公司业务与产品管线 - 公司是临床后期生物制药公司，管线有6个临床阶段候选产品，包括5个信息素类研究药物和AV - 101[17] - 公司目标是自主并与全球和地区战略合作伙伴开发和商业化焦虑、抑郁等中枢神经系统疾病的创新疗法[20] - 公司5个候选产品属于信息素类，以超低微克剂量鼻喷雾给药，可选择性调节大脑特定区域[22] 疾病市场情况 - 美国超2500万成年人（占成年人口10%）经历过社交焦虑障碍（SAD），该疾病终生患病率估计高达13%[24] - 偏头痛在男性中的患病率约为4% - 9%，女性中约为11% - 25%，公司认为PH80可能缓解偏头痛的前驱和先兆症状[71][72] - 美国约12.7%（约3000万）成年人患有过度日间嗜睡（EDS），公司的PH15或可改善认知障碍[73][74] - 恶病质体重减轻>10%，患病率为5 - 15%，公司认为PH284可能改善恶病质患者的饥饿感[75] fasedienol（PH94B）相关情况 - fasedienol（PH94B）是用于治疗SAD的3期临床开发药物，FDA授予其快速通道产品候选资格[23,29] - 健康女性受试者接受4.8和19.2μg单次鼻内给药后，血液样本中未检测到可测量的fasedienol血浆浓度，检测水平低于0.1 ng/mL[33] - 一项n = 91的2期临床试验中，fasedienol治疗组（n = 45）在公开演讲挑战中平均主观痛苦单位量表（SUDS）得分较基线改善26.7分，安慰剂组（n = 46）改善14.0分[34] - 公开演讲挑战中fasedienol治疗组的改善显著超过安慰剂组（t = 3.16, p = 0.002）[34] - 两项fasedienol的2期研究中，轻度或中度不良事件不常见，且fasedienol和安慰剂组无显著差异，未报告严重不良事件[34,35] - 服用PH94B时所有受试者SUDS评分较基线平均变化为15.6分，服用安慰剂时为8.3分[38] - PALISADE-2研究暂停招募，基于140名已完成受试者数据，第三方建议继续进行，预计2023年下半年公布结果[44][45] - PALISADE OLS研究中，长期按需每日最多四次服用3.2µg fasedienol安全且耐受性良好，安全人群n=481 [47] - PALISADE OLS研究中，头痛是最常见治疗突发不良事件，发生率为17.0%，除COVID - 19（11.4%）外无其他TEAE发生率超5.0% [47] - PALISADE OLS研究中，患者共服用超30000剂fasedienol，平均持续四个月，最长超十个月[47] - PALISADE OLS研究中，LSAS评分显示，1个月后平均降低16分（n=385），2个月后平均降低20分（n=324），3个月后平均降低24分（n=218）[50] - PALISADE OLS研究中，CGI - I结果显示，3个月后评估的218名患者中43%“大幅”或“非常大幅”改善，PGI - C结果显示44%患者认为自己“大幅”或“非常大幅”改善[49] - 2023年第一季度公司与FDA讨论fasedienol的3期开发计划，FDA确认LSAS可作为主要疗效终点[52] AV - 101相关情况 - AV - 101是N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）甘氨酸位点拮抗剂的口服前药，在两个中枢神经系统适应症中获FDA快速通道指定[17,19] - FDA授予AV - 101作为MDD潜在辅助治疗和神经性疼痛非阿片类治疗的快速通道指定[78] AjDA探索性2A期研究情况 - AjDA探索性2A期研究中，71名受试者接受筛查，41名随机分组，7名停药，34名完成四周治疗[54] - AjDA探索性2A期研究中，fasedienol组3名（15.8%）、安慰剂组2名（9.1%）报告头痛为最常见TEAE [56] itruvone相关情况 - 公司的itruvone在每日剂量6.4微克的探索性2A期临床研究中，显示出显著快速起效的抗抑郁效果，且无副作用[62] - 2023年1月公司开展itruvone的1期研究，6月公布积极数据，无严重不良事件报告，耐受性良好[63] - FDA授予itruvone作为MDD潜在辅助治疗的快速通道指定[64] PH80相关情况 - PH80在治疗更年期血管舒缩症状的2A期临床研究中，使每日潮热次数从基线的7.7次降至4周后的1.5次，而安慰剂组从8.0次降至5.1次[67][69] - 公司正准备提交PH80治疗更年期潮热的2B期临床研究的美国IND申请[70] 专利相关情况 - 公司拥有和许可的专利涉及fasedienol、itruvone、PH80等产品，不同产品专利到期时间不同，如fasedienol治疗社交焦虑障碍的美国专利2025或2028年到期[84][85][87][88][89] - 与PH15改善精神运动和认知能力相关的美国及外国专利名义上2044年到期，可能有国家层面的延期[90] - 与AV - 101相关的美国及外国专利名义上在2034年至2040年到期，有5项美国专利已授予用于治疗抑郁症等，还有多项待决专利申请[92] - 美国专利基本期限为最早非临时专利申请提交日起20年，可通过专利期限调整延长，也可能因终端弃权声明缩短[93] - 根据Hatch - Waxman修正案，公司部分美国专利可能有资格获得最长5年的专利期限延长，但不能使剩余期限超过产品批准日起14年[94] 合作与协议情况 - 公司与AffaMed Therapeutics签订独家许可和合作协议，2020年8月获500万美元预付款，可能获最多1.72亿美元里程碑付款及净销售特许权使用费[106][108] 生产与供应情况 - 公司产品候选药物的原料药和药品制造由CMO负责，目前无固定合同安排，获批后打算签订长期商业供应协议[110][111] 竞争情况 - 公司所在行业竞争激烈，面临来自制药、生物技术公司等多方面竞争，产品成功的关键竞争因素包括疗效、安全性等[113] - 目前无FDA批准的具有fasedienol拟议作用机制的成人社交焦虑症急性治疗药物，但有多家公司在开发相关疗法[115] - 公司开发的产品需应对多种竞争，如PH10和AV - 101治疗MDD需与多种非药物替代疗法竞争[116] 商标情况 - 公司拥有“VISTAGEN”在美国国际类别42的注册商标，2021年续期，国际类别10的注册申请待决[100] 监管要求与流程 - 美国及其他国家政府对药品的研发、生产、销售等环节进行广泛监管，获取监管批准需耗费大量时间和资金[119] - 美国FDA规定产品候选药物上市前需进行临床前研究并提交IND，IND在FDA收到30天后生效，除非有安全或质量问题[121][122] - 临床试验需遵循GCP要求，每个临床试验方案及修正案需提交FDA审查和IRB批准，进展报告至少每年提交一次[123][125] - 一般NDA批准的人体临床试验分三个阶段，FDA通常要求两个成功的3期试验用于产品批准[129][131] - 开发新药时公司可申请SPA，与FDA就3期临床试验方案设计和分析达成协议，但SPA不保证产品获批[134] - 提交NDA需支付申请用户费，孤儿药产品候选药物除非申请非孤儿适应症，否则无需支付[135] - 根据PREA，NDA或其补充申请需包含评估药物在相关儿科亚群中安全性和有效性的数据，公司需提交PSP并与FDA达成一致[136] - FDA可能要求提交REMS以确保药物获益大于风险，产品获批后若有新安全信息也可能要求提交[138] - FDA收到NDA后60天内确定是否接受申请进行实质性审查，若不完整需重新提交[139] - FDA目标是在标准新药申请提交60天起10个月内审查90%的新药分子实体（NME）标准NDA申请，非NME标准申请则从提交接收日起10个月内审查90% [140] - FDA目标是分别在2个月或6个月内审查90%的1类或2类申请和疗效补充重新提交申请 [146] - 提交ANDA或505(b)(2) NDA申请挑战橙皮书上市药物专利的申请人，需在申请被FDA受理后20天内通知NDA持有人和专利所有者 [155] - NDA持有人或专利所有者在收到第IV段认证通知后45天内提起专利侵权诉讼，将触发自动30个月的批准延迟 [155] - 新化学实体（NCE）可获得5年的监管排他期，在此期间FDA不接受含该活性成分的ANDA或505(b)(2) NDA申请 [157] - 特定条件下的NDA（含505(b)(2) NDA）可获得3年排他期，期间FDA不批准其他公司针对该新药批准条件的ANDA或505(b)(2) NDA [159] - 提交符合FDA要求的儿科数据，可在现有监管和法定排他期及适用专利期基础上额外获得6个月营销保护 [160] - 获得孤儿药指定并获批的产品，通常可获得7年排他期，FDA一般不批准其他公司针对同一适应症的相同药物申请 [161] - 符合条件的产品可申请快速通道指定，获批后药物赞助商有资格与FDA进行更频繁的开发会议和沟通 [163] - FDA有快速通道指定、优先审查和突破性指定等项目，旨在加快或简化特定药物的开发和审查流程 [162] - 优先审评指定意味着FDA目标是在收到新药申请（NME）60天备案日期起6个月内完成审评，而非NME则在提交接收日期起6个月内完成，标准审评时间为10个月[167] - 获得“滚动审评”的申请人需提供剩余信息时间表并获FDA同意，但FDA不一定在申请提交完成前开始审评[165] - 快速通道指定产品可能有资格获得加速批准或优先审评[166] - 符合突破性疗法指定的药物可享受快速通道指定的特征、早期试验的密集指导以及FDA高级管理人员和经验丰富的审评人员的主动协作跨学科审评[168] - 即使产品符合相关项目资格，FDA可能后期决定其不再符合条件或不缩短审评或批准时间[169] - 获批产品的大多数变更需FDA事先审评和批准，且有持续的年度处方药计划用户费用要求[171] - 药品供应链安全法案（DSCSA）的要求、标准制定和产品追溯系统将分阶段实施至2023年[174] - 产品后期发现问题可能导致包括拒绝批准申请、吊销许可证、召回产品等重大监管行动[175] 法律与合规情况 - 2018年立法将《医师支付阳光法案》扩展至涵盖向医师助理、护士从业者和其他中级从业者的付款和价值转移，2021年的付款和转移价值报告要求于2022年生效[180] - 自2004年以来，针对制药公司的联邦民事虚假索赔法案（FCA）诉讼在数量和范围上显著增加，导致了高达30亿美元的民事和刑事和解[181] - 公司若被排除参与联邦医疗计划，其产品将无法从联邦计划报销，其他参与计划实体也不能与其签约[186] - 药品制造商需向CMS提交定价信息，BLA或NDA药物有额外通胀惩罚，会大幅增加回扣支付[187] - VHCA要求参与Medicaid的制造商与VA签订联邦供应时间表合同，按FCP销售药品并报告定价信息[189] - HIPAA及相关法案对医疗欺诈、数据隐私和安全有规定，违规会受刑事和民事处罚[190][191] - 加州CCPA于2020年1月1日生效，为公司带来新数据隐私义务和潜在数据泄露风险[193] - 许多州有类似联邦法律，可能影响公司未来销售、营销和促销活动[195] 市场与报销情况 - 公司产品商业成功取决于政府和第三方支付者的覆盖范围和报销水平，美国政府和第三方支付者限制医疗产品价格[199][201] - 第三方支付者控制医疗成本的方法包括限制药品目录、要求事先授权等，制造商常向其返还部分处方价格[202] - 联邦计划通过强制最高价格和回扣控制价格，立法改革可能降低产品报销或使其被排除在覆盖范围外[203] - 公司可能需进行昂贵的药物经济学研究，产品可能不被认为有医疗必要性或成本效益，回扣百分比可能无法产生足够利润[206] - 2018年两党预算法案自2019年起将制造商在医保覆盖缺口承担的处方药价格责任从50%永久提高到70%[211] - 医保改革措施可能影响公司产品盈利销售能力，美国制药行业受重大立法举措影响显著[210] - 医保D部分计划利用竞争获取制造商回扣，法律要求制造商承担新药部分处方价格[211] - 医保D部分计划的成本降低举措和价格折扣可能降低公司产品的覆盖和报销率及销售净价[211] - 医保D部分支付减少可能导致非政府支付方支付类似减少[211] - 《平价医疗法案》设立患者为中心结果研究机构，其研究结果可能影响公司产品销售[213] - 《平价医疗法案》扩大医疗补助计划资格标准，可能增加销售数量和制造商医疗补助回扣责任[214] - 《平价医疗法案》扩大340B药品折扣计划合格实体范围，修订医疗补助回扣公式可能增加340B折扣[214] - 《平价医疗法案》对生产或进口品牌处方药产品的公司征收重大年费[214] - 《平价医疗法案》规定需在60天内报告并偿还多付款项，未及时处理视为违反虚假索赔法[215]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度，公司确认与AffaMed协议相关的收入为17.96万美元，而2021年同期为35.79万美元，且这两个时期确认的收入均为非现金收入，相关现金于2020年8月收到 [32] - 研发费用从2021年第四季度的790万美元降至2022年第四季度的690万美元，减少了90万美元，主要是由于PH94B的PALISADE III期项目等相关费用减少，预计2023财年最后一个季度研发费用也将下降 [33] - 一般及行政费用在2022年和2021年第四季度均约为310万美元，保持不变 [34] - 2022年第四季度归属于普通股股东的净亏损约为980万美元，而2021年同期约为1070万美元 [34] - 截至2022年12月31日，公司拥有现金及现金等价物约2500万美元 [34] 各条业务线数据和关键指标变化 PH94B业务线 - 对PALISADE - 1研究进行了进一步分析，认为该研究意外结果可能是由于新冠疫情带来的社会动态变化、受试者压力、研究人员流动、口罩佩戴以及研究设计难以扩展等因素导致 [10][11] - 暂停了PALISADE - 2研究，在独立统计学家建议继续后，向FDA提交了该研究的方案修正案，旨在减少可能导致PALISADE - 1意外结果的潜在问题 [12][13] - 2021年10月启动的PALISADE开放标签研究，于2022年8月结束招募和入组，对近400名受试者的初步分析结果令人鼓舞，预计2023年第一季度公布最终数据 [19][21] - 已完成用于评估PH94B治疗成人焦虑性适应障碍的小型IIa期双盲、安慰剂对照临床试验，预计2023年第一季度末公布 topline 数据 [22] PH10业务线 - 已提交美国IND申请并获得FDA批准，正在进行健康志愿者的I期随机、双盲、安慰剂对照安全性研究，预计2023年第一季度末完成该研究 [23] - 近期获得FDA针对PH10治疗重度抑郁症的快速通道指定 [25] AV - 101业务线 - 与口服丙磺舒的Ib期药物 - 药物相互作用临床研究正在进行中，预计2023年第二季度完成该研究，之后将确定探索性IIa期开发计划 [27] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于开发和商业化多种差异化治疗方法，以满足全球范围内焦虑和抑郁症患者的重大心理健康需求 [7] - 对于PH94B在社交焦虑障碍（SAD）的III期项目，公司准备与FDA讨论更广泛的开发计划，包括进行多次给药、随机双盲安慰剂对照的III期研究，以利伯维茨社交焦虑量表（LSAS）作为主要疗效评估指标，支持潜在的PH94B新药申请（NDA） [16][17] - 2022年12月，两家同行公布了使用单次给药公开演讲挑战研究设计的SAD研究结果，均未达到主要疗效终点，这影响了公司对是否恢复PALISADE - 2研究的决策 [14] - 公司收购了Pherin Pharmaceuticals，获得了PH94B和PH10的全球知识产权，消除了未来的特许权使用费和里程碑付款义务，同时增加了三个早期临床阶段的信息素产品候选药物（PH15、PH80和PH284） [28][30] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为焦虑和抑郁症治疗市场存在对新型、快速起效且无副作用治疗方案的积极且不断增长的需求，公司致力于满足这一重大心理健康需求 [7] - 公司对PH94B改变社交焦虑障碍治疗格局的潜力充满信心，同时认为PH10有潜力显著改变重度抑郁症的治疗范式 [15][26] - 公司拥有强大的团队、丰富的产品线和明确的使命，认为自身在2023年处于有利地位 [36] 其他重要信息 - 本次财报电话会议包含前瞻性陈述，实际结果可能与预期存在重大差异，相关风险和影响因素信息可在公司向美国证券交易委员会（SEC）提交的文件中查看 [5][6] - 会议进行了网络直播，可在公司网站的投资者活动部分找到重播链接 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：即将与FDA的会议中，若FDA同意或不同意采用LSAS和多剂量长期给药的III期设计方案，公司将如何处理PALISADE - 2研究？ - 公司需进一步评估最佳前进路径，已向FDA提交方案修正案，待其反馈。可能直接对PALISADE - 2研究进行揭盲查看结果，也可能根据FDA的意见恢复该研究，同时还需与研究站点沟通并获取更多信息 [40][41][43] 问题2：即将公布的开放标签研究数据，公司计划分享哪些内容？在社交焦虑领域，理论上安慰剂患者在6 - 12个月内达到缓解的比例是多少？查看缓解率是否有价值？ - 公司将与FDA讨论这些问题。开放标签研究中近400名受试者的数据提供了关于按需（PRN）给药的重要信息，结合安慰剂对照II期研究数据，可了解SAD患者使用PH94B的频率和评估病情改善的方法。LSAS是评估长期治疗效果的合适指标，公司希望展示至少1 - 2个月内LSAS的改善情况 [45][46][50] 问题3：即将公布的焦虑性适应障碍研究数据，现有药物在四周时的表现如何？ - 该疾病领域竞争较少，相关对照研究不多，这是一项探索性小样本研究，公司期望看到信号 [51] 问题4：即将进行的焦虑性适应障碍研究中，患者每天服用的剂量是多少？该环境下的安慰剂率是否有历史数据可供参考？ - 历史上该疾病领域研究较少，无法提供可靠的安慰剂率数据。研究中患者每天服用4次，每次间隔约1小时，分别在上午、中午、下午和晚上服用，这样的给药方案部分是为了验证每天服用4次的安全性 [54][55] 问题5：除PH94B外，公司其他产品线的优先级如何排序？ - 公司优先级最高的是PH94B，涉及SAD和焦虑性适应障碍等多个适应症；其次是PH10，完成I期研究后有望进入IIb期开发；AV - 101目前进展比PH80、PH15和PH284更靠前，IIa期可能是其下一个优先事项；PH80、PH15和PH284需要进行IND启用工作，公司期望获得相关资助 [56][57][58] 问题6：若FDA认可竞争对手的SUDS指标和公司的LSAS指标，公司将如何决策？ - FDA认可SUDS作为有效终点和公开演讲挑战的方法，但关键在于能否将其有效扩展到注册研究规模。公司正在评估相关风险，同时LSAS有三个历史对照支持其作为SAD注册研究的主要终点，所有使用LSAS的注册研究均为阳性结果，公司将综合考虑以做出最佳决策 [62][63][64] 问题7：若采用LSAS进行III期研究，公司多久能启动研究并获得数据？ - 这很大程度上取决于资金情况。在理想情况下，大约6个月可以启动研究，若在年底前开始，预计2024年第四季度可获得数据，且两项研究将并行开展 [67]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, DC 20549 Form 10-Q (Mark One) ☑ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended December 31, 2022 or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to . Commission File Number: 001-37761 VISTAGEN THERAPEUTICS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) (State or other jurisdiction of inc ...

财务数据和关键指标变化 - 公司净亏损在截至2022年9月30日的季度约为1750万美元，而去年同期净亏损约为1320万美元[37] - 研发费用从2021年同期的1000万美元增加290万美元至1290万美元，主要由于PH94B的PALISADE三期项目支出[34] - 一般及行政费用从2021年同期的约320万美元增至约370万美元，主要由于投资者关系、公共关系和企业知名度倡议的扩大以及其他专业服务费用[36] - 公司在2022年9月30日拥有现金及现金等价物约3530万美元[37] 各条业务线数据和关键指标变化 - PH94B用于社交焦虑症的三期项目PALISADE-1结果未达预期，导致产品上市时间表延长[12][33] - PALISADE-2研究在完成140名受试者的中期分析后，根据独立生物统计学家建议将继续进行至目标入组208名受试者[16][17] - PALISADE开放标签研究初步分析显示，近400名受试者在利博维茨社交焦虑量表上表现出强劲的功能改善[20][21] - PH94B用于适应障碍伴焦虑的二期a临床试验已完成入组，预计2023年第一季度公布顶线结果[24][25] - PH10用于重度抑郁症的研究已向FDA提交新药临床试验申请，计划在2023年第一季度与FDA会面讨论下一步开发计划[26][27][69] - AV-101与丙磺舒联合用药的探索性一期b药物相互作用研究预计在2023年第二季度完成[29] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于解决全球未满足的精神健康需求，目标是改变焦虑和抑郁症的治疗模式[8][11] - 公司产品PH94B和PH10采用新颖的作用机制，设计为快速起效、非系统性、非镇静且无滥用风险，旨在区别于现有疗法[26][28] - 公司计划通过内部开发或合作方式推进产品管线，包括PH10的二期b开发和AV-101的二期a探索[27][29] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为PALISADE-1的挫折与疫情相关因素有关，如受试者缺席、研究中心人员流动以及培训挑战，但已制定纠正措施[13][14][49][50] - 公司预计由于临床试验结束和一些预商业化活动推迟，未来几个季度的现金消耗率将降低[38] - 当前现金预计足以支持2023年一系列关键里程碑和数据读出[39] - 管理层对2023年及以后的定位表示信心，认为公司处于显著优势地位[30] 其他重要信息 - 由于PH94B开发时间表修订，公司根据会计准则要求对收入确认估计进行了调整[33] - 公司强调PH94B在开放标签研究和二期交叉研究中显示出良好的安全性和耐受性，无心理副作用、 dissociation 或幻觉[21][26][63] 问答环节所有提问和回答 问题: PALISADE-2中期分析的具体内容以及如何解释与PALISADE-1结果的差异[45][49] - 中期分析由独立第三方进行，评估了140名完成研究的受试者的所有非盲数据，目的是判断继续研究是否徒劳，结果显示存在趋势因此建议继续[46][48][58] - 差异可能源于疫情相关因素，如受试者筛查、培训协议遵守以及嗅觉功能潜在影响，公司已采取措施优化PALISADE-2重启[49][50][51][54] 问题: 中期分析结果的可靠性以及未来三期研究设计考虑[56][59][68] - 中期分析采用FDA同意的方案由独立专家执行，结果可靠足以支持继续研究，但公司对PH94B在SAD的开发保持多种选项[57][58][59][60] - 公司计划与FDA讨论可能的三期设计，包括使用LSAS作为终点或结合真实世界证据，LSAS是FDA熟悉且用于既往SAD药物批准的终点[59][60][69][75][76] 问题: PALISADE-2重启时间表、顶线结果预期以及FDA会议时间[68][70] - PALISADE-2计划在近期重启，顶线结果预计在2023年公布，重启时间可能在假期前后[17][70] - 与FDA的会议预计在2023年第二季度初召开，需提前75天提交申请[69] 问题: PALISADE-2是否调整alpha消耗[71] - 未提及对alpha消耗进行调整[71] 问题: SAD适应症申报是否可能结合LSAS和SUDS数据以及开放标签研究其他终点[74][79] - 有可能结合不同研究设计和终点支持申报，参考艾氯胺酮批准先例[74][75] - 开放标签研究还将包括CGI-I和PGIC等其他疗效终点数据，预计在2023年第一季度公布[80] 问题: 适应障碍研究选择HAM-A作为终点以及期望效果大小[81][83] - 适应障碍研究为探索性二期a试验，HAM-A是用于广泛性焦虑障碍等类似适应症的常规终点，期望效果大小参考同类药物批准数据[81][82][83]

PH94B临床疗效数据 - PH94B在公开演讲挑战中平均SUDS评分改善26.7分，显著优于安慰剂组的14.0分改善（p=0.002）[129] - 所有受试者使用PH94B后基线SUDS评分平均改善15.6分，安慰剂组改善8.3分（p=0.006）[132] - PH94B组LSAS评分在前两周平均下降23分，安慰剂组仅下降8分（效应量0.812）[132] - PH94B在MDD二期研究中6.4μg剂量组第1周HAM-D-17评分显著改善（p=0.022）[143] 临床研究设计与规模 - PALISADE-2研究计划纳入208名成年受试者[136] - PALISADE开放标签研究（OLS）纳入近400名受试者[137] - PALISADE-2中期分析包含140名完成研究的受试者[136] - Phase 2交叉研究受试者每日最多使用4次PH94B，持续两周[130] 药物剂量与药理学响应 - PH94B在3.2μg剂量时达到最大EGNR振幅响应[128] - Phase 1自主神经系统研究中PH94B使用剂量为400ng（0.4μg）[127] 安全性数据 - 药物相关严重不良事件（SAEs）为零，所有不良事件均为轻度或中度[133] 净亏损与累计赤字 - 公司净亏损截至2022年9月30日六个月为3730万美元，同比增长75.1%（2130万美元）[149] - 公司累计赤字截至2022年9月30日达3.049亿美元[149] - 2022财年净亏损4780万美元，较2021财年1790万美元增长167%[149] - 2022年第三季度净亏损1748万美元，同比增长36.6%（1280万美元）[158] 研发支出 - 2022年第三季度研发支出1290万美元，同比增长29.8%（990万美元）[158] - 研发费用从2021年同期的1540万美元（$15.4 million）增加1280万美元（$12.8 million）至2820万美元（$28.2 million），增幅达83%[160] - PH94B和PH10的临床和非临床研究费用从719.1万美元（$7,191,000）增加至981.5万美元（$9,815,000），增幅36%[160] - 截至2022年9月30日的季度，总研发费用为1289.5万美元（$12,895,000），相比去年同期的993.7万美元（$9,937,000）增长30%[160] - 2022年六个月内研发费用为2818.6万美元，同比增长1280万美元（增幅83.1%），主要因PH94B和PH10的临床及非临床开发投入增加[183] - 2022年六个月内PH94B和PH10相关临床及非临床开发费用为2240万美元，较2021年同期的1063万美元增长110.6%[183] - 截至2022年9月30日的六个月内，PH94B和PH10项目费用相比2021年同期增加了约1180万美元[187] 一般及行政费用 - 2022年第三季度总运营支出1660万美元，同比增长26.1%（1320万美元）[158] - 一般及行政费用从322.1万美元（$3,221,000）增加至370.2万美元（$3,702,000），增幅15%[167] - 法律、会计等专业服务费用从43万美元（$430,000）大幅增加至77.7万美元（$777,000），增幅81%[167] - 投资者和公共关系费用从15.2万美元（$152,000）增加至29.5万美元（$295,000），增幅94%[167] - 保险费用从14.4万美元（$144,000）增加至35.2万美元（$352,000），增幅144%[167] - 法律、会计及其他专业费用在2022年第三季度约为30.1万美元，主要用于潜在信贷融资服务（因PALISADE-1结果终止）[170] - 截至2022年9月30日的六个月内，一般和行政费用增加约260万美元至850万美元，相比2021年同期的590万美元[190] - 法律、会计和其他专业服务费用在2022年六个月内为147万美元，相比2021年同期的90.5万美元[190] - 投资者和公共关系费用在2022年六个月内为69.6万美元，相比2021年同期的28.8万美元[190] - 保险费用在2022年六个月内为68.2万美元，相比2021年同期的26.6万美元[190] - 终止Lincoln Park Capital股权协议导致23.21万美元非现金费用计入G&A支出[200] 薪资与股权激励费用 - 2022年六个月内薪资福利费用为339.6万美元，同比增长6.0%，主要因新增10个研发岗位及2022年1月调薪[183][184] - 非现金研发费用（主要为股权激励）从60.6万美元（$606,000）增加至85.1万美元（$851,000）[160] - 2022年六个月内非现金研发费用（股权激励及折旧）为85.1万美元，较2021年同期的60.6万美元增长40.4%[183] - 基于股权的薪酬费用在截至2022年9月30日的六个月内为119.3万美元，相比2021年同期的80.1万美元有所增加[190] - 截至2022年9月30日的六个月内，2019年员工持股计划费用为2.54万美元，相比2021年同期的1.67万美元[185] - 截至2022年9月30日的六个月内，新授予的期权导致费用增加约34.7万美元，同时因部分期权完全归属和摊销而减少费用13.9万美元[185] - 截至2022年9月30日的六个月内，因终止员工期权行使期限延长90天导致额外费用增加约10.9万美元[185] - 截至2022年9月30日的六个月内，薪资和福利费用为210.2万美元，相比2021年同期的218.6万美元有所减少[190] 许可收入与合同处理 - 根据AffaMed协议，公司在截至2022年9月30日的六个月内冲销了58.25万美元（$582,500）的分许可收入，而去年同期确认了71.21万美元（$712,100）的收入[159] - 公司预计将在2027年中期完成AffaMed协议下的履约义务，剩余338.41万美元（$3,384,100）将在此后确认为收入[159] - 公司因PALISADE-1结果冲回此前确认的8.39万美元合同获取成本摊销（含2022年第二季度已确认的2.91万美元）[176] - 2022年六个月内子公司许可收入为-58.25万美元（冲回），而2021年同期为71.21万美元[181][182] - 截至2022年9月30日，AffaMed协议累计确认收入161.59万美元，剩余338.41万美元预计在2027年中期前分期确认[182] - 公司摊销与AffaMed协议相关的递延合同获取成本，包括现金支付22万美元和普通股发行12.5万美元[199] - 2022年9月30日止六个月内，公司逆转先前记录的摊销费用5.48万美元，其中2.91万美元在2022年6月30日止季度确认[199] - 2021年9月30日止六个月内，公司摊销合同获取成本6.69万美元[199] 融资活动与资本状况 - 公司通过ATM计划于2021年9月出售151.78万股普通股，获现金收益445万美元[155] - ATM计划总融资额度为7500万美元[155] - 2022财年认股权证行使获得现金620万美元，ATM发行获净收益430万美元[204] - 截至2022年9月30日现金及等价物为3530万美元，不足支撑12个月运营[205] - 公司通过股权和债务发行累计融资约2.087亿美元，政府资助约2270万美元[203] - B系列优先股累计计提股息721.78万美元，通过发行329.5778万股普通股支付[202] 利息收支 - 2022年第三季度净利息收入为6100美元，其中利息收入1.5万美元，融资租赁及保险保费票据利息支出9000美元[178] - 2022年9月30日止六个月净利息收入为8400美元，2021年同期为1.02万美元[201] 优先股处理 - 2021年第三季度计提37.52万美元Series B优先股累计股息，该优先股于2021年11月全部转换为普通股[179] 子公司变动 - 子公司Artemis Neuroscience于2022年4月解散，VistaStem Canada于2022年6月解散[146] 经营活动现金流 - 2022年9月30日止六个月经营活动净现金流出3230.9万美元，2021年同期为1762.3万美元[210]

财务数据和关键指标变化 - 研发费用从2021年6月30日季度的550万美元增至2022年同期的1530万美元，增加980万美元，主要由于PH94B的PALISADE三期项目相关支出 [22] - 一般及行政费用从2021年6月30日季度的260万美元增至2022年同期的480万美元，主要由于新增高级管理人员及PH94B上市前商业化市场研究 [23] - 归属于普通股东的净亏损从2021年6月30日季度的810万美元扩大至2022年同期的1980万美元 [24] - 截至2022年6月30日，公司持有现金及现金等价物约5200万美元，并计划通过推迟研发和商业化活动显著减少外部支出以将现金跑道延长至少12个月 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 - PH94B用于社交焦虑症(SAD)的PALISADE-1三期试验未达主要终点，但开放标签安全研究初步数据显示，近200名受试者使用三个月后，超过50%的人Liebowitz社交焦虑量表(LSAS)评分降低超过20分，显示SAD严重程度持续改善 [13][26][27] - PH94B用于伴焦虑的适应障碍的随机双盲安慰剂对照二期a研究正在进行中，采用汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)作为主要终点，研究设计为28天门诊每日用药 [17][33][34] - PH10鼻喷雾剂作为潜在快速起效的独立治疗药物，用于重度抑郁症及其他抑郁症，非临床开发和外包生产活动持续推进 [18][22] - AV-101与丙磺舒联用的1b期试验计划在今年晚些时候完成，临床前研究显示该组合能显著增加AV-101活性代谢物在大脑中的浓度 [20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于解决全球未满足的心理健康需求，开发能改善焦虑和抑郁等中枢神经系统疾病治疗范式的新疗法 [7][8] - 尽管PH94B近期遭遇挫折，公司仍决定继续其后期临床开发，并计划在今年晚些时候与FDA会晤，商讨包括长期多次给药评估及采用LSAS和SUDS作为疗效终点的新的三期研究设计 [9][10][16] - 公司认为目前已获批的SAD治疗药物未能充分满足患者需求，其产品管线中的药物具有快速起效且安全性好的潜力，有望改变治疗格局 [8][44] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 自疫情开始以来，焦虑和抑郁等疾病的患病率显著上升，当前已获批的治疗方法存在副作用和安全问题，市场需要新的、更快速起效的治疗选择 [8] - 公司对PH94B的潜力保持信心，开放标签安全研究中超过25000次给药的数据以及LSAS评分的持续改善为其提供了支持，未来将基于PALISADE-1、PALISADE-2中期分析和开放标签研究的数据与FDA讨论前进路径 [12][15][43] - 公司使命是彻底改变心理健康护理轨迹，改善全球数百万每日应对心理健康挑战的患者的生活，并对实现这一目标充满信心 [28][29] 其他重要信息 - PALISADE-2的中期分析由独立生物统计学家进行，公司预计在大约一个月或更长时间内获得数据，这些数据将为与FDA的讨论提供指导 [43] - 公司认为PALISADE-1结果可能受到CMC、方法论或COVID疫情等多种变量引入的噪音影响，具体原因仍在评估中 [41][42] - 公司计划在今年晚些时候为PH10和AV-101提供进一步的开发计划指导 [18][20] 问答环节所有的提问和回答 问题: 关于开放标签扩展(OLE)初步结果的更多细节，包括药物是改善急性反应还是整体焦虑，以及是否评估SUDS量表 [32] - 在OLE中，公司主要评估LSAS评分而非SUDS，近200名受试者使用PH94B三个月后，其LSAS评分较基线显示持续改善，约三分之一在一个月时评分即降低20分以上 [35] - 对于伴焦虑的适应障碍研究，采用HAM-A作为主要终点，因其为不同疾病和研究设计（28天每日用药）[34] 问题: 关于PALISADE-2中期分析的细节及对PALISADE-1结果的假设 [40] - PALISADE-2的中期分析由独立进行，公司尚未获得数据，预计约一个月后会有结果 [43] - 对PALISADE-1结果的假设仍为时过早，可能的原因包括CMC、方法论或COVID疫情等，需更多时间评估 [41][42] - 关于PALISADE-1中药效和安慰剂反应的具体数据，公司尚未准备披露，将留待未来公布 [47] 问题: 关于OLE中20分降低的参照点及安慰剂效应的考量 [50] - 20分降低是相对于每个受试者自身的基线LSAS评分，该评分评估过去一周的情况，是一种慢性临床评估工具 [52][55] - 公司承认开放标签设计中存在安慰剂效应的可能性，但指出患者通常不会长期留在安全研究中，且安慰剂效应可能随时间减弱，这些数据将为未来三期研究设计提供信号 [55][56]

PH94B临床研究结果与开发计划 - PH94B在PALISADE-1三期临床研究中未达到主要疗效终点[112][128] - 公司暂停了PALISADE-2研究的招募工作[112][128] - PALISADE开放标签安全性研究涉及近200名受试者[129] - 二期临床研究显示PH94B组SUDS评分平均改善15.6分，安慰剂组改善8.3分(p=0.006)[124] - 二期研究中PH94B组LSAS评分平均下降23分，安慰剂组下降8分(p=0.07)[124] - PH94B在1.6μg剂量下使公开演讲挑战的SUDS评分改善26.7分，安慰剂组改善14.0分(p=0.002)[122] - 一期研究表明3.2μg剂量可实现最大EGNR振幅[121] - 一期研究显示400ng(0.4μg)剂量的PH94B显著降低心率和呼吸频率[120] - PH94B在所有临床研究中安全性良好，与之前报告一致[112][128][129] - 公司计划与FDA讨论PH94B后期临床开发计划[115] - 公司暂停PALISADE-2招募并结束PALISADE OLS入组，以评估PH94B临床开发策略[142][146] - PH94B在MDD的2A期研究中显示第1周HAM-D-17评分显著改善(p=0.022)[134] 收入与费用同比变化 - 再许可收入从2022年第二季度的35.4万美元下降至2023年同期的31万美元[149] - 分许可收入同比下降12.4%，从2021年第二季度的35.41万美元降至2022年第二季度的31.01万美元[150] - 研发费用同比激增179.5%，从545.7万美元增至1529.1万美元[151][153] - 一般行政费用在2023年第二季度为479万美元，较2022年同期的264万美元增长81%[149] - 行政管理费用增长81.2%，从264.3万美元增至479.2万美元[159] - 预商业化市场研究支出激增1175%，从10.2万美元增至130.1万美元[159] - 投资者关系支出增长195%，从13.6万美元增至40.1万美元[159] - 保险支出增长170%，从12.2万美元增至33万美元[159] - 股票薪酬（行政管理）增长79%，从35万美元增至62.7万美元[159][160] 研发支出明细 - 研发支出在2023年第二季度达到1529万美元，较2022年同期的546万美元增长180%[149] - PH94B和PH10项目支出增长266%，从343.9万美元增至1258.5万美元[153] - 薪资福利支出增长26.4%，从130.7万美元增至165.2万美元[153] - 股票薪酬支出增长37%，从24.1万美元增至33万美元[153] 亏损与运营费用 - 公司净亏损在截至2023年6月30日的季度为1978万美元，相比2022年同期的774万美元增长155%[139][149] - 总运营费用在2023年第二季度为2008万美元，相比2022年同期的810万美元增长148%[149] - 公司累计赤字截至2023年6月30日约为2.874亿美元[139] 融资与资金状况 - 公司通过ATM计划在2021年9-10月出售151.8万股普通股，获得445万美元总收益[145] - ATM计划授权公司通过Jefferies出售最多7500万美元普通股[145] - 2021年11月转换113.17万股B类优先股，支付累计股息721.78万美元并通过发行329.58万股普通股结算[172] - 公司累计融资约2.087亿美元股权债权及2270万美元政府资助与合作协议款项[173] - 2022财年通过认股权证行权获得620万美元现金，ATM计划发行151.78万股普通股获净收益430万美元[174] - 截至2022年6月30日现金及等价物5200万美元，预计可维持至少12个月运营[175] 其他财务事项 - 保险费用增加主要由于2022年5月董事及高管责任险续保时扩大承保范围，并新增网络安全等保险项目[165] - 2022年第二季度差旅费名义金额为15.61万美元，主要用于研讨会、供应商审计及临床试验现场访问[166] - 南旧金山总部租约于2021年10月续签五年，租期延至2027年7月31日[167] - AffaMed协议相关递延合同获取成本摊销2.91万美元（2022年）和3.33万美元（2021年），原始成本包含22万美元现金许可费和25万美元现金及等值股票咨询费[168] - 终止Lincoln Park资本协议产生23.21万美元非现金费用计入管理费用[169] - 净利息收入0.23万美元（2022年）对比0.51万美元（2021年），主要来自计息现金账户[171]

财务数据和关键指标变化 - 研发费用从2021财年的1190万美元增加至2022财年的3540万美元 同比增长2350万美元 主要由于PH94B的PALISADE三期临床项目准备、启动和持续进行 以及PH94B用于焦虑适应症的探索性二期A研究准备和推进 同时PH94B和PH10的非临床和临床前开发及外包制造活动增加 并在2022财年招聘多名高级管理人员 [25] - 一般和行政费用从2021财年的710万美元增加至2022财年的1350万美元 主要由于启动与PH94B上市前商业化活动相关的计划 并在2022财年招聘额外管理人员 [26] - 2022财年归属于普通股股东的净亏损约为4870万美元 而2021财年为4230万美元 [27] - 截至2022年3月31日 现金及现金等价物约为6810万美元 [27] 各条业务线数据和关键指标变化 - PH94B用于社交焦虑症(SAD)的PALISADE-1三期临床试验已完成最后一名患者的方案研究 预计2022年中期公布顶线结果 [10][11] - PH94B用于SAD的PALISADE-2三期临床试验是PALISADE-1的重复研究 预计2022年底公布顶线结果 [12] - 与AffaMed合作完成监管准备 启动PALISADE Global三期临床试验 评估PH94B用于SAD急性治疗 预计2022年下半年在美国、中国和加拿大启动 [19] - 启动PH94B用于焦虑适应症的探索性二期A临床研究 预计年底公布顶线数据 [21] - 准备PH10用于重度抑郁症的二期B临床开发 将在年底提供进一步指导 [22] - AV-101与丙磺舒组合的一期B试验正在进行中 [23] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 致力于开发和商业化新的差异化治疗方案 以改善焦虑和抑郁症患者的生活 [8] - 通过PALISADE三期项目推进PH94B在SAD中的开发 并扩展其他重要临床项目 [9] - 与FDA就PH94B的滥用 liability达成共识 目前无需进行人类滥用潜力研究 这为未来医疗提供者和患者考虑使用PH94B提供了重要依据 [13][14][15] - 通过临床前数据展示PH94B的作用机制与所有当前焦虑疗法有根本不同 可能实现快速起效的抗焦虑效果 而无需全身吸收或引起苯二氮卓类副作用和安全问题 [17][18] - 商业化策略包括提高对SAD的认识 通过线上渠道和邮寄方式提供未列入管制的药物 并分阶段建立商业能力 [58][60][61] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 自疫情开始以来 焦虑和抑郁症的患病率显著增长 当前批准的治疗方案未能满足数百万患有焦虑、抑郁和其他中枢神经系统疾病的个体 [7] - 不同人群需要新的、更快速起效的治疗选择 而不必担心当前批准药物常伴随的负面副作用和安全问题 [8] - 如果PALISADE-1和PALISADE-2成功 它们可能为公司在美国提交PH94B用于SAD的新药申请奠定基础 [12] - 公司处于有史以来最强大的位置 即将迎来第一个三期数据读数 [30] 其他重要信息 - 公司参加了多个学术会议 分享了碳-14放射性标记的PH94B研究的额外细节 进一步证明了其作用机制的独特性 [16] - 公司拥有强大的管理团队 包括在CNS药物开发方面具有深厚行业知识和经验的人员 致力于改善与精神疾病作斗争的人们的生活 [30] 问答环节所有提问和回答 问题: PALISADE-1数据清理需要多长时间 顶线数据预计何时公布 - 数据清理和统计评估通常需要六到八周 预计顶线数据最晚在8月中旬公布 不会到9月 [34] 问题: 在顶线发布中计划分享哪些内容 - 将报告主要终点 即主观痛苦量表(SUDS)在公开演讲挑战中访视二和访视三之间的平均组差异 以及安全性数据 [36] 问题: Michael Liebowitz博士在执行研究中的作用 - Michael Liebowitz博士是SAD领域的世界领先专家 他亲自与研究中的每位主要研究者互动 提供了宝贵的指导和经验 确保了研究的适当设计和执行 [39][40] 问题: PH94B的知识产权情况以及AV-101与丙磺舒研究的更多细节 - PH94B的知识产权基于当前评估 通过专利期限延长(PTE)可持续到2033年3月 可能通过儿科研究进一步延长 [45] - AV-101与丙磺舒的药物-药物相互作用研究正在进行中 将评估脑脊液读数 并根据数据决定是否推进到其他神经学适应症 [46] 问题: PALISADE数据中SUDS差异的临床意义以及FDA对HAP研究的立场是否增加与DEA互动的信心 - 对于个体患者 希望SUD评分从基线变化20点 基于二期数据 组间差异预计为12点 研究为此进行了90%的效力计算 [51][52] - FDA的立场以及与机构的一致性提供了大量信心 未来与DEA的互动预计也会类似 [54][55] 问题: 商业化策略 特别是营销努力和患者教育 - 商业化策略包括提高对SAD的认识 通过线上渠道和邮寄方式提供未列入管制的药物 并分阶段建立商业能力 市场研究显示医生和患者对药物的反馈积极 [58][59][60][61]

临床开发项目与进展 - PH94B正在进行多项3期试验，包括PALISADE-1和PALISADE-2两项美国多中心随机双盲安慰剂对照研究，用于社交焦虑症成人患者的急性焦虑治疗[16] - PH94B正在进行多项3期试验，其中两项3期研究结果预计在2022年公布[15] - PH94B的PALISADE-3期计划包括两项多中心随机双盲安慰剂对照研究（PALISADE-1和PALISADE-2）[16] - PH94B计划开展针对调整障碍伴焦虑（AjDA）的2A期临床研究[16] - 公司计划在2022年启动PH94B的2A期生物标志物研究，评估其在程序性焦虑和创伤后应激障碍中的治疗潜力[16] - PH94B的探索性产后焦虑项目计划以1期泌乳研究作为第一步，评估是否会排泄到母乳中[16] - PH94B计划通过1期哺乳研究评估母乳排泄情况[16] - PH10已完成针对重度抑郁症的探索性2A期临床开发，基于积极结果正筹备2B期临床研究[17] - PH10已完成针对重度抑郁症（MDD）的探索性2A期临床开发[17] - 基于PH10阳性结果，公司正筹备包括2B期研究在内的进一步临床开发[17] - AV-101与丙磺舒联合用药的探索性1B期临床开发正在进行中，用于评估涉及NMDA受体的多种神经科适应症潜力[18] - AV-101与丙磺舒联用的探索性1B期临床研究正在进行中[18] 药物作用机制与特性 - PH94B采用新型作用机制，通过鼻内给药低微克剂量，不涉及GABA-A受体直接激活或与中枢神经系统神经元受体结合[20] - PH10在微克级剂量下通过激活鼻腔化学感应细胞产生抗抑郁作用，临床研究中未出现分离性幻觉等心理副作用[23] - AV-101是7-氯-犬尿喹啉酸的口服前药，作为NMDA受体甘氨酸共激动位点的完全拮抗剂，在所有研究中均表现良好耐受性[24] - AV-101与丙磺舒联用使动物模型中7-Cl-KYNA脑浓度提升35倍[44] - AV-101与丙磺舒联用使AV-101脑浓度提升7倍[44] 市场与商业策略 - 公司战略重点在于开发起效快速、安全性优异且具有显著商业潜力的中枢神经系统候选药物[26] - 公司计划在美国自主商业化所有中枢神经系统候选药物，并在美国以外市场与第三方合作[26] - 公司计划在美国建立商业基础设施以支持PH94B潜在FDA批准后的商业化，包括针对性销售团队和营销支持[79] - 公司寻求美国以外市场的战略合作伙伴，如大中华区、韩国和东南亚（AffaMed协议已覆盖PH94B）[80] - 中枢神经系统（CNS）市场庞大且增长快速，焦虑和抑郁症全球市场存在高度未满足需求[82] - 目前无FDA批准的成人社交焦虑症（SAD）急性治疗药物，PH94B是唯一处于开发阶段的鼻喷雾剂且作用机制独特[83] - 重度抑郁症（MDD）市场现有多种口服抗抑郁药和抗精神病药物，包括氟西汀（百忧解）、舍曲林（左洛复）等通用药[84] 疾病流行病学与未满足需求 - 社交焦虑障碍（SAD）影响超过2500万美国人[29] - 重度抑郁症（MDD）影响美国约2100万成年人（占总成年人口8.4%）[38] - 全球抑郁症患者超过2.5亿人[38] - 约三分之二的抑郁症患者初始抗抑郁药治疗未获得足够疗效[39] - 约三分之一的抑郁症患者经多次抗抑郁药治疗仍无效[39] - COVID-19大流行已影响全球数亿人的心理健康[36] 临床试验结果 - PH94B在2期临床试验（n=91）中显著降低公开演讲焦虑（p=0.002）和社交互动焦虑（p=0.009）[32] - PH10在2A期临床研究（n=30）中显示快速起效抗抑郁作用（p=0.022）并持续8周[40] 专利与知识产权 - PH94B美国专利分别于2025年和2028年到期，外国专利于2026年到期[51] - PH94B治疗适应障碍相关专利申请若获批准将于2041年到期[52] - PH10美国及外国专利预计2033年到期[53] - AV-101专利保护期介于2034至2040年间[55] - 心脏干细胞技术专利于2031-2037年间到期，部分领域已授权拜耳使用[56] - 血液干细胞专利于2023-2032年间到期[57] - 软骨细胞专利2034年到期，持有1项美国抑郁治疗专利及多项外国专利[58] - 肝脏胆管细胞专利于2021-2034年间到期[59] 合作协议与付款 - 与AffaMed协议包含500万美元首付款和最高1.72亿美元里程碑付款[73] - 与Pherin的许可协议曾要求每月支付1万美元支持费，已於2020年4月完成支付[71] 监管审批流程 - 药品需通过FDA临床前研究（符合GLP规范）、IND申请、三期临床试验（符合cGCP）及cGMP生产流程才能获批准[87][88][94] - IND提交后30天自动生效（除非FDA因安全问题发出临床暂停通知）[89] - 临床试验需通过机构审查委员会（IRB）批准并遵循GCP，包括患者知情同意和安全性监测[90] - FDA可能要求批准后第四阶段（Phase 4）研究以持续监测安全性和有效性[96] - 特殊协议评估（SPA）可提前与FDA就三期试验设计达成协议，但不保证最终批准[99] - FDA在60天内决定NDA申请是否完整可进行实质性审查[103] - FDA根据PDUFA目标在10个月内完成90%新分子实体标准NDA的首次审查[104] - FDA对90%的Class 1和Class 2重新提交申请分别在2个月或6个月内完成审查[109] - 儿科研究计划初始方案必须在第二阶段会议结束后60天内提交[101] - 非新分子实体标准申请审查周期为提交接收日起10个月内完成90%[104] - 优先审评目标周期为6个月，标准审评周期为10个月[127] - 突破性疗法可获得早期开发指导及跨学科协作审评[128] 专利与市场独占权 - 专利IV认证通知必须在申请受理后20天内发送给NDA持有者和专利所有者[117] - 专利侵权诉讼在45天内提起将触发自动30个月审批暂停期[117] - 新化学实体享有5年市场独占期保护[119] - ANDA或505(b)(2)申请可在独占期满前1年提交（需附带专利IV认证）[119] - 新临床研究独占权期限为3年，期间FDA不得批准其他公司的ANDA或505(b)(2)申请[120] - 儿科独占权可延长现有监管独占权及专利保护期6个月[121] - 罕见病药物独占权期限为7年，适用患者数需少于20万人/年或开发成本无法通过美国销售收回[122] 生产与供应链监管 - 生产流程变更需经FDA事前批准或通知[132] - 药品供应链安全法要求交易伙伴交换交易信息、历史记录及声明[133] 合规与法律风险 - 违反反回扣法可导致虚假索赔诉讼及巨额罚款[136] - 阳光法案要求报告向医师及教学医院支付的款项及所有权利益[138] - 违规推广超说明书用药可能面临刑事民事处罚及政府合同禁令[133] - 违反《虚假申报法》可能导致高达30亿美元的民事和刑事和解金额[139] - 数据隐私违规可能同时违反HIPAA和FTC法案面临双重执法风险[148][149] - 加州消费者隐私法(CCPA)自2020年生效允许数据泄露事件中法定损害赔偿[150] 药品定价与报销政策 - 医疗补助药品回扣法规要求公司向CMS报告定价指标否则面临FCA责任[144] - 联邦供应计划合同要求向VA机构以联邦上限价格(FCP)销售药品并包含通胀处罚条款[145] - 340B药品定价计划要求向安全网医院提供强制性折扣违反会导致民事罚款[145] - 医疗保险B部分支付率取决于公司报告的平均销售价格(ASP)数据准确性[144] - 州级透明度法律要求报告药品价格上涨信息及支付给医疗提供者的价值转移[151] - 医疗补助计划对商业价格超过通胀率实施重大处罚影响投资回报[158] - 第三方支付方通过优先药物清单和事先授权制度控制药品成本[157] - 医疗保险D部分计划将制造商在覆盖缺口中的处方药价格责任从50%永久提高到70%[166] - 医疗补助计划法定最低回扣增加，新配方药品采用替代回扣公式可能进一步增加回扣金额[168] - 340B药品折扣计划覆盖范围扩大，但孤儿药对新符合条件的实体除外（儿童医院除外）[168] - 公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究以证明产品的医疗必要性和成本效益[161] - 第三方支付方要求折扣费用结构，整合趋势增强了其议价能力[162] - 医疗保险支付系统的变化可能对第三方支付方的支付产生负面影响[162] - 平价医疗法案（ACA）对品牌处方药生产或进口公司征收重大年度费用[168] - 州级药品定价透明度法律要求报告药品价格上涨及相关信息（例如加利福尼亚州）[170] - 医疗保险D部分计划利用覆盖范围竞争来获取制造商回扣[166] - 医疗补助计划资格标准扩大，可能增加销售量和制造商的医疗补助回扣责任[168] 研发支出与人员 - 研发费用在2022财年为3540万美元，较2021财年的1190万美元增长197.5%[186] - 产品PH94B、PH10和AV-101的研发将持续推高未来研发支出[186] - 公司全职员工共36人，其中研发和实验室支持人员24人，占比66.7%[193] - 女性员工17人，男性员工19人，性别分布相对均衡[193] - 公司通过第三方服务商灵活获取 payroll、IT、法律等支持服务[193] 公司设施与架构 - 租赁位于南旧金山的办公及实验室空间约10,900平方英尺，租约至2027年7月31日[196] - 董事会7名成员中5名为独立董事，独立董事占比71.4%[189] - 子公司VistaStem Canada和Artemis分别于2022年4月及6月解散[180] - 2011年并购交易中发行341,823股普通股换取VistaStem全部流通股[182] - 并购后Excaliber股东持有78,450股普通股，占并购前总股本[183]

财务数据和关键指标变化 - 研发费用从2020年第三财季的350万美元增至2021年同期的800万美元，增加450万美元，主要由于PH94B的PALISADE 3期项目准备和执行相关费用增加[13] - 薪资和福利费用同比增加约80万美元，主要由于新增高级管理层和多个研发领域人员[15] - 一般及行政费用从210万美元增至290万美元，主要由于PH94B上市前商业化活动相关持续举措[15] - 2022财年第三季度净亏损约1050万美元，去年同期为530万美元[16] - 截至2021年12月31日，现金及现金等价物约为8370万美元[16] 各条业务线数据和关键指标变化 - PALISADE-1 3期研究预计2022年年中公布顶线结果，PALISADE-2预计2022年下半年公布顶线结果[7] - 启动PH94B治疗伴焦虑的适应障碍的2a期临床研究，预计2022年下半年公布顶线结果[8][9] - 计划2022年下半年启动额外小型探索性临床研究，评估PH94B在社交焦虑障碍和适应障碍之外焦虑症人群中的潜力[9] - 准备启动PH10作为重度抑郁症潜在快速起效单药治疗的2b期临床研究[11] - 启动AV-101与丙磺舒联合的1b期试验[11] 各个市场数据和关键指标变化 - 与AffaMed的合作涵盖中国、韩国和东南亚，计划2022年下半年在五个不同区域启动名为PALISADE global的全球临床试验，包括中国[44] - 预计2022年后期有美国以外区域的额外合作机会[44] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 专注于开发具有快速起效潜力且无当前药物负面副作用和安全问题的新型焦虑和抑郁症治疗方法[6] - 通过临床和监管里程碑推进项目，负责任地走向PH94B潜在商业化[18] - PH94B的作用机制与所有当前焦虑疗法有根本不同，可能实现快速抗焦虑效果而无需全身吸收或引起苯二氮䓬类副作用[10] - PH10有潜力作为重度抑郁症的早期或二线治疗插入治疗范式[40] - AV-101与丙磺舒联合有潜力开发为涉及NMDA受体的几种中枢神经系统疾病的创新治疗[11] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - COVID-19大流行影响了每个人的心理健康，增加了对焦虑和抑郁症创新治疗的需求[6] - 尽管存在COVID-19和奥密克戎变种，但对PALISADE研究的预计时间线保持舒适，有程序最小化潜在中断[28] - 当前现金状况足以通过2022日历年潜在的里程碑事件推进中枢神经系统管道[51] 其他重要信息 - 临床前数据显示单次鼻内给予放射性标记的PH94B主要局限于鼻腔通道，中枢神经系统等其他组织中水平极低或不可检测，大脑中未观察到明显活性[10] - PALISADE-1和PALISADE-2的样本量基于2期观察到的PH94B和安慰剂组间平均SUDS的12点差异，考虑到从较少站点转向较多站点的变异性增加，标准偏差增加了约6点，功率为90%[26] - 除了长期安全性和两个PALISADE研究外，还有两个小型研究：一个约90名受试者的剂量反应研究和一个约两打受试者的给药间隔研究，计划2022年下半年启动[38] - 研究中所有受试者和公众演讲挑战中的听众成员都佩戴口罩，但这对程序的整体压力没有降低[32][34] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: PALISADE项目中向开放标签长期安全性部分的滚动情况如何 - 对从PALISADE-1和PALISADE-2向长期安全性的滚动感到满意，按预期进行[22] 问题: PALISADE的统计假设和功效 - 样本量基于2期观察到的PH94B和安慰剂组间平均SUDS的12点差异，标准偏差增加了约6点以考虑变异性，功率为90%[26] 问题: 鉴于COVID-19情况，对2022年年中生成PALISADE-1数据的信心 - 仍预计2022年年中公布顶线数据，PALISADE-2在2022年下半年，有程序处理受试者感染COVID-19的情况，最小化潜在中断[28] 问题: 是否因COVID-19中断而扩大站点数量，当地限制如口罩规定是否改变研究 - 试验站点数量保持恒定，当地规定没有改变研究协议，所有受试者和听众成员佩戴口罩[32] 问题: 口罩是否改变公众演讲挑战的体验 - 研究中对程序的压力仍然很高，每个患者保持一致性以确保一致性[34] 问题: 社交焦虑机会的额外小型研究范围和PH10的2b期研究设计 - 还有两个小型研究：剂量反应研究和给药间隔研究，计划2022年下半年启动 PH10的重点是作为重度抑郁症的单药治疗，可能早期或二线插入治疗范式[38][40] 问题: 与AffaMed在中国合作的进展和全球试验计划 - 合作涵盖中国、韩国和东南亚，计划2022年下半年在五个区域启动PALISADE global试验，包括中国 预计2022年后期有额外合作机会[44] 问题: 第一个3期阳性结果如何影响第二个3期 - 两个研究完全相同，程序不会改变，但统计计算可能影响研究持续时间[47][48] 问题: 未来12个月的现金消耗速度 - 当前现金状况足以通过2022日历年潜在的里程碑事件推进管道，消耗预计保持当前水平，在PALISADE-1结果公布后重新评估[51]