财务数据和关键指标变化 - 2020年第四季度研发费用为1140万美元，2019年同期为1130万美元，主要因与Ginkgo Bioworks合作优化合成生物技术药物、SYNB1618和SYNB8802的临床研究启动活动以及SYNBY1891一期研究的开展 [59] - 2020年第四季度一般及行政费用为330万美元，2019年同期为350万美元 [60] - 2020年第四季度公司净亏损1460万美元，合每股亏损0.39美元，2019年同期净亏损1280万美元，合每股亏损0.37美元 [60] - 2020年第四季度无收入，2019年同期收入为120万美元，该收入与和艾伯维的合作有关，此协议已终止 [61] - 截至2020年第四季度末，公司现金、现金等价物和长期投资为1.004亿美元，按当前运营计划，现金可支撑到2023年 [62] 各条业务线数据和关键指标变化 代谢疾病业务线 - PKU项目的SYNB1618正在成人PKU患者中进行2期SynPheny - 1研究，入组情况良好；研究团队用定向进化技术创造了SYNB1934，其在临床前苯丙氨酸消耗模型中活性高于SYNB1618，目前正进入新药研究申请（IND）启用工作 [18][20] - 肠道高草酸尿症项目的SYNB8802在1A期研究中，3e11活细胞剂量组与安慰剂组相比，尿草酸水平较基线降低28.6%，该剂量耐受性良好，将用于1B期研究；1B期研究已启动，预计2021年下半年出数据 [33][45] 免疫调节业务线 - SYNB1891在晚期实体瘤或淋巴瘤患者的1期研究中已进入与PD - L1检查点抑制剂的联合用药组给药阶段；研究A部分已证明有靶点结合和相同途径激活，相关更新将在4月美国癌症研究协会会议上公布，2021年将持续报告两组数据，预计年底有成熟的联合治疗数据 [25][26] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进代谢疾病管线，利用平台能力开发合成生物药物，将其安全递送至人体胃肠道以消耗有毒代谢物，认为该方法可改变多种疾病患者的生活 [13] - 新任命首席开发官Caroline Kurtz领导合成生物药物组合战略和项目，其经验和团队思维对药物后期开发至关重要 [16][17] - 肠道高草酸尿症目前无获批治疗方法，公司认为SYNB8802与其他开发中的方法相比，酶系统受大肠杆菌保护，且能更好到达结肠发挥作用 [75][77][78] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 过去一年的基础工作使公司在2021年有丰富数据，预计三个项目有临床数据读出，研究引擎推进更多临床候选药物的势头增强 [12] - 公司在过去12个月克服挑战推进多个项目，为2021年多个有意义的数据读出奠定基础，所有里程碑都在现金可支撑范围内，现金可支撑到2023年 [27] - 2021年公司已在PKU和肠道高草酸尿症两个主要代谢项目上证明了作用机制，有望在今年证明概念验证 [28] 其他重要信息 - 会议中的评论可能包含前瞻性陈述，实际结果可能因多种因素与陈述有重大差异，公司提醒不要过度依赖前瞻性陈述 [7][8] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 肠道高草酸尿症目前如何管理，未满足的需求在哪，SYNB8802在治疗方案中如何定位，与其他开发方法的差异，能多消耗多少草酸盐及对降低尿草酸盐排泄和临床获益的影响 - 肠道高草酸尿症由胃肠道原发性损伤导致草酸盐过度吸收引起，无获批治疗方法，公司关注病情更严重的患者群体，如复发性肾结石、慢性肾功能不全或肾损伤患者 [74][75] - SYNB8802与其他方法相比，酶系统受大肠杆菌保护，能更好到达结肠发挥作用 [77][78] - 正常饮食中，健康志愿者和患者每天摄入约200 - 250毫克草酸盐，在研究的高草酸饮食模型中，即使增加草酸盐摄入量，SYNB8802也能有效降低尿草酸盐水平，预计对摄入正常量草酸盐的患者也有效 [79][80] 问题2: SYNB8802在健康志愿者高草酸饮食模型中对尿草酸盐升高的抑制作用与肠道高草酸尿症患者的关系，是否计划为肠道高草酸尿症项目引入新菌株，SYNB8802在健康志愿者中草酸盐消耗的主要部位及对肠道高草酸尿症患者疗效的潜在影响 - 与安慰剂组相比，SYNB8802组尿草酸盐水平降低，差异显著，且数据在剂量、队列、草酸盐摄入量水平等方面具有一致性，令人期待在患者中的效果 [85][86][87] - 目前对SYNB8802制剂会有调整，但对现有数据满意，期待今年患者群体的数据 [88][89] - 基于先前知识和研究，预计健康志愿者中草酸盐主要在胃肠道上部消耗，而肠道高草酸尿症患者中草酸盐吸收和消耗可能更多在结肠，这是SYNB8802的潜在优势 [91][92] 问题3: 是否会评估SYNB8802用于原发性高草酸尿症，SYNB8802在肠道高草酸尿症关键研究中的潜力和要求，PKU项目中SYNB1934是否会最终取代SYNB1618，是否能与Kuvan或酶替代疗法联合评估 - 原发性高草酸尿症由肝脏遗传缺陷导致草酸盐过度产生，对于肾功能正常患者，现有和即将上市的治疗方法较有效，难以看到胃肠道相关疗法的作用；但对于肾衰竭患者，可能有在透析间隙通过胃肠道清除草酸盐的作用，公司正在探讨 [100][101][103] - 公司正在设计2期和3期研究，会确保样本量足够以验证假设获得批准 [107] - SYNB1934正在进行IND启用研究，后续两个项目如何配合将取决于SynPheny研究和SYNB1934开发的数据，公司会基于数据做出合理决策 [111][113] 问题4: SYNB8802的安全性和耐受性，是否有最大耐受剂量，恶心和胃肠道症状是否为剂量限制因素，Roux - en - Y手术趋势及对市场机会的影响 - 随着剂量增加，安全性与平台其他菌株相似，出现胃肠道症状如恶心和呕吐，6e11剂量时更明显；采用剂量滴定方式给药耐受性更好，3e11剂量耐受性与益生菌相似，且有良好疗效，因此选择该剂量推进研究 [120][121][122] - Roux - en - Y胃旁路手术使用减少，但肠道高草酸尿症还有其他病因，如克罗恩病、短肠综合征等不受此手术变化影响，公司会密切关注并在临床和商业评估中考虑 [123][124] 问题5: 考虑到饮食对尿草酸盐水平的影响，安慰剂组在Roux - en - Y和高草酸尿症患者中随时间的反应，以及公司的假设 - 公司将招募遵循稳定草酸盐饮食的Roux - en - Y患者，有营养师参与研究，记录和分析患者饮食，尽量保持草酸盐摄入稳定以获得清晰信号，同时也会在分析后端处理饮食的变异性 [126][127][128] 问题6: SYNB8802在实际肠道高草酸尿症患者中的效果大小与饮食模型中是否不同，两个使用相同底盘和启动子的资产（PKU和肠道高草酸尿症）的数据一致性对模块化论点的支持程度，以及模块化对早期代谢管线的影响 - 难以预测实际患者中的效果大小，但预计肠道高草酸尿症患者中草酸盐变化至少与健康志愿者中相当，因为患者基线尿草酸盐水平更高，通常起始草酸盐水平高时百分比降低幅度更大 [132][133][134] - 模块化的优势体现在后续项目推进速度上，如SYNB8802利用之前的组件，在菌株构建、临床前工作、制造和分析开发等方面进展迅速，且直接采用冻干制剂，未来开发其他候选药物也将利用这些优势 [137][138][139] 问题7: 考虑到原发性高草酸尿症药物lumasiran获批时尿草酸盐大幅降低（约65%），在继发性高草酸尿症中较低的尿草酸盐降低幅度（如30%）是否足够推动进展 - 从监管角度，无论原发性还是肠道高草酸尿症，高尿草酸盐都会导致相似的下游后果，如肾结石形成、肾组织钙草酸盐沉积等，公司会向监管机构说明任何降低尿草酸盐的改变对患者都有益，争取直接获得全面批准 [147][148][149] - 从临床意义角度，根据关键意见领袖和流行病学研究，尿草酸盐降低20%（相对于安慰剂）被认为具有临床意义，如降低20%的尿草酸盐水平可使肾结石风险降低约25%，当然降低幅度越大越好 [150][151]

财务数据关键指标变化 - 2020年和2019年公司净亏损分别约为5920万美元和5140万美元[417] - 截至2020年12月31日和2019年12月31日，公司累计亏损分别约为2.303亿美元和1.711亿美元[417] - 2020年研发费用为4747.4万美元，2019年为4190.5万美元，其中SYNB1020项目2020年为4万美元，2019年为260.6万美元；SYNB1618项目2020年为897万美元，2019年为819.4万美元；SYNB1891项目2020年为201.8万美元，2019年为252.7万美元；SYNB8802项目2020年为190.7万美元，2019年无相关费用；外部开发前候选费用和未分配费用2020年为1070万美元，2019年为353.8万美元；内部研发费用2020年为2383.9万美元，2019年为2504万美元[426] - 2020年营收为54.5万美元，2019年为222.4万美元，同比下降167.9万美元，降幅75%，主要因2020年5月终止与AbbVie的合作[445][446] - 2020年运营费用为6101.1万美元，2019年为5663.3万美元，其中研发费用2020年为4747.4万美元，2019年为4190.5万美元；一般及行政费用2020年为1353.7万美元，2019年为1472.8万美元[445] - 2020年运营亏损为6046.6万美元，2019年为5440.9万美元[445] - 2020年其他收入（费用）净额为129.3万美元，2019年为303.6万美元，其中利息和投资收入2020年为130.2万美元，2019年为306.2万美元；利息费用2020年为6000美元，2019年为2.1万美元；其他费用2020年为3000美元，2019年为5000美元[445] - 2020年净亏损为5917.3万美元，2019年为5137.3万美元[445] - 2020年研发费用为4750万美元，较2019年的4190万美元增加560万美元，增幅13%[447][448] - 2020年一般及行政费用为1350万美元，较2019年的1470万美元减少120万美元，降幅8%[447][449] - 2020年其他收入（费用）净额为130万美元，较2019年的310万美元减少180万美元，降幅57%[450] - 截至2020年12月31日，公司累计亏损约2.303亿美元[451] - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和短期有价证券约为1.004亿美元，较2019年减少约2660万美元[451][453] - 2020年经营活动使用的现金、现金等价物和受限现金约为3960万美元，2019年约为7550万美元[454][455][456] - 2020年投资活动提供的现金为3250万美元，2019年为1080万美元[454][457][458] - 2020年融资活动提供的现金为1340万美元，2019年为7960万美元[454][459][460] 融资情况 - 截至2021年3月，公司通过多种方式融资获得约3.401亿美元[416] - 2020年公司通过ATM发行计划出售5866258股普通股，获得净收益1350万美元[451] 业务线项目进展 - 公司最先进的产品候选药物SYNB1618获美国FDA快速通道和孤儿药指定，2020年第三季度启动2期试验[404][406] - 2020年5月公司宣布为肠源性高草酸尿症提名临床候选药物SYNB8802，并于第四季度启动1期试验[408] - 2020年1月公司在晚期实体瘤和淋巴瘤患者中对SYNB1891进行1期临床试验，12月公布单药治疗中期数据并启动联合治疗试验[412] 业务线项目停止与合作终止 - 2020年第三季度公司停止枫糖尿病（MSUD）的研究工作[413] - 2019年8月公司停止开发治疗高氨血症的SYNB1020[414] - 2020年5月公司终止与艾伯维的合作，重新获得开发炎症性肠病相关药物的权利[415] 收入相关情况 - 公司目前的收入来自与艾伯维的合作协议，合作终止后预计无更多收入[420] 未来成本预计 - 公司预计未来研发成本将大幅增加，SYNB1618、SYNB1891和SYNB8802项目的成本将随临床试验推进而上升[425] - 公司预计法律费用、会计费用、董事和高管责任保险费用、投资者关系服务费用以及与公司治理、内部控制相关的成本将增加[427] 会计政策与准则 - 公司根据FASB ASC Topic 808评估合作协议，当作为积极参与者并承担重大风险和回报时，按总额法记录交易[431] - 公司按ASC 606的五步分析法确定收入确认，仅在很可能收回对价时应用该方法[432] - 公司不可撤销地选择不利用JOBS法案第107条规定的延长过渡期，将在其他公司采用新或修订会计准则的相关日期采用这些准则[472] - 可阅读本10 - K年度报告其他部分合并财务报表附注2“重要会计政策摘要”了解近期会计声明[473] 公司报告相关规定 - 公司作为《交易法》规则12b - 2所定义的较小报告公司，无需提供关于市场风险的定量和定性披露信息[475] 未来亏损与资金需求 - 公司预计未来几年将继续产生重大净亏损，2020年末的现金等资源预计至少能满足未来12个月的现金需求[461][462]

临床数据预期 - 2021年多个项目预计有临床概念验证（PoC）数据，包括PKU、肠道高草酸尿症和实体瘤项目[5] - PKU项目SYNB1618预计年中出2期SynPheny - 1研究数据，肠道高草酸尿症项目SYNB8802的1B期（患者）数据预计年中出，实体瘤项目SYNB1891与抗PD1联合及剂量递增研究进行中[5] 疾病治疗优势 - 合成生物药物在代谢疾病治疗上有优势，PKU和肠道高草酸尿症有验证的生物学机制、平台作用机制证明和未满足的医疗需求[12][15] - SYNB1618能在胃肠道消耗苯丙氨酸（Phe），SYNB8802能在整个胃肠道消耗草酸盐，是独特治疗方式[16] 项目进展与设计 - SYNB1618已启动PKU 2期降Phe试验，SynPheny - 1研究旨在证明PKU患者Phe降低等多个临床相关结果，研究设计考虑患者反馈[21][40][43] - SYNB8802已启动肠道高草酸尿症1期临床研究，分1A（健康志愿者）和1B（患者）阶段，有望证明降低尿草酸盐水平[45][73] - SYNB1891单药治疗显示靶点结合和药效作用，与Tecentriq的1期联合研究已启动，数据2021年可得[80] 财务状况 - 2020年9月30日现金、现金等价物和短期及长期有价证券为1.02亿美元，有足够资金支持到2022年[94][95] 公司能力与设计 - 公司有合成生物学、制造和转化能力，有超过200人使用合成生物药物，4个新药研究申请（IND）获美国FDA批准[110] - SYNB1618、SYNB8802和SYNB1891有各自设计，包括细菌底盘、开关、效应器和安全特征等[116][126][136]

业务进展 - 代谢项目中，PKU的SYNB1618开展2期SynPheny - 1研究，肠道高草酸尿症的SYNB8802开启IND并启动1期研究[9] - 免疫调节方面，SYNB1891单药持续招募患者，预计2020年末有研究更新，在IBD开展高级探索工作[10] 财务状况 - 2020年9月30日现金、现金等价物及短期和长期有价证券为1.02亿美元，6月30日为1.091亿美元[16] - 2020年第三季度研发费用1050万美元，总务和行政费用300万美元，净亏损1320万美元，每股净亏损0.36美元，加权平均流通股3.63亿股[16] 项目详情 - SYNB1618在健康志愿者中能消耗苯丙氨酸，2期SynPheny - 1研究旨在证明PKU患者中苯丙氨酸降低等多项指标[24][31] - SYNB8802在多种动物模型中能消耗草酸盐，已启动健康志愿者1期研究，1期设计为证明概念提供机会[38][39]

财务数据和关键指标变化 - 2020年第三季度研发费用为1050万美元，2019年同期为1060万美元，费用主要源于与Ginkgo的合作及多项临床研究启动活动 [29] - 2020年第三季度一般及行政费用为300万美元，2019年同期为390万美元 [30] - 2020年第三季度公司净亏损1320万美元，合每股亏损0.36美元，2019年同期净亏损1330万美元，合每股亏损0.39美元 [30] - 2020年第三季度无营收，2019年同期营收为30.5万美元，2019年营收与和AbbVie的合作协议有关，该协议已终止 [31] - 截至2020年第三季度末，公司现金、现金等价物和其他投资共计1.02亿美元，按当前运营计划，现金可支撑到2022年 [32] 各条业务线数据和关键指标变化 代谢疾病业务线 - PKU项目SynPheny - 1的2期研究已在美国多个临床点启动，患者参与积极性高，计划2020年底所有站点开放，预计2021年年中公布结果 [17][37][44] - 肠道高草酸尿症项目SYNB8802本周提前进入临床，首组健康志愿者已给药，临床开发计划聚焦快速概念验证，预计在接受胃旁路手术的患者中评估降低尿草酸的能力 [18][47][49] 免疫调节业务线 - SYNB1891的1期单药治疗剂量递增队列研究进展顺利，预计年底分享单药治疗组中期数据，2021年初启动与抗PD - 1药物的联合治疗 [20] - 目前数据显示SYNB1891注射可行且耐受性良好，未出现剂量限制性毒性或感染情况 [25] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于内部开发罕见或小众代谢疾病项目，因其早期开发有生物标志物支持，开发路径高效，适合公司规模，且有明确的处方医生群体利于商业化 [85] - 对于有更大机会但后期开发复杂、需要大型商业基础设施的项目，如黑色素瘤或肿瘤学领域，公司计划在降低安全和疗效风险后进行合作 [86] - 公司将继续拓展免疫调节业务组合，为潜在合作和公司价值提升创造机会 [87] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在过去九个月快速推进临床组合，正进入数据丰富期，有望为患者带来新的治疗方法 [9][21][26] - 尽管面临COVID - 19疫情，公司临床研究仍进展顺利，患者参与度高，团队执行能力强 [18][23][44] - 公司拥有优秀的合成生物学平台和团队，有信心实现关键里程碑 [10][26] 其他重要信息 - 公司新任命David Hava为首席科学官，他经验丰富，将助力公司研究引擎发展 [12][14] 问答环节所有提问和回答 问题1: SYNB1891年底能看到多少患者数据，是否为完整单药治疗剂量组 - 公司未披露具体入组患者数量，年底将公布单药治疗组多个队列的大部分数据，研究入组进展良好 [56] 问题2: SYNB1891单药治疗在黑色素瘤以外的响应情况，以及临床前数据对有效剂量的提示 - 该研究是篮子研究，未限定特定肿瘤类型，主要目标是评估细菌是否按设计发挥作用 [58] - 临床前数据显示有肿瘤缩小和生物标志物变化，公司有相关基准并在临床研究中关注类似生物标志物，但从动物到人体情况可能变化 [59] 问题3: SynPheny - 1研究中假设的患者苯丙氨酸（Phe）水平随时间的自然变异程度 - 测量Phe本身约有15%的变异性，患者每天的Phe水平也有至少相同程度的变异性，受饮食和测量等因素影响，公司综合考虑这些因素确定样本量以检测至少20%的Phe降低 [66] - 公司可参考以往PKU研究的变异性数据来制定研究假设 [67] 问题4: SYNB1891研究中是否进行配对活检，以及其他预期的药效学（PD）生物标志物 - 研究进行配对活检，关注Tails、干扰素β、干扰素依赖性基因表达等mRNA，还关注SYNB1891在肿瘤中的动力学、血清细胞因子水平等，以评估肿瘤参与情况 [69] 问题5: 从AbbVie收回的炎症性肠病（IBD）资产的计划 - 公司正在再生相关数据并评估哪些资产值得进一步开发，新首席科学官计划继续评估IBD作为平台应用的可能性，这与公司战略一致 [73][74] 问题6: Ginkgo联盟是否可用于推进IBD产品 - 公司与Ginkgo合作方式是先提出菌株概念并构建原型，再由Ginkgo优化，Ginkgo可提供合成生物学工具 [76] - IBD市场竞争激烈、研究复杂，早期可借助Ginkgo，中后期开发可能需与大型制药公司合作 [76][77] 问题7: SYNB8802的1期研究B部分（肠道高草酸尿症患者）的入组和给药情况 - 目前处于A部分（健康志愿者最大耐受剂量研究），完成后将进入B部分，B部分计划采用交叉设计，招募约20名接受胃旁路手术后的高草酸尿症患者，患者尿草酸水平需高于70毫克/天，待健康志愿者数据出来后确定剂量和安全性再推进 [82] 问题8: 2021年多项研究若结果积极，是否会优先选择一个资产进行关键研究及后续路径 - 公司战略是内部专注于罕见或小众代谢疾病项目，对于有更大机会但后期复杂的项目，如SYNB1891和IBD，计划在降低风险后合作 [85][86] 问题9: SYNB1618的下一代PKU 2.0菌株的优化工具、换菌株的难易程度及过渡方式 - 公司与Ginkgo和enEvolv合作评估多种技术以优化下一代菌株，进展良好 [92] - 从SYNB8802经验看，监管允许交叉参考早期项目的毒理学和临床前数据，预计代谢项目可快速推进 [93] - 计划先在健康志愿者中开展第二代产品研究，确定最大耐受剂量和活性，再在PKU患者中获取相关证据，根据与第一代产品的比较结果确定关键研究时机 [94]

公司概况 - 公司正构建合成生物学平台，以开发细菌合成生物药物[8][91] - 任命Antoine Awad为首席运营官，代谢项目进展迅速，免疫调节项目持续推进[8][91] 财务状况 - 截至2020年6月30日，现金、现金等价物及短期和长期有价证券为1.091亿美元，3月31日为1.143亿美元[83] - 2020年第二季度研发费用为1290万美元，总务和行政费用为350万美元，净亏损1550万美元，每股净亏损0.44美元[83] 产品管线 - 代谢疾病药物包括SYNB1618（苯丙酮尿症）和SYNB8802（肠道高草酸尿症）[14] - 免疫肿瘤药物为SYNB1891，单药治疗持续招募患者，预计2020年底出数据[8][91] 临床里程碑 - SYNB1618预计2020年底启动苯丙酮尿症2期研究并获得降苯丙氨酸数据[17][86] - SYNB8802预计2021年初启动健康志愿者和患者的1期研究[17][86] 疾病选择依据 - 代谢疾病有明确生物学机制、未满足医疗需求，平台有机制验证和独特优势[23] - 免疫系统调节疾病因细菌与免疫系统相互作用、有未满足医疗需求且平台有临床前概念验证[72] 产品设计优势 - 合成生物疗法利用可重复使用部件，能快速迭代设计原型[97] - 各产品基于合成库构建，有特定作用机制和安全特性[103][113][117]

Synlogic, Inc. (NASDAQ:SYBX) Q2 2020 Earnings Conference Call August 6, 2020 8:00 AM ET Company Participants Daniel Rosan - Head, Corporate Finance & IR Aoife Brennan - President, CEO & Director Antoine Awad - COO Gregg Beloff - Interim CFO, Principal Acounting Officer & Principal Financial Officer Richard Riese - Chief Medical Officer Conference Call Participants Gbolahan Amusa - Chardan Capital Markets Edward Tenthoff - Piper Sandler & Co. Blair Cohen - H.C. Wainwright & Co. Matthew Biegler - Oppenheimer ...

财务数据和关键指标变化 - 2020年第一季度研发费用为1270万美元，2019年同期为1040万美元，增长主要源于与Ginkgo合作的合成生物学服务使用以及SYNB1618桥接研究和SYNB1891一期临床试验相关的临床研究活动增加 [24] - 2020年第一季度一般及行政费用为380万美元，2019年同期为370万美元 [25] - 2020年第一季度公司合并净亏损1580万美元，合每股亏损0.46美元，2019年同期净亏损1290万美元，合每股亏损0.51美元 [25] - 2020年第一季度收入为10万美元，2019年同期为30万美元，收入与和AbbVie合作开发治疗IBD的合成生物药物所提供的服务有关 [26] - 截至2020年第一季度末，公司现金、现金等价物和其他投资为1.142亿美元，受COVID - 19疫情影响，SYNB1891临床试验受试者招募和SYNB1618二期临床试验启动出现延迟，预计会推迟部分预计费用，按当前运营计划，现金可支撑到2022年并推进临床项目 [27][28] 各条业务线数据和关键指标变化 免疫肿瘤学业务线 - SYNB1891一期临床试验正在进行剂量爬坡，已进入第二队列给药，目标是在耐受性良好的剂量下实现靶点结合，但目前难以预测达到最大耐受剂量所需的队列数 [44] - 受疫情影响，该试验患者入组速度放缓，虽2020年单药治疗组会有数据，但可能不如预期完整和丰富，公司正评估增加患者参与的方法 [32] 苯丙酮尿症（PKU）业务线 - 有SYNB1618桥接研究数据，正推进开展SYNB1618固体剂型在PKU患者中的二期研究的相关文件工作，并修改计划以增加虚拟访视的灵活性 [33] 肠道高草酸尿症业务线 - 公司将在即将举行的研发活动中展示该项目的临床前数据，目前正努力优化菌株以达到进入临床试验的标准 [36][83] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司使命是开发合成生物药物以满足患者未满足的医疗需求，战略是利用已建立的平台引擎，开发内部代谢项目管线，使工程细菌消耗胃肠道中的代谢毒素，同时通过合作和伙伴关系开发更广泛的免疫学适应症 [40] - 核心聚焦代谢疾病，如PKU和肠道高草酸尿症，还探索合成生物药物在调节免疫系统方面的潜力，涉及肿瘤学和炎症性肠病领域，部分项目与合作伙伴共同开发 [16][18][19] - 对于PKU领域的Kuvan及其类似产品，公司认为只有20% - 30%的PKU患者有反应，仍有大量患者无反应或反应不佳，因此不将其视为威胁，甚至认为未来可能存在互补性 [61][62] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - COVID - 19疫情给公司的现场访问、广告委员会、临床试验和投资者会议等活动带来挑战，但公司通过创新和灵活应对，在2020年仍取得了良好进展，未来将继续推进合成生物平台和管线的发展 [9][10][11] - 公司认为肿瘤学研究可能是受疫情影响的研究中最早恢复的一批，随着夏季到来，许多研究和中心有望重新开放 [55] - 公司认为开展更多远程临床试验是未来医学的发展方向，目前投入时间和精力将在未来得到回报，且虚拟临床试验的总体成本与传统设置相比将保持相对平稳 [111][112] 其他重要信息 - 公司将于5月27日下午12:30 - 3:30举办虚拟研发活动，届时将介绍免疫肿瘤学和PKU的临床项目、合成生物平台的引擎和可重复使用部件的概念，还将展示肠道高草酸尿症项目的临床前数据 [35][36][37] - 公司财务团队新加入副总裁Dan Rosan，他拥有丰富的财务和研发部门经验 [29] 问答环节所有提问和回答 问题1: SYNB1891剂量爬坡进展及展示中期数据前希望完成的队列数 - 公司已进入第二队列给药，目标是在耐受性良好的剂量下实现靶点结合，但目前难以预测达到最大耐受剂量所需的队列数，会根据安全性和生物标志物情况推进剂量爬坡，如有有意义的结果会进行讨论 [44][45][46] 问题2: SYNB1618研究是否有计划在受COVID - 19影响较小的地区增加试验地点 - 公司认为将试验带到患者家中是PKU项目的最大杠杆，患者对在家中参与试验接受度高，且认为这是临床试验的未来趋势；虽然考虑过在受疫情影响较小的地区增加试验地点，但这是一个动态目标，且开设新试验地点需要约六个月时间，难以预测未来情况，因此灵活性和敏捷性是关键，公司正朝着增加虚拟活动的方向发展 [47][48][51] 问题3: SYNB1891的入组情况及二期试验何时开始入组 - 受疫情影响，美国学术医疗中心对正在进行的研究新患者入组速度放缓，但公司认为夏季许多研究和中心将重新开放，尤其是肿瘤学研究；二期试验开始入组取决于单药治疗组达到最大耐受剂量所需的队列数，目前难以预测，公司正积极推进并将更新进展 [54][55][58] 问题4: Sepiapterin在PKU领域是否构成竞争威胁 - Sepiapterin是Kuvan的类似物，Kuvan是BH4的类似物，只有20% - 30%的PKU患者对Kuvan或类似药物有反应，仍有大量患者无反应或反应不佳，因此公司不将其视为威胁，甚至认为未来可能存在互补性 [61][62] 问题5: 公司平台在提高主要机制效力和引入二级机制方面的进展，以及与其他疗法的差异化 - 在代谢项目方面，成功需要选择基于PKU经验可实现的靶点，如肠道高草酸尿症项目；同时要继续提高代谢活性上限以提升效力，通过与Ginkgo等合作，公司开始了解如何优化细菌菌株；在免疫肿瘤学等外部管线方面，公司平台可结合不同效应因子，如SYNB1891可同时刺激先天免疫反应的多个途径，这是其他疗法难以做到的，是中长期的机会 [69][70][72] 问题6: 枫糖浆尿病项目进一步优化的需求以及如何判断优化过程完成 - 公司通过建立临床候选药物的通过/不通过标准来判断是否进入临床试验，例如在肠道高草酸尿症项目中，根据饮食中草酸盐摄入量和PKU经验，计算出菌株需要达到的效力标准，达到标准的项目进入下一阶段，未达到的继续优化；枫糖浆尿病项目虽取得进展，但未达到效力标准，仍需继续优化 [78][80][83] 问题7: 肠道高草酸尿症项目的作用机制、合成回路数量以及是否有可测量的生物标志物 - 该项目的生物标志物是草酸盐降低，此前有公司通过让健康志愿者食用高草酸盐饮食来增加尿草酸盐，以此证明体内作用机制；公司将在研发活动中展示完整的工程设计、临床前数据和未来计划 [86] 问题8: SYNB1618下一阶段试验的限速步骤、当前环境下临床开发的最大挑战、试验地点的充足性以及试验强度 - 疫情期间，代谢科医生更易联系，公司借此机会与关键意见领袖和潜在试验地点沟通，了解当地情况；不同试验地点的机构审查委员会（IRB）情况不同，公司需根据各地点的独特挑战和能力制定统一的试验方案；公司认为下一阶段试验的所有访视都可在患者家中通过虚拟方式进行，目前正在进行物流准备，调查供应商以确保最大灵活性；患者对参与虚拟试验兴趣高，86%的PKU患者愿意考虑参与完全虚拟的试验 [91][92][96] 问题9: 枫糖浆尿病和肠道高草酸尿症项目是否计划从液体剂型开始临床开发，以及肠道高草酸尿症项目如何考虑慢性肾脏病（CKD）范围 - 公司倾向于直接使用冻干剂型进行临床开发，目前没有理由不这样做，且公司有自己的制造基础设施，不受供应链和供应商受疫情影响的限制；对于肠道高草酸尿症项目，初始研究将针对肾功能良好的患者，以尿草酸盐排泄模型进行概念验证，因为在肾功能低下和慢性肾脏病患者中，尿草酸盐作为生物标志物难以解释；公司认为慢性肾脏病患者存在巨大未满足需求，但这将是次要人群，目前对于该人群的可批准终点还处于早期思考阶段，有多种潜在终点可供考虑 [101][102][117] 问题10: 开展更多虚拟或家庭导向临床试验的资本支出、对临床试验地点数量的影响以及是否考虑放弃大肠杆菌作为底盘生物 - 开展虚拟临床试验的各组件已存在，主要挑战是实际设置和启动；一般会有一个中心站点对多个虚拟小组进行监督，公司PKU研究将采用混合模式，目前还处于早期阶段，将从实践和他人经验中学习；虚拟临床试验的成本分布会改变，但总体成本与传统设置相比将保持相对平稳；公司目前致力于使用大肠杆菌Nissle，认为它有优势，虽然其他底盘生物可能具有更低的脂多糖（LPS）和更好的耐受性，但可能需要更高的剂量，且公司对大肠杆菌Nissle有丰富的工程和制造经验；长期来看，公司会评估引入第二个底盘生物，但目前基于能力而非耐受性考虑 [108][112][115] 问题11: 肠道高草酸尿症项目是否计划针对慢性肾脏病患者以及该情况下的可批准终点 - 初始阶段将针对肾功能良好的患者，因为在肾功能低下和慢性肾脏病患者中，尿草酸盐作为生物标志物难以解释；公司认为慢性肾脏病患者存在巨大未满足需求，但这将是次要人群，目前对于该人群的可批准终点还处于早期思考阶段，有多种潜在终点可供考虑，如心脏功能超声、血浆草酸盐等 [117][118][120]

公司业务概述 - 公司使命是开发能感知和响应疾病的活体药物，以满足患者动态治疗需求[5] - 合成生物药物是基于非致病微生物的新型强效活体药物，相比传统药物有诸多优势[6][7] 平台能力与管线建设 - 具备合成生物学、活体生物治疗药物制造、监管及临床开发等核心能力，已有200人使用合成生物药物，3个新药研究申请（IND）获美国FDA批准[14][15] - 构建了涵盖苯丙酮尿症、肠道高草酸尿症、枫糖尿症、免疫肿瘤学等多种疾病的多样化管线[18] 重点项目进展 - SYNB1618在苯丙酮尿症治疗中，已证明在患者和健康志愿者中具有等效的苯丙氨酸消耗活性，确定了2期研究的最大耐受剂量（MTD）[27] - 肠道高草酸尿症项目原型在临床前研究中显示出降低草酸盐的作用，计划2020年下半年确定临床候选药物[49][50] - 枫糖尿症项目中，优化菌株SYN5941在体外模拟肠道系统和非人类灵长类动物中改善了亮氨酸消耗，计划2020年下半年确定临床候选药物[55][57] 免疫肿瘤学项目 - 免疫检查点抑制剂（CPI）治疗失败率高，NSCL一线为55%、黑色素瘤一线为60%、膀胱癌一线为71%、宫颈癌/胃癌二线为87%[66][67] - SYNB1891是产生STING激动剂的合成生物药物，已开始1期临床试验，单药治疗数据预计2020年公布[70][81] 2020年里程碑 - 2020年上半年启动SYNB1618固体剂型在苯丙酮尿症患者中的研究 - 预计2020年获得SYNB1891 1期单药治疗数据，并准备启动联合治疗组研究 - 推进肠道高草酸尿症和枫糖尿症项目，继续推进早期基于胃肠道的项目，发布数据并寻求战略合作伙伴[84][85][86][87]

财务数据和关键指标变化 - 2019年第四季度研发费用为1130万美元，2018年同期为890万美元，增长主要因与Ginkgo合作使用合成生物学服务及临床研究活动增加 [19] - 2019年第四季度一般及行政费用为350万美元，2018年同期为400万美元 [19] - 2019年第四季度公司净亏损1280万美元，合每股0.37美元，2018年同期净亏损1190万美元，合每股0.47美元 [19] - 2019年第四季度收入为120万美元，2018年同期为10万美元，增长源于与艾伯维合作协议中服务的修订估计 [20] - 2019年全年总运营费用为5660万美元，2018年为5380万美元；全年净亏损5140万美元，合每股1.70美元，2018年净亏损4840万美元，合每股2.03美元；全年收入为220万美元，2018年为250万美元 [21] - 2019年第四季度末公司现金及等价物为1.271亿美元，按当前运营计划，这些现金可支持公司运营至2022年 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 苯丙酮尿症（PKU）项目 - SYNB1618固体口服制剂比液体制剂能达到更高最大耐受剂量，且在胃肠道中具有代谢活性，可消耗苯丙氨酸（Phe） [8][11] - 即将在PKU患者中开展固体口服制剂降低Phe试验，预计今年上半年启动 [28] 枫糖浆尿病（MSUD）项目 - 开发了具有多酶途径的原型菌株，旨在消耗支链氨基酸，正与Ginkgo合作改进菌株活性，预计今年晚些时候分享更多数据 [31] 肠道高草酸尿症项目 - 工程化合成生物药物可在肠道中降解草酸盐，体外模拟肠道系统已证明有效，初步小鼠研究显示可降低尿液中草酸盐水平 [37] - 计划今年优化并选择合成生物候选药物，推进至研究性新药（IND）启用研究 [38] 肿瘤学项目 - 1月宣布在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中开展瘤内注射SYNB1891的开放标签一期临床试验，并已治疗首例受试者 [12] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略是将初始项目快速推进至临床，积累临床和监管经验，明确合成生物药物最佳应用方向，同时持续投资和建设平台驱动引擎 [16] - 除罕见代谢项目外，还探索合成生物药物在更广泛适应症的潜力，包括炎症性肠病（IBD）和肿瘤学等免疫相关疾病 [12] - 与艾伯维合作开发用于IBD的合成生物药物，与Ginkgo Bioworks合作实现合成生物候选药物的快速优化 [12][13] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司现金状况良好，有能力推进PKU和肿瘤学等项目的临床试验，预计也能推进罕见代谢疾病领域的早期项目 [25] - 尽管COVID - 19疫情使研发日活动推迟，但有望对项目进展影响最小，各项目临床和临床前研究材料已准备好，临床站点仍在筛选和招募受试者 [42] 其他重要信息 - 今年公司宣布任命新董事会成员Mike Burgess博士，他在药物研发领域有超20年经验 [14] - 原定于3月24日的研发活动因COVID - 19疫情推迟至今年春季晚些时候 [41] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: SYNB1618的二期降Phe试验希望看到什么结果，PKU患者招募是否有困难及如何确保及时招募 - 试验主要目标是评估模型预测PKU患者Phe降低水平的准确性，同时收集生物标志物、安全性和耐受性信息 [49] - 公司在罕见病研究有经验，曾招募过PKU患者，会进行可行性评估，选择合适招募地点，简化试验流程，方便患者参与 [52][53] 问题2: 公司迭代研究构建平台的学习经验，以及如何应用于肠道高草酸尿症项目 - 从PKU项目学到的制造和递送稳定产品的经验将应用于后续项目，还能建立临床前项目的推进标准 [55][56] 问题3: SYNB1618降Phe试验的入组标准是否与之前研究相似，肠溶胶囊是否会纳入试验队列 - 试验将从基线Phe水平升高的成年人群开始，入组人群与一期研究相似 [63] - 若能证明模型可准确预测PKU患者Phe降低情况，可在健康志愿者中进行肠溶胶囊等不同制剂的开发工作，以提高效率 [64] 问题4: SYNB1891与裸环二核苷酸类化合物相比，早期差异化活性的指标 - SYNB1891可刺激多种免疫途径，除1型干扰素反应外，还会关注其他途径；细菌在肿瘤微环境中存活时间更长；T细胞凋亡方面，临床测量较难，需在疗效研究中进一步观察 [66][67][68] 问题5: 肠道高草酸尿症生物制剂在肠道的作用情况，以及如何应用PKU项目经验，MSUD生物制剂情况 - 该生物制剂在整个胃肠道都有活性，临床前研究表明在模拟上、下胃肠道环境中均有效，且在小鼠模型中体内有效 [73] - 应用PKU项目的建模方法，同时考虑细菌在大肠中的厌氧代谢特性进行菌株设计 [75] 问题6: 若SYNB1618降Phe试验结果积极，对草酸盐项目及其他管线项目是否有积极影响 - 若能证明平台在临床有意义，会增加对后续项目的信心，且草酸盐每日摄入量远低于Phe，达到治疗效果的门槛可能更低 [80] 问题7: FDA对PKU现有疗法的看法，SYNB1618能否作为单药治疗，是否与其他获批药物有协同作用 - 公司目前提议SYNB1618作为单药治疗，与监管机构的讨论也围绕此进行 [84] - 从科学角度，与其他药物联合使用无问题，预期疗效可叠加 [85] 问题8: 第四季度提前确认120万美元收入，是否意味着艾伯维合作收入后续为零 - 公司不评论未来收入情况，合作收入会随项目强度波动 [87] 问题9: SYNB1618降Phe试验的顶线数据交付时间 - 公司未给出数据交付时间指导，待项目启动和招募开始后，会尽量给出接近的估计 [91] 问题10: PKU未来开发是否会使用不同菌株，若使用需进行多少桥接工作 - 公司与Ginkgo合作进行菌株优化，若有合适菌株，需向监管机构说明临床前工作的适用性，目前监管机构较为灵活，但具体情况需与监管机构沟通后确定 [92][93][94] 问题11: SYNB1891是否会评估除与eccentric双药联合方案外的其他方案 - 目前一期研究包括单药治疗确定最大耐受剂量，以及与某药物联合治疗，暂无其他联合方案计划，但如果联合治疗有效，未来可能考虑其他联合方案 [96][98] 问题12: 何时选择MSUD候选药物，该项目与苯甲酸钠或丁酸盐相比竞争力如何 - 公司为两个项目设定了效力标准，今年会朝着目标取得进展，希望至少一个项目达到标准并推进至IND启用阶段 [99] - MSUD项目与PKU类似，若能达到产品目标，将是该疾病的有趣治疗方法，目前该疾病除肝移植和严格饮食控制外无其他疗法 [100] 问题13: 未来12个月公司的关键价值创造里程碑或催化剂 - SYNB1618降Phe试验若能按预测降低Phe，将增强对生物标志物和临床意义的信心 [104] - 推进更多项目进入管线，展示基于PKU项目经验的高效开发能力 [104] - 肿瘤学项目今年的单药治疗数据和后续联合治疗数据，将证明细菌工程和给药方法的可行性及监管路径 [105] 问题14: 肠道高草酸尿症的监管路径和临床终点设想 - 公司参与学术、FDA和行业联盟，该联盟旨在了解疾病流行病学、生理学和确定注册终点 [108] - 有证据表明降低尿液草酸盐可预测疾病发病率，若以此为替代终点，结合适度规模试验，有望快速推进该适应症开发 [108][109] 问题15: SYNB1891单药治疗试验中，STING激动剂和细菌底盘能否产生强大免疫反应和早期疗效信号 - 一期肿瘤试验针对晚期恶性肿瘤患者，主要关注生物标志物和安全性，内部不期望单药治疗出现完全或部分缓解，但会关注相关情况 [115] 问题16: MSUD的注册终点可能是什么 - 注册终点需与监管机构协商确定，公司倾向以降低亮氨酸水平为终点，类比PKU降低Phe水平为获批终点 [117] - 考虑到疾病罕见性，监管机构可能会灵活务实，过去类似情况中，监管机构对以亮氨酸相关终点的提议较为接受 [118]