财务数据和关键指标变化 - 2019年第三季度收入为30万美元，而2018年同期为180万美元，收入下降主要是由于2018年9月与艾伯维协议修订后实现了200万美元的里程碑，其中180万美元在2018年第三季度确认为收入 [23] - 2019年第三季度总运营费用为1440万美元，2018年同期为1330万美元；2019年第三季度净亏损为1330万美元，合每股0.39美元，2018年同期净亏损为1070万美元，合每股0.43美元 [24] - 2019年第三季度研发费用为1060万美元，2018年同期为990万美元，费用增加主要是由于SYNB1618项目的临床开发成本增加 [25] - 截至2019年第三季度末，公司现金、现金等价物以及短期和长期投资为1.387亿美元，基于当前运营计划，现有现金和现金等价物预计可支持公司运营至2021年 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 SYNB1618项目 - 7月，公司报告了SYNB1618液体制剂随机安慰剂对照I/IIa期临床研究的积极数据，表明该细菌在人体胃肠道中按预期发挥作用，可测量和代谢血液及尿液中的苯丙氨酸，数据显示两条工程途径在人体中均能消耗苯丙氨酸，基于模型推测更高活性剂量的SYNB1618可使苯丙酮尿症（PKU）患者的血液苯丙氨酸水平实现临床相关降低 [10][12] - 目前正在健康志愿者中进行新的SYNB1618固体制剂的桥接研究，以评估其耐受性和活性，预计2019年底完成，随后将选择剂量水平，预计于2020年上半年启动PKU患者的II期疗效研究 [13] SYNB1020项目 - 8月，公司公布了SYNB1020在肝硬化和血氨升高患者中的Ib/IIa期临床研究的顶线数据，结果显示SYNB1020在每日3次、每次5×10¹¹的剂量下耐受性良好，但与小鼠和大鼠高氨血症标准临床前模型的数据相反，SYNB1020治疗并未降低患者的血氨水平，公司已停止该项目，近期基于胃肠道的项目将集中资源开发SYNB1618和其他具有验证生物学的应用 [14][15] SYNB1891项目 - 公司已启动首个评估SYNB1891在免疫肿瘤学中合成生物疗法的临床试验，SYNB1891旨在激活对检查点抑制剂无反应的晚期实体瘤细胞淋巴瘤的免疫系统，是一种工程化的大肠杆菌Nissle菌株，可产生环二腺苷酸（CDA），通过激活抗原呈递细胞（APC）启动抗肿瘤反应 [33] - I期临床试验是一项开放标签双臂剂量递增研究，主要目标是评估SYNB1891瘤内给药的安全性，确定单药治疗的最大耐受剂量以及与检查点抑制剂阿替利珠单抗联合给药的合适剂量，探索性终点包括初步评估疾病反应、评估肿瘤和血清中的细胞和可溶性药效学反应生物标志物以及SYNB1891在肿瘤中的动力学 [36] - 今年夏天，FDA已批准公司的研究性新药申请（IND），本月初已启动首个试验点，预计2020年获得单药治疗数据 [39] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司使命是开发一类新的药物，以解决动态和复杂的疾病，利用合成生物学工具和技术，对非致病性大肠杆菌Nissle进行工程改造，为患有疾病的患者提供一种或多种缺失或受损的治疗功能 [8] - 公司将在适当的时候寻求项目合作，特别是合作能提供必要的开发能力，使公司能够专注于开发自有平台和项目管线 [42] - 公司建立了与Ginkgo Bioworks的合作关系，这极大地提升了公司在合成生物学方面的能力，使公司能够利用其广泛的潜在治疗基因库、生物信息学和工业规模的运营，加速优化和推进每个候选合成生物药物的最活跃版本进入临床试验 [17] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司处于令人兴奋的发展阶段，有两个处于临床试验阶段的项目，代表了合成生物平台非常不同的临床应用，这两个项目将继续让公司了解平台的优势，并从临床开发和商业角度提供不同的机会 [41] - 基于目前约1.39亿美元的现金和投资，公司拥有坚实的财务状况，能够在2021年前执行计划中的活动，未来一年，公司相信将获得更多关于项目治疗人类疾病潜力以及平台在其他代谢和肿瘤适应症方面前景的见解 [43] 其他重要信息 - 公司在本季度进行了多项人事任命，包括任命Richard Riese为首席医学官、Michael Slater为监管事务负责人、[姓名不详]为合成生物学负责人以及Gregg Beloff为临时首席财务官 [18][19][20][21] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：SYNB1618桥接研究的志愿者数量、测量的生物标志物、数据分析方法以及期望看到的能表明达到目标苯丙氨酸降低30%的结果 - 桥接研究的目标有三个，一是确定固体口服制剂的最大耐受剂量，将招募递增剂量的队列，每个队列8名患者，其中6名接受活性药物治疗，2名接受安慰剂治疗，测量与之前I期研究相同的生物标志物（TCA和HA）；二是评估剂量递增对耐受性的影响；三是了解缓冲pH对产品活性的影响，预计将获得所有三个目标的数据，有结果后会向投资界提供更新 [49][50][51] 问题2：SYNB1618桥接研究能否在年底获得数据 - 研究将在年底完成，但由于依赖外部实验室在感恩节和圣诞节期间分析样本，难以确定能否在年底获得数据，有可能会推迟到明年第一季度，但公司会尽快推进，以确保能在2020年上半年启动PKU患者的II期研究 [53][54] 问题3：SYNB1618固体口服制剂在近期是否有增加效力或提高耐受性的更新，以及如何将这些变化引入试验 - 变化主要分为两类，一是制剂方面，公司将继续扩大生产规模，提高产量，并考虑根据不同用户群体的特点提供不同的制剂形式；二是利用与Ginkgo的合作关系，对管线项目和PKU项目的后备方案进行研究，预计明年年初会提供相关数据更新 [56][57] 问题4：SYNB1891研究的入组肿瘤类型 - 基本上是所有对常规治疗（包括检查点抑制剂）无效的实体瘤和淋巴瘤患者，且肿瘤需为皮肤可触及的，不包括深部内脏肿瘤 [60][61][62] 问题5：SYNB1891研究对肿瘤大小和皮肤位置是否有排除标准 - 可注射肿瘤的最小尺寸需符合可测量标准（1厘米），无最大尺寸限制，深部内脏肿瘤、靠近动脉或其他神经的肿瘤将被排除 [63][64][65] 问题6：SYNB1891注射是否会在每次给药时选择相同的位置 - 首先选择一个可注射的病灶，只要该病灶在每次就诊时符合可注射标准，就会继续使用该病灶，但如果该肿瘤缩小，研究者可根据方案选择第二个符合标准的肿瘤进行注射，如果患者没有第二个符合标准的肿瘤，则根据试验分组继续进行监测阶段或使用检查点抑制剂治疗 [69] 问题7：SYNB1618下一阶段临床开发的成本、形式以及生物标志物建模的经验教训 - 公司不会针对特定项目提供财务指导，但公司资产负债表上的现金足以支持SYNB1618、SYNB1891以及其他新计划、平台开发至2021年；生物标志物建模的基础假设是细菌在胃肠道内消耗的苯丙氨酸与PKU患者饮食中排除的苯丙氨酸相同，以此建立细菌活性与血液苯丙氨酸降低之间的关系，下一步计划在明年的研究中证明苯丙氨酸降低 [73][75][77] 问题8：AbbVie合作项目在2020年是否会有正式指定的候选药物或推进到临床研究 - 由于AbbVie是决策方，合作进展顺利，但目前无法披露具体目标和进展，只能说合作处于低节奏推进状态 [78] 问题9：Ginkgo Bioworks合作的概况、治疗领域以及是否会披露候选药物 - 与Ginkgo的合作使公司能够获得最先进的合成生物学基础设施和能力，公司提出菌株设计的想法，与Ginkgo合作制定技术开发计划，Ginkgo将筛选多个基因并提供小测试候选物供公司测试，预计明年年初会提供更具体的合作内容，目前合作关系良好 [80][81] 问题10：SYNB1618新固体制剂冻干细菌的复活动力学以及是否与细菌在胃肠道的预期转运时间兼容 - 大肠杆菌每20分钟繁殖一倍，时间尺度比人类短得多，在非人类灵长类动物和小鼠模型中，冻干制剂的动力学与液体制剂相似，在体内功能也相似，无需延迟“唤醒”，在桥接研究中会测量血液TCA，以提供人类数据 [84][85] 问题11：除PD - 1、PD - L1外，是否有其他潜在的联合治疗靶点 - 从数据来看，先天免疫激活和先天免疫激动剂在癌症治疗中有一定支持，瘤内给药方法可能克服目前对瘤内给药途径的顾虑，这增加了公司对SYNB1891的信心；此外，与放疗、化疗联合治疗的数据也很有启发性，但目前还处于早期阶段，公司也欢迎分析师提供建议 [88][89] 问题12：在设备方面是否有有助于实现瘤内注射或病灶访问的方法 - 公司认为通过介入放射学，身体内的任何肿瘤都可以被访问，目前研究限于皮肤可触及的肿瘤是为了便于监测安全性和局部炎症；市场上有一些有助于肿瘤内分布的设备，但公司尚未评估，公司会继续与研究人员和放射科医生讨论最佳的肿瘤访问方法；此外，公司也与许多对通过内镜、支气管镜、膀胱镜给药感兴趣的研究人员进行了交流，未来有兴趣探索非瘤内给药途径 [91][92][93] 问题13：SYNB1891剂量递增时，STING激动剂或dacA拷贝数是否保持恒定，以及当前测试构建体的确定方法 - 剂量递增将基于菌落形成单位或活细胞数量，由于基因整合在基因组中，每个活细胞的遗传学基本相同，因此可以通过活细胞数量来控制“效力”，这与其他一些病毒载体、细菌载体或基因疗法不同 [96] 问题14：SYNB1891是否有独特的生物标志物表明相同途径的参与，以及在I期单药治疗阶段是否会收集相关数据 - 公司将在治疗前和第8天进行活检和细针穿刺抽吸，并进行生物标志物分析，包括QPCR和纳米串分析，主要关注STING激活的直接下游靶点，即1型干扰素的产生和该途径的特征，公司希望通过生物标志物计划证明在该研究中实现了靶点参与，但需提醒这是一项I期研究，主要终点是安全性 [98][99]

合成生物药物介绍 - 合成生物药物是一类新型工程活菌药物，可执行生物功能、降解致病代谢物、产生治疗分子[6][7] 苯丙酮尿症（PKU）治疗 - 美国有16500例PKU确诊患者，欧盟五国情况类似，目前不到一半成年人的苯丙氨酸（Phe）水平达标[14] - KUVAN®使20 - 40%的患者有反应，PalynziqTM用于治疗成年患者[14] - SYNB1618可管理Phe水平，1/2a期研究显示安全且有活性，单剂量最大耐受量为2x10¹¹ CFU，确定7x10¹⁰ CFU用于PKU患者后续研究[16][28] - SYNB1618不同剂量可使血液Phe降低8 - 131%[36] 肿瘤免疫治疗 - 免疫检查点抑制剂治疗失败率为55 - 87%[57][58] - SYNB1891是双先天免疫激活剂，体外能产生干扰素，体内有剂量依赖性抗肿瘤活性和全身抗肿瘤免疫作用，FDA已批准开展临床试验，预计2020年有1期单药治疗数据[61][66][71][73][76] 研发进展与合作 - 建立SYNB1618固体配方和制造工艺，开展桥接研究，2020年上半年启动PKU患者2期研究[42][55] - 与Ginkgo合作，获得工业规模高通量菌株优化和筛选资源，有股权溢价投资[92] 2019年进展与里程碑 - SYNB1618完成1/2a期研究，9月公布完整数据，启动桥接研究[95] - SYNB1891获FDA临床试验批准，生产临床试验材料并达成CPI协议[95]

财务数据和关键指标变化 - 2019年第二季度收入为40万美元，2018年同期为30万美元，收入均与公司和艾伯维的合作项目有关 [26] - 2019年第二季度总运营费用为1340万美元，2018年同期为1560万美元 [26] - 2019年第二季度研发费用为970万美元，2018年同期为1090万美元，主要因SYNB1618项目临床开发成本降低和其他项目非临床开发成本减少 [27] - 2019年第二季度一般及行政费用为370万美元，2018年同期为470万美元 [28] - 2019年第二季度公司净亏损1230万美元，合每股亏损0.45美元，2018年同期净亏损1460万美元，合每股亏损0.59美元 [28] - 截至2019年第二季度末，公司现金、现金等价物、短期和长期投资共计1.491亿美元，银杏生物协议带来额外5000万美元现金，公司资产负债表状况良好，有能力推进临床项目至2021年年中 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 SYNB1618项目 - 该项目第一/二期a临床试验扩展队列数据显示，液体剂型在患者中安全且耐受性良好，其活性与健康志愿者相当，两个苯丙氨酸消耗途径在人体肠道中均有活性，可据此估算苯丙氨酸消耗量并预测血液苯丙氨酸降低情况 [31][32] - 公司已完成发酵工艺优化和冻干工艺建立，正在进行健康志愿者桥接研究，预计本月进行首例受试者试验，后续将确定最大耐受剂量并开展患者疗效研究 [36][37] SYNB1020项目 - 正在进行针对肝硬化患者的第一b/二期a临床试验，预计本季度公布顶线数据，将根据氨降低数据等决定后续开发任务 [12][16] SYNB1891项目 - 首个肿瘤学项目，预计今年提交研究性新药（IND）申请，将评估其作为单药疗法以及与检查点抑制剂联合使用的效果，已与罗氏达成供应协议获取PD - L1阻断检查点抑制剂 [17][18] 与艾伯维合作项目 - 合作开发用于治疗炎症性肠病的合成生物药物，公司在该合作中持续取得进展 [13][18] 与银杏生物合作项目 - 公司与银杏生物达成合作，银杏生物以每股9美元的价格对公司进行股权投资，协议带来8000万美元，公司将在未来约5年为银杏生物服务支出3000万美元，合作将提升公司合成生物学能力，优化候选药物并更高效推进临床试验 [19][22] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于利用合成生物学开发新型活体药物，专注于适合自身技术且有未满足医疗需求的疾病，如代谢疾病和免疫调节领域 [8][76] - 优先推进可自行进行中晚期开发的项目，同时与合作伙伴共同推进虽不适合内部管线但有良好生物学契合度的项目，如炎症性肠病项目 [76][78] - 与银杏生物的合作将加快菌株生成和问题解决速度，使更多项目更快迈向临床目标 [80] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在理解合成生物平台潜力和满足患者未满足医疗需求方面取得重大进展，有多个开发里程碑值得期待，强大的现金状况将助力实现这些目标 [48][49] - 近期其他非关联团体发表的高影响力论文提升了细菌作为治疗手段的接受度和认可度，公司对此感到欣慰 [90] 其他重要信息 - 公司将在9月3 - 6日于鹿特丹举行的先天性代谢缺陷研究协会（SSIEM）年度研讨会上公布SYNB1618项目完整数据集 [34] - 秋季公司将参加多个投资者会议，包括本月晚些时候的韦德布什会议，投资者将有机会与首席科学官斯科特·普莱维会面 [50] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请介绍SYNB1618桥接研究的更多细节，包括研究对象数量、研究剂量，以及是否会测试数学模型确定的3E11 CFU和5E11 CFU剂量 - 桥接研究将在健康志愿者中进行，从液体剂型耐受良好的剂量开始逐步递增，目标是确定固体口服剂型的最大耐受剂量、评估剂量递增是否改善耐受性以及研究缓冲对细菌活性的影响，研究数据将及时披露 [52][53][56] 问题2: 请详细介绍确定SYNB1618目标产品剂量的数学模型考虑因素 - 数学模型基于两方面数据，一是文献中关于饮食苯丙氨酸含量对血液苯丙氨酸水平影响的数据，二是公司计算的细菌在胃肠道内消耗苯丙氨酸的量，模型显示剂量在3E11 - 5E11范围内可实现目标产品特征，后续需解决剂量耐受性和模型预测准确性两个关键风险 [58][60][61] 问题3: 新的SYNB1618制造工艺是否有证据支持其耐受性在预期范围内 - 由于缺乏胃肠道耐受性的临床前模型，临床前高剂量试验无法提供有效信息，公司认为SYNB1020项目在临床中5E11剂量耐受性良好，且新剂型与SYNB1020更相似，这是目前最有力的证据，但最终结果需等待正在进行的研究确定 [64][65] 问题4: 如何验证新数学模型的可靠性，能否与FDA批准的药物如Kuvan进行基准对比 - 公司通过将患者数据代入模型进行验证，认为患者饮食改变前后苯丙氨酸水平的数据是最适用的基准，正在与关键意见领袖合作获取相关数据集以完善模型，该模型有望为苯丙酮尿症治疗开发提供帮助 [66][67][68] 问题5: 苯丙酮尿症患者苯丙氨酸水平的日常或每周变异性如何，是否会影响计划中的二期试验检测苯丙氨酸降低效果的能力 - 苯丙氨酸评估的变异系数约为15%，既往试验中血液苯丙氨酸的标准差约为250微摩尔，公司将在二期试验设计中考虑这些因素，通过控制饮食和加强监督来减少变异性，后续将公布试验设计和假设的详细信息 [70][71] 问题6: 结合目前临床数据和银杏生物的能力，如何改变和帮助公司确定未来适应症的优先级 - 银杏生物的能力未改变公司专注于代谢疾病和免疫调节的重点，公司将优先选择可自行推进中晚期开发的项目和虽不适合内部管线但有良好生物学契合度的项目，银杏生物将加快菌株生成和问题解决速度，使更多项目更快迈向临床目标 [76][78][80] 问题7: SYNB1891是否计划作为单药疗法以及与Tecentriq同时或序贯联合使用，与罗氏的合作安排如何，是否限制与其他检查点抑制剂联合测试 - SYNB1891肿瘤学研究分两部分，先进行单药治疗，每周注射一次，持续三周，之后每月注射一次，根据单药安全性和生物标志物数据，再与Tecentriq同时联合治疗，选择与罗氏合作是因其供应协议灵活，限制少，公司可根据数据自由探索其他机会，后续将公布整体肿瘤学战略细节 [85][87][88] 问题8: 请详细说明在炎症和免疫介导疾病，特别是炎症性肠病中探索合成生物平台的战略意图，是否会自行推进或寻求合作，合作安排如何 - 炎症性肠病有大量未满足的医疗需求，公司平台可解决其他疗法无法解决的生物学问题，如屏障功能等，且可将多种因素结合在一种疗法中，未来炎症性疾病治疗趋势是联合疗法，公司平台可设计针对多个靶点的疗法，对于炎症性肠病项目，可能会与有中晚期开发能力的合作伙伴共同推进 [92][93][94] 问题9: 鉴于健康志愿者和苯丙酮尿症患者苯丙氨酸周转率相似，桥接研究是否可作为SYNB1618项目继续开发的“继续/停止”决策依据 - 公司认为每次临床试验都应做好“继续/停止”决策准备，数学模型为剂量水平设定了标准，如果临床数据显示无法达到预期剂量，将重新评估项目是否进入二期降低苯丙氨酸试验 [100][101][102] 问题10: 为何目前未提及SYNB1020的桥接研究，是否会转向干粉剂型 - 与SYNB1618类似，在生物标志物数据不理想的情况下不会推进桥接研究，口服项目的唯一前进方向是固体口服剂型，公司认为在SYNB1618项目中积累的经验可应用于SYNB1020及后续口服项目 [103] 问题11: 银杏生物之前对原型菌株进行优化的具体特征是什么 - 银杏生物在一项有限的试点研究中，对公司构建的菌株进行优化，主要是对三酶途径中的每个酶筛选数千个直系同源物，通过其基因组测序数据和工业化自动化设置，找出在无细胞系统中最有效的小部分酶组合，结果显示筛选越多，获得高效能酶的可能性越大，公司还将利用银杏生物的其他能力 [106][107][109] 问题12: 是否有机会利用银杏生物平台优化SYNB1618菌株构建 - 银杏生物擅长大规模筛选酶并找出活性更好的酶，还可能帮助发现限制活性的潜在瓶颈，公司与银杏生物正在就相关途径进行日常交流和探讨 [111] 问题13: SYNB1618如何实现向小肠的递送，有何作用 - 公司正在当前桥接研究中评估酸pH缓冲与无缓冲对药物的影响，推测产品与食物一起服用并采用酸缓冲（如肠溶胶囊或缓冲递送）可在小肠获得最佳活性，健康志愿者和苯丙酮尿症患者数据相似，可利用健康志愿者模型优化产品，后续将公布具体结果 [112][113] 问题14: 为什么低pH的胃环境对小肠递送有影响 - 与结肠递送不同，小肠递送需要细菌快速通过胃酸并立即发挥活性，公司内部的人体肠道模拟系统显示pH对细菌活力有影响，预计人体中情况相同 [115][116] 问题15: SYNB1618的苯丙氨酸消耗是否存在生物地理成分，在小肠或胃肠道其他部位是否更有效 - 结肠中苯丙氨酸含量极少，公司希望活细菌与苯丙氨酸在小肠共定位，血浆TCA生物标志物数据验证了这一观点，显示在小肠有46小时的活性 [118] 问题16: 临近SYNB1891的IND申请，公司认为FDA对该方法的接受程度如何，SYNB1891在安全性方面有哪些风险缓解措施 - 公司已采取常规预防措施，提前与FDA沟通并制定风险缓解计划，希望获得积极结果，但无法确保，合成生物学可提高疗效并降低安全风险，公司的细菌在体内不复制，已在多个临床前模型中验证，有望减轻FDA对感染风险的担忧，后续将及时更新进展 [121][122]