财务数据和关键指标变化 - 2020年第三季度研发费用为1050万美元，2019年同期为1060万美元，费用主要源于与Ginkgo的合作及多项临床研究启动活动 [29] - 2020年第三季度一般及行政费用为300万美元，2019年同期为390万美元 [30] - 2020年第三季度公司净亏损1320万美元，合每股亏损0.36美元，2019年同期净亏损1330万美元，合每股亏损0.39美元 [30] - 2020年第三季度无营收，2019年同期营收为30.5万美元，2019年营收与和AbbVie的合作协议有关，该协议已终止 [31] - 截至2020年第三季度末，公司现金、现金等价物和其他投资共计1.02亿美元，按当前运营计划，现金可支撑到2022年 [32] 各条业务线数据和关键指标变化 代谢疾病业务线 - PKU项目SynPheny - 1的2期研究已在美国多个临床点启动，患者参与积极性高，计划2020年底所有站点开放，预计2021年年中公布结果 [17][37][44] - 肠道高草酸尿症项目SYNB8802本周提前进入临床，首组健康志愿者已给药，临床开发计划聚焦快速概念验证，预计在接受胃旁路手术的患者中评估降低尿草酸的能力 [18][47][49] 免疫调节业务线 - SYNB1891的1期单药治疗剂量递增队列研究进展顺利，预计年底分享单药治疗组中期数据，2021年初启动与抗PD - 1药物的联合治疗 [20] - 目前数据显示SYNB1891注射可行且耐受性良好，未出现剂量限制性毒性或感染情况 [25] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于内部开发罕见或小众代谢疾病项目，因其早期开发有生物标志物支持，开发路径高效，适合公司规模，且有明确的处方医生群体利于商业化 [85] - 对于有更大机会但后期开发复杂、需要大型商业基础设施的项目，如黑色素瘤或肿瘤学领域，公司计划在降低安全和疗效风险后进行合作 [86] - 公司将继续拓展免疫调节业务组合，为潜在合作和公司价值提升创造机会 [87] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在过去九个月快速推进临床组合，正进入数据丰富期，有望为患者带来新的治疗方法 [9][21][26] - 尽管面临COVID - 19疫情，公司临床研究仍进展顺利，患者参与度高，团队执行能力强 [18][23][44] - 公司拥有优秀的合成生物学平台和团队，有信心实现关键里程碑 [10][26] 其他重要信息 - 公司新任命David Hava为首席科学官，他经验丰富，将助力公司研究引擎发展 [12][14] 问答环节所有提问和回答 问题1: SYNB1891年底能看到多少患者数据，是否为完整单药治疗剂量组 - 公司未披露具体入组患者数量，年底将公布单药治疗组多个队列的大部分数据，研究入组进展良好 [56] 问题2: SYNB1891单药治疗在黑色素瘤以外的响应情况，以及临床前数据对有效剂量的提示 - 该研究是篮子研究，未限定特定肿瘤类型，主要目标是评估细菌是否按设计发挥作用 [58] - 临床前数据显示有肿瘤缩小和生物标志物变化，公司有相关基准并在临床研究中关注类似生物标志物，但从动物到人体情况可能变化 [59] 问题3: SynPheny - 1研究中假设的患者苯丙氨酸（Phe）水平随时间的自然变异程度 - 测量Phe本身约有15%的变异性，患者每天的Phe水平也有至少相同程度的变异性，受饮食和测量等因素影响，公司综合考虑这些因素确定样本量以检测至少20%的Phe降低 [66] - 公司可参考以往PKU研究的变异性数据来制定研究假设 [67] 问题4: SYNB1891研究中是否进行配对活检，以及其他预期的药效学（PD）生物标志物 - 研究进行配对活检，关注Tails、干扰素β、干扰素依赖性基因表达等mRNA，还关注SYNB1891在肿瘤中的动力学、血清细胞因子水平等，以评估肿瘤参与情况 [69] 问题5: 从AbbVie收回的炎症性肠病（IBD）资产的计划 - 公司正在再生相关数据并评估哪些资产值得进一步开发，新首席科学官计划继续评估IBD作为平台应用的可能性，这与公司战略一致 [73][74] 问题6: Ginkgo联盟是否可用于推进IBD产品 - 公司与Ginkgo合作方式是先提出菌株概念并构建原型，再由Ginkgo优化，Ginkgo可提供合成生物学工具 [76] - IBD市场竞争激烈、研究复杂，早期可借助Ginkgo，中后期开发可能需与大型制药公司合作 [76][77] 问题7: SYNB8802的1期研究B部分（肠道高草酸尿症患者）的入组和给药情况 - 目前处于A部分（健康志愿者最大耐受剂量研究），完成后将进入B部分，B部分计划采用交叉设计，招募约20名接受胃旁路手术后的高草酸尿症患者，患者尿草酸水平需高于70毫克/天，待健康志愿者数据出来后确定剂量和安全性再推进 [82] 问题8: 2021年多项研究若结果积极，是否会优先选择一个资产进行关键研究及后续路径 - 公司战略是内部专注于罕见或小众代谢疾病项目，对于有更大机会但后期复杂的项目，如SYNB1891和IBD，计划在降低风险后合作 [85][86] 问题9: SYNB1618的下一代PKU 2.0菌株的优化工具、换菌株的难易程度及过渡方式 - 公司与Ginkgo和enEvolv合作评估多种技术以优化下一代菌株，进展良好 [92] - 从SYNB8802经验看，监管允许交叉参考早期项目的毒理学和临床前数据，预计代谢项目可快速推进 [93] - 计划先在健康志愿者中开展第二代产品研究，确定最大耐受剂量和活性，再在PKU患者中获取相关证据，根据与第一代产品的比较结果确定关键研究时机 [94]

公司概况 - 公司正构建合成生物学平台，以开发细菌合成生物药物[8][91] - 任命Antoine Awad为首席运营官，代谢项目进展迅速，免疫调节项目持续推进[8][91] 财务状况 - 截至2020年6月30日，现金、现金等价物及短期和长期有价证券为1.091亿美元，3月31日为1.143亿美元[83] - 2020年第二季度研发费用为1290万美元，总务和行政费用为350万美元，净亏损1550万美元，每股净亏损0.44美元[83] 产品管线 - 代谢疾病药物包括SYNB1618（苯丙酮尿症）和SYNB8802（肠道高草酸尿症）[14] - 免疫肿瘤药物为SYNB1891，单药治疗持续招募患者，预计2020年底出数据[8][91] 临床里程碑 - SYNB1618预计2020年底启动苯丙酮尿症2期研究并获得降苯丙氨酸数据[17][86] - SYNB8802预计2021年初启动健康志愿者和患者的1期研究[17][86] 疾病选择依据 - 代谢疾病有明确生物学机制、未满足医疗需求，平台有机制验证和独特优势[23] - 免疫系统调节疾病因细菌与免疫系统相互作用、有未满足医疗需求且平台有临床前概念验证[72] 产品设计优势 - 合成生物疗法利用可重复使用部件，能快速迭代设计原型[97] - 各产品基于合成库构建，有特定作用机制和安全特性[103][113][117]

Synlogic, Inc. (NASDAQ:SYBX) Q2 2020 Earnings Conference Call August 6, 2020 8:00 AM ET Company Participants Daniel Rosan - Head, Corporate Finance & IR Aoife Brennan - President, CEO & Director Antoine Awad - COO Gregg Beloff - Interim CFO, Principal Acounting Officer & Principal Financial Officer Richard Riese - Chief Medical Officer Conference Call Participants Gbolahan Amusa - Chardan Capital Markets Edward Tenthoff - Piper Sandler & Co. Blair Cohen - H.C. Wainwright & Co. Matthew Biegler - Oppenheimer ...

财务数据和关键指标变化 - 2020年第一季度研发费用为1270万美元，2019年同期为1040万美元，增长主要源于与Ginkgo合作的合成生物学服务使用以及SYNB1618桥接研究和SYNB1891一期临床试验相关的临床研究活动增加 [24] - 2020年第一季度一般及行政费用为380万美元，2019年同期为370万美元 [25] - 2020年第一季度公司合并净亏损1580万美元，合每股亏损0.46美元，2019年同期净亏损1290万美元，合每股亏损0.51美元 [25] - 2020年第一季度收入为10万美元，2019年同期为30万美元，收入与和AbbVie合作开发治疗IBD的合成生物药物所提供的服务有关 [26] - 截至2020年第一季度末，公司现金、现金等价物和其他投资为1.142亿美元，受COVID - 19疫情影响，SYNB1891临床试验受试者招募和SYNB1618二期临床试验启动出现延迟，预计会推迟部分预计费用，按当前运营计划，现金可支撑到2022年并推进临床项目 [27][28] 各条业务线数据和关键指标变化 免疫肿瘤学业务线 - SYNB1891一期临床试验正在进行剂量爬坡，已进入第二队列给药，目标是在耐受性良好的剂量下实现靶点结合，但目前难以预测达到最大耐受剂量所需的队列数 [44] - 受疫情影响，该试验患者入组速度放缓，虽2020年单药治疗组会有数据，但可能不如预期完整和丰富，公司正评估增加患者参与的方法 [32] 苯丙酮尿症（PKU）业务线 - 有SYNB1618桥接研究数据，正推进开展SYNB1618固体剂型在PKU患者中的二期研究的相关文件工作，并修改计划以增加虚拟访视的灵活性 [33] 肠道高草酸尿症业务线 - 公司将在即将举行的研发活动中展示该项目的临床前数据，目前正努力优化菌株以达到进入临床试验的标准 [36][83] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司使命是开发合成生物药物以满足患者未满足的医疗需求，战略是利用已建立的平台引擎，开发内部代谢项目管线，使工程细菌消耗胃肠道中的代谢毒素，同时通过合作和伙伴关系开发更广泛的免疫学适应症 [40] - 核心聚焦代谢疾病，如PKU和肠道高草酸尿症，还探索合成生物药物在调节免疫系统方面的潜力，涉及肿瘤学和炎症性肠病领域，部分项目与合作伙伴共同开发 [16][18][19] - 对于PKU领域的Kuvan及其类似产品，公司认为只有20% - 30%的PKU患者有反应，仍有大量患者无反应或反应不佳，因此不将其视为威胁，甚至认为未来可能存在互补性 [61][62] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - COVID - 19疫情给公司的现场访问、广告委员会、临床试验和投资者会议等活动带来挑战，但公司通过创新和灵活应对，在2020年仍取得了良好进展，未来将继续推进合成生物平台和管线的发展 [9][10][11] - 公司认为肿瘤学研究可能是受疫情影响的研究中最早恢复的一批，随着夏季到来，许多研究和中心有望重新开放 [55] - 公司认为开展更多远程临床试验是未来医学的发展方向，目前投入时间和精力将在未来得到回报，且虚拟临床试验的总体成本与传统设置相比将保持相对平稳 [111][112] 其他重要信息 - 公司将于5月27日下午12:30 - 3:30举办虚拟研发活动，届时将介绍免疫肿瘤学和PKU的临床项目、合成生物平台的引擎和可重复使用部件的概念，还将展示肠道高草酸尿症项目的临床前数据 [35][36][37] - 公司财务团队新加入副总裁Dan Rosan，他拥有丰富的财务和研发部门经验 [29] 问答环节所有提问和回答 问题1: SYNB1891剂量爬坡进展及展示中期数据前希望完成的队列数 - 公司已进入第二队列给药，目标是在耐受性良好的剂量下实现靶点结合，但目前难以预测达到最大耐受剂量所需的队列数，会根据安全性和生物标志物情况推进剂量爬坡，如有有意义的结果会进行讨论 [44][45][46] 问题2: SYNB1618研究是否有计划在受COVID - 19影响较小的地区增加试验地点 - 公司认为将试验带到患者家中是PKU项目的最大杠杆，患者对在家中参与试验接受度高，且认为这是临床试验的未来趋势；虽然考虑过在受疫情影响较小的地区增加试验地点，但这是一个动态目标，且开设新试验地点需要约六个月时间，难以预测未来情况，因此灵活性和敏捷性是关键，公司正朝着增加虚拟活动的方向发展 [47][48][51] 问题3: SYNB1891的入组情况及二期试验何时开始入组 - 受疫情影响，美国学术医疗中心对正在进行的研究新患者入组速度放缓，但公司认为夏季许多研究和中心将重新开放，尤其是肿瘤学研究；二期试验开始入组取决于单药治疗组达到最大耐受剂量所需的队列数，目前难以预测，公司正积极推进并将更新进展 [54][55][58] 问题4: Sepiapterin在PKU领域是否构成竞争威胁 - Sepiapterin是Kuvan的类似物，Kuvan是BH4的类似物，只有20% - 30%的PKU患者对Kuvan或类似药物有反应，仍有大量患者无反应或反应不佳，因此公司不将其视为威胁，甚至认为未来可能存在互补性 [61][62] 问题5: 公司平台在提高主要机制效力和引入二级机制方面的进展，以及与其他疗法的差异化 - 在代谢项目方面，成功需要选择基于PKU经验可实现的靶点，如肠道高草酸尿症项目；同时要继续提高代谢活性上限以提升效力，通过与Ginkgo等合作，公司开始了解如何优化细菌菌株；在免疫肿瘤学等外部管线方面，公司平台可结合不同效应因子，如SYNB1891可同时刺激先天免疫反应的多个途径，这是其他疗法难以做到的，是中长期的机会 [69][70][72] 问题6: 枫糖浆尿病项目进一步优化的需求以及如何判断优化过程完成 - 公司通过建立临床候选药物的通过/不通过标准来判断是否进入临床试验，例如在肠道高草酸尿症项目中，根据饮食中草酸盐摄入量和PKU经验，计算出菌株需要达到的效力标准，达到标准的项目进入下一阶段，未达到的继续优化；枫糖浆尿病项目虽取得进展，但未达到效力标准，仍需继续优化 [78][80][83] 问题7: 肠道高草酸尿症项目的作用机制、合成回路数量以及是否有可测量的生物标志物 - 该项目的生物标志物是草酸盐降低，此前有公司通过让健康志愿者食用高草酸盐饮食来增加尿草酸盐，以此证明体内作用机制；公司将在研发活动中展示完整的工程设计、临床前数据和未来计划 [86] 问题8: SYNB1618下一阶段试验的限速步骤、当前环境下临床开发的最大挑战、试验地点的充足性以及试验强度 - 疫情期间，代谢科医生更易联系，公司借此机会与关键意见领袖和潜在试验地点沟通，了解当地情况；不同试验地点的机构审查委员会（IRB）情况不同，公司需根据各地点的独特挑战和能力制定统一的试验方案；公司认为下一阶段试验的所有访视都可在患者家中通过虚拟方式进行，目前正在进行物流准备，调查供应商以确保最大灵活性；患者对参与虚拟试验兴趣高，86%的PKU患者愿意考虑参与完全虚拟的试验 [91][92][96] 问题9: 枫糖浆尿病和肠道高草酸尿症项目是否计划从液体剂型开始临床开发，以及肠道高草酸尿症项目如何考虑慢性肾脏病（CKD）范围 - 公司倾向于直接使用冻干剂型进行临床开发，目前没有理由不这样做，且公司有自己的制造基础设施，不受供应链和供应商受疫情影响的限制；对于肠道高草酸尿症项目，初始研究将针对肾功能良好的患者，以尿草酸盐排泄模型进行概念验证，因为在肾功能低下和慢性肾脏病患者中，尿草酸盐作为生物标志物难以解释；公司认为慢性肾脏病患者存在巨大未满足需求，但这将是次要人群，目前对于该人群的可批准终点还处于早期思考阶段，有多种潜在终点可供考虑 [101][102][117] 问题10: 开展更多虚拟或家庭导向临床试验的资本支出、对临床试验地点数量的影响以及是否考虑放弃大肠杆菌作为底盘生物 - 开展虚拟临床试验的各组件已存在，主要挑战是实际设置和启动；一般会有一个中心站点对多个虚拟小组进行监督，公司PKU研究将采用混合模式，目前还处于早期阶段，将从实践和他人经验中学习；虚拟临床试验的成本分布会改变，但总体成本与传统设置相比将保持相对平稳；公司目前致力于使用大肠杆菌Nissle，认为它有优势，虽然其他底盘生物可能具有更低的脂多糖（LPS）和更好的耐受性，但可能需要更高的剂量，且公司对大肠杆菌Nissle有丰富的工程和制造经验；长期来看，公司会评估引入第二个底盘生物，但目前基于能力而非耐受性考虑 [108][112][115] 问题11: 肠道高草酸尿症项目是否计划针对慢性肾脏病患者以及该情况下的可批准终点 - 初始阶段将针对肾功能良好的患者，因为在肾功能低下和慢性肾脏病患者中，尿草酸盐作为生物标志物难以解释；公司认为慢性肾脏病患者存在巨大未满足需求，但这将是次要人群，目前对于该人群的可批准终点还处于早期思考阶段，有多种潜在终点可供考虑，如心脏功能超声、血浆草酸盐等 [117][118][120]

公司业务概述 - 公司使命是开发能感知和响应疾病的活体药物，以满足患者动态治疗需求[5] - 合成生物药物是基于非致病微生物的新型强效活体药物，相比传统药物有诸多优势[6][7] 平台能力与管线建设 - 具备合成生物学、活体生物治疗药物制造、监管及临床开发等核心能力，已有200人使用合成生物药物，3个新药研究申请（IND）获美国FDA批准[14][15] - 构建了涵盖苯丙酮尿症、肠道高草酸尿症、枫糖尿症、免疫肿瘤学等多种疾病的多样化管线[18] 重点项目进展 - SYNB1618在苯丙酮尿症治疗中，已证明在患者和健康志愿者中具有等效的苯丙氨酸消耗活性，确定了2期研究的最大耐受剂量（MTD）[27] - 肠道高草酸尿症项目原型在临床前研究中显示出降低草酸盐的作用，计划2020年下半年确定临床候选药物[49][50] - 枫糖尿症项目中，优化菌株SYN5941在体外模拟肠道系统和非人类灵长类动物中改善了亮氨酸消耗，计划2020年下半年确定临床候选药物[55][57] 免疫肿瘤学项目 - 免疫检查点抑制剂（CPI）治疗失败率高，NSCL一线为55%、黑色素瘤一线为60%、膀胱癌一线为71%、宫颈癌/胃癌二线为87%[66][67] - SYNB1891是产生STING激动剂的合成生物药物，已开始1期临床试验，单药治疗数据预计2020年公布[70][81] 2020年里程碑 - 2020年上半年启动SYNB1618固体剂型在苯丙酮尿症患者中的研究 - 预计2020年获得SYNB1891 1期单药治疗数据，并准备启动联合治疗组研究 - 推进肠道高草酸尿症和枫糖尿症项目，继续推进早期基于胃肠道的项目，发布数据并寻求战略合作伙伴[84][85][86][87]

财务数据和关键指标变化 - 2019年第四季度研发费用为1130万美元，2018年同期为890万美元，增长主要因与Ginkgo合作使用合成生物学服务及临床研究活动增加 [19] - 2019年第四季度一般及行政费用为350万美元，2018年同期为400万美元 [19] - 2019年第四季度公司净亏损1280万美元，合每股0.37美元，2018年同期净亏损1190万美元，合每股0.47美元 [19] - 2019年第四季度收入为120万美元，2018年同期为10万美元，增长源于与艾伯维合作协议中服务的修订估计 [20] - 2019年全年总运营费用为5660万美元，2018年为5380万美元；全年净亏损5140万美元，合每股1.70美元，2018年净亏损4840万美元，合每股2.03美元；全年收入为220万美元，2018年为250万美元 [21] - 2019年第四季度末公司现金及等价物为1.271亿美元，按当前运营计划，这些现金可支持公司运营至2022年 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 苯丙酮尿症（PKU）项目 - SYNB1618固体口服制剂比液体制剂能达到更高最大耐受剂量，且在胃肠道中具有代谢活性，可消耗苯丙氨酸（Phe） [8][11] - 即将在PKU患者中开展固体口服制剂降低Phe试验，预计今年上半年启动 [28] 枫糖浆尿病（MSUD）项目 - 开发了具有多酶途径的原型菌株，旨在消耗支链氨基酸，正与Ginkgo合作改进菌株活性，预计今年晚些时候分享更多数据 [31] 肠道高草酸尿症项目 - 工程化合成生物药物可在肠道中降解草酸盐，体外模拟肠道系统已证明有效，初步小鼠研究显示可降低尿液中草酸盐水平 [37] - 计划今年优化并选择合成生物候选药物，推进至研究性新药（IND）启用研究 [38] 肿瘤学项目 - 1月宣布在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中开展瘤内注射SYNB1891的开放标签一期临床试验，并已治疗首例受试者 [12] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略是将初始项目快速推进至临床，积累临床和监管经验，明确合成生物药物最佳应用方向，同时持续投资和建设平台驱动引擎 [16] - 除罕见代谢项目外，还探索合成生物药物在更广泛适应症的潜力，包括炎症性肠病（IBD）和肿瘤学等免疫相关疾病 [12] - 与艾伯维合作开发用于IBD的合成生物药物，与Ginkgo Bioworks合作实现合成生物候选药物的快速优化 [12][13] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司现金状况良好，有能力推进PKU和肿瘤学等项目的临床试验，预计也能推进罕见代谢疾病领域的早期项目 [25] - 尽管COVID - 19疫情使研发日活动推迟，但有望对项目进展影响最小，各项目临床和临床前研究材料已准备好，临床站点仍在筛选和招募受试者 [42] 其他重要信息 - 今年公司宣布任命新董事会成员Mike Burgess博士，他在药物研发领域有超20年经验 [14] - 原定于3月24日的研发活动因COVID - 19疫情推迟至今年春季晚些时候 [41] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: SYNB1618的二期降Phe试验希望看到什么结果，PKU患者招募是否有困难及如何确保及时招募 - 试验主要目标是评估模型预测PKU患者Phe降低水平的准确性，同时收集生物标志物、安全性和耐受性信息 [49] - 公司在罕见病研究有经验，曾招募过PKU患者，会进行可行性评估，选择合适招募地点，简化试验流程，方便患者参与 [52][53] 问题2: 公司迭代研究构建平台的学习经验，以及如何应用于肠道高草酸尿症项目 - 从PKU项目学到的制造和递送稳定产品的经验将应用于后续项目，还能建立临床前项目的推进标准 [55][56] 问题3: SYNB1618降Phe试验的入组标准是否与之前研究相似，肠溶胶囊是否会纳入试验队列 - 试验将从基线Phe水平升高的成年人群开始，入组人群与一期研究相似 [63] - 若能证明模型可准确预测PKU患者Phe降低情况，可在健康志愿者中进行肠溶胶囊等不同制剂的开发工作，以提高效率 [64] 问题4: SYNB1891与裸环二核苷酸类化合物相比，早期差异化活性的指标 - SYNB1891可刺激多种免疫途径，除1型干扰素反应外，还会关注其他途径；细菌在肿瘤微环境中存活时间更长；T细胞凋亡方面，临床测量较难，需在疗效研究中进一步观察 [66][67][68] 问题5: 肠道高草酸尿症生物制剂在肠道的作用情况，以及如何应用PKU项目经验，MSUD生物制剂情况 - 该生物制剂在整个胃肠道都有活性，临床前研究表明在模拟上、下胃肠道环境中均有效，且在小鼠模型中体内有效 [73] - 应用PKU项目的建模方法，同时考虑细菌在大肠中的厌氧代谢特性进行菌株设计 [75] 问题6: 若SYNB1618降Phe试验结果积极，对草酸盐项目及其他管线项目是否有积极影响 - 若能证明平台在临床有意义，会增加对后续项目的信心，且草酸盐每日摄入量远低于Phe，达到治疗效果的门槛可能更低 [80] 问题7: FDA对PKU现有疗法的看法，SYNB1618能否作为单药治疗，是否与其他获批药物有协同作用 - 公司目前提议SYNB1618作为单药治疗，与监管机构的讨论也围绕此进行 [84] - 从科学角度，与其他药物联合使用无问题，预期疗效可叠加 [85] 问题8: 第四季度提前确认120万美元收入，是否意味着艾伯维合作收入后续为零 - 公司不评论未来收入情况，合作收入会随项目强度波动 [87] 问题9: SYNB1618降Phe试验的顶线数据交付时间 - 公司未给出数据交付时间指导，待项目启动和招募开始后，会尽量给出接近的估计 [91] 问题10: PKU未来开发是否会使用不同菌株，若使用需进行多少桥接工作 - 公司与Ginkgo合作进行菌株优化，若有合适菌株，需向监管机构说明临床前工作的适用性，目前监管机构较为灵活，但具体情况需与监管机构沟通后确定 [92][93][94] 问题11: SYNB1891是否会评估除与eccentric双药联合方案外的其他方案 - 目前一期研究包括单药治疗确定最大耐受剂量，以及与某药物联合治疗，暂无其他联合方案计划，但如果联合治疗有效，未来可能考虑其他联合方案 [96][98] 问题12: 何时选择MSUD候选药物，该项目与苯甲酸钠或丁酸盐相比竞争力如何 - 公司为两个项目设定了效力标准，今年会朝着目标取得进展，希望至少一个项目达到标准并推进至IND启用阶段 [99] - MSUD项目与PKU类似，若能达到产品目标，将是该疾病的有趣治疗方法，目前该疾病除肝移植和严格饮食控制外无其他疗法 [100] 问题13: 未来12个月公司的关键价值创造里程碑或催化剂 - SYNB1618降Phe试验若能按预测降低Phe，将增强对生物标志物和临床意义的信心 [104] - 推进更多项目进入管线，展示基于PKU项目经验的高效开发能力 [104] - 肿瘤学项目今年的单药治疗数据和后续联合治疗数据，将证明细菌工程和给药方法的可行性及监管路径 [105] 问题14: 肠道高草酸尿症的监管路径和临床终点设想 - 公司参与学术、FDA和行业联盟，该联盟旨在了解疾病流行病学、生理学和确定注册终点 [108] - 有证据表明降低尿液草酸盐可预测疾病发病率，若以此为替代终点，结合适度规模试验，有望快速推进该适应症开发 [108][109] 问题15: SYNB1891单药治疗试验中，STING激动剂和细菌底盘能否产生强大免疫反应和早期疗效信号 - 一期肿瘤试验针对晚期恶性肿瘤患者，主要关注生物标志物和安全性，内部不期望单药治疗出现完全或部分缓解，但会关注相关情况 [115] 问题16: MSUD的注册终点可能是什么 - 注册终点需与监管机构协商确定，公司倾向以降低亮氨酸水平为终点，类比PKU降低Phe水平为获批终点 [117] - 考虑到疾病罕见性，监管机构可能会灵活务实，过去类似情况中，监管机构对以亮氨酸相关终点的提议较为接受 [118]

财务数据和关键指标变化 - 2019年第三季度收入为30万美元，而2018年同期为180万美元，收入下降主要是由于2018年9月与艾伯维协议修订后实现了200万美元的里程碑，其中180万美元在2018年第三季度确认为收入 [23] - 2019年第三季度总运营费用为1440万美元，2018年同期为1330万美元；2019年第三季度净亏损为1330万美元，合每股0.39美元，2018年同期净亏损为1070万美元，合每股0.43美元 [24] - 2019年第三季度研发费用为1060万美元，2018年同期为990万美元，费用增加主要是由于SYNB1618项目的临床开发成本增加 [25] - 截至2019年第三季度末，公司现金、现金等价物以及短期和长期投资为1.387亿美元，基于当前运营计划，现有现金和现金等价物预计可支持公司运营至2021年 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 SYNB1618项目 - 7月，公司报告了SYNB1618液体制剂随机安慰剂对照I/IIa期临床研究的积极数据，表明该细菌在人体胃肠道中按预期发挥作用，可测量和代谢血液及尿液中的苯丙氨酸，数据显示两条工程途径在人体中均能消耗苯丙氨酸，基于模型推测更高活性剂量的SYNB1618可使苯丙酮尿症（PKU）患者的血液苯丙氨酸水平实现临床相关降低 [10][12] - 目前正在健康志愿者中进行新的SYNB1618固体制剂的桥接研究，以评估其耐受性和活性，预计2019年底完成，随后将选择剂量水平，预计于2020年上半年启动PKU患者的II期疗效研究 [13] SYNB1020项目 - 8月，公司公布了SYNB1020在肝硬化和血氨升高患者中的Ib/IIa期临床研究的顶线数据，结果显示SYNB1020在每日3次、每次5×10¹¹的剂量下耐受性良好，但与小鼠和大鼠高氨血症标准临床前模型的数据相反，SYNB1020治疗并未降低患者的血氨水平，公司已停止该项目，近期基于胃肠道的项目将集中资源开发SYNB1618和其他具有验证生物学的应用 [14][15] SYNB1891项目 - 公司已启动首个评估SYNB1891在免疫肿瘤学中合成生物疗法的临床试验，SYNB1891旨在激活对检查点抑制剂无反应的晚期实体瘤细胞淋巴瘤的免疫系统，是一种工程化的大肠杆菌Nissle菌株，可产生环二腺苷酸（CDA），通过激活抗原呈递细胞（APC）启动抗肿瘤反应 [33] - I期临床试验是一项开放标签双臂剂量递增研究，主要目标是评估SYNB1891瘤内给药的安全性，确定单药治疗的最大耐受剂量以及与检查点抑制剂阿替利珠单抗联合给药的合适剂量，探索性终点包括初步评估疾病反应、评估肿瘤和血清中的细胞和可溶性药效学反应生物标志物以及SYNB1891在肿瘤中的动力学 [36] - 今年夏天，FDA已批准公司的研究性新药申请（IND），本月初已启动首个试验点，预计2020年获得单药治疗数据 [39] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司使命是开发一类新的药物，以解决动态和复杂的疾病，利用合成生物学工具和技术，对非致病性大肠杆菌Nissle进行工程改造，为患有疾病的患者提供一种或多种缺失或受损的治疗功能 [8] - 公司将在适当的时候寻求项目合作，特别是合作能提供必要的开发能力，使公司能够专注于开发自有平台和项目管线 [42] - 公司建立了与Ginkgo Bioworks的合作关系，这极大地提升了公司在合成生物学方面的能力，使公司能够利用其广泛的潜在治疗基因库、生物信息学和工业规模的运营，加速优化和推进每个候选合成生物药物的最活跃版本进入临床试验 [17] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司处于令人兴奋的发展阶段，有两个处于临床试验阶段的项目，代表了合成生物平台非常不同的临床应用，这两个项目将继续让公司了解平台的优势，并从临床开发和商业角度提供不同的机会 [41] - 基于目前约1.39亿美元的现金和投资，公司拥有坚实的财务状况，能够在2021年前执行计划中的活动，未来一年，公司相信将获得更多关于项目治疗人类疾病潜力以及平台在其他代谢和肿瘤适应症方面前景的见解 [43] 其他重要信息 - 公司在本季度进行了多项人事任命，包括任命Richard Riese为首席医学官、Michael Slater为监管事务负责人、[姓名不详]为合成生物学负责人以及Gregg Beloff为临时首席财务官 [18][19][20][21] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：SYNB1618桥接研究的志愿者数量、测量的生物标志物、数据分析方法以及期望看到的能表明达到目标苯丙氨酸降低30%的结果 - 桥接研究的目标有三个，一是确定固体口服制剂的最大耐受剂量，将招募递增剂量的队列，每个队列8名患者，其中6名接受活性药物治疗，2名接受安慰剂治疗，测量与之前I期研究相同的生物标志物（TCA和HA）；二是评估剂量递增对耐受性的影响；三是了解缓冲pH对产品活性的影响，预计将获得所有三个目标的数据，有结果后会向投资界提供更新 [49][50][51] 问题2：SYNB1618桥接研究能否在年底获得数据 - 研究将在年底完成，但由于依赖外部实验室在感恩节和圣诞节期间分析样本，难以确定能否在年底获得数据，有可能会推迟到明年第一季度，但公司会尽快推进，以确保能在2020年上半年启动PKU患者的II期研究 [53][54] 问题3：SYNB1618固体口服制剂在近期是否有增加效力或提高耐受性的更新，以及如何将这些变化引入试验 - 变化主要分为两类，一是制剂方面，公司将继续扩大生产规模，提高产量，并考虑根据不同用户群体的特点提供不同的制剂形式；二是利用与Ginkgo的合作关系，对管线项目和PKU项目的后备方案进行研究，预计明年年初会提供相关数据更新 [56][57] 问题4：SYNB1891研究的入组肿瘤类型 - 基本上是所有对常规治疗（包括检查点抑制剂）无效的实体瘤和淋巴瘤患者，且肿瘤需为皮肤可触及的，不包括深部内脏肿瘤 [60][61][62] 问题5：SYNB1891研究对肿瘤大小和皮肤位置是否有排除标准 - 可注射肿瘤的最小尺寸需符合可测量标准（1厘米），无最大尺寸限制，深部内脏肿瘤、靠近动脉或其他神经的肿瘤将被排除 [63][64][65] 问题6：SYNB1891注射是否会在每次给药时选择相同的位置 - 首先选择一个可注射的病灶，只要该病灶在每次就诊时符合可注射标准，就会继续使用该病灶，但如果该肿瘤缩小，研究者可根据方案选择第二个符合标准的肿瘤进行注射，如果患者没有第二个符合标准的肿瘤，则根据试验分组继续进行监测阶段或使用检查点抑制剂治疗 [69] 问题7：SYNB1618下一阶段临床开发的成本、形式以及生物标志物建模的经验教训 - 公司不会针对特定项目提供财务指导，但公司资产负债表上的现金足以支持SYNB1618、SYNB1891以及其他新计划、平台开发至2021年；生物标志物建模的基础假设是细菌在胃肠道内消耗的苯丙氨酸与PKU患者饮食中排除的苯丙氨酸相同，以此建立细菌活性与血液苯丙氨酸降低之间的关系，下一步计划在明年的研究中证明苯丙氨酸降低 [73][75][77] 问题8：AbbVie合作项目在2020年是否会有正式指定的候选药物或推进到临床研究 - 由于AbbVie是决策方，合作进展顺利，但目前无法披露具体目标和进展，只能说合作处于低节奏推进状态 [78] 问题9：Ginkgo Bioworks合作的概况、治疗领域以及是否会披露候选药物 - 与Ginkgo的合作使公司能够获得最先进的合成生物学基础设施和能力，公司提出菌株设计的想法，与Ginkgo合作制定技术开发计划，Ginkgo将筛选多个基因并提供小测试候选物供公司测试，预计明年年初会提供更具体的合作内容，目前合作关系良好 [80][81] 问题10：SYNB1618新固体制剂冻干细菌的复活动力学以及是否与细菌在胃肠道的预期转运时间兼容 - 大肠杆菌每20分钟繁殖一倍，时间尺度比人类短得多，在非人类灵长类动物和小鼠模型中，冻干制剂的动力学与液体制剂相似，在体内功能也相似，无需延迟“唤醒”，在桥接研究中会测量血液TCA，以提供人类数据 [84][85] 问题11：除PD - 1、PD - L1外，是否有其他潜在的联合治疗靶点 - 从数据来看，先天免疫激活和先天免疫激动剂在癌症治疗中有一定支持，瘤内给药方法可能克服目前对瘤内给药途径的顾虑，这增加了公司对SYNB1891的信心；此外，与放疗、化疗联合治疗的数据也很有启发性，但目前还处于早期阶段，公司也欢迎分析师提供建议 [88][89] 问题12：在设备方面是否有有助于实现瘤内注射或病灶访问的方法 - 公司认为通过介入放射学，身体内的任何肿瘤都可以被访问，目前研究限于皮肤可触及的肿瘤是为了便于监测安全性和局部炎症；市场上有一些有助于肿瘤内分布的设备，但公司尚未评估，公司会继续与研究人员和放射科医生讨论最佳的肿瘤访问方法；此外，公司也与许多对通过内镜、支气管镜、膀胱镜给药感兴趣的研究人员进行了交流，未来有兴趣探索非瘤内给药途径 [91][92][93] 问题13：SYNB1891剂量递增时，STING激动剂或dacA拷贝数是否保持恒定，以及当前测试构建体的确定方法 - 剂量递增将基于菌落形成单位或活细胞数量，由于基因整合在基因组中，每个活细胞的遗传学基本相同，因此可以通过活细胞数量来控制“效力”，这与其他一些病毒载体、细菌载体或基因疗法不同 [96] 问题14：SYNB1891是否有独特的生物标志物表明相同途径的参与，以及在I期单药治疗阶段是否会收集相关数据 - 公司将在治疗前和第8天进行活检和细针穿刺抽吸，并进行生物标志物分析，包括QPCR和纳米串分析，主要关注STING激活的直接下游靶点，即1型干扰素的产生和该途径的特征，公司希望通过生物标志物计划证明在该研究中实现了靶点参与，但需提醒这是一项I期研究，主要终点是安全性 [98][99]

合成生物药物介绍 - 合成生物药物是一类新型工程活菌药物，可执行生物功能、降解致病代谢物、产生治疗分子[6][7] 苯丙酮尿症（PKU）治疗 - 美国有16500例PKU确诊患者，欧盟五国情况类似，目前不到一半成年人的苯丙氨酸（Phe）水平达标[14] - KUVAN®使20 - 40%的患者有反应，PalynziqTM用于治疗成年患者[14] - SYNB1618可管理Phe水平，1/2a期研究显示安全且有活性，单剂量最大耐受量为2x10¹¹ CFU，确定7x10¹⁰ CFU用于PKU患者后续研究[16][28] - SYNB1618不同剂量可使血液Phe降低8 - 131%[36] 肿瘤免疫治疗 - 免疫检查点抑制剂治疗失败率为55 - 87%[57][58] - SYNB1891是双先天免疫激活剂，体外能产生干扰素，体内有剂量依赖性抗肿瘤活性和全身抗肿瘤免疫作用，FDA已批准开展临床试验，预计2020年有1期单药治疗数据[61][66][71][73][76] 研发进展与合作 - 建立SYNB1618固体配方和制造工艺，开展桥接研究，2020年上半年启动PKU患者2期研究[42][55] - 与Ginkgo合作，获得工业规模高通量菌株优化和筛选资源，有股权溢价投资[92] 2019年进展与里程碑 - SYNB1618完成1/2a期研究，9月公布完整数据，启动桥接研究[95] - SYNB1891获FDA临床试验批准，生产临床试验材料并达成CPI协议[95]

财务数据和关键指标变化 - 2019年第二季度收入为40万美元，2018年同期为30万美元，收入均与公司和艾伯维的合作项目有关 [26] - 2019年第二季度总运营费用为1340万美元，2018年同期为1560万美元 [26] - 2019年第二季度研发费用为970万美元，2018年同期为1090万美元，主要因SYNB1618项目临床开发成本降低和其他项目非临床开发成本减少 [27] - 2019年第二季度一般及行政费用为370万美元，2018年同期为470万美元 [28] - 2019年第二季度公司净亏损1230万美元，合每股亏损0.45美元，2018年同期净亏损1460万美元，合每股亏损0.59美元 [28] - 截至2019年第二季度末，公司现金、现金等价物、短期和长期投资共计1.491亿美元，银杏生物协议带来额外5000万美元现金，公司资产负债表状况良好，有能力推进临床项目至2021年年中 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 SYNB1618项目 - 该项目第一/二期a临床试验扩展队列数据显示，液体剂型在患者中安全且耐受性良好，其活性与健康志愿者相当，两个苯丙氨酸消耗途径在人体肠道中均有活性，可据此估算苯丙氨酸消耗量并预测血液苯丙氨酸降低情况 [31][32] - 公司已完成发酵工艺优化和冻干工艺建立，正在进行健康志愿者桥接研究，预计本月进行首例受试者试验，后续将确定最大耐受剂量并开展患者疗效研究 [36][37] SYNB1020项目 - 正在进行针对肝硬化患者的第一b/二期a临床试验，预计本季度公布顶线数据，将根据氨降低数据等决定后续开发任务 [12][16] SYNB1891项目 - 首个肿瘤学项目，预计今年提交研究性新药（IND）申请，将评估其作为单药疗法以及与检查点抑制剂联合使用的效果，已与罗氏达成供应协议获取PD - L1阻断检查点抑制剂 [17][18] 与艾伯维合作项目 - 合作开发用于治疗炎症性肠病的合成生物药物，公司在该合作中持续取得进展 [13][18] 与银杏生物合作项目 - 公司与银杏生物达成合作，银杏生物以每股9美元的价格对公司进行股权投资，协议带来8000万美元，公司将在未来约5年为银杏生物服务支出3000万美元，合作将提升公司合成生物学能力，优化候选药物并更高效推进临床试验 [19][22] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于利用合成生物学开发新型活体药物，专注于适合自身技术且有未满足医疗需求的疾病，如代谢疾病和免疫调节领域 [8][76] - 优先推进可自行进行中晚期开发的项目，同时与合作伙伴共同推进虽不适合内部管线但有良好生物学契合度的项目，如炎症性肠病项目 [76][78] - 与银杏生物的合作将加快菌株生成和问题解决速度，使更多项目更快迈向临床目标 [80] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在理解合成生物平台潜力和满足患者未满足医疗需求方面取得重大进展，有多个开发里程碑值得期待，强大的现金状况将助力实现这些目标 [48][49] - 近期其他非关联团体发表的高影响力论文提升了细菌作为治疗手段的接受度和认可度，公司对此感到欣慰 [90] 其他重要信息 - 公司将在9月3 - 6日于鹿特丹举行的先天性代谢缺陷研究协会（SSIEM）年度研讨会上公布SYNB1618项目完整数据集 [34] - 秋季公司将参加多个投资者会议，包括本月晚些时候的韦德布什会议，投资者将有机会与首席科学官斯科特·普莱维会面 [50] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请介绍SYNB1618桥接研究的更多细节，包括研究对象数量、研究剂量，以及是否会测试数学模型确定的3E11 CFU和5E11 CFU剂量 - 桥接研究将在健康志愿者中进行，从液体剂型耐受良好的剂量开始逐步递增，目标是确定固体口服剂型的最大耐受剂量、评估剂量递增是否改善耐受性以及研究缓冲对细菌活性的影响，研究数据将及时披露 [52][53][56] 问题2: 请详细介绍确定SYNB1618目标产品剂量的数学模型考虑因素 - 数学模型基于两方面数据，一是文献中关于饮食苯丙氨酸含量对血液苯丙氨酸水平影响的数据，二是公司计算的细菌在胃肠道内消耗苯丙氨酸的量，模型显示剂量在3E11 - 5E11范围内可实现目标产品特征，后续需解决剂量耐受性和模型预测准确性两个关键风险 [58][60][61] 问题3: 新的SYNB1618制造工艺是否有证据支持其耐受性在预期范围内 - 由于缺乏胃肠道耐受性的临床前模型，临床前高剂量试验无法提供有效信息，公司认为SYNB1020项目在临床中5E11剂量耐受性良好，且新剂型与SYNB1020更相似，这是目前最有力的证据，但最终结果需等待正在进行的研究确定 [64][65] 问题4: 如何验证新数学模型的可靠性，能否与FDA批准的药物如Kuvan进行基准对比 - 公司通过将患者数据代入模型进行验证，认为患者饮食改变前后苯丙氨酸水平的数据是最适用的基准，正在与关键意见领袖合作获取相关数据集以完善模型，该模型有望为苯丙酮尿症治疗开发提供帮助 [66][67][68] 问题5: 苯丙酮尿症患者苯丙氨酸水平的日常或每周变异性如何，是否会影响计划中的二期试验检测苯丙氨酸降低效果的能力 - 苯丙氨酸评估的变异系数约为15%，既往试验中血液苯丙氨酸的标准差约为250微摩尔，公司将在二期试验设计中考虑这些因素，通过控制饮食和加强监督来减少变异性，后续将公布试验设计和假设的详细信息 [70][71] 问题6: 结合目前临床数据和银杏生物的能力，如何改变和帮助公司确定未来适应症的优先级 - 银杏生物的能力未改变公司专注于代谢疾病和免疫调节的重点，公司将优先选择可自行推进中晚期开发的项目和虽不适合内部管线但有良好生物学契合度的项目，银杏生物将加快菌株生成和问题解决速度，使更多项目更快迈向临床目标 [76][78][80] 问题7: SYNB1891是否计划作为单药疗法以及与Tecentriq同时或序贯联合使用，与罗氏的合作安排如何，是否限制与其他检查点抑制剂联合测试 - SYNB1891肿瘤学研究分两部分，先进行单药治疗，每周注射一次，持续三周，之后每月注射一次，根据单药安全性和生物标志物数据，再与Tecentriq同时联合治疗，选择与罗氏合作是因其供应协议灵活，限制少，公司可根据数据自由探索其他机会，后续将公布整体肿瘤学战略细节 [85][87][88] 问题8: 请详细说明在炎症和免疫介导疾病，特别是炎症性肠病中探索合成生物平台的战略意图，是否会自行推进或寻求合作，合作安排如何 - 炎症性肠病有大量未满足的医疗需求，公司平台可解决其他疗法无法解决的生物学问题，如屏障功能等，且可将多种因素结合在一种疗法中，未来炎症性疾病治疗趋势是联合疗法，公司平台可设计针对多个靶点的疗法，对于炎症性肠病项目，可能会与有中晚期开发能力的合作伙伴共同推进 [92][93][94] 问题9: 鉴于健康志愿者和苯丙酮尿症患者苯丙氨酸周转率相似，桥接研究是否可作为SYNB1618项目继续开发的“继续/停止”决策依据 - 公司认为每次临床试验都应做好“继续/停止”决策准备，数学模型为剂量水平设定了标准，如果临床数据显示无法达到预期剂量，将重新评估项目是否进入二期降低苯丙氨酸试验 [100][101][102] 问题10: 为何目前未提及SYNB1020的桥接研究，是否会转向干粉剂型 - 与SYNB1618类似，在生物标志物数据不理想的情况下不会推进桥接研究，口服项目的唯一前进方向是固体口服剂型，公司认为在SYNB1618项目中积累的经验可应用于SYNB1020及后续口服项目 [103] 问题11: 银杏生物之前对原型菌株进行优化的具体特征是什么 - 银杏生物在一项有限的试点研究中，对公司构建的菌株进行优化，主要是对三酶途径中的每个酶筛选数千个直系同源物，通过其基因组测序数据和工业化自动化设置，找出在无细胞系统中最有效的小部分酶组合，结果显示筛选越多，获得高效能酶的可能性越大，公司还将利用银杏生物的其他能力 [106][107][109] 问题12: 是否有机会利用银杏生物平台优化SYNB1618菌株构建 - 银杏生物擅长大规模筛选酶并找出活性更好的酶，还可能帮助发现限制活性的潜在瓶颈，公司与银杏生物正在就相关途径进行日常交流和探讨 [111] 问题13: SYNB1618如何实现向小肠的递送，有何作用 - 公司正在当前桥接研究中评估酸pH缓冲与无缓冲对药物的影响，推测产品与食物一起服用并采用酸缓冲（如肠溶胶囊或缓冲递送）可在小肠获得最佳活性，健康志愿者和苯丙酮尿症患者数据相似，可利用健康志愿者模型优化产品，后续将公布具体结果 [112][113] 问题14: 为什么低pH的胃环境对小肠递送有影响 - 与结肠递送不同，小肠递送需要细菌快速通过胃酸并立即发挥活性，公司内部的人体肠道模拟系统显示pH对细菌活力有影响，预计人体中情况相同 [115][116] 问题15: SYNB1618的苯丙氨酸消耗是否存在生物地理成分，在小肠或胃肠道其他部位是否更有效 - 结肠中苯丙氨酸含量极少，公司希望活细菌与苯丙氨酸在小肠共定位，血浆TCA生物标志物数据验证了这一观点，显示在小肠有46小时的活性 [118] 问题16: 临近SYNB1891的IND申请，公司认为FDA对该方法的接受程度如何，SYNB1891在安全性方面有哪些风险缓解措施 - 公司已采取常规预防措施，提前与FDA沟通并制定风险缓解计划，希望获得积极结果，但无法确保，合成生物学可提高疗效并降低安全风险，公司的细菌在体内不复制，已在多个临床前模型中验证，有望减轻FDA对感染风险的担忧，后续将及时更新进展 [121][122]