财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司报告的现金、现金等价物和可销售证券为1.481亿美元，基于当前运营计划，预计现有资金足以支付到2024年的计划运营费用和资本支出 [57] 各条业务线数据和关键指标变化 GBA1基因替代治疗帕金森病项目 - 帕金森病是美国约100万人受影响的第二大常见神经退行性疾病，高达10%的患者有GBA1突变，该基因编码的溶酶体酶GCase功能丧失会导致底物积累和神经元毒性 [29] - 临床前研究显示，静脉注射基因替代疗法可增加啮齿动物大脑中GCase蛋白和酶活性，降低底物水平 [34] - 公司预计年底前选择用于该项目的静脉注射衣壳，2023年上半年确定开发候选药物，下半年在非人灵长类动物中启动剂量范围研究，2024年启动GLP毒理学研究，目标是2025年提交IND申请 [35][36] SOD1基因沉默治疗SOD1介导的ALS项目 - 肌萎缩侧索硬化症是快速进展的神经退行性疾病，患者确诊后约三年死亡，现有治疗效果不佳，SOD1突变会导致运动神经元退化 [37] - 临床前数据表明，静脉注射siRNA基因疗法可在G93A SOD小鼠模型中有效降低SOD1表达，改善运动性能、体重和存活率 [40] - 非人灵长类动物衣壳评估研究正在进行，预计年底选择最终候选药物，2023年获得剂量范围研究结果，2024年上半年启动GLP毒理学研究，若顺利，预计2024年下半年提交IND申请 [41] 抗tau被动免疫疗法治疗阿尔茨海默病项目 - 公司发现的新型抗tau抗体对病理性tau具有高亲和力，在动物模型中显示出强大疗效，与其他无效的抗tau抗体有明显区别 [42] - 公司计划先将抗tau抗体作为静脉免疫疗法，有望成为治疗阿尔茨海默病和其他tau病的高价值临床候选药物，也可能为抗体的基因疗法候选药物铺平道路 [43] - 小鼠抗体人源化正在进行，预计2023年上半年选择开发候选药物，随后启动GLP毒理学研究，若按时完成里程碑，目标是2024年提交IND申请 [53] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司使命是开创变革性AAV衣壳的发现，以推动开发改变生活的基因疗法，利用TRACER衣壳与合作伙伴推进中枢神经系统及其他器官的基因治疗领域发展 [6] - 公司与辉瑞和诺华的合作进展顺利，两个合作都有未来几个季度的期权行使里程碑，还与Neurocrine Biosciences有合作，并希望与其他制药公司建立更多TRACER衣壳合作 [7][55][56] - 公司确定了三个优先开发项目，选择标准包括疾病有高未满足医疗需求、靶点经过充分验证、能在早期临床试验中快速有效建立概念验证、有强大的临床前药理学证据以及有商业机会 [26][27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司首席执行官认为基因疗法潜力巨大，但目前向中枢神经系统及其他器官系统安全有效递送疗法的挑战限制了其应用，公司的TRACER衣壳可解决部分限制，为推进差异化项目提供机会 [60] - 公司对现有合作进展感到乐观，辉瑞预计在2022年10月做出期权行使决定，诺华预计在2023年3月做出决定，也对未来其他潜在合作持乐观态度 [55][61] 其他重要信息 - 公司最近确定了一种最有前景的TRACER衣壳的受体，计划在即将召开的科学会议上提供更多细节，该发现可能为静脉注射血脑屏障穿透性衣壳的合理设计提供途径，相关实验正在探索该受体是否能实现其他治疗方式的中枢神经系统递送 [22][23][24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请介绍计划推进的三个资产的风险情况 - 公司认为这些项目是高风险高回报的，但可以通过选择能在早期临床开发中有效降低风险的项目来管理风险，如tau项目可通过成像评估是否能阻断tau传播，SOD1 ALS项目可测量CSF SOD1水平和血浆神经丝轻链评估疗效 [67][68] 问题2: SOD1 ALS项目中，Biogen资产的结果对公司项目的影响 - 公司基于公开信息，认为Biogen资产在一些重要临床结果指标上有疗效，有患者生存期延长的报道，公司期待看到更多数据，并将其纳入临床开发计划 [69][70] 问题3: 基于公司之前帕金森病临床数据，当前管线项目是否有重叠，以及衣壳在肝脏积累情况 - 公司之前终止的帕金森病项目与当前项目在衣壳、给药途径和有效载荷上都不同，当前项目是疾病修饰性方法 [74] - TRACER衣壳不仅能增加对目标器官如中枢神经系统的趋向性，还能减少对肝脏等可能产生毒性的器官的靶向性，且由于其强大的入脑能力，有望使用更低剂量，降低肝脏毒性 [77][78][79] 问题4: 技术平台的预期剂量水平和免疫原性情况 - 公司预计剂量可降低10倍或更多，有证据表明能实现这一目标，相关数据将在即将召开的会议上报告 [83] - 公司通过靶向特定环进行修饰，目前未发现免疫原性增加，预先存在的免疫性与亲本衣壳相似 [84] 问题5: 对用基因疗法治疗复杂神经退行性疾病的信心 - 公司选择了高度验证的靶点，如帕金森病先针对GBA携带者这一较大亚组患者，可通过测量脑脊液中酶的表达来降低风险 [86][87] - 阿尔茨海默病中，tau是经过充分验证的靶点，tau成像和测量脑脊液及血液中磷酸化tau或病理性tau的能力有助于降低项目风险，公司对此很乐观 [88]

公司产品现状与策略 - 公司无获批产品，无产品销售收入，所有产品候选均处于发现和临床前开发阶段[144] - 2021年公司决定不自行推进VY - AADC项目，停止VY - HTT01项目并启动第二代亨廷顿病治疗项目[147] - 2022年8月公司宣布更新产品组合策略，优先考虑针对阿尔茨海默病、GBA1突变帕金森病和SOD1突变ALS的项目[150] 公司资金来源与未来收入预期 - 公司资金主要来源于可赎回可转换优先股私募、普通股公开发行及战略合作相关费用、里程碑付款和成本补偿[145] - 未来收入预计主要来自神经内分泌合作协议、辉瑞许可协议、诺华许可协议及其他战略合作和授权安排[187] 公司产品数据展示 - 2021年5月公司展示数据，一系列TRACER衣壳静脉注射后，在非人类灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，脊髓中高100倍[154] - 2022年5月公司展示数据，AAV9衍生的TRACER衣壳VCAP - 102静脉注射后，在小鼠中转导能力比传统AAV9衣壳高50倍，在非人类灵长类动物中高60倍[155] - 公司AAV5衍生的TRACER衣壳在非人类灵长类动物中脑转导比传统AAV9高20倍，脊髓转导高5倍[155] 公司衣壳相关进展 - 公司确定了一种有前景的血脑屏障穿透性TRACER衣壳的细胞表面附着受体，增加了该衣壳在人类中穿过血脑屏障的可能性[157] - 公司积极与多方讨论，通过潜在许可等安排将TRACER衣壳提供给第三方用于药物开发项目[142] - 公司保留TRACER衣壳除与特定被许可人转基因结合使用的特定权利之外的所有权利[144] 公司合作协议情况 - 公司与辉瑞在2021年10月达成许可协议，辉瑞最多可行使两项许可选择权，每个辉瑞转基因只能行使一项[161] - 公司与诺华在2022年3月达成许可协议，诺华在研究期内最多可行使三项许可选择权，若评估额外靶点则最多可行使五项[163][167] - 公司与Neurocrine在2019年1月达成合作协议，公司获得1.15亿美元预付款，Neurocrine还支付5000万美元购买公司4179728股普通股，2019年6月公司转让FA项目美国以外权利获得500万美元[168] 公司项目计划 - 公司抗tau抗体项目计划在2023年上半年选定先导抗体开发候选物，下半年启动GLP毒理学研究，若临床前结果支持，2024年上半年提交IND申请[171] - 公司GBA1基因替代项目针对帕金森病，美国约有100万患者，全球超1000万患者，最多10%患者有GBA1突变，该突变使患病风险增加约20倍，计划2023年上半年选定开发候选物，2025年提交IND申请[173][176] - 公司SOD1基因沉默项目针对ALS，美国约800例患者，欧盟约1000例，日本约500例，预计2022年底选定开发候选物，2024年提交IND申请[177][179] 公司财务亏损情况 - 2022年上半年公司净亏损4040万美元，截至2022年6月30日累计亏损3.875亿美元，预计未来将继续产生重大费用和运营亏损[183] - 截至2022年6月30日的六个月，公司从Neurocrine合作中确认140万美元的合作收入，目前未从产品销售中获得任何收入，且短期内也无预期[185] 公司其他项目评估与推进 - 公司正在评估使用AAV基因疗法治疗其他神经和疾病的可能性，包括亨廷顿病、SMA和HER2 +脑转移等项目[181] - 公司通过使用现有衣壳、行使第三方衣壳序列的非独家全球商业许可或工程优化TRACER衣壳，推进多个临床前项目以选择先导临床候选物[182] 公司季度财务指标对比 - 2022年和2021年第二季度合作收入分别为71.2万美元和135.7万美元，减少64.5万美元[199] - 2022年和2021年第二季度研发费用分别为1252.7万美元和1950.5万美元，减少697.8万美元[199] - 2022年和2021年第二季度行政费用分别为755.2万美元和1043.7万美元，减少288.5万美元[199] - 2022年和2021年第二季度其他收入净额分别为28万美元和 - 153.5万美元，增加181.5万美元[199] 公司上半年财务指标对比 - 2022年和2021年上半年合作收入分别为137.1万美元和785.8万美元，减少648.7万美元[204] - 2022年和2021年上半年研发费用分别为2687.6万美元和4185.1万美元，减少1497.5万美元[204] - 2022年和2021年上半年行政费用分别为1521.1万美元和2018.1万美元，减少497万美元[204] - 2022年和2021年上半年其他收入净额分别为31万美元和240.5万美元，减少209.5万美元[204] - 2022年和2021年上半年净亏损分别为4040.6万美元和5176.9万美元，减少1136.3万美元[204] 公司特定时间段财务指标对比 - 一般及行政费用从2021年6月30日止六个月的2020万美元降至2022年6月30日止六个月的1520万美元，减少了500万美元[210] - 2022年和2021年6月30日止六个月分别确认约31万美元和240万美元的利息及其他收入[211] 公司资金状况与运营预期 - 截至2022年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券1.481亿美元，预计可满足到2024年的运营费用和资本支出需求[215] - 公司预计近期费用因战略重组等因素下降，但未来随着研发等活动开展费用将增加[220] 公司现金流量情况 - 2022年和2021年6月30日止六个月，经营活动提供的净现金分别为1590万美元和使用4400万美元[216][217] - 2022年和2021年6月30日止六个月，投资活动使用的净现金分别为5610万美元和提供5700万美元[216][218] - 2022年和2021年6月30日止六个月，融资活动提供的净现金分别为80万美元和40万美元[216][219] 公司合同相关情况 - 公司与临床研究组织等签订的合同一般可提前30至90天书面通知取消[226] 公司市场风险情况 - 公司面临利率变化的市场风险，但短期投资组合受100个基点利率影响影响不大[231] 公司财务控制情况 - 截至2022年6月30日，公司披露控制和程序在合理保证水平上有效[235] - 截至2022年6月30日的三个月内，公司财务报告内部控制无重大变化[237]

公司业务阶段与平台情况 - 公司是基因疗法公司，产品候选均处于发现和临床前开发阶段，未获批销售也未产生产品销售收入[152] - 公司开发了TRACER发现平台和载体化抗体平台，质量和制造流程能大规模生产高质量AAV载体[148][151] 公司产品战略调整 - 2021年8月公司对现有产品候选组合进行战略重新评估，计划在TRACER发现平台投入更多资源[154] - 2021年公司决定不自行推进治疗帕金森病的VY - AADC项目，停止治疗亨廷顿病的VY - HTT01项目并启动二代项目[155] 公司产品数据展示 - 2021年5月公司展示数据，新型AAV衣壳静脉注射后在非人类灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，在脊髓中高100倍[159] 公司合作协议情况 - 2021年10月公司与辉瑞达成许可协议，辉瑞可评估最多两种辉瑞转基因与衣壳的组合，最多可行使两个许可选择权[161][162] - 辉瑞许可协议研究期至2022年10月1日，若行使许可选择权则至2024年10月1日[162] - 2022年3月公司与诺华达成许可协议，诺华研究期自生效日起1周年，若行使许可选择权则为3周年[163][164] - 诺华在研究期内最多可行使三个许可选择权，若评估额外靶点则最多可行使五个[166] - 公司曾与赛诺菲健赞、艾伯维等有过合作，目前与Neurocrine有正在进行的合作[153] - 2019年1月公司与Neurocrine达成合作协议，获1.15亿美元预付款，Neurocrine还支付5000万美元购买4179728股普通股，6月转让FA项目美国以外权利获500万美元[167] 公司财务亏损情况 - 2022年第一季度公司净亏损2130万美元，截至2022年3月31日累计亏损3.684亿美元[170] 公司收入情况 - 2022年第一季度公司确认Neurocrine合作收入70万美元，预计未来收入主要来自合作协议和授权安排[173][175] - 2022年第一季度与2021年第一季度相比，合作收入从650万美元降至70万美元，减少584万美元[186][187] 公司费用情况 - 2022年第一季度与2021年第一季度相比，研发费用从2230万美元降至1430万美元，减少800万美元[186][188] - 2022年第一季度与2021年第一季度相比，管理费用从970万美元降至770万美元，减少200万美元[186][189] - 2022年第一季度与2021年第一季度相比，其他收入从390万美元降至10万美元，减少390万美元[186][189] - 公司研发费用主要包括员工、顾问、设施、专业费用和外部研发成本[176][177][188] - 公司管理费用主要包括高管、财务等人员薪酬及相关成本、公司设施成本、法律和咨询费用[182] - 公司其他收入主要是有价债务证券利息收入，2021年第一季度有对CLPT股权投资收益[184] - 研发职能人员减少使员工和承包商相关成本减少约480万美元，亨廷顿病项目临床和制造活动减少使外部研发成本减少约430万美元，设施及其他成本增加约120万美元，行政职能人员减少及股票薪酬成本降低使薪酬成本减少约140万美元，法律和知识产权相关费用减少约60万美元[190] 公司资金状况 - 截至2022年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券1.668亿美元，现有资金预计可满足到2024年的运营费用和资本支出需求[193] 公司现金流量情况 - 2022年第一季度经营活动提供净现金3440万美元，2021年同期使用净现金2130万美元，主要因2022年3月诺华协议的5400万美元预付款[194][195] - 2022年第一季度投资活动使用净现金2000万美元，主要用于购买有价证券；2021年同期提供净现金3460万美元，主要来自有价证券到期收回3500万美元，部分被购买财产和设备的40万美元支出抵消[194][196] - 2022年和2021年第一季度融资活动提供的净现金均与股票期权行权所得款项有关[194][197] 公司费用与资金需求预期 - 公司预计近期费用因战略重组等因素下降，但未来随着产品研发等活动推进费用将增加，需获得大量额外资金[198] - 公司预计通过股权发行、债务融资、合作等方式满足现金需求，若通过出售股权或股权关联证券融资，股东权益将被稀释[203] 公司合同情况 - 公司与临床研究组织等签订的合同通常可提前30至90天书面通知取消，知识产权许可协议包含潜在里程碑付款和年度维护费[205][206] 公司市场风险情况 - 公司面临利率变化的市场风险，但投资组合短期且低风险，利率100个基点的即时变化对投资组合公允价值无重大影响[212] - 公司目前无外汇汇率变化的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[213]

小型报告公司资格变化 - 公司若非关联公众流通股超过2.5亿美元且上一财年营收超过1亿美元，或非关联公众流通股超过7亿美元，将不再符合小型报告公司资格，最早可能在2022年6月30日不再符合[644] 法律诉讼情况 - 2021年1月22日，公司面临一起假定集体诉讼，7月2日原告自愿撤诉[645] 股权交易限制规定 - 特拉华州普通公司法第203条规定，持有公司超过15%有表决权流通股的人，在取得该股份交易日期起三年内不得与公司合并或联合，除非按规定方式获批[651] 公司章程条款修改规定 - 修订并重述的公司章程规定，修改或废除某些条款需至少75%有表决权股份持有人批准[653] 税收政策变化 - 2017年12月22日美国政府颁布的TCJA将公司税率从最高边际税率35%降至统一税率21%[657] - TCJA限制净利息费用的税收扣除为调整后收益的30%（某些小企业除外）[657] - TCJA限制净营业亏损（NOLs）扣除为当年应纳税所得额的80%，并取消NOLs的结转回抵[657] - CARES法案暂时（2019或2020纳税年度）将净利息费用税收扣除限制从30%提高到50%[660] - CARES法案追溯并暂时（2021年1月1日前开始的纳税年度）暂停TCJA中NOLs使用的80%收入限制[660] - 自2022年起，TCJA取消研发支出扣除选项，要求纳税人在五年内摊销[659] 净运营亏损情况 - 截至2021年12月31日，公司联邦和州净运营亏损结转额分别为2.108亿美元和1.989亿美元，2033年开始到期[662] - 若三年内大股东所有权累计变动超过50%，净运营亏损结转使用可能受年度限制[662] 系统风险情况 - 公司内部及合作方计算机系统易受多种威胁，虽未发生重大故障或安全漏洞，但发生后可能严重影响业务[663] 股价影响因素 - 证券分析师若不发布研究报告或发布负面评价，公司股价可能下跌[667] 市场风险情况 - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率即时变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[764] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临[765]

合作与商业发展 - Voyager Therapeutics与Pfizer签署许可选项协议，获得3000万美元的预付款及最高6亿美元的潜在行使费用、里程碑付款和版税[12] - Voyager Therapeutics与Pfizer签署了首个载体许可协议，显示出对进一步应用的显著商业开发兴趣[92] 技术与研发进展 - TRACER平台的AAV9衍生载体在非人灵长类动物中显示出40-70倍的中枢神经系统转导能力，相较于传统AAV9[58] - TRACER AAV5衍生载体在非人灵长类动物中实现了约20倍的脑转导改善，相较于AAV9[62] - TRACER平台的初步研究显示出在中枢神经系统中无毒性的前所未有的表达水平[63] - Voyager的TRACER平台正在进行多个载体开发活动，创造价值拐点并吸引商业开发兴趣[12] - TRACER平台的载体在心脏转导方面表现出强劲的能力，并实现部分DRG去靶向[63] - Voyager的载体化抗体平台旨在通过在受影响的脑区域内表达功能性抗体来克服抗体治疗的局限性[70] - Voyager的TRACER平台通过快速的体内进化识别出具有增强组织特异性的AAV载体[21] - Voyager的TRACER平台为下一代基因治疗提供了突破性潜力，克服了第一代AAV载体的局限性[12] - Voyager的TRACER平台正在扩展到心脏和骨骼肌等组织类型的筛选活动[21] 临床研究成果 - 单次静脉注射的抗tau抗体在小鼠tau病模型中观察到病理tau水平减少，最高可达59%[74] - 抗tau抗体的表达在给药后2天即可检测到，7天达到最大水平，持续表达可延续至28天[1] - TRACER AAV载体编码的增强型抗HER2抗体给予小鼠约40%的生存益处[79] - 单次静脉注射的GBA1基因替代疗法在小鼠大脑多个区域实现了300%至660%的GCase活性提升[85] - GBA1基因疗法的目标包括帕金森病、路易体痴呆和戈谢病[85] - 该公司在CNS定向基因疗法方面的基础证据验证了GBA1转基因的DRG组织去靶向方法[85] 市场前景与战略 - Voyager Therapeutics的内部和外部管道正在扩展，具有最佳的潜力[92] - 各种tau病和HER2+脑转移的载体化抗体项目正在开发中[82] - Voyager Therapeutics的TRACER技术有潜力克服第一代AAV载体的局限性和毒性[92]

公司基本情况 - 公司是基因疗法公司，专注开发改变生命的疗法和下一代平台技术，尚未有获批产品和产品销售收入[109][112] - 公司资金主要来源于可赎回可转换优先股私募配售、普通股公开发行和战略合作，如与赛诺菲健赞、艾伯维、Neurocrine的合作及与辉瑞的许可协议[113] - 公司业务战略包括发现、开发、制造和商业化基因疗法项目，以及业务拓展活动，如内授权、合作和外授权[112] 产品研发项目调整 - 2021年8月公司重新评估产品候选组合，决定不独自推进VY - AADC帕金森病治疗项目，停止第一代亨廷顿病项目并启动第二代项目[114][115] - 公司决定停止VY - HTT01的一期/二期临床试验，启动二代亨廷顿病治疗项目[139] VY - AADC项目临床试验情况 - VY - AADC（NBIb - 1817）在两项1期临床试验中，PD - 1101招募15名晚期帕金森病患者分3组，每组5人；PD - 1102招募8名晚期帕金森病患者[121] - VY - AADC（NBIb - 1817）的RESTORE - 1 2期临床试验将计划招募人数从42人增加到约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[125] - RESTORE - 1 2期临床试验选择的最大双侧总剂量为3.6 x 10¹²个载体基因组[126] - RESTORE - 1 2期临床试验的主要疗效终点是12个月时通过患者日记测量的良好开启时间较基线的平均改善情况[127] - 2020年11月，RESTORE - 1 2期临床试验因部分患者MRI异常暂停给药，患者筛查可继续[130] - 2020年12月，FDA对RESTORE - 1临床试验实施临床搁置，2021年1月告知Neurocrine需提供的信息[131] 公司技术平台开发 - 公司开发了TRACER系统用于筛选具有血脑屏障穿越和细胞特异性转导特性的AAV衣壳，并积极与多方讨论将其用于第三方药物开发项目[110] - 公司开发了载体化抗体平台，认为能克服被动免疫的许多挑战[111] 合作项目变动 - 2021年2月，Neurocrine决定于8月2日终止与公司关于VY - AADC项目的合作，公司收回相关知识产权[133] - 2020年9月公司提交VY - HTT01的IND申请，10月被FDA临床搁置，2021年4月搁置解除[138] - 公司与Neurocrine合作开发弗里德赖希共济失调基因疗法，候选疗法在临床前模型中有效[140] - 2020年8月3日，AbbVie终止与公司的两项合作，公司解除研发义务并获相关许可[142][143] - 2021年10月1日公司与辉瑞达成期权和许可协议，辉瑞可评估使用衣壳治疗相关疾病[146] - 辉瑞研究期至2022年10月1日，若行使许可期权则至2024年10月1日，最多可行使两项许可期权[148] - 辉瑞协议中，辉瑞支付公司3000万美元预付款，每次行使选择权支付1000万美元，首个对应许可产品达到相应里程碑公司最多可获1.15亿美元，每个许可产品最多可获1.75亿美元销售里程碑付款，还有中到高个位数百分比的分级特许权使用费[152] 公司设备许可情况 - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获FDA 510(k) clearance，2019年3月将该许可转让给CLPT [160] 财务数据关键指标变化 - 截至2021年9月30日的九个月，公司净亏损7690万美元，累计亏损3.528亿美元[161] - 截至2021年9月30日的九个月，公司确认来自Neurocrine合作的930万美元合作收入，预计可预见的未来大部分收入将来自现有合作协议[164][166] - 2021年第三季度与2020年同期相比，合作收入从1.17843亿美元降至148.2万美元，减少1.16361亿美元[178] - 2021年第三季度与2020年同期相比，研发费用从2503.9万美元降至1791.4万美元，减少712.5万美元[178] - 2021年第三季度与2020年同期相比，一般及行政费用从827.7万美元增至871.4万美元，增加43.7万美元[178] - 2021年第三季度与2020年同期相比，其他收入净额从108.4万美元降至9000美元，减少107.5万美元[178] - 2021年第三季度净亏损2513.7万美元，2020年同期净利润8561.1万美元，减少1.10748亿美元[178] - 公司预计近期因战略重组等因素费用将从当前水平下降，未来若推进相关工作费用将显著增加[161][164] - 2021年和2020年截至9月30日的三个月，合作收入分别为150万美元和1.178亿美元，2021年下降主要因神经内分泌合作研发服务减少及部分合作终止[179] - 2021年和2020年截至9月30日的三个月，研发费用从2500万美元降至1790万美元，减少710万美元[181] - 2021年和2020年截至9月30日的三个月，一般及行政费用从830万美元增至870万美元，增加40万美元[185] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，合作收入分别为930万美元和1.646亿美元，减少1.55249亿美元[190][191] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，研发费用从8680万美元降至5980万美元，减少2700万美元[192] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，一般及行政费用从2670万美元增至2890万美元，增加220万美元[193] - 2021年8月6日公司董事会批准战略重组计划，截至9月30日的三个月产生约200万美元重组成本，其中约90万美元已支付[199][200] - 截至2021年9月30日，公司有现金、现金等价物和有价债务证券1.215亿美元，预计现有资金足以满足到2023年初的运营和资本支出需求[203] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，经营活动净现金使用量分别为6470万美元和7470万美元，2021年减少因VY - AADC项目活动支出降低[204][205] - 2021年2月神经内分泌通知终止VY - AADC相关合作，8月2日生效，此后不再承担该项目研发费用报销义务[202] - 2021年前九个月投资活动提供的净现金为7140万美元，2020年同期为1.345亿美元[206] - 2021年前九个月投资活动净现金主要源于6000万美元的有价证券到期和1260万美元的有价证券销售所得，部分被120万美元的物业和设备采购抵消；2020年前九个月主要源于1.68亿美元的有价证券到期，部分被2500万美元的有价证券采购和850万美元的物业和设备采购抵消[206] - 2021年和2020年前九个月融资活动提供的净现金分别为40万美元和270万美元，源于股票期权行使所得[207] - 公司预计现有现金、现金等价物和有价债务证券足以满足运营费用和资本支出需求至2023年初[211] 公司租赁及风险情况 - 公司非可撤销的办公和实验室空间租赁承诺，2021年剩余时间租赁付款总额预计为210万美元，2025年预计约为960万美元，预计从转租方获得710万美元的转租付款[217] - 公司目前无任何符合美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[218] - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合对利率敏感度受美国利率总体水平变化影响，但投资组合短期期限和低风险特征使利率立即变动100个基点对其公允价值无重大影响[219] - 公司目前未面临外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[220] - 通货膨胀通常会增加公司劳动力成本和临床试验成本，但2021年前三个月和前九个月未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[221] 知识产权协议情况 - 公司签订的知识产权许可协议包含潜在里程碑付款，还可能需支付年度维护费或最低金额，范围从低四位数到低五位数[216]

业绩总结 - 公司在2021年第二季度的财务结果显示，现金流延续至2023年初[5] 用户数据与市场展望 - 公司预计未来的市场表现将受到高程度的不确定性和风险影响[3] 新产品与技术研发 - 公司正在增加对新型靶向AAV外壳的投资，以扩展发现和临床应用[5] - TRACERTM AAV外壳在中枢神经系统、心脏和骨骼肌的靶向组织转导能力提高了10-1000倍，相较于AAV9[10] - 公司在抗tau项目中展示了预临床概念验证，正在探索神经肿瘤适应症[7] - 公司已启动针对脊髓性肌萎缩症(SMA)和与GBA1突变相关疾病的项目[7] - 公司在基因治疗平台上实现了IV给药的潜力，能够支持内部开发和未来合作项目[7] - 公司在新型AAV外壳和筛选平台上生成了新的知识产权[10] 风险与挑战 - 公司在临床试验和监管提交的时间表上存在不确定性和风险[2] - 公司在基因治疗领域的科学方法和整体开发进展面临挑战[2]

公司收入与资金来源 - 公司无获批产品，未产生产品销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[107,108] - 2021年上半年公司从Neurocrine合作中确认了790万美元的合作收入，预计未来大部分收入将来自与Neurocrine的现有合作协议及其他战略关系[149][151] - 2021年和2020年Q2合作收入分别为140万美元和2870万美元，减少2732.4万美元[163][166] - 2021年和2020年H1合作收入分别为790万美元和4670万美元，减少3889万美元[173][174] 公司项目决策与调整 - 2021年8月公司重新评估产品候选组合，决定不再自行推进VY - AADC帕金森病治疗项目，停止第一代亨廷顿病项目并启动第二代项目，还开展了针对多种疾病的基因治疗项目[110,111] - 公司决定不自行推进VY - AADC项目，正评估合作开发和商业化的潜在选择[131] - 公司决定停止第一代亨廷顿病项目VY - HTT01，撤回其IND申请，启动使用新型AAV衣壳的第二代项目[136] 临床试验相关情况 - VY - AADC（NBIb - 1817）在两项1期临床试验中，PD - 1101招募15名晚期帕金森病患者分3组，每组5人；PD - 1102招募8名晚期帕金森病患者，两项试验均完成招募，PD - 1101完成3年随访[116] - RESTORE - 1 2期临床试验原计划招募42人，后修订方案将计划招募人数增至约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[119,121] - RESTORE - 1 2期临床试验选择的最大总双侧剂量为3.6 x 10¹²个载体基因组[122] - RESTORE - 1 2期临床试验的主要疗效终点是12个月时患者良好“开期”时间较基线的平均改善情况，还设置了多个次要终点并记录相关数据[123,124] - 2020年11月，数据监测委员会建议暂停RESTORE - 1 2期临床试验患者给药，公司和Neurocrine决定推迟恢复患者筛查[125] - 2020年12月，FDA对RESTORE - 1临床试验实施临床搁置，并于2021年1月告知Neurocrine需提供的信息[126] - 2021年1月数据监测委员会（DSMB）审查患者数据，认为RESTORE - 1 2期临床试验中观察到的MRI异常临床意义不确定，并要求Neurocrine提供VY - AADC临床项目患者信息[127] 公司技术与平台开发 - 公司开发了TRACER系统用于筛选具有特定特性的AAV衣壳，还开发了载体化抗体平台[105,106] - 2021年5月公司展示新数据，开发的新型AAV衣壳静脉注射后在非人灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，脊髓中高100倍[144] - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获FDA 510(k) clearance，2019年3月将许可转让给CLPT[145] 公司合作关系变化 - 公司与Neurocrine合作开发的VY - AADC（NBIb - 1817）获FDA再生医学先进疗法（RMAT）指定和快速通道指定[112,113] - 2021年2月Neurocrine通知终止与公司关于VY - AADC项目的合作，8月2日生效，公司重新获得该项目全球知识产权[128] - 公司与Neurocrine合作开发治疗弗里德赖希共济失调的基因疗法，在临床前模型中显示出改善感官功能和拯救疾病表型的效果[137][139] - 2020年8月3日，AbbVie终止与公司的两项合作，公司解除研发义务，保留相关知识产权许可[141] 公司财务关键指标变化（季度对比） - 2021年和2020年Q2研发费用分别为1950.5万美元和2942.3万美元，减少991.8万美元[163][168] - 2021年和2020年Q2行政费用分别为1043.7万美元和823.9万美元，增加219.8万美元[163][171] - 2021年和2020年Q2其他净收支分别为 - 153.5万美元和30万美元，减少183.5万美元[163][165] - 2021年和2020年Q2净亏损分别为3012万美元和868.1万美元，增加2143.9万美元[163][165] 公司财务关键指标变化（半年度对比） - 公司2021年上半年净亏损5180万美元，截至2021年6月30日累计亏损3.277亿美元[146] - 2021年和2020年H1研发费用分别为4185.1万美元和6171.8万美元，减少1986.7万美元[173][175] - 2021年和2020年H1行政费用分别为2018.1万美元和1844.4万美元，增加173.7万美元[173][177] - 2021年和2020年H1其他净收入分别为240.5万美元和47万美元，增加193.5万美元[173][177] - 2021年和2020年H1净亏损分别为5176.9万美元和3294.4万美元，增加1882.5万美元[173] 公司成本构成与变化 - 外部研发成本约1690万美元，员工和承包商相关成本约500万美元，设施成本增加约200万美元，许可费增加100万美元，薪酬成本和基于股票的薪酬增加130万美元，行政职能人员减少节省约30万美元，法律和知识产权相关费用减少约20万美元[180] 公司战略重组情况 - 2021年8月6日董事会批准战略重组计划，预计第三季度基本完成并记录重组费用，预计产生约200万美元重组成本[181][182] 公司资金状况与现金流 - 截至2021年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券1.43亿美元，预计现有资金足以满足运营和资本支出需求至2023年初[185] - 2021年上半年经营活动净现金使用量为4401.1万美元，2020年同期为4999.9万美元；投资活动净现金流入为5703万美元，2020年同期为1.07155亿美元；融资活动净现金流入为38.5万美元，2020年同期为216.7万美元[186] - 2021年上半年经营活动现金使用量减少主要因Neurocrine终止参与VY - AADC项目后相关活动支出降低[187][189] - 2021年上半年投资活动净现金流入主要来自4500万美元有价证券到期和1260万美元有价证券出售所得，部分被60万美元物业和设备采购抵消[190] - 2021年和2020年上半年融资活动净现金流入分别为40万美元和220万美元，源于股票期权行使所得[191] 公司费用预期与资金需求 - 公司预计近期费用因战略重组等减少，未来因研发等增加，需大量额外资金[192] 公司租赁承诺情况 - 公司非可撤销经营租赁承诺在2021年剩余时间租赁成本总计410万美元，2025年预计约960万美元[201] 公司市场风险情况 - 公司受利率变化市场风险影响，100个基点利率变动对投资组合公允价值无重大影响，目前无外汇汇率市场风险[204][205] 公司财务报告内部控制情况 - 截至2021年6月30日的三个月内，公司财务报告内部控制无重大变化[210]

公司业务概况 - 公司是临床阶段基因疗法公司，专注严重神经疾病治疗，无获批产品和产品销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[105][109] 公司基因疗法管线项目 - 公司基因疗法管线包括亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、tau相关疾病等项目，还与Neurocrine合作开展弗里德赖希共济失调等项目[110] VY - AADC项目情况 - VY - AADC（NBIb - 1817）用于治疗帕金森病，获FDA再生医学先进疗法和快速通道指定，RESTORE - 1 2期临床试验于2020年12月被临床搁置，Neurocrine于2021年2月通知终止该项目合作，8月2日生效[111][112] - 公司因新的临床前项目和VY - HTT01项目优先级，决定终止后不自行推进VY - AADC项目，期望确定前进路径后将其交给合作伙伴[113] - 公司将VY - AADC（NBIb - 1817）生产从哺乳动物细胞系统转向昆虫源细胞和杆状病毒/Sf9制造工艺[121] - RESTORE - 1 2期临床试验原计划招募42名患者，后修订方案将计划招募人数增至约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[123] - RESTORE - 1二期临床试验选择最高达3.6 x 10¹²载体基因组的剂量[124] - RESTORE - 1二期临床试验主要疗效终点是12个月时患者良好开启时间较基线的平均改善[125] - 2020年11月，RESTORE - 1二期临床试验数据监测委员会建议暂停患者给药[129] - 2020年12月，FDA对RESTORE - 1临床试验实施临床搁置[130] - 2021年2月，Neurocrine决定于8月2日终止与公司关于VY - AADC项目的合作[132] PD - 1101和PD - 1102试验情况 - PD - 1101试验招募15名晚期帕金森病患者分3组，每组5人；PD - 1102试验招募8名晚期帕金森病患者[114] - PD - 1101试验三年数据显示，一次治疗使日记“OFF”时间平均减少0.15 - 1.91小时（基线4.28 - 4.93小时），无麻烦异动症的“ON”时间平均增加0.26 - 2.23小时（基线10.32 - 10.46小时），UPDRS第三部分停药评分改善 - 10.2至 - 19.0分（基线35.8 - 38.2分），2、3组帕金森病药物需求分别平均减少322.0和441.2mg/天（基线1507.0和1477.0mg/天）[116][117][118] - PD - 1102试验7名患者两年数据显示，VY - AADC（NBIb - 1817）使日记报告的“OFF”时间平均减少3.2小时（基线9.3小时），良好“ON”时间增加2.1小时（基线6.6小时），UPDRS第三部分停药评分改善 - 12.0分（基线34.4分），帕金森病药物需求平均减少439.5mg/天（基线1500.9mg/天）[119] - 两项试验初步安全数据表明VY - AADC（NBIb - 1817）总体耐受性良好，无研究药物相关严重不良事件[120] VY - HTT01项目情况 - VY - HTT01计划于2021年第四季度在美国多地启动1/2期VYTAL临床试验[138] - 公司计划在VY - HTT01的VYTAL 1/2期临床试验中使用V - TAG或ClearPoint系统[147] VY - FXN01项目情况 - 公司与Neurocrine合作开发的VY - FXN01处于临床前开发阶段[140] 公司合作终止情况 - 2020年8月3日，AbbVie终止与公司的两项合作[143] 公司新型AAV衣壳情况 - 公司开发的新型AAV衣壳静脉注射后在非人类灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，脊髓中高100倍[145] - 公司计划在2021年上半年的科学会议上展示新型血脑屏障穿透性衣壳的新数据[146] V - TAG设备情况 - 公司开发的V - TAG设备于2018年7月获FDA 510(k)批准，2019年3月将相关许可转让给CLPT [147] 公司财务关键指标（亏损情况） - 2021年第一季度净亏损2160万美元，截至2021年3月31日累计亏损2.976亿美元[148] 公司财务关键指标（合作收入情况） - 2021年第一季度确认来自Neurocrine合作的650万美元合作收入，预计未来大部分收入将来自现有合作协议[150][152] - 合作收入减少主要因Neurocrine合作研发服务减少及部分合作终止，预计2021年合作收入低于2020年同期[166][167] 公司财务关键指标（费用情况） - 2021年第一季度研发费用从2020年同期的3230万美元降至2230万美元，主要因合作终止减少外部研发成本和人员相关成本[169][173] - 2021年第一季度管理费用从2020年同期的1020万美元降至970万美元[174] - 公司预计未来研发费用和管理费用将增加，以支持产品研发和临床试验[158][160] 公司财务关键指标（其他收入情况） - 2021年第一季度其他收入约390万美元，2020年同期约20万美元，主要与CLPT股票投资未实现收益和有价证券利息收入有关[174] 公司财务关键指标（现金情况） - 截至2021年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券1.531亿美元[177] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为2130万美元，2020年同期为2880万美元，同比减少[179] - 2021年第一季度投资活动净现金流入为3460万美元，2020年同期为1.09亿美元，主要来自有价证券到期[180] - 2021年和2020年第一季度融资活动净现金流入极少，与股票期权行使所得款项有关[181] 公司资金需求及成本预计 - 公司预计现有资金及Neurocrine的报销款能满足运营和资本支出需求至2022年年中[177][183][184] - 公司未来资本需求受产品研发、合作进展、监管审查等多因素影响[185] - 公司预计2021年剩余时间租赁成本总计600万美元，2025年约为960万美元[192] 公司市场风险情况 - 公司无表外安排，目前不受外汇汇率变动的市场风险影响[194][198] - 公司受利率变动的市场风险影响，100个基点的利率变动对投资组合公允价值无重大影响[195][197] - 公司认为2021年第一季度通胀对业务、财务状况和经营成果无重大影响[199] 疫情对公司的影响 - 受COVID - 19影响，公司减少马萨诸塞州设施的现场活动，优先进行临床前关键实验[171][172]

财务数据和关键指标变化 - 2020年末公司现金、现金等价物和可销售债务证券为1.748亿美元，2019年末为2.815亿美元 [22] - 2020年第四季度合作收入为650万美元，全年为1.711亿美元，2019年同期分别为3270万美元和1.044亿美元 [22] - 2020年第四季度净亏损1590万美元，全年净收入3670万美元，2019年同期分别为净亏损1260万美元和4360万美元 [23] - 2020年第四季度研发费用为2200万美元，全年为1.088亿美元，2019年同期分别为3660万美元和1.197亿美元 [24] - 2020年第四季度总务和行政费用为830万美元，全年为3500万美元，2019年同期分别为990万美元和3630万美元 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 亨廷顿病项目 - 治疗候选药物VY - HTT01是一种AB1基因疗法，编码一种新型微RNA，旨在减少人类HTT信使RNA [11] - 已提交IND申请，但被FDA置于临床搁置状态，待解决CMC相关问题，包括药物设备兼容性和药物物质及产品表征 [13] 帕金森病项目 - VY - AADC项目的RESTORE - 1试验于2020年12月被FDA置于临床搁置状态，原因是观察到部分研究参与者出现MRI异常 [19] 新型衣壳发现项目 - 利用示踪功能筛选技术在非人灵长类动物中寻找新型衣壳，这些衣壳具有更好的血脑屏障穿透能力 [17] - 已对第一个专有文库中的衣壳进行了表征，取得了显著成果，并计划在2021年上半年的科学会议上分享NHP数据 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于将基因疗法应用于严重神经系统疾病，打造了基因疗法和神经科学领域的世界级专家团队 [9] - 2021年公司的重点包括：对亨廷顿病项目的IND申请向FDA提供回复，启动首次人体试验；展示新型衣壳的非人灵长类动物数据；更新帕金森病项目的潜在进展路径；宣布临床前管线的新项目并提供更新 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司工作具有挑战性，但对患者和家属的潜在回报巨大，公司决心坚定不移 [9] - 公司有望进入为严重神经系统疾病患者提供变革性疗法的新阶段 [9] 其他重要信息 - 公司在2020年通过18次科学会议演讲和4篇同行评审期刊出版物，对整体管线和平台进行了更新 [7] - 公司在董事会、SAD和高级管理层层面进行了关键人员补充 [7] 问答环节所有提问和回答 问题1: 关于HTT临床搁置，公司需要完成什么以及提交给FDA的完整回复内容 - 公司表示FDA的担忧仅限于CMC问题，无临床前安全性或毒性方面的担忧，需向第三方获取设备相关信息，并生成基因治疗产品与套管、管道和注射器等的生物相容性数据，这些将是回复FDA的重要内容 [29] 问题2: 关于RESTORE试验，未来几个月希望了解哪些信息以阐明MRI异常的原因和后果 - 公司称将获取1期患者后期的成像数据、额外的临床评估以及RESTORE - 1患者的额外PET扫描数据，这些信息由Neurocrine收集，公司提供支持 [31] 问题3: 公司如何对管线进行优先级排序，是否仍计划独立开发VY - AADC - 公司表示目前重点是获取DSMB要求的额外信息，以做出关于VY - AADC项目的最佳决策，当前管线的关键优先级是亨廷顿病项目，提交完整回复并推进早期阶段项目 [36] 问题4: 新型衣壳项目的下一步计划和总体战略 - 公司称首批衣壳处于高级表征阶段，包括了解其可制造性和识别相关受体，还有多个文库正在进行示踪筛选，后续将部署示踪平台，探索对神经AV基因疗法有益的其他衣壳特性 [38][39] 问题5: 公司对帕金森病基因疗法的看法是否因临床搁置而改变，如何回应投资者对基因疗法的负面看法 - 公司强调患者安全是首要任务，VY - AADC项目的重点是确定放射学发现的临床意义，同时指出AAV与慢病毒在安全性方面有所不同，预计面临的挑战有限，新型衣壳可能降低全身给药剂量，带来安全和疗效方面的益处 [43][44] 问题6: 帕金森病项目需要进行哪些协议修订，对亨廷顿病项目有何借鉴意义 - 公司表示协议修订主要是增加DSMB要求的额外成像和临床评估，不预计给药途径或输注程序有重大变化，两个项目在载体、治疗机制、剂量和非人类灵长类动物安全数据方面存在差异，亨廷顿病项目有广泛的非人类灵长类动物安全数据支持 [49][50] 问题7: Neurocrine合作关系解除的财务影响，以及新型衣壳资产的应用领域 - 公司预计2021年末现金和现金等价物为5000 - 6000万美元，资金可维持到2022年年中，目前Neurocrine项目终止无实际影响，新型衣壳的早期研究旨在通过静脉给药实现大脑不同区域靶细胞的良好转导，公司将根据衣壳分布与神经病理学匹配的原则推进项目 [53][54] 问题8: 帕金森病1期研究的23名患者是否出现MRI异常，DSMB是否要求查看1期试验的MRI图像 - 公司称DSMB要求审查1期B患者的MRI扫描，1期研究和RESTORE 1的成像时间不同，在获得1期患者的长期成像数据之前，无法进行有效比较 [57] 问题9: 为什么认为亨廷顿病项目可能是同类最佳疗法，除安全性外，临床前数据还有哪些具体信息 - 公司表示临床前研究表明该项目构建体有效，给药途径可实现HTT的广泛分布，转基因啮齿动物模型显示有强大的表型拯救效果，公司还将在今年展示非人类灵长类动物的长期实验结果 [59]