机会超10亿美元 [40][41][60][61][62] - **商业成功支柱**：新生儿筛查广泛应用，患者诊断后有明确的治疗路径，疾病病理清晰，患者倡导社区活跃且协调良好，PTC对相关治疗中心和意见领袖有深入了解并建立了良好关系，有利于sepiaterin的商业化推广 [63][64] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **患者和医生需求**：患者希望新疗法能降低血液苯丙氨酸水平、增加蛋白质摄入、安全性好且使用方便；医生希望新疗法能降低血液苯丙氨酸、提高苯丙氨酸耐受性，理想情况下苯丙氨酸降低至少30%，响应率至少35%，sepiaterin的APHINITY试验结果远超这些期望 [53][58][59] - **市场区域差异**：美国市场患者对Kuvan的试用和失败情况较多，审批流程集中统一，预计sepiaterin在美国的推广速度较快；美国以外市场有更多未试用过Kuvan的患者，支付方更关注饮食自由化数据，定价和报销需逐个国家讨论，推广时间可能更长 [77][78][79][112][114] - **商业基础设施**：PTC拥有强大的商业基础设施，预计无需大幅增加资源即可商业化sepiaterin，仅需增加少量资源关注营养师群体 [153][154] - **监管和数据需求**：预计sepiaterin的标签无年龄限制，苯丙氨酸耐受性数据虽非美国和欧洲监管提交的核心内容，但对支付方决策很重要，尤其是美国以外市场 [152][168][169][127] - **患者依从性和治疗持续时间**：预计患者对sepiaterin的依从性和治疗持续时间较高，因为该疗法能降低苯丙氨酸水平并实现饮食自由化，可激励患者持续治疗 [172][173]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：PTC Therapeutics (PTCT) - 行业：制药行业，专注于罕见病药物研发，尤其是Friedreich共济失调（FA）、线粒体疾病相关癫痫、亨廷顿病（HD）、苯丙酮尿症（PKU）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、晚发型脊髓性肌萎缩症（LMS）等疾病的治疗药物研发 纪要提到的核心观点和论据 MoveFA研究结果 - **研究设计**：MoveFA研究是一项为期72周的vetiquinone治疗Friedreich共济失调患者的安慰剂对照试验，主要分析人群为7 - 21岁患者，还纳入少量21岁以上患者，主要终点是总MFAR评分从基线到72周的变化 [3][4] - **主要结果**：研究未达到主要终点，但在关键疾病子量表（球部功能和直立稳定性）及疲劳量表上记录到显著治疗获益，在完成者敏感性分析中，MFAR评分有2.31的安慰剂校正差异，相当于疾病进展减缓75%，且从60 - 72周，安慰剂和vetiquinone曲线差距扩大，提示有潜在疾病修饰作用 [7][9][10] - **安全性**：vetiquinone和安慰剂组不良事件谱相似，最常见不良事件为跌倒和COVID - 19，vetiquinone最常见治疗相关不良事件为胃肠道症状，多为低级别，安全性与其他儿科研究一致 [11] 战略决策 - **投资组合优先级调整**：公司决定停止临床前基因治疗项目，暂停Friedreich共济失调和Angelman综合征的IND和CTA阶段基因治疗项目开发，预计减少2023年剩余运营费用约15%，将在第二季度财报发布时提供更新的2023年年度运营费用指引 [13] - **寻求监管批准**：鉴于vetiquinone治疗获益数据、在儿科患者中良好的安全性以及儿科FA患者未满足的医疗需求，公司计划与FDA和EMA分享研究结果，讨论潜在批准途径 [13] 问答环节观点 - **数据解读**：尽管研究未达到主要终点，但在多个关键方面有重要获益迹象，如球部和直立稳定性子量表、疲劳量表，且药物安全性良好，有大量儿科FA患者未满足医疗需求，公司期待与监管机构讨论潜在批准途径 [19][20] - **人员变动**：Emily Hill离职是公司为确保高管团队能更好推动公司未来发展而做出的决策，公司对现有领导团队有信心，能有效开发罕见病药物并应对全球监管挑战 [22] - **研究关联**：不同疾病研究间关联性小，线粒体疾病相关癫痫和PIVOT HD研究数据在6月公布，靶向15 - 脂氧合酶能影响重要中枢神经系统症状，但各研究疾病不同，患者和疾病状态差异大 [24][25] - **开放标签扩展研究**：公司将关注开放标签数据，了解治疗趋势是否持续，这是与监管机构讨论的重要数据，研究中安慰剂组疾病进展与自然病史相符，治疗组疾病进展减缓，提示药物有潜在疾病修饰作用 [29][30] - **子量表分析**：在FA患者中，直立稳定性子量表在7 - 21岁患者中变化最大，与未来丧失行走能力相关，球部功能在疾病全程有变化，上肢协调在成年人群后期更明显，研究中看到直立稳定性子量表有明显治疗获益 [33][34][35] - **后续开发决策**：公司将先与监管机构沟通，根据讨论结果决定未来开发计划，目前关注任务完成，不考虑立即开展后续III期研究 [38][39] - **运营费用调整**：运营费用调整与收入预期变化无关，是基于公司收入基础、PKU数据和市场机会优势进行的投资组合评估，旨在减少运营费用，聚焦能带来有意义投资回报的研发项目 [41][43][44] - **次要终点结果**：除跌倒外，主要、次要和探索性终点均有向vatiquinone治疗获益的趋势，疲劳量表有效捕捉治疗获益，安慰剂组疲劳负担加重，与自然病史相符 [51][52] - **分析设置**：研究进行了多个预设分析，完成者分析p值为名义值，未进行多重性调整，预设分析包括主要分析人群、全分析集、安全人群和敏感性分析 [54][55] - **非完成者情况**：主要分析人群中患者退出原因包括旅行担忧、不愿戴口罩、疲劳、不遵守研究程序等，总体人群中成人退出更多是因旅行担忧和不遵守研究程序 [59][60] - **监管讨论**：公司未就该试验与监管机构讨论不同情况，但FDA历史上对mFAR评分有看法，认为直立稳定性和球部子量表更具临床意义，公司将继续推进实现盈亏平衡的进程，根据运营费用调整和未来收入情况明确路径 [63][64][65] - **合规确定**：研究中合规基于药物日志、药物剂量日记和退回药物确定，完成者分析排除不符合80%药物服用定义的患者 [69] - **运营费用趋势**：停止临床前基因治疗项目预计降低2023年剩余运营费用约15%，长期运营费用方面，公司将谨慎部署资源，聚焦有前景的研发项目，以实现盈亏平衡 [74][75][77] - **与其他研究对比**：MoveFA研究有72周安慰剂对照数据，与其他研究不同，公司计划与监管机构讨论数据，提供支持潜在监管途径的数据，对16岁以下患者亚组分析显示治疗有更大效应 [92][93] - **业务发展重点**：公司研发管线丰富，将聚焦如剪接平台、PKU试验、生物能源平台等项目，也有机会利用现有项目进行外部业务拓展，518 HD项目将在6月提供数据更新 [101][102][103] - **疗效验证**：不确定是否需要多年自然病史倾向匹配研究验证vutiquimod有效性，研究中安慰剂组疾病进展与自然病史相符，公司乐意用自然病史数据支持研究结果 [107][108] - **生物标志物分析**：研究未收集血液或影像学生物标志物，对各量表是否为生物标志物存在细微差别 [110] - **不同研究影响**：FA研究需要更长观察期以消除安慰剂效应、评估疾病修饰作用，线粒体疾病相关癫痫研究关注特定症状，为期6个月已长于标准，与FA研究不同 [115][116][117] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司预计在6月公布线粒体疾病相关癫痫和PIVOT HD研究中期分析数据 [24][131] - 公司有多个正在进行的临床试验，如CARDINALLS ALS研究、SUNRISE LMS研究及多个未披露的临床前项目 [87] - 研究中安慰剂组在疲劳量表上的表现与自然病史相符，治疗组疲劳负担降低，是重要治疗获益 [52] - 公司在剪接平台有20年积累，处于行业领先地位，有多个基于该平台的项目 [101] - 公司生物能源平台有多个化合物，vutiquinol是首个化合物，可开发有独特机制的潜在差异化疗法 [102]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：PTC Therapeutics (PTCT) - 行业：制药行业 纪要提到的核心观点和论据 核心观点 - sepiaterin在治疗苯丙酮尿症（PKU）患者中展现出显著疗效和良好耐受性，有望满足PKU患者的巨大未满足医疗需求 [2][121] - PTC Therapeutics具备商业化sepia Terans治疗PKU患者的能力和资源，将抓住这一商业机会 [17][18] - 公司后续将与监管机构沟通并提交NDA和MAA申请，推进sepia Terans的上市进程 [19] 论据 - **疗效显著** - 在AFFINITY研究中，sepiaterin使总体主要分析人群的血液苯丙氨酸（Phe）水平降低63%，经典PKU患者亚组降低69% [2] - 大部分患者能达到美国指南规定的低于360微摩尔/升的目标Phe水平，美国指南所有年龄段目标达标率84%，欧洲青少年和成人指南达标率93% [10] - 曾接受Kuvan治疗的27名患者，接受sepiaterin治疗后，平均Phe水平降至304微摩尔/升，比研究开始时接受Kuvan治疗的患者Phe水平降低48% [12] - 在Phe耐受性评估中，患者在摄入超过推荐量的Phe时，Phe水平仍能保持相对稳定并低于360微摩尔/升的目标水平 [15][16] - **耐受性良好** - 研究中未报告严重不良事件，sepiaterin和安慰剂组治疗相关不良事件频率相似 [13] - sepiaterin治疗患者中主要不良事件为头痛和腹泻，且多数为一级 [13] - **商业机会大** - PKU疾病的商业成功支柱已确立，包括新生儿筛查普及、有知名治疗中心、疾病病理明确、患者社区协调良好 [17] - 尽管已有两种获批疗法，但大多数患者未得到良好治疗，市场潜力大 [17] - PTC Therapeutics有全球商业化罕见病药物的经验，已建立全球商业组织，与患者、医生、支付方等建立了良好关系 [18] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **研究设计细节** - AFFINITY试验是一项全球安慰剂对照注册试验，筛选受试者先进行两周开放标签的sepiaterin治疗，Phe水平降低超过15%的患者随机接受sepiaterin或安慰剂治疗六周 [3][4] - 主要分析人群为Phe水平从基线降低超过30%的患者，主要终点是这些患者血液Phe水平的降低 [4] - **长期研究情况** - 安慰剂对照研究结束后，患者可参加正在进行的长期开放标签研究，旨在评估sepiaterin治疗的长期安全性、疗效持久性和Phe耐受性 [13][14] - **剂量相关信息** - 安慰剂对照研究的第二部分为期六周，前两周患者接受20毫克/千克的剂量，中间两周接受40毫克/千克的剂量，最后两周接受60毫克/千克的剂量 [95] - 非经典患者在40毫克/千克和60毫克/千克剂量下Phe降低水平相似，经典患者在60毫克/千克剂量下获益更明显 [96] - **其他研究结果预期** - 预计5月公布Vetiquinone的Move FA试验结果，6月公布Vetiquinone的MIGI研究结果和PTC518在亨廷顿病患者中的PIVOT HD研究的中期数据 [19]

财务数据和关键指标变化 - 公司第一季度总收入达到2.2亿美元，同比增长40%，创下历史新高 [5] - DMD特许经营收入为1.7亿美元，同比增长33% [5] - Evrysdi特许权使用费收入为3100万美元，主要来自新患者和之前接受过zolgensma和spinraza治疗的患者 [5] - 公司预计2023年总收入将在9.4亿至10亿美元之间，同比增长高达43% [6] - 非GAAP SG&A费用为7340万美元，现金及现金等价物和可交易证券总额为2.863亿美元 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 - DMD特许经营收入为1.7亿美元，同比增长33% [5] - Translarna净产品收入为1.151亿美元，Emflaza净产品收入为5460万美元，同比增长12% [27] - Evrysdi特许权使用费收入为3100万美元 [47] - Upstaza在欧洲的商业化进展顺利，已在德国和法国治疗患者，并首次实现跨境商业患者治疗 [44][128] 各个市场数据和关键指标变化 - Translarna在所有主要市场均实现增长，特别是在中欧、东欧、巴西和中东地区获得大额政府订单 [32] - 公司在拉丁美洲和亚洲的未来增长市场继续推进地理扩展 [23] - Upstaza在欧洲的商业化进展顺利，已在德国和法国治疗患者，并首次实现跨境商业患者治疗 [44][128] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划在第二季度报告四项临床研究的结果，其中三项是注册导向的 [7] - 公司预计将在第二季度进行战略组合审查，并可能减少运营支出 [6] - 公司正在准备与FDA的Type C会议，以审查Translarna的数据，支持NDA重新提交 [13] - 公司计划在第三季度提交Upstaza的BLA，尽管可能会延迟 [21] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对2023年的收入指引充满信心，预计总收入将在9.4亿至10亿美元之间 [6] - 公司对DMD特许经营的收入指引为5.45亿至5.65亿美元，增长基础稳固 [43] - 公司对Upstaza的商业化进展感到满意，预计将在2023年治疗更多患者 [45] 其他重要信息 - 公司预计将在第二季度报告APHENITY、MIT-E、PIVOT-HD和MOVE-FA四项临床研究的结果 [7][10][11][19] - 公司正在准备与FDA的Type C会议，以审查Translarna的数据，支持NDA重新提交 [13] - 公司计划在第三季度提交Upstaza的BLA，尽管可能会延迟 [21] 问答环节所有的提问和回答 问题: DMD特许经营的新患者增长驱动因素 - 新患者增长主要来自地理扩展、早期诊断和从诊断到商业治疗的快速时间 [31] - 公司在所有主要市场均实现增长，特别是在中欧、东欧、巴西和中东地区获得大额政府订单 [32] 问题: PTC518在亨廷顿病中的优势 - PTC518是一种口服分子，能够穿过血脑屏障并在大脑中广泛分布，这对于治疗亨廷顿病至关重要 [34][35] - 公司预计将在第二季度报告PIVOT-HD研究的结果，包括药代动力学和药效学数据 [38] 问题: Upstaza的BLA提交延迟 - FDA要求提供额外的生物分析数据以支持临床和商业药物路径之间的可比性分析，公司预计BLA提交可能会延迟到第三季度 [21][97] 问题: Translarna的政府订单和收入增长 - Translarna在所有主要市场均实现增长，特别是在中欧、东欧、巴西和中东地区获得大额政府订单 [32] - 公司预计将在2023年下半年继续获得政府订单，尽管季度收入可能会出现波动 [174] 问题: MOVE-FA研究的主要分析人群 - MOVE-FA研究的主要分析人群为7至21岁的患者，这些患者通常具有更一致和更快的疾病进展 [66][84] 问题: APHENITY试验的成功标准 - APHENITY试验的成功标准包括在苯丙氨酸水平上显示出临床意义的降低，特别是在经典PKU患者中 [101][102] 问题: vatiquinone的专利保护 - vatiquinone的主要保护将来自孤儿药独占权，公司正在探索其他潜在的方式来加强和延长专利寿命 [63] 问题: MIT-E研究的成功标准 - MIT-E研究的成功标准包括在可观察到的运动性癫痫发作频率上显示出临床意义的降低，假设的安慰剂调整差异为40% [164]

产品销售额与收入 - Translarna™在2023年第一季度实现净销售额1.151亿美元[231] - Emflaza®在2023年第一季度实现净销售额5460万美元[232] - 2023年第一季度，公司在美国、俄罗斯和巴西的净产品销售额分别为5460万美元、4460万美元和2590万美元[274] - 2023年第一季度，公司净产品收入为1.876亿美元，同比增长44%，主要由于Translarna和Emflaza的销售增长[298] - Translarna在2023年第一季度的净产品收入为1.151亿美元，同比增长45%，主要由于新患者的治疗和地理扩张[298] - Emflaza在2023年第一季度的净产品收入为5460万美元，同比增长12%，主要由于新患者的增加和高依从性[300] - 2023年第一季度，公司从Evrysdi获得的特许权使用费收入为3080万美元，同比增长63%[279] - 2023年第一季度，公司制造服务收入为200万美元，主要来自质粒DNA和AAV载体的生产[285] 产品审批与续期 - Translarna™的欧洲市场授权将于2023年8月5日到期，公司已提交续期申请[233] - Translarna™在美国的NDA申请被FDA拒绝，公司计划重新提交申请[239] - Upstaza™在欧洲和英国获得批准用于治疗AADC缺陷，公司计划在2023年第三季度提交美国BLA申请[240][243] - Evrysdi®在美国、欧洲、巴西和日本获得批准用于治疗SMA，并计划在2023年获得EMA的标签扩展批准[245] - 公司预计2023年第三季度提交Upstaza用于治疗AADC缺陷的BLA申请，并可能支付2000万美元的监管里程碑款项[265][267] - 公司预计Upstaza的BLA提交时间可能从2023年第二季度推迟至第三季度[341] 临床试验与研发进展 - PTC518用于治疗亨廷顿病的第二阶段研究正在进行，预计2023年第二季度获得中期数据[246] - Vatiquinone用于治疗线粒体疾病相关癫痫的2/3期试验已完成入组，预计2023年第二季度获得结果[248][249] - Utreloxastat用于治疗肌萎缩侧索硬化症的2期试验正在进行中[249] - 公司在2021年第三季度启动了sepiapterin的注册导向III期试验，主要终点为血液Phe水平的显著降低，预计2023年5月公布第二部分试验结果[250] - 公司已完成unesbulin在leiomyosarcoma（LMS）和diffuse intrinsic pontine glioma（DIPG）的I期试验，并计划在2023年第四季度启动DIPG的II/III期试验[251] - 公司已完成sepiapterin治疗PKU的III期临床试验入组，需支付3000万美元的开发里程碑款项，计划以每股44.9748美元的价格发行股票支付[339] 财务与资金状况 - 公司在2022年10月与Blackstone签订了高达9.5亿美元的信贷协议，包括3亿美元的初始贷款和1.5亿美元的延迟贷款[259] - 公司2026年到期的可转换票据总额为2.875亿美元，年利率为1.5%，净收益为2.793亿美元[260] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损27.959亿美元，2023年第一季度净亏损1.39亿美元[262] - 公司预计2023年将支付5000万美元的开发和监管里程碑款项给前Censa股东[267] - 公司预计2023年将继续增加商业化、研发和监管提交相关的费用[263][265] - 公司与Roche和SMA基金会的合作中，截至2023年3月31日，已累计获得2.1亿美元的里程碑付款和2.037亿美元的销售分成[277] - 公司通过Royalty Purchase Agreement出售了42.933%的Evrysdi销售分成权，获得6.5亿美元，并保留了57.067%的分成权[280] - 2023年第一季度，公司研发费用为1.951亿美元，同比增长39%，主要由于代谢和基因治疗项目的投入增加[290] - 2023年第一季度，公司销售、一般和行政费用为8690万美元，同比增长19%，主要由于商业化努力和基础设施扩展[294] - 2023年第一季度，公司利息支出净额为2730万美元，同比增长16%，主要由于未来特许权使用费出售相关的负债利息[295] - 无形资产摊销费用为3940万美元，同比增长1590万美元，增幅68%[305] - 研发费用为1.951亿美元，同比增长5500万美元，增幅39%[306] - 销售、一般及行政费用为8690万美元，同比增长1360万美元，增幅19%[307] - 递延及或有对价公允价值变动为亏损240万美元，同比变化1410万美元，增幅超过100%[308] - 净利息费用为2730万美元，同比增长380万美元，增幅16%[310] - 其他收入为1000万美元，同比变化2180万美元，增幅超过100%[312] - 所得税费用为400万美元，同比减少90万美元，降幅18%[313] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物及有价证券总额为2.863亿美元[327] - 2023年第一季度净现金流出为2949万美元，同比减少6795万美元[328] - 公司预计未来将继续产生重大支出和运营亏损，并计划在2023年第三季度提交Upstaza的BLA申请[333] - 公司预计未来12个月的现金流足以支持运营支出和资本支出需求，包括2026年可转换票据、公开和私募股票发行、Blackstone信贷协议借款等资金来源[335] - 公司2026年可转换票据的年度现金利息支付总额为430万美元[338] - 公司预计2023年将向Censa前股东支付总计5000万美元的开发及监管里程碑款项[341] - 公司预计向Agilis前股东支付2000万美元的监管里程碑款项，用于Upstaza治疗AADC缺陷的BLA提交[341] - 公司从未实现盈利，未来可能需要通过股权发行、债务融资、合作等方式筹集资金以维持运营[344] 合作与商业化 - Tegsedi®和Waylivra™在拉丁美洲和加勒比地区通过合作协议进行商业化[244] - 公司计划通过授权或收购产品、候选产品或技术来扩展和多样化产品管线[266] 风险管理与内部控制 - 公司披露截至2023年3月31日，市场风险及管理方式无重大变化[346] - 公司管理层评估截至2023年3月31日的披露控制及程序有效[349] - 公司截至2023年3月31日的内部财务控制无重大变化[350]

财务数据和关键指标变化 - 公司2022年第四季度总收入为1.67亿美元，其中净产品收入为1.28亿美元，Evrysdi特许权使用费收入为4000万美元 [14] - 2022年全年总收入为6.99亿美元，同比增长30%，按固定汇率计算为7.4亿美元，同比增长37% [169][210] - 2022年DMD特许经营权收入为5.07亿美元，同比增长20%，按固定汇率计算为5.39亿美元，同比增长27% [162][210] - 2022年Evrysdi特许权使用费收入为1.14亿美元，同比增长108% [210] - 截至2022年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为4.11亿美元，相比2021年同期的7.73亿美元有所下降 [15] 各条业务线数据和关键指标变化 - Translarna在2022年第四季度收入为5600万美元，全年收入为2.89亿美元，同比增长22% [12] - Emflaza在2022年第四季度收入为5800万美元，全年收入为2.18亿美元，同比增长17% [178][207] - Upstaza在欧洲的初步推出表现良好，2022年第四季度未经审计的收入为1300万美元 [246][247] - Tegsedi和Waylivra在拉丁美洲的市场扩展取得进展，Waylivra在巴西获得家族性部分脂肪营养不良（FPL）的批准，成为该地区首个获批的治疗方案 [176] 各个市场数据和关键指标变化 - Translarna在欧洲主要市场持续增长，尽管面临外汇逆风，公司继续推动在拉丁美洲、中东、北非和亚太地区的地理扩展 [12][38] - Upstaza在欧洲的推出势头良好，公司正在为美国市场的推出做准备，计划在2023年上半年提交BLA申请 [175][205] - Tegsedi和Waylivra在拉丁美洲的市场扩展取得进展，Waylivra在巴西获得家族性部分脂肪营养不良（FPL）的批准，成为该地区首个获批的治疗方案 [176] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划在2023年庆祝成立25周年，并继续推进其广泛的研发管线，预计未来几年将为商业组合带来显著增长 [5][155] - 公司预计2023年总收入将在9.4亿至10亿美元之间，同比增长超过30% [155] - 公司正在推进多个关键临床试验，包括APHENITY、MOVE-FA和MIT-E研究，预计在2023年上半年将有四个重要数据读出 [6][9][204] - 公司正在与FDA就Translarna的NDA重新提交进行讨论，计划在近期请求一次Type C会议，以审查迄今为止收集的全部数据 [160] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对2023年的表现持乐观态度，预计将继续保持强劲增长，特别是在DMD特许经营权、Upstaza和Evrysdi方面 [4][155] - 管理层强调了公司在罕见病领域的创新和领导地位，特别是在PKU、亨廷顿病和线粒体疾病相关癫痫等领域的研发进展 [6][9][204] - 管理层对Translarna的长期潜力充满信心，尽管面临FDA的挑战，公司计划通过进一步的数据分析和与FDA的沟通来推动其批准 [160][224] 其他重要信息 - 公司获得了2023年EURORDIS黑珍珠公司创新奖，以表彰其在罕见病研究和开发方面的突破性科学成就 [154] - 公司正在推进多个早期临床试验，包括SunriseLMS试验和CardinALS试验，分别针对平滑肌肉瘤和ALS患者 [170] 问答环节所有的提问和回答 问题: 关于APHENITY研究的Phe降低差异和随机化机制 - 公司解释了APHENITY研究中Phe降低的差异，并确认在第二阶段研究中不会根据Phe降低幅度进行进一步分层 [18][213] - 公司确认APHENITY研究的超招募是由于患者和医生的高度兴趣，而非监管机构的反馈 [184] 问题: 关于PKU市场的支付者反应和Kuvan的潜在步骤编辑 - 公司预计PKU市场的支付者反应将较为积极，特别是对于经典PKU患者，Kuvan的步骤编辑不会成为主要障碍 [216][217] 问题: 关于MIT-E研究的临床意义和患者反应 - 公司解释了MIT-E研究中癫痫频率降低的临床意义，预计治疗组和安慰剂组之间的差异为40% [65][231] 问题: 关于Translarna的FDA讨论和潜在加速批准 - 公司计划与FDA进行进一步的Type C会议，讨论Translarna的全部数据，包括肌营养不良蛋白数据，以支持其批准 [160][224] 问题: 关于APHENITY研究的时间延迟和地理差异 - 公司解释了APHENITY研究时间延迟的原因，主要是由于研究末期患者数量较多，导致数据清理和数据库锁定时间延长 [243][280] 问题: 关于PTC518亨廷顿病计划的FDA反馈和高剂量部分的启动 - 公司正在收集PTC518的数据，尚未确定何时向FDA提交数据，高剂量部分的启动将基于5毫克和10毫克的数据结果 [275][276] 问题: 关于Upstaza在美国的预启动计划和患者识别 - 公司正在为Upstaza在美国的推出做准备，包括加速疾病意识计划、与支付者的讨论以及患者识别活动 [124][125]

产品销售额与收入 - Translarna在2022年的销售额为2.886亿美元[930] - Emflaza在2022年的净销售额为2.183亿美元[930] - 2022年公司收入主要来自Translarna（用于治疗nmDMD）和Emflaza（用于治疗DMD）的销售，以及Upstaza（用于治疗AADC缺陷）的销售和与Roche的里程碑及特许权使用费收入[938][939] - 2022年净产品收入为5.352亿美元，同比增长1.063亿美元，增幅25%[966] - Translarna净产品收入为2.886亿美元，同比增长5260万美元，增幅22%[966] - Emflaza净产品收入为2.183亿美元，同比增长3100万美元，增幅17%[966] - 2022年合作收入为5010万美元，同比下降500万美元，降幅9%[966] - 2022年特许权收入为1.135亿美元，同比增长5890万美元，增幅超过100%[966] - 2022年公司在美国的净产品销售额为2.183亿美元，较2021年的1.873亿美元和2020年的1.39亿美元有所增长[959] - 2022年公司在美国以外的净产品销售额为3.169亿美元，其中Translarna的销售额为2.886亿美元[959] - 2022年美国和俄罗斯分别占公司净产品销售额的10%以上，分别为2.183亿美元和5970万美元[959] - 2022年净产品收入主要来自Translarna（用于治疗nmDMD）和Emflaza（用于治疗DMD）的销售[1051] - 2022年美国市场净产品销售额为2.183亿美元，2021年为1.873亿美元，2020年为1.39亿美元，主要来自Emflaza的销售[1053] - 2022年国际市场净产品销售额为3.169亿美元，2021年为2.416亿美元，2020年为1.944亿美元，主要来自Translarna、Tegsedi、Waylivra和Upstaza的销售[1053] - Translarna在2022年国际市场的净产品收入为2.886亿美元，2021年为2.36亿美元，2020年为1.919亿美元[1053] - 2022年公司与Roche的SMA许可协议相关的合作收入为5010万美元，2021年为5500万美元，2020年为4260万美元[1057] - 2022年与Evrysdi相关的特许权使用费收入为1.135亿美元，2021年为5460万美元，2020年为480万美元[1057] 产品审批与监管 - Translarna在欧洲经济区的营销授权需每年审查和更新，最近一次更新有效期至2023年8月5日[930] - Translarna在美国的NDA申请被FDA拒绝，公司计划重新提交申请[931] - Upstaza在2022年获得欧洲委员会批准用于治疗AADC缺陷，并计划在2023年上半年向FDA提交BLA申请[933] - Evrysdi在2022年5月获得FDA批准用于治疗2个月以下婴儿的SMA，预计EMA将在2023年做出类似决定[933] - 公司预计2023年上半年将向FDA提交Upstaza的BLA申请，并可能支付2000万美元的里程碑付款[943][944] - 公司预计在2023年上半年向FDA提交Upstaza的生物制剂许可申请[1031] - 公司预计2023年5月将获得sepiapterin治疗PKU的第三阶段试验结果[1034] - 公司计划在2023年第四季度启动unesbulin治疗DIPG的注册导向第二阶段/第三阶段试验[1034] 临床试验与研发进展 - PTC518的Phase 2研究预计在2023年第二季度公布初步数据[934] - Vatiquinone的Phase 2/3试验结果预计在2023年第二季度公布[935] - 公司预计2023年第二季度获得vatiquinone治疗线粒体疾病相关癫痫的2/3期试验结果[1031] - 2022年研发费用总计6.51亿美元，较2021年的5.41亿美元和2020年的4.78亿美元有所增加[951] - 2022年全球DMD特许权研发费用为7854.4万美元，代谢疾病研发费用为8181万美元，基因治疗研发费用为1.83亿美元[951] - 公司预计研发费用将随着临床试验的进展和成本波动，特别是与Translarna治疗nmDMD的研究041和其他研究相关[951] - 2022年研发费用为6.515亿美元，同比增长1.108亿美元，增幅20%[969] - 2021年研发费用为5.407亿美元，同比增长6300万美元，增幅13%[975] - 2022年公司累计亏损26.57亿美元，净亏损分别为5.59亿美元（2022年）、5.239亿美元（2021年）和4.382亿美元（2020年）[942] - 2022年累计亏损约为26.57亿美元[1034] 财务与资金管理 - 公司通过市场发行协议出售了542,470股普通股，加权平均发行价为每股53.37美元，净收益为2810万美元[939] - 公司发行了2.875亿美元的2026年可转换票据，净收益为2.793亿美元[939] - 公司通过Royalty Purchase Agreement出售了42.933%的Evrysdi特许权使用费，获得6.5亿美元现金[940][941] - 公司以6.5亿美元的价格将部分特许权支付出售给RPI，并保留了57.067%的特许权权益[949] - 公司通过Royalty Purchase Agreement获得的6.5亿美元现金对价被分类为债务，并记录为“未来特许权销售负债”[961] - 2022年公司累计亏损26.57亿美元，净亏损分别为5.59亿美元（2022年）、5.239亿美元（2021年）和4.382亿美元（2020年）[942] - 2022年净现金流出为3.567亿美元，主要用于支持临床开发和商业活动[988] - 2022年投资活动净现金流入为2.902亿美元，主要来自市场证券的净销售和赎回[988] - 2022年融资活动净现金流入为1.68亿美元，主要来自Blackstone信贷协议的贷款和股票购买协议[988] - 公司预计现有现金和现金等价物、市场证券以及Blackstone信贷协议的贷款将足以支持未来12个月的运营[993] - 公司2026年可转换票据的年度现金利息支付为430万美元[995] - 公司2022年8月偿还了2022年可转换票据的本金和应计利息，总计1.523亿美元[995] - 公司2022年12月31日的现金及现金等价物和市场证券总额为4.107亿美元[988] - 公司2022年与Blackstone签订了最高9.5亿美元的信贷协议，包括3亿美元的初始贷款和1.5亿美元的延迟提款贷款[985] - 公司根据Blackstone信贷协议的借款利率为调整后的Term SOFR利率加7.25%或基准利率加6.25%，最低利率分别为1%和2%[996] - 公司于2022年10月向Agilis的前股东支付了5000万美元的监管里程碑付款，并于2022年向Marathon Pharmaceuticals支付了5000万美元的销售里程碑付款[997] - 公司预计在2023年向Censa的前股东支付总计5000万美元的开发里程碑付款，并向Agilis的前股东支付2000万美元的FDA BLA提交里程碑付款[997] - 公司租赁了位于新泽西州的办公和实验室空间，总租赁义务为2.68亿美元[997] - 公司与MassBio签订了3000万美元的商业制造服务协议，为期12.5年[997] - 公司需向Faes Farma支付最低年特许权使用费160万美元，最后一笔最低特许权使用费将于2023年支付[997] - 公司与Wellcome Trust签订了肿瘤平台资助协议，可能需支付高达1450万美元的里程碑付款[999] - 公司与SMA基金会签订了研究协议，可能需支付单数位特许权使用费，累计支付上限为5250万美元[999] - 公司持有4.107亿美元的现金及现金等价物和短期投资[1000] - 公司于2019年发行了2.875亿美元的1.50%可转换优先票据，2022年12月31日的公允价值约为2.817亿美元[1002] - 公司2022年净产品收入为5.352亿美元，同比增长24.8%[1022] - 公司2022年总营收为6.988亿美元，同比增长29.8%[1022] - 公司2022年净亏损为5.59亿美元，较2021年的5.239亿美元有所增加[1022] - 公司2022年现金及现金等价物为2.798亿美元，较2021年的1.897亿美元增长47.5%[1021] - 公司2022年研发费用为6.515亿美元，同比增长20.5%[1022] - 公司2022年或有对价负债为1.64亿美元，较2021年的2.399亿美元减少31.6%[1014] - 公司2022年无形资产净值为7.059亿美元，较2021年的7.248亿美元减少2.6%[1021] - 公司2022年市场证券为1.309亿美元，较2021年的5.837亿美元减少77.6%[1021] - 公司2022年应收账款净值为1.556亿美元，较2021年的1.105亿美元增长40.8%[1021] - 公司2022年库存净值为2180万美元，较2021年的1586万美元增长37.4%[1021] - 公司2022年净亏损为5.59亿美元，较2021年的5.24亿美元有所增加[1025] - 2022年折旧和摊销费用为1.29亿美元，较2021年的6413万美元显著增加[1025] - 2022年非现金运营租赁费用为988万美元，较2021年的739万美元有所增加[1025] - 2022年无形资产减值费用为3338万美元，2021年无此项费用[1025] - 2022年股票补偿费用为1.1亿美元，较2021年的1.04亿美元有所增加[1025] - 2022年运营活动产生的净现金流出为3.57亿美元，较2021年的2.51亿美元有所增加[1025] - 2022年投资活动产生的净现金流入为2.9亿美元，较2021年的2.19亿美元有所增加[1025] - 2022年融资活动产生的净现金流入为1.68亿美元，较2021年的2088万美元显著增加[1025] - 公司2022年底现金及现金等价物为2.798亿美元，受限现金为1609.1万美元，总计2.959亿美元[1038] - 公司2022年库存总额为2180.8万美元，其中原材料107.8万美元，在制品1407.4万美元，成品665.6万美元[1048] - 公司2022年库存减值170万美元，主要与产品接近过期有关[1048] - 公司预计未来12个月的现金流将足以支持其运营[1034] - 2020年7月17日，公司以6.5亿美元现金出售了42.933%的Evrysdi销售特许权使用费[1060] - 截至2022年12月31日，公司保留了57.067%的特许权使用费权益，并保留了2.5亿美元的潜在监管和销售里程碑付款[1060] - 2022年12月31日，公司短期递延研发预付款为240万美元，长期递延研发预付款为390万美元[1064] - 2022年12月31日，公司坏账准备为30万美元，2021年为10万美元[1059] - 公司使用Black-Scholes期权定价模型计算期权的公允价值，基于关键假设如预期波动率和预期期限[1070] - 2022年12月31日，公司因税法变化导致当前应税收入增加4.501亿美元[1072] - 公司于2018年8月23日完成对Agilis Biotherapeutics的收购，并记录了1.22亿美元的递延税负债[1074] - 2022年，公司因贷款协议修改导致非现金实现外汇损失1690万美元[1075] - 公司对长期资产和有限寿命无形资产进行减值测试，截至2022年12月31日未发现减值迹象[1081] - 公司于2022年10月1日对其无限寿命无形资产进行了年度减值测试[1082] - 公司在2022年第四季度对Upstaza无形资产进行了部分减值，金额为3340万美元，主要由于市场假设的调整和患者治疗时间的变化[1083] - 公司在2020年5月完成了对Censa Pharmaceuticals的收购，总对价为5860万美元，包括1500万美元现金和4290万美元公司普通股[1087] - 公司在2022年和2021年分别记录了350万美元和610万美元的ClearPoint股权投资未实现亏损[1091] - 公司在2022年和2021年分别记录了580万美元和830万美元的ClearPoint可转换债券未实现亏损[1091] - 公司在2022年和2021年分别记录了800万美元和170万美元的股权投资未实现亏损[1091] - 公司在2022年和2021年分别赎回了1.13亿美元和430万美元的股权投资[1091] - 截至2022年12月31日，公司持有的ClearPoint股权投资公允价值为1096.5万美元[1092] - 截至2022年12月31日，公司持有的ClearPoint可转换债券公允价值为1523.1万美元[1092] - 公司在2022年和2021年分别记录了400万美元和80万美元的已实现亏损和收益[1093] - 公司持有的可供出售债务证券在2021年12月31日的未实现亏损总额为709,000美元，公允价值为261,786,000美元[1094] - 公司在2022年8月15日偿还了2022年可转换票据的本金和应计利息，总额为152,300,000美元[1095] - 2022年12月31日，公司开发与监管里程碑的加权平均折现率为7.8%，成功概率为35%[1099] - 2022年12月31日，公司净销售里程碑和特许权使用费的加权平均折现率为11.5%，成功概率为50%[1099] - 公司在2022年7月因Upstaza在欧洲获批支付了50,000,000美元的里程碑付款[1099] - 2022年12月31日，公司固定资产净值为72,590,000美元，较2021年的52,585,000美元有所增加[1101] - 公司在2022年5月签订了Warren租赁协议，初始租赁期为17年，总租金为163,000,000美元[1103] - 公司计划将Warren租赁物业开发为办公室和实验室空间，并获得36,200,000美元的装修补贴[1103] - 公司在2022年6月与MassBiologics签订了为期12.5年的商业制造服务协议[1105] - 公司记录了与MassBio协议相关的融资租赁负债，截至2022年12月31日，当前和非当前融资租赁负债分别为300万美元和1870万美元[1106] - 2022年公司运营租赁费用为2516.9万美元，其中固定租赁费用为1980.4万美元，可变租赁费用为455.7万美元，短期租赁费用为80.8万美元[1106] - 截至2022年12月31日，公司未来最低租赁付款总额为2.68037亿美元，其中运营租赁为2.68037亿美元，融资租赁为3000万美元[1107] - 公司2022年应付账款和应计费用总额为3.20366亿美元，其中包括员工薪酬和福利6266.9万美元，销售津贴6378.7万美元，销售返利6735.5万美元[1107] - 公司2020年签订了6.5亿美元的版税购买协议，截至2022年12月31日，该负债的余额为7.57886亿美元，有效利率为8.7%[1108] - 公司于2022年10月27日签订了9.5亿美元的信贷协议，其中包括4.5亿美元的承诺贷款和5亿美元的额外融资[1109] - 公司2022年高级担保定期贷款的总利息费用为635.9万美元，有效利率为12.2%[1113] - 公司2019年发行了2.875亿美元的2026年可转换票据，年利率为1.50%，到期日为2026年9月15日[1113] - 2026年可转换票据的赎回价格为100%的本金加上应计未付利息，赎回条件为普通股的最后报告售价在30个连续交易日内至少有19个交易日达到转换价格的130%[1116] - 2026年可转换票据的负债部分在2022年的净账面金额为2.83亿美元，2021年为2.82亿美元[1120] - 2026年可转换票据的总利息支出在2022年为546.3万美元，2021年为544.1万美元，有效利率为1.9%[1120] - 2022年可转换票据在2022年8月15日到期时，公司偿还了1.523亿美元的本金和应计利息[1121] - 2022年可转换票据的总利息支出在2022年为326万美元，2021年为522万美元，有效利率为3.5%[1122] - 公司在2020年通过市场发行协议以每股53.37美元的加权平均价格发行了542,470股普通股，净收益为2810万美元[1122] - 截至2022年12月31日，公司普通股的授权股份数量为2.5亿股[1124] - 公司在2020年向Agilis的前股东发行了2,821,176股普通股，公允价值为1.505亿美元[1122] - 公司在2020年向Censa股东发行了845,364股普通股，基于收购日收盘价估值为4290万美元[1122] - 公司在2022年10月26日以每股45.65美元的价格向Blackstone Credit Agreement的关联方发行了1,095,290股普通股，总购买价格约为5000万美元[1122] 市场与商业化 - Tegsedi在2022年第二季度开始在巴西进行商业销售[933] - Waylivra在2022年第三季度开始在巴西

财务数据和关键指标变化 - 2022年第三季度总营收2.17亿美元，较2021年第三季度增长57%，主要得益于杜氏肌营养不良症（DMD）特许经营权净产品收入1.31亿美元、艾夫司迪（Evrysdi）特许权使用费收入3300万美元以及罗氏因艾夫司迪年销售额超过7.5亿美元支付的5000万美元里程碑付款 [19] - 2022年前三季度总营收5.31亿美元，公司将全年营收指引范围从7 - 7.5亿美元收窄至7.1 - 7.5亿美元，其中DMD收入从之前的4.75 - 4.95亿美元上调至4.9 - 5亿美元，还包括新推出的基因疗法Upstaza收入2000 - 4000万美元 [19] - 2022年第三季度非GAAP研发费用为1.5亿美元（不包括1500万美元非现金股票薪酬费用），2021年第三季度为1.18亿美元（不包括1300万美元非现金股票薪酬费用），研发费用同比增加反映了对研究项目的额外投资和临床管线的推进 [20] - 2022年第三季度非GAAP销售、一般和行政费用为6700万美元（不包括1400万美元非现金股票薪酬费用），2021年第三季度为5600万美元（不包括1300万美元非现金股票薪酬费用） [20] - 截至2022年9月30日，现金、现金等价物和有价证券总计约2.88亿美元，截至2021年12月31日为7.73亿美元，近期融资使现金余额预计增至约6.35亿美元 [20] 各条业务线数据和关键指标变化 DMD业务线 - 第三季度DMD收入1.31亿美元，同比增长15%，公司将2022年DMD收入指引上调至4.9 - 5亿美元 [6][14] - Emflaza第三季度净产品收入5500万美元，较去年第三季度增长16%，增长得益于美国DMD患者新患者启动、持续良好的准入、高依从性和适当的基于体重的给药 [14] - Translarna第三季度净产品收入7700万美元，较2021年第三季度增长14%，各地区均有增长，且在东欧、中东、拉丁美洲和亚太地区等新市场的拓展取得进展 [14][15] Upstaza业务线 - Upstaza在欧洲获批用于治疗芳香族L - 氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症后，于2022年德国举行的会议上推出，公司已在法国早期访问计划下治疗了首位商业患者，预计第四季度在德国、法国和意大利治疗更多商业患者，公司预计Upstaza第四季度在法国、德国和意大利实现2000 - 4000万美元收入 [16] 其他业务线 - 在拉丁美洲，Tegsedi在巴西获得创新分类后，今年早些时候收到了卫生部的第一份集体采购订单，预计第四季度收到额外订单，与国家技术纳入委员会（CONITEC）就将Tegsedi纳入基本药物清单的讨论在进行中；Waylivra在拉丁美洲的患者基础不断扩大，已收到巴西卫生部的第一份集体采购订单，预计第四季度交付，去年12月向巴西卫生监督局（ANVISA）提交了Waylivra治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的批准申请，预计今年晚些时候得到决定 [17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司的使命是发现、开发和商业化创新疗法，为罕见疾病患者提供治疗，为所有利益相关者创造价值，计划通过外部业务发展和内部药物发现开发管线的结合，每两到三年推出一款产品 [5][25] - 与黑石生命科学达成战略合作融资，黑石提供3.5亿美元低成本、低稀释资本，并有额外6.5亿美元的融资选择权，融资将用于加速公司收入和创新管线，使公司能够追求未来机会，减少对近期市场动态的依赖 [8][18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司第三季度业绩强劲，已实现2022年多个里程碑，上市产品持续实现强劲收入增长，广泛而深入的新疗法管线正在推进，未来九个月有望取得三项重要数据结果，公司将继续为未来多年的强劲增长构建商业平台 [5][8] - 对Upstaza的持久疗效和安全性数据有信心，认为这些数据将支持卫生技术评估（HTA）档案提交以获得报销，公司有信心实现Upstaza的收入目标 [16] 其他重要信息 - 公司就Translarna向欧洲药品管理局（EMA）提交了Type 2变更申请，将有条件上市许可转换为标准上市许可，预计2023年上半年获得人用药品委员会（CHMP）意见；向美国食品药品监督管理局（FDA）提交会议请求以明确提交新药申请（NDA）的途径，FDA初步书面反馈称Study 041未提供实质性有效性证据，公司计划与FDA进一步讨论，研究Study 041意向性治疗（ITT）人群的证据以及其他研究的确认性证据是否支持批准 [6][7] - 艾夫司迪已在所有主要市场确立市场领先地位，有望成为脊髓性肌萎缩症（SMA）的全球市场领导者，其增长得益于患者转换、新患者启动以及标签和地理范围的扩大，且在首12个月有90%的保留率，罗氏向EMA提交了艾夫司迪用于治疗两个月以下症状前SMA婴儿的Type 2变更申请，预计欧洲标签扩展将在2022年底前获得批准 [7] - 亨廷顿舞蹈病项目的PTC518全球PIVOT - HD研究正在欧洲多个国家和澳大利亚积极招募患者，预计2023年上半年分享研究12周部分的结果 [8] - 公司预计在未来六到九个月内从多个正在进行的注册导向试验中获得结果，包括Upstaza的生物制品许可申请（BLA）预计2023年上半年提交，Sepiapterin（PTC923）治疗苯丙酮尿症（PKU）的APHENITY 3期试验结果预计在第四季度公布，Vatiquinone治疗线粒体疾病相关癫痫发作的MITE试验结果预计2023年第一季度公布，Vatiquinone治疗弗里德赖希共济失调的MOVE - FA试验结果预计2023年第二季度公布 [8][9][11] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请提供关于Translarna的初始反馈的更多细节，以及计划在数据包中包含什么内容来解决这个问题？ - 公司向FDA提交了会议请求以明确NDA途径，FDA初步书面反馈称Study 041未提供实质性有效性证据，公司计划与FDA进一步讨论，研究Study 041 ITT人群的证据以及其他研究的确认性证据是否支持批准，近期Amylyx和Reata等公司在类似情况下通过与FDA沟通最终获得批准，为公司提供了参考 [22] 问题2: 与黑石的交易以及后期管线的潜在商业机会如何帮助公司实现自我可持续发展？公司在未来的健康创新和外包方面有什么总体框架？ - 公司计划通过外部业务发展和内部药物发现开发管线的结合，每两到三年推出一款产品，黑石的合作提供了加速机会，可对现有分子开发额外适应症，寻找后期资产或近期可商业化的项目以增加收入和丰富后期管线，公司希望利用现有商业和药物开发基础设施，利用此次融资进行业务发展 [24][25][26] 问题3: 监管机构现在是否对Upstaza的套管和手术程序项目感到满意？是什么让公司有信心这是提交前需要完成的最后一项？ - 套管问题似乎已解决，之前监管机构希望公司提供使用特定药物产品与套管将产品输送到儿童大脑的经验数据，公司已提供包括台式测试和手术程序的数据，证明药物可以安全输送，对于支持可比性分析的额外数据请求，公司有能力提供临床批次材料的额外样本，有信心在2023年上半年提交BLA [27] 问题4: 关于PTC518，如果数据显示需要提高剂量，公司有多确定美国的临床暂停可以解决，从而能够招募美国站点？对于Upstaza，欧洲一些国家希望分期报销，公司是否遇到这种阻力，这将如何影响收入确认？ - PIVOT - HD是一项全球研究，在欧洲和澳大利亚的多个站点按所需剂量水平和持续时间进行，美国是个例外，公司的首要任务是完成研究并尽快获得结果，同时与FDA合作解决其担忧，可能会向FDA展示部分研究结果；对于Upstaza，公司正在与欧洲多个卫生技术评估机构讨论，强调其强大的数据包和持久疗效数据，认为有信心争取一次性前期付款 [31][32][34] 问题5: 关于PTC923年底的数据，在提交前是否需要进行任何化学、制造和控制（CMC）工作？在Kuvan仿制药、Kuvan和BioMarin的Palynziq存在的背景下，这项研究年底的成功是什么样的？ - PTC923治疗PKU是一种更好的Kuvan，生物利用度更高，能达到更高浓度，对Kuvan无效的患者也有效，能治疗更多类型的患者，降低血液中苯丙氨酸水平，预计积极数据将推动向FDA的申报，PKU患者有巨大未满足医疗需求，试验在全球受到患者积极参与 [36][37][38] 问题6: 当FDA表示Study 041没有实质性益处时，他们是在主要分析集、真实世界数据还是ITT人群中看待益处？何时能听到进一步更新？ - FDA反馈认为在修正意向性治疗（mITT）人群中未达到标准，公司希望讨论ITT人群的证据以及其他研究的确认性证据以获得批准，预计与FDA进行一系列对话，过去有公司通过与FDA沟通改变了决定 [41] 问题7: 在即将更新的PKU项目中，对于苯丙氨酸水平大于600微摩尔/升的患者，预计的应答率是多少？ - 公司未提供具体应答率信息，但在2期研究中看到了全谱患者的反应，包括基线苯丙氨酸水平大于600微摩尔/升的患者以及经典PKU患者（基线苯丙氨酸水平大于1200微摩尔/升），期待在第四季度分享数据时看到全谱严重程度和不同基因型患者的强劲效果 [42][43] 问题8: 如果Translarna在欧洲获得全面上市许可，故事是否会改变，是否会被迫重新谈判价格，是否预计患者识别或治疗会有额外增长？对于Upstaza在欧洲的推出，除了收入，还会提供哪些指标？ - 从有条件批准过渡到全面批准，公司无需每年报告五年，在许多国家，有条件批准对HTA评估讨论影响不大，全面上市许可将加强公司价值主张，有助于增加新患者和维持当前定价结构；对于Upstaza，公司主要关注收入，已在全球确定了一些患者，团队正在与欧洲不同中心合作安排手术，预计第四季度在德国、法国和意大利治疗更多商业患者，有信心实现2000 - 4000万美元的收入目标 [46][47][48] 问题9: 关于Translarna与FDA的策略，公司请求的是A类还是B类会议，尚未明确与FDA的互动类型？进入这次会议，如果FDA要求进行补充研究，公司是否愿意这样做以支持批准，还是只是试图让FDA理解现有数据集？ - 公司认为数据综合集很强大，包括359名患者，ITT数据在六分钟步行、时间功能测试、北极星等方面有统计学显著结果，注册数据显示了心脏终点如行走能力保存和肺功能等，希望通过与FDA讨论获得批准；过去与FDA的传统交流节奏是先收到书面评论，然后进行面对面会议交流，此次书面反馈似乎侧重于仅使用Study 041满足实质性有效性标准，而未关注ITT人群的明确益处和其他确认性证据，公司认为处于与FDA来回沟通的早期阶段，有信心让FDA看到数据满足批准标准 [51][52] 问题10: 公司与FDA关于Study 041的首次互动中，FDA是否看到了ITT分析以及其他分析？ - 公司提交了所有数据，但FDA的评论似乎集中在主要分析组和主要分析方法，即mITT人群，强调在预先指定的亚组中未达到统计学显著，未明确反馈ITT人群的情况，公司期待与FDA进行对话 [55] 问题11: 在启动PIVOT - HD临床研究后向FDA提交了九个月的非人灵长类动物数据，是否有任何安全问题导致FDA暂停临床试验？非人灵长类动物研究中使用的最高剂量是多少，到目前为止观察到的毒性如何？ - 毒理学的作用是确定无观察到有害作用水平（NOAL），公司在剂量上有多个倍数的安全空间，感觉很放心，监管机构也有相同看法，到目前为止未观察到治疗相关的严重不良事件（SAEs）或不良事件（AEs），过去有药物在非人灵长类动物中有毒理学发现但在患者中未出现的例子，公司的首要任务是让全球研究继续进行并获得结果，之后再用部分临床数据与FDA沟通 [56] 问题12: 现在是否计划展示CSF HTT蛋白水平，因为数据推迟到明年初？如果Pivot - HD显示出功能益处，在美国是否有简化开发路径的机制或途径？ - PIVOT - HD研究分为两部分，前12周关注药理学和药效学效应，将提供剂量暴露、HTT mRNA和血液中蛋白质稳态降低的关系数据，以及血浆和CSF中的暴露数据，CSF蛋白数据将在全年研究中进一步观察；欧洲和澳大利亚患者与美国患者相似，研究结果可用于潜在加速批准或确定3期研究的最佳方式，无论是否有美国患者参与 [58][59] 问题13: 参与PTC518研究的美国患者是否都完成了第一阶段的研究？对于明年第一季度的MIT - E结果，观察到的运动性癫痫发作数量从基线的百分比变化达到多少会被认为具有临床意义？ - 美国的PTC518研究在启动三个月研究后因等待九个月结果和修改协议而暂停，公司限制了美国患者的招募，暂停时患者已完成12周部分的研究，未受到额外影响；对于MIT - E研究，线粒体疾病相关癫痫发作常见于30% - 50%的儿童患者，这些癫痫对典型抗癫痫药物无反应，鉴于缺乏有效治疗方法，大多数医生认为每日或每月癫痫发作减少25%将是显著的临床益处，研究设计是治疗组和安慰剂组有40%的差异，治疗组预计降低50%，安慰剂组预计变化10%，与其他儿科癫痫综合征研究一致 [61][62] 问题14: 请介绍与黑石合作安排的起源，是否考虑了其他融资交易，为什么选择此时筹集资金？ - 这是一个长期的竞争过程，公司评估了股权相关、进一步特许权使用费和有担保债务等多种融资选择，黑石的交易在资本成本和稀释方面是最佳选择，且结构定制，抵押品篮子有限，排除了部分管线资产；公司确定了管线中的资产需要扩展适应症，尽早融资有助于加速创新和开发管线 [64] 问题15: 5亿美元的潜在信贷额度中的“相互同意”是什么意思，是指黑石将与公司共同拥有所有权，还是只需批准公司计划进行的业务发展？ - 公司将与黑石合作，利用其广泛网络进行业务发展，交易将通过双方共同商定的方式进行，可能包括前期资金或特许权使用费融资，以加速公司发展 [65] 问题16: 请谈谈对PKU市场机会的看法，该药物在治疗方案中的初始定位如何？黑石交易的讨论中是否涉及Translarna在美国的批准途径，黑石是否在保密协议下看到了FDA的书面反馈？ - 全球约有5.8万名PKU患者，大多数患者未得到治疗或对Kuvan控制不佳，公司的Sepiapterin（PTC923）是更好的Kuvan，有很大市场机会；美国约30%的患者未接受过治疗，包括经典PKU患者，过去对Kuvan无反应，Sepiapterin在2期研究中对这些患者显示出益处；另外70%尝试过Kuvan的患者中，许多人最初治疗失败或控制不佳，Sepiapterin在这些患者中显示出更多应答者和更大的苯丙氨酸降低幅度，上市后有望迅速抓住市场机会；黑石对公司进行了全面尽职调查，审查了所有书面监管通信，这表明黑石对公司管线和商业产品的长期潜力有信心 [68][69][71]