财务数据和关键指标变化 - 公司今年仅非稀释性合作收入就超过2亿美元，第二季度与Sangamo就朊病毒疾病达成许可协议 [13] - 截至季度末公司资产负债表上约有2.73亿美元现金，预计可支撑到2025年 [30][45] - 今年前六个月研发支出同比增长约50%以上，整体现金消耗较去年同期增长约15%，2022年全年消耗7800万美元，今年前六个月净消耗4500万美元 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 平台业务 - 公司使用TRACER衣壳发现平台生成多个具有强大中枢神经系统趋向性的新型衣壳家族，在2023年美国基因与细胞治疗学会会议上展示的数据显示，在狨猴中以相对较低剂量（每千克2E12 VG）实现多个脑区超过50%的转导 [10][11] 管线业务 - 公司正在推进四个中枢神经系统项目进入后期研究并迈向新药研究申请（IND）提交，包括用于阿尔茨海默病的全资抗tau抗体和用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）的SOD1基因治疗项目 [12] - 目前有三个全资资产针对阿尔茨海默病，包括今天刚刚宣布的推进载体化抗A抗体的早期研究计划 [12] 合作业务 - 公司与辉瑞、Neurocrine、诺华和Sangamo等达成合作，目前共有11个合作项目，这些项目为公司提供了获得额外里程碑和/或特许权使用费收入的机会 [13][30] 各个市场数据和关键指标变化 - 神经治疗领域，上个月lecanemab获得美国食品药品监督管理局（FDA）对阿尔茨海默病的全面批准以及医疗保险覆盖，此前还有针对弗里德赖希共济失调和肌萎缩侧索硬化症的药物获批 [7] - 基因治疗领域，近期FDA批准了首个用于杜氏肌营养不良症和A型血友病的基因疗法 [8] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司位于神经治疗和基因治疗的交叉点，2021年转向静脉注射递送方式，利用创新衣壳设计穿透中枢神经系统 [8][9] - 公司计划从基因治疗扩展到神经遗传医学的其他方法，正在探索利用受体将非病毒遗传药物运送过血脑屏障的潜力 [14][15] - 公司选择将六个全资项目中的三个聚焦于阿尔茨海默病，认为该疾病影响数百万人，领域在多个靶点上取得进展，但仍有很多工作要做 [12][24] - 公司在与潜在合作伙伴就平台和管线进行积极讨论，寻求合作和许可安排 [34] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为神经治疗和基因治疗领域正在取得巨大进展，公司处于有利地位利用这些进展并将其结合 [7][8] - 公司预计到2024年和2025年，多个全资、合作和/或许可项目有潜力提交IND申请，这将带来多个获得里程碑付款的机会，并有可能在临床试验中为TRACER衣壳建立人体概念验证 [33] - 公司将继续在财务上保持纪律，选择能够快速实现概念验证并在临床中尽快降低风险的项目 [44] 其他重要信息 - 公司在阿尔茨海默病的新抗淀粉样蛋白基因治疗项目中，初步数据显示在小鼠中单次静脉注射载体化抗体与可穿透血脑屏障的衣壳后，与淀粉样斑块有靶点结合 [29] - 公司预计在今年年底前为全资SOD1 ALS基因治疗项目确定一个领先候选药物 [31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 阿尔茨海默病项目中计划载体化的抗体选择、降低ARIA风险的方法以及是否考虑将RNAi与抗体结合 - 公司尚未披露将载体化的抗淀粉样蛋白抗体，正在对多个抗体进行实验，将在适当时候披露 [37] - 公司认为载体化抗体可降低ARIA风险，若仍有担忧，可在初始治疗6 - 12个月后将基因治疗作为维持治疗，还在进行用小分子调节基因表达的初步实验 [37] - 目前不计划将RNAi与抗体结合在同一载体中 [37] 问题2: 与Sangamo的合作以及对竞争的看法 - 公司确认Sangamo是为朊病毒疾病项目寻求公司的衣壳 [39] - 公司信任Sangamo，认为他们会妥善处理公司的衣壳和相关知识产权 [40] 问题3: 2024年研发费用的增长情况 - 公司目前未提供2024年研发费用的具体指导，但今年前六个月研发支出同比增长约50%以上，整体现金消耗较去年同期增长约15% [42] - 公司将继续在财务上保持纪律，早期项目资源需求相对较低，选择能够快速实现概念验证并降低风险的项目 [44] 问题4: 抗tau抗体IND申请前需要完成的活动 - 主要是即将开展的GLP毒理学研究以及准备好生产以便开始给患者用药，公司按计划进行，预计在明年上半年提交IND申请 [48] 问题5: SOD1 ALS基因治疗项目确定领先候选药物的工作以及实验 - 公司正在寻找最佳的转基因与衣壳组合，在非人类灵长类动物中进行实验 [52] - 公司有筛选和鉴定siRNA的流程，会考虑基因特异性、敲低能力和脱靶效应等因素来确定最佳转基因 [53] 问题6: 潜在合作伙伴关系的类型 - 公司有多种合作类型，一端是与辉瑞和诺华的衣壳许可协议，公司后续工作较少；另一端是与Neurocrine的项目合作，公司作为研究合作伙伴，费用由对方报销 [55] 问题7: 新抗A项目的靶点和组织浓度、剂量水平 - 公司将使用针对可溶性寡聚体和不溶性原纤维的抗体，如aducanumab和lecanemab，这些抗体在人体临床试验中得到验证且已获FDA批准 [58] - 公司无法具体评论组织浓度和剂量水平，但认为载体化的优势在于避免抗体输注时的高暴露和潜在的ARIA反应，希望先在大脑中遇到斑块 [60] 问题8: 弗里德赖希共济失调（FA）基因治疗项目的差异化因素和里程碑时间 - 公司认为Biogen收购Reata是该领域的突破，公司的FA项目由Neurocrine负责，监管先例和已被接受的结果指标对项目有帮助，公司的方法是使用基因疗法替换frataxin [65] - 公司过去提供过2019年Neurocrine协议的未来里程碑概况，约14亿美元，但未提供具体下一个里程碑的详细指导，多个合作项目在未来几年可能有里程碑付款 [67] 问题9: 阿尔茨海默病项目与其他项目的支出优先级 - 公司没有载体化抗tau抗体项目，目前是被动静脉注射单克隆抗体，希望在实现生物学验证后，再决定是否进行载体化 [70] - 公司选择能够高效实现生物学验证的项目，如抗tau抗体项目，认为用约25名患者每组进行一年研究，通过tau PET成像可确定是否阻断病理性tau的传播 [70]

公司业务概述 - 公司是生物技术公司，专注基因疗法和神经学，开发了TRACER AAV衣壳发现平台[116][117] - 公司基因疗法专注基因替代、基因敲低和载体化抗体方法，使用AAV载体[120] 项目研发进展 - 2023年第一季度确定抗tau抗体项目的领先开发候选药物，预计2024年上半年提交IND申请；预计2023年下半年确定SOD1项目的领先开发候选药物，2025年年中提交IND申请[118] - 公司管线包括4个早期研究项目和与Neurocrine合作的2个临床前后期项目[118] - 2023年5月ASGCT会议上，公司展示静脉注射VCAP - 102 TRACER衣壳在狨猴中剂量为2E12 vg/kg时大脑多个区域细胞转导率超50%[126] - 美国约600万人受阿尔茨海默病影响，公司抗tau抗体项目处于临床前开发阶段，2023年1月选定针对该疾病的先导候选药物VY - TAU01，预计2024年上半年提交新药研究申请[142][146] - 美国约800人、欧盟约1000人、日本约500人受SOD1突变导致的肌萎缩侧索硬化症影响，公司该项目预计2023年下半年确定先导开发候选药物，2025年年中提交新药研究申请[149][152] - 美国约100万人、全球超1000万人受帕金森病影响，高达10%的患者有GBA1突变，该突变使患病风险增加约20倍，公司GBA1基因替代项目处于临床前开发阶段[156] - 2023年1月公司宣布启动治疗亨廷顿病的更新早期研究计划，结合静脉注射TRACER衣壳与载体化siRNA[154] - 公司探索针对HER2的载体化抗体治疗HER2 + 转移性乳腺癌脑转移，临床前数据显示其抑制增殖并促进抗体依赖性细胞毒性[155] - 公司正在开发用于治疗弗里德赖希共济失调的VY - FXN01，目前处于临床前开发阶段[165] 合作协议情况 - 2019年与Neurocrine合作，Neurocrine支付1.15亿美元预付款和5000万美元用于购买4179728股公司普通股[128][129] - VY - AADC项目最高可获1.7亿美元开发里程碑付款（已无资格获得），FA项目最高可获1.95亿美元，每个2019发现项目最高可获1.3亿美元[129] - 所有2019 Neurocrine项目商业里程碑付款最高可达2.75亿美元，总上限为11亿美元[129] - 2019合作产品的特许权使用费百分比，VY - AADC项目（已无资格获得）美国内外分别为中两位数到30%和低两位数到20%，FA项目为低两位数到高两位数和高个位数到中两位数，每个2019发现项目为高个位数到中两位数和中个位数到低两位数[131][132] - 特许权使用费支付在特定情况下最多可减少50%，2019特许权期限到期后，授予Neurocrine的许可将自动转为全额付费、免版税、永久、不可撤销的独家许可[132] - 2023年2月Neurocrine支付公司约1.36亿美元预付款，并以每股8.88美元的价格购买4395588股普通股，花费约3900万美元[134] - 2023年合作协议中，GBA1项目开发里程碑付款最高达9.85亿美元，三个2023发现项目每个最高达1750万美元；GBA1项目最多两个合作产品商业里程碑付款每个最高达9.5亿美元，每个2023发现项目一个合作产品商业里程碑付款最高达2.75亿美元[134] - Pfizer支付公司3000万美元预付款和1000万美元行使许可选择权费用，首个获批中枢神经系统产品公司最高可获1.15亿美元开发、监管和商业化里程碑付款，每个产品最高可获1.75亿美元销售里程碑付款，还有中到高个位数百分比的年度净销售分层累进特许权使用费[138] - 2023年2月21日2023年Neurocrine合作协议生效，2月23日公司收到预付款并向Neurocrine发行和出售普通股[135] - 2022年9月30日Pfizer行使针对罕见神经疾病的许可选择权，公司授予其独家全球许可；Pfizer未行使针对心血管疾病的许可选择权，相关权利已归还公司[136] 财务数据关键指标变化 - 截至2023年6月30日，公司累计亏损2.917亿美元，预计未来仍会产生大量费用和运营亏损[168] - 2023年第二季度，公司确认来自2023年Neurocrine合作协议的合作收入290万美元、2019年Neurocrine合作协议的合作收入160万美元和其他合作收入30万美元；2023年上半年，确认来自诺华协议的合作收入7900万美元、2023年Neurocrine合作协议的合作收入7240万美元、2019年Neurocrine合作协议的合作收入360万美元和其他合作收入30万美元[169] - 2023年第二季度与2022年同期相比，合作收入从71.2万美元增至485.3万美元，增长414.1万美元[179] - 2023年第二季度与2022年同期相比，研发费用从1252.7万美元增至2198.5万美元，增加945.8万美元，主要因员工和顾问相关成本增加约300万美元[179][181] - 2023年第二季度与2022年同期相比，一般及行政费用从755.2万美元增至829.4万美元，增加74.2万美元[179] - 2023年第二季度与2022年同期相比，其他收入净额从28万美元增至327.7万美元，增加299.7万美元，主要因现金余额增加和利率上升[179][184] - 2023年第二季度净亏损2214.9万美元，2022年同期净亏损1908.7万美元，亏损增加306.2万美元[179] - 公司研发和一般及行政费用在2023年上半年较上一年同期有所增加，且随着开发项目推进预计将继续增加[173][175] - 2023年和2022年上半年合作收入分别为1.553亿美元和140万美元，增长主要源于诺华行使许可选择权及2023年神经内分泌合作协议[185][186] - 2023年和2022年上半年研发费用分别为4060万美元和2690万美元，增长1370万美元[187] - 2023年和2022年上半年一般及行政费用分别为1730万美元和1520万美元，增长210万美元[188] - 2023年和2022年上半年其他收入净额分别约为510万美元和30万美元，增长主要因现金余额增加和利率上升[191] - 截至2023年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.727亿美元，预计可满足到2025年的运营和资本支出需求[193] - 2023年和2022年上半年经营活动提供的净现金分别为1.227亿美元和1590万美元，增长主要因2023年上半年实现净收入[195] - 2023年和2022年上半年投资活动使用的净现金分别为1020万美元和5610万美元，变化主要因2022年上半年购买有价证券增加[196] - 2023年上半年融资活动提供的净现金为3290万美元，源于2023年神经内分泌合作协议发行普通股所得款项[197] - 公司预计未来费用将继续增加，需获得大量额外资金，否则可能影响研发和商业化工作[198] 公司风险情况 - 公司业务中签订的合同一般可提前30至90天书面通知取消，还有非可撤销的经营租赁承诺[204][206] - 公司面临与利率变化相关的市场风险，主要风险为利率敏感性[208] - 公司投资组合期限短、风险低，利率即时变动100个基点不会对投资组合的公允市值产生重大影响[208] - 公司目前未面临与外汇汇率变化相关的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临外汇汇率波动[209] - 通胀通常会增加公司的劳动力、商品和服务成本，但在截至2023年6月30日的六个月内，通胀未对公司业务、财务状况或经营成果产生重大影响[209] 公司收入预期 - 公司预计未来大部分收入将来自2019年和2023年Neurocrine合作协议、辉瑞协议、诺华协议及其他战略合作和授权安排，若开发成功也可能从产品销售中获得收入[171]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度合作收入为1.505亿美元，其中来自2023年Neurocrine的GBA1项目合作协议收入6950万美元，诺华行使期权收入7900万美元，2019年Neurocrine合作协议活动收入200万美元 [17] - 研发费用为1860万美元，较2022年第一季度增加420万美元，主要因员工数量增加、项目相关研发支出增加和里程碑费用增加，部分被设施成本降低所抵消 [18] - 一般及行政费用为900万美元，2022年同期为770万美元，增加主要因员工数量增加导致薪酬成本上升 [18] - 2023年第一季度公司净收入为1.24亿美元，主要得益于合作收入以及其他收入增加180万美元，主要是现金和有价证券利息收入增加 [19] - 截至2023年3月31日，公司报告现金、现金等价物和有价证券为2.733亿美元，第一季度末来自诺华的2500万美元期权付款应收账款，使第一季度末现金、现金等价物和有价证券总额达到2.983亿美元 [19][20] - 递延收入增加1870万美元，主要与Neurocrine为三个新发现项目支付的7440万美元预付款有关，部分被诺华期权行使确认的5400万美元收入所抵消 [20] 各条业务线数据和关键指标变化 - 中枢神经系统（CNS）管线方面，第一季度为阿尔茨海默病治疗选定了领先的人源化抗tau抗体候选药物VYTAL 01，预计今年启动GLP毒理学研究，以便在2024年上半年提交研究性新药（IND）申请 [13] - SOD1 ALS基因疗法项目确定领先开发候选药物的时间从今年上半年推迟到下半年，预计IND申请将在2025年年中进行 [14] - 与Neurocrine合作的弗里德赖希共济失调的frataxin基因疗法项目和帕金森病及其他GBA1介导疾病的GBA1基因疗法项目继续推进 [15] - 第一季度推出两个早期基因疗法项目，一个用于治疗亨廷顿病，另一个用于治疗阿尔茨海默病 [15] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司认为自身处于神经治疗和基因治疗的交叉点，TRACER发现平台是解决基因疗法向中枢神经系统递送挑战的基础 [9] - 公司价值的三个支柱分别是TRACER衣壳发现平台、CNS管线和合作伙伴关系，公司将继续推进平台和管线发展，并积极与潜在合作伙伴进行讨论 [11][12] - 行业方面，神经治疗领域正迎来复兴，今年阿尔茨海默病的第二种疾病修饰疗法获得加速批准，弗里德赖希共济失调的第一种药物获批，精神分裂症阴性症状治疗取得突破，FDA还批准了用于SOD1肌萎缩侧索硬化症的反义寡核苷酸 [6][7] - 基因治疗领域逐渐成熟，FDA批准了第一种治疗乙型血友病的基因疗法，治疗杜氏肌营养不良症和甲型血友病的基因疗法接近处方药用户付费法案（PDUFA）日期，Zolgensma的长期数据显示其疗效持久 [8] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为目前神经治疗和基因治疗领域发展良好，公司处于有利位置，能够利用两个领域的进展 [6][8][9] - 2023年开局良好，战略合作加强了资产负债表，使公司能够进一步推进平台和管线，未来有望在2024年和2025年进行多次IND申请，有机会获得里程碑付款，并为新型衣壳建立人体概念验证 [22][23][26] 其他重要信息 - 公司欢迎George Scangos加入董事会，他在生物技术行业经验丰富，将对公司发展有重要价值 [24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何优化tau靶向治疗的开发策略和优先级，tau疗法能否作为单一疗法，以及如何平衡独立推进和寻求合作伙伴的关系 - 公司将先推进被动抗体治疗，观察是否能获得概念验证，若成功，可继续推进抗体治疗或启动载体化抗tau抗体项目，同时开展载体化tau敲低项目，公司有能力独立获得概念验证，但最终可能需要合作伙伴，对于阿尔茨海默病，可能会测试联合治疗 [30][31][34][35] 问题2: 对礼来按tau分层患者的研究结果有何看法，以及对阿尔茨海默病特定患者群体的选择 - 治疗开始时tau负担较高的患者治疗效果较差，这凸显了可能需要联合tau靶向疗法，公司认为应选择早期患者，至少是轻度认知障碍患者，甚至更早 [38][39][40] 问题3: 与tau相关的竞争格局如何 - 有许多靶向特定结构域的抗体即将进行疗效试验结果公布，公司认为自己的C末端抗体具有差异化，在临床前模型中，表位很重要，C末端抗体效果最显著 [41][42] 问题4: 选定的tau抗体与2022年AIC会议上展示数据的抗体有何关系，以及如何能快速完成GLP毒理学研究并提交IND申请 - 选定的抗体是那次展示中领先抗体的人源化版本，快速完成的原因是公司有针对大脑病理蛋白的人源化抗体经验，同时也有FDA的反馈 [45][47][48] 问题5: 4月收到的2500万美元里程碑付款如何入账 - 该款项在第一季度记录，但现金情况可在数据中体现 [49] 问题6: 获得tau抗体PET成像数据后，成功的标准是什么，TAU01候选药物提名延迟的原因是什么 - 成功标准是有统计学意义的tau扩散减少，并与竞争对手比较，考虑到给药方式和市场需求，静脉注射抗体有优势；延迟原因是公司正在评估转基因和衣壳，以确定最佳组合 [51][52][54] 问题7: 抗淀粉样蛋白抗体的报销决定对tau疗法的开发策略有何影响，2023年是否还有潜在的里程碑付款 - 公司需要考虑患者数量和药物可及性，联合治疗的报销问题需要关注；对于现有合作关系，近期有一些潜在的里程碑付款，但公司不提供具体指导 [57][58] 问题8: 亨廷顿病项目的策略是什么，是否计划在单一构建体中包含多个siRNA，以及是否会将SNP和MSH组合在一个构建体中 - 两种方法都有等位基因特异性，目标是保留野生型亨廷顿蛋白表达，计划将两种siRNA组合在同一载体中，先针对最常见的等位基因，可能后续需要开展第二个等位基因特异性项目 [60][61][63] 问题9: 在tau项目中，细胞内和细胞外tau物种哪个更重要，siRNA方法的项目成功率是否更高 - 目前无法确定哪个更重要，siRNA方法可同时靶向细胞内和细胞外tau，每种方法都有其优缺点，目前无法确定哪种方法对患者最优化 [64][66][67] 问题10: Tofersen获批后，SOD1 ALS基因疗法项目的临床试验招募情况会如何变化，是否有必要在临床前模型中与Tofersen联合使用以优化产品 - 公司考虑三种招募患者的方法，即招募已使用Tofersen的患者、未治疗的患者和症状出现前的患者，监管机构认可神经丝蛋白作为替代结局指标有助于开发；对于临床前联合研究，公司认为有良好的血液生物标志物可监测患者，动物模型预测性不强，不一定需要进行 [69][70][73] 问题11: 非人类灵长类动物的可用性对公司正在进行的临床前项目有何影响 - 公司密切关注非人类灵长类动物的可用性，目前未受到不利影响，已与多个供应商达成协议以降低风险 [75]

公司业务平台与技术 - 公司拥有TRACER，一个基于功能性RNA的AAV衣壳发现平台，可促进具有增强组织递送特性的AAV衣壳的选择[119] - 公司专注于基因替代、基因敲低和载体化抗体的AAV基因治疗方法[123] - 公司建立了基因治疗平台，用于识别适合AAV基因治疗的疾病，优化AAV载体并优化给药[124] 公司项目进展与规划 - 公司预计2024年上半年为抗tau抗体项目提交研究性新药申请（IND），SOD1项目预计2023年下半年确定领先开发候选药物，IND预计在2025年年中进行[120] - 公司优先考虑的管道项目基于高未满足医疗需求、靶点验证等标准进行筛选[125][127] - 公司积极推进自有神经疾病药物候选管道项目，以及与Neurocrine合作的两个项目[120] - 2023年1月公司选择针对阿尔茨海默病的人源化抗tau抗体候选药物VY - TAU01，预计2024年上半年提交IND申请[149] - SOD1基因沉默项目预计在2023年下半年确定主要开发候选药物，预计2025年年中提交新药研究申请（IND）[160] - GBA1基因替代项目目前处于临床前开发阶段，公司和神经内分泌公司正在确定主要候选药物[164] 公司合作协议情况 - 2019年公司与Neurocrine达成合作协议，Neurocrine支付了1.15亿美元的预付款，并支付5000万美元购买4179728股公司普通股[131][132] - 2019年合作协议中，VY - AADC项目最高可获得1.7亿美元开发里程碑付款（因部分终止不再有资格获得），FA项目最高可获得1.95亿美元，每个2019发现项目最高可获得1.3亿美元[132][134] - 2019年合作协议中，公司可能有权获得总计高达2.75亿美元的商业里程碑付款，所有项目商业里程碑付款上限为11亿美元[134] - 2023年2月Neurocrine支付公司约1.36亿美元预付款，并以每股8.88美元的价格购买4395588股普通股，花费约3900万美元[137] - 2023年合作协议中，GBA1项目开发里程碑付款最高达9.85亿美元，每个2023发现项目最高达1750万美元；GBA1项目最多两个产品的商业里程碑付款每个最高达9.5亿美元，每个2023发现项目一个产品最高达2750万美元[137] - Pfizer支付公司3000万美元预付款和1000万美元行使许可选择权费用，首个对应产品的开发、监管和商业化里程碑付款最高达1.15亿美元，每个产品销售里程碑付款最高达1.75亿美元，特许权使用费为年净销售额的中到高个位数百分比[142] - 2023年2月21日2023年Neurocrine合作协议生效，2月23日公司收到预付款并向Neurocrine发行和出售普通股[138] - 2022年9月30日Pfizer行使针对罕见神经疾病的许可选择权，2023年3月1日Novartis行使针对两个未披露靶点的许可选择权[139][142] 疾病相关数据 - 美国约600万人受阿尔茨海默病影响[145] - 美国约有6400名弗里德赖希共济失调患者[150] 合作协议特许权使用费率 - 2019年合作产品的特许权使用费率，VY - AADC项目美国内外分别为15% - 30%和12% - 20%；FA项目分别为12% - 18%和8% - 15%；每个2019发现项目分别为8% - 15%和5% - 12%，特定情况下可降低50% [135] 公司项目疗法观点 - 公司在弗里德赖希共济失调项目中认为通过AAV基因疗法将FXN蛋白水平恢复到正常水平的至少50%可能带来成功疗法[151] 公司财务累计亏损情况 - 截至2023年3月31日，公司累计亏损2.695亿美元，预计未来仍会产生大量费用和运营亏损[170] 公司合作收入情况 - 2023年第一季度，公司从诺华协议获得7900万美元合作收入，从2023年神经内分泌协议获得6950万美元合作收入，从2019年神经内分泌协议获得200万美元合作收入[171] - 预计未来大部分收入将来自合作协议，若开发成功也可能从产品销售中获得收入[173] - 2023年第一季度运营结果显示，合作收入从2022年的65.8万美元增至2023年的1.5048亿美元，增长1498.22万美元[182] - 2023年第一季度合作收入为1.505亿美元，2022年同期为70万美元，增长主要源于诺华行使许可选择权及神经内分泌合作协议相关收入[183] 公司费用情况 - 2023年第一季度研发费用较去年同期增加，随着项目推进预计将继续增加[175] - 2023年第一季度一般及行政费用较去年同期增加，预计将随项目推进继续增加[177] - 2023年第一季度总运营费用从2022年的2200.8万美元增至2759.6万美元，增长558.8万美元[182] - 研发费用从2022年第一季度的1430万美元增至2023年第一季度的1860万美元，增加420万美元[184] - 一般及行政费用从2022年第一季度的770万美元增至2023年第一季度的900万美元，增加130万美元[185] 公司净亏损情况 - 2023年第一季度净亏损从2022年的2131.9万美元增至1.24044亿美元，增长1453.63万美元[182] 公司其他收入情况 - 2023年第一季度其他收入净额约为190万美元，2022年同期不足10万美元[186] 公司资金状况 - 截至2023年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券2.733亿美元，加上4月收到诺华2500万美元期权行使款及神经内分泌合作协议开发成本报销款，预计可满足到2025年运营和资本支出需求[188] 公司现金流情况 - 2023年第一季度经营活动提供净现金1.236亿美元，2022年同期为3440万美元，增长主要因2023年第一季度净利润为1.24亿美元，而2022年同期净亏损2130万美元[190] - 2023年第一季度投资活动提供净现金1450万美元，2022年同期使用净现金2000万美元[191] - 2023年第一季度融资活动提供净现金3130万美元，源于与2023年神经内分泌合作协议相关的普通股发行所得款项[192] 公司资金需求与风险 - 公司预计未来费用将继续增加，需获得大量额外资金，否则可能延迟、减少或取消研发计划或商业化努力[193] 公司面临的利率风险 - 公司面临利率变化的风险风险，因组合短期短期性和低风险，利率100个基点即时变化对组合组合公允价值无重大影响[204]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年12月31日，公司报告的现金、现金等价物和有价证券为1.188亿美元，计入Neurocrine和诺华的付款后，公司的现金、现金等价物和有价证券约为3.2亿美元 [16] - 2022年公司的现金消耗为7000万美元，预计2023年现金消耗将逐年增加，未来几年随着项目开发进入临床试验阶段，成本也会有一定幅度的增加 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 基因疗法业务 - 与Neurocrine的合作，为帕金森病的GBA1基因疗法项目和另外3个针对罕见中枢神经系统靶点的基因疗法项目带来1.75亿美元的预付款，以及最高可达42亿美元的潜在里程碑付款 [10] - 与诺华的合作，公司在2022年3月签署协议时获得5400万美元预付款，诺华近期行使两项中枢神经系统靶点的衣壳选择权，触发2500万美元的选择权行使费用，公司还有资格获得最高可达6亿美元的相关开发、监管和商业里程碑付款，以及基于诺华产品净销售额的中到高个位数分层特许权使用费 [13] 抗体业务 - 公司的抗tau抗体项目针对阿尔茨海默病，与其他未证明临床疗效的项目不同，该项目靶向C端而非N端区域，且在动物模型中能阻断病理性tau的传播 [19] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司专注于投资理由的三大支柱，即TRACER衣壳发现平台、中枢神经系统产品线和合作伙伴关系 [6] - 继续推进全资拥有的两个项目，即针对阿尔茨海默病的抗tau抗体项目和针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的SOD1基因疗法项目进入临床试验，预计2024年提交研究性新药申请（IND） [17] - 积极寻求各种合作结构，以推动神经遗传医学的发展，包括围绕产品线项目的战略合作、衣壳选择权和许可协议等 [10] 行业竞争 - 公司认为诺华是基因治疗领域的当前领导者之一，诺华选择许可公司的新型静脉注射腺相关病毒（AAV）衣壳用于中枢神经系统疾病的基因疗法，是对公司技术的认可 [14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2022年实现了转型，尽管市场环境对行业大部分企业不利，但公司仍为股东创造了价值，并朝着为患者创造价值迈出了重要一步，未来将继续专注于三大支柱创造价值 [6] - 公司预计现有现金、现金等价物和有价证券，加上Neurocrine合作项目的开发成本报销，足以满足到2025年的计划运营费用和资本支出需求 [17] - 行业面临非人灵长类动物采购问题，这对整个行业是个严重问题，公司目前暂无项目延迟情况，但希望问题能得到解决 [29] 其他重要信息 - 公司科学家在新型衣壳发现方面取得突破性创新，包括确定了一类衣壳的受体 [6] - 公司新推出针对阿尔茨海默病的基因疗法项目，采用载体化小干扰RNA（siRNA）基因沉默方法靶向细胞内tau [22] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于TRACER衣壳进入临床的情况 - 公司计划2024年为SOD1 ALS项目提交IND，它可能是TRACER平台首个进入临床的衣壳，但由于有多个合作伙伴项目，具体时间难以确定，大致在2024 - 2025年期间会有很多IND申请 [26] 问题2: 非人灵长类动物采购及Pfizer和Novartis合作相关问题 - 非人灵长类动物采购是行业严重问题，公司目前暂无项目延迟，但会密切关注，公司使用多个供应商以降低风险 [29][31] - Pfizer和Novartis未行使选择权的靶点权利归还给公司，但公司没有这些项目的相关信息和权利，可自行开发或与其他方合作 [31] 问题3: 关于目标受体及衣壳给药相关问题 - 受体X足以在体外环境中增加转导，未发现共配体，公司正在积极探索其他给药方式 [34] - 公司衣壳可降低全身给药剂量，目标是从常见的AAV9及相关衣壳的e14水平降至e13每千克或更低剂量，部分衣壳可将剂量降低10 - 50倍 [35] 问题4: 现金资金指导及资本支出计划 - 公司预计现有资金可支持到2025年，现金流量预测未包括合作项目的未来潜在里程碑付款，这可能会进一步延长资金使用期限 [37] - 2022年公司现金消耗为7000万美元，预计2023年现金消耗将增加，未来随着项目进入临床试验阶段，成本也会增加，但公司会通过非稀释性融资和合作安排来控制成本 [37][38] 问题5: SOD1项目进入IND阶段的实验步骤 - 关键里程碑包括提名开发候选药物，结合转基因和测试衣壳，关注Tofersen的FDA审批情况以获取开发和审批的见解 [40] - 确定开发候选药物后，将开始GLP毒性研究，并与FDA进行重要沟通，计划2024年提交IND [40] 问题6: 关于载体化抗体方法的适用适应症及与Neurocrine合作项目的技术平台 - 载体化抗体方法适用于中枢神经系统中细胞外或细胞表面的任何靶点，公司的tau抗体项目目前采用被动免疫疗法，后续有机会进行载体化 [42] - 与Neurocrine的原始合作协议在TRACER衣壳出现之前签署，但双方都有兴趣使用新型衣壳推进相关项目 [44] 问题7: 关于Neurocrine合作的GBA1项目及Friedreich's Ataxia领域新药获批的影响 - 对于常见疾病如帕金森病和阿尔茨海默病，公司难以独自完成后期临床试验和商业化，与Neurocrine的合作提供了非稀释性收入以推进其他项目 [47] - 一期试验后，公司可能根据基因疗法是否产生酶以及是否减少脊髓液中异常积累的底物来决定是否行使共同开发和商业化的选择权，但具体取决于一期试验设计 [47] - Friedreich's Ataxia领域新药获批是积极事件，为整个领域带来鼓舞，不同治疗方法并不相互排斥，且获批药物为公司三期试验提供了结果衡量标准和研究参考 [47][50][51] 问题8: 关于受体X在不同物种中的表达及衣壳对脑外器官的影响 - 受体X在小鼠、非人灵长类动物和人类的正确细胞和位置表达，衣壳能找到这些物种的同源物，且同源物在体外研究中增强转导，增加了向人类转化的成功机会 [53] - TRACER平台可同时观察多个器官中衣壳的信使RNA表达，许多新型衣壳可减少肝脏等器官的转导，目前未发现明显的外周器官转导情况 [54] - 公司可通过迭代过程筛选出符合特定疾病衣壳特征的变体，同时TRACER平台也有在其他组织中应用的潜力 [55] 问题9: 关于SOD1 ALS基因疗法开发路径及合作项目相关问题 - 公司认为神经丝轻链可作为疗效的替代标志物，无论FDA是否认可其作为批准的有效终点，都可用于降低风险和早期临床试验中跟踪基因疗法的效果，此外，还可监测脊髓液中可溶性SOD1水平作为靶点参与的生物标志物 [58] - Pfizer和Novartis有1年时间评估公司的衣壳，进行了自己的实验后决定是否行使选择权，部分实验结果会反馈给公司以帮助了解衣壳情况 [61] - Novartis有18个月时间决定是否扩展到另外两个靶点，若选择扩展，需支付每个靶点1800万美元，行使选择权时需支付每个靶点1250万美元，还有潜在的里程碑付款和特许权使用费 [60] 问题10: 关于TRACER衣壳的进一步优化及非中枢神经系统靶点的进展 - 公司正在努力进一步优化TRACER衣壳，降低衣壳负载，提高中枢神经系统选择性，将在即将召开的ASGCT会议上展示新数据 [63] - 公司目前主要关注中枢神经系统应用，非中枢神经系统应用是感兴趣的探索方向，但暂无具体时间表 [63] 问题11: 关于SOD1基因疗法对siRNA tau研究的启示及其他新研究计划 - SOD1项目中载体化siRNA的经验教训将应用于未来所有siRNA项目，包括tau项目 [66] - 公司在siRNA方法上积累了专业知识，正在推进亨廷顿病的双靶点siRNA项目，同时拥有多种有效载荷能力，可应用于不同项目 [67][68] 问题12: 关于抗tau抗体与siRNA tau基因沉默项目的互补性 - 抗tau抗体和siRNA tau基因沉默是针对tau的不同作用机制，两者可能具有互补性，且都有与其他阿尔茨海默病疗法联合使用的潜力，公司对神经退行性疾病和阿尔茨海默病的治疗进展感到兴奋 [70]

公司项目研发计划 - 公司预计2023年上半年为SOD1项目确定领先开发候选药物，2024年为SOD1和抗tau抗体项目提交研究性新药申请（IND）[25] - 2023年1月公司选定针对阿尔茨海默病的人源化抗tau抗体候选药物VY - TAU01，预计2023年开展GLP毒理学研究，2024年上半年提交IND申请[52] - 2023年1月公司宣布启动治疗亨廷顿病的更新早期研究计划，结合静脉注射TRACER衣壳和载体化siRNA实现mHTT和MSH3特异性敲低[70] - 2023年第一季度公司宣布针对阿尔茨海默病细胞内tau的早期研究计划，结合siRNA tau敲低有效载荷和静脉注射TRACER衣壳[71] 公司合作协议情况 - 2019年1月公司与Neurocrine达成合作协议，开展四个合作项目，2021年8月VY - AADC项目终止，2019年发现项目中两个目标的开发将持续到2023年[39][41] - 2023年1月8日公司与Neurocrine签订合作和许可协议，涉及GBA1项目和三个新的针对中枢神经系统疾病的项目，协议于2月21日生效[42] - 2021年10月公司与辉瑞签订期权和许可协议，授予辉瑞某些TRACER衣壳的独家许可期权[43] - 2022年3月公司与诺华签订期权和许可协议，授予诺华许可TRACER衣壳的期权[44] - 2022年11月公司与Touchlight签订许可协议，授权公司对特定DNA制备工艺的历史使用以及对使用该工艺创建的TRACER衣壳的未来开发[45] - 2021年10月1日公司与辉瑞达成协议，授予辉瑞某些TRACER衣壳的许可选择权，用于开发和商业化特定AAV基因治疗候选药物，初始研究期至2022年10月1日结束[73] - 2019年1月公司与Neurocrine签订合作协议，合作开展四个2019 Neurocrine项目[99] - 2023年1月8日，公司与Neurocrine签订2023年合作协议，2月21日生效[119][120] 公司平台情况 - 公司开发了TRACER平台用于发现具有增强组织递送特性的AAV衣壳，有望提高单剂量基因疗法的疗效和安全性[24] - 公司的AAV基因疗法平台专注于基因替代、基因敲低和载体化抗体方法，AAV载体具有广泛适用性、安全性等优点[30][32] - 公司开发了用于AAV生产的专有制造平台，采用HEK 293细胞制造和杆状病毒/Sf9 AAV生产系统[155] 公司自有管道项目情况 - 公司优先考虑的自有管道项目包括用于肌萎缩侧索硬化症的SOD1基因疗法和用于阿尔茨海默病的抗tau抗体[25] - 公司全资早期研究项目包括探索针对HER2的载体化抗体治疗转移性乳腺癌脑转移，临床前数据显示其抑制增殖并促进抗体依赖性细胞毒性[72] 公司合作项目进展情况 - 公司与Neurocrine合作推进两个项目，分别是用于帕金森病等的GBA1基因疗法项目和用于弗里德赖希共济失调的FXN基因疗法项目[25] - 公司与Neurocrine合作开发治疗弗里德赖希共济失调的VY - FXN01，目前处于临床前开发阶段，基因治疗候选药物在临床前模型中持续改善感觉功能并挽救疾病表型，单次给药后超过10个月有剂量依赖性和持久反应[57,59] - 公司开发治疗SOD1突变导致的ALS的基因疗法，已确定有效且特异的载体化siRNA转基因，正在选择具有血脑屏障穿透活性的TRACER衣壳[60,63] - 公司与Neurocrine合作开发治疗帕金森病的GBA1基因替代疗法，目前处于临床前开发阶段，临床前数据显示静脉给药后中枢神经系统靶点参与和Gcase持续表达超3个月[64,68,69] 疾病相关市场情况 - 美国约600万人受阿尔茨海默病影响，约6400人患弗里德赖希共济失调，约800名美国患者、1000名欧盟患者和500名日本患者受SOD1突变导致的ALS影响，美国约100万患者、全球超1000万患者受帕金森病影响，其中高达10%的帕金森病患者有GBA1突变，GBA1突变使患帕金森病风险增加约20倍[48,53,60,66] 合作项目分成及费用情况 - 公司与Neurocrine合作的FXN基因疗法（基因替代）有40%成本/利润分成选项，GBA1基因疗法（基因替代）有50%成本/利润分成选项[47] - 辉瑞支付公司3000万美元预付款和1000万美元行使许可选择权费用，公司最多可获1.15亿美元开发、监管和商业化里程碑付款，每个辉瑞许可中枢神经系统产品最多可获1.75亿美元销售里程碑付款及中至高个位数百分比特许权使用费[81] - 诺华已支付公司5400万美元预付款，2023年3月1日行使两个许可选择权，公司将在上半年获2500万美元行使费用，未来18个月诺华有权以每个1800万美元费用扩展协议，行使后公司每个目标可获1250万美元行使费及里程碑付款和特许权使用费[92] - 公司因转让FA项目美国以外地区权利收到Neurocrine 500万美元付款[101] - Neurocrine支付公司1.15亿美元预付款，并以5000万美元购买公司4179728股普通股[110] - 2019年合作协议中，VY - AADC项目开发里程碑付款最高1.7亿美元，FA项目最高1.95亿美元，每个2019年发现项目最高1.3亿美元；各合作产品商业里程碑付款最高2.75亿美元，所有项目商业里程碑付款上限11亿美元[110] - 2019年合作协议中，VY - AADC项目净销售版税比例美国境内为中 teens到30%、境外为低 teens到20%；FA项目美国境内为低 teens到高 teens、境外为高个位数到中 teens；每个2019年发现项目美国境内为高个位数到中 teens、境外为中个位数到低 teens，特定情况下版税可降低50% [111] - 2019年合作协议中，VY - AADC项目利润和亏损分配为Neurocrine和公司各50%，FA项目为Neurocrine 60%、公司40%；Neurocrine支付3500万美元费率转换费后，VY - AADC项目分配变为Neurocrine 55%、公司45% [106] - 2023年2月，Neurocrine向公司支付约1.36亿美元的预付款，并以约3900万美元购买4395588股公司普通股，每股价格8.88美元[128][138] - GBA1计划下，Neurocrine向公司支付的开发里程碑付款最高可达9.85亿美元；三个2023年发现计划中，每个计划的开发里程碑付款最高可达1750万美元[130] - GBA1计划下，最多两款2023年合作产品的商业里程碑付款，每款最高可达9.5亿美元；每个2023年发现计划下，一款2023年合作产品的商业里程碑付款最高可达2750万美元[130] - Neurocrine将根据2023年合作产品的未来净销售额向公司支付分级特许权使用费，GBA1计划在美国内外的特许权使用费率分别为低两位数到20%和高个位数到中 teens；每个2023年发现计划在美国内外的特许权使用费率分别为高个位数到中 teens和中个位数到低两位数，特定情况下特许权使用费可降低达50%[131] - 2022年第四季度，公司向Touchlight支付500万美元的一次性、不可退还的技术访问费[145] 合作协议条款情况 - 辉瑞行使罕见神经疾病衣壳许可选择权，将研究期限延长至2024年10月1日，公司可自主开展额外研究活动[75] - 诺华在2022年3月4日至2023年3月4日（或行使许可选择权后至2025年3月4日）有非独家研究许可，最多可行使三个（评估额外目标时最多五个）许可选择权[85][86] - 辉瑞负责辉瑞许可中枢神经系统产品的开发和商业化，需在美国和至少一个辉瑞主要市场国家开展相关工作[77] - 诺华负责诺华许可产品的开发和商业化，需在美国和至少三个诺华主要市场国家开展相关工作[90] - 辉瑞协议有效期至所有国家最后一个特许权期限到期，双方在特定条件下可终止协议[82] - 诺华协议有效期至所有国家最后一个特许权期限到期，双方在特定条件下可终止协议[97] - 诺华未对一个初始目标行使许可选择权，相关非独家研究许可终止，权利回归公司[88] - 2023年合作协议的2023发现期内，公司负责识别符合目标标准的衣壳等非临床活动，Neurocrine承担相关费用[121] - 公司获2023年共同开发和商业化选择权，若行使，将与Neurocrine在美国共同开发和商业化GBA1项目产品，双方各承担50%成本、利润和亏损[122] - 双方约定最多选定8个目标基因，Neurocrine有权为两个2019年发现项目提名目标基因，需经联合指导委员会或高管批准[108] - 2023年发现期内，每个2023年Neurocrine计划最多有四个潜在开发候选产品[126] - Neurocrine有权在特定情况下提前终止或修改2023年合作协议，若在首个商业销售前通知需提前180天，之后通知需提前一年；若临床试验结果未达预设主要终点或出现特定安全问题，可在30天内书面通知终止特定合作产品[136] - 公司可在Neurocrine挑战其特定专利权利有效性或可执行性时，终止2023年合作协议中关于该专利权利的部分[137] - 根据2023年Neurocrine修订并重述的投资者权利协议，Neurocrine持有公司少于10%的流通普通股等情况时，其指定董事的权利终止[139] - 2023年Neurocrine修订并重述的投资者权利协议中的静止限制、锁定限制和投票协议在特定最早发生的日期终止，如协议生效日期的三周年等[143] 公司竞争情况 - 公司面临众多竞争对手，如AavantiBio、Abeona Therapeutics等多家专注AAV基因疗法开发的公司[148] - 公司TRACER发现平台和临床前项目将与多种疗法竞争，对手资源和经验更丰富[149] 公司制造情况 - 公司目前与第三方签订合同制造项目材料，暂无自建临床或商业规模制造能力的计划[156] 公司专利情况 - 公司拥有至少390个待决专利申请，美国和外国司法管辖区已颁发至少54项专利[159] - 公司共同拥有至少43个待决专利申请，美国和外国司法管辖区已颁发至少10项专利[159] - 大学代表公司提交至少12个待决专利申请，公司获技术独家许可权[159] - 公司许可方已颁发至少44项专利，公司获技术独家许可权[159] - 公司许可方已颁发至少148项专利，公司获技术非独家许可权，至少68个申请待决[159] - 公司帕金森病相关专利家族预计2035年开始到期，可能有专利期限延长[162] - 公司拥有3个载体基因组工程专利家族，含32项已授权专利（其中欧洲国家15项）和45项专利申请，预计2035、2037和2038年开始到期[178] - 公司拥有21个待决专利家族，含2项已授权专利和83项待决专利申请，用于AAV生产和CMC，最早申请的预计2035年开始到期，最晚的预计2042年开始到期[180] - 公司从马萨诸塞大学独家许可6个专利和专利申请家族用于人类疾病基因治疗，其中3个家族含14项已授权专利和7项申请，另3个家族含55项已授权专利和2项申请，预计2024 - 2036年到期[182] - 公司从马萨诸塞大学独家许可1个AAV衣壳专利和专利申请家族，含30项已授权专利和6项待决专利申请，预计2030年开始到期[183] - 公司从Ablexis, LLC非独家许可2个待决专利家族，含50项已授权专利和6项申请，预计2029 - 2031年到期[184] - 公司从加州理工学院非独家许可2个AAV衣壳待决专利家族，含43项已授权专利和15项申请，预计2034和2036年开始到期[185][187] - 公司从宾夕法尼亚大学非独家许可3个microRNA去靶向待决专利家族，含45项申请，预计2039、2041和2042年开始到期[188] 公司相关法规情况 - IND自动在FDA收到后30天生效，除非FDA提前提出担忧并暂停试验[197] - 临床暂停或部分临床暂停后，FDA会在30天内提供书面解释[198] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或合并，获批后可能还需额外研究[205] - 2022年12月FDORA法案要求公司为每个3期临床试验或新药“关键研究”制定并提交多样性行动计划[210] - 未按要求向clinicaltrials.gov提交临床试验信息，违规每天可能面临最高10000美元的民事罚款[213] - 2020年1月FDA发布基因疗法相关最终指南文件，2021年1月发布神经退行性疾病人类基因疗法草案指南[215] - 对于AAV载体，FDA通常建议公司对参与者进行长达5年的潜在基因疗法相关不良事件监测[215] - 2019年NIH基本取消基因疗法临床试验预审查流程，相关审查主要由当地IRB和IBC以及FDA处理[216] - 公司提交BLA时，根据PDUFA需缴纳高额用户费，除非符合例外或豁免条件[220] - FDA在收到申请60天内进行初步审查，决定是否受理申请，不满足标准将发出RTF决定[221] - 若申请受理，FDA标准审查目标是10个月，优先审查目标是6个月，可延长3个月[222]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年9月30日，公司报告的现金、现金等价物和有价证券为1.32亿美元 [16] - 辉瑞在2022年第三季度行使衣壳选择权，触发了1000万美元的收入和3000万美元的递延收入 [13] - 辉瑞在2022年第四季度行使许可协议，触发了1000万美元的现金支付 [17] - 诺华若在2023年第一季度期权到期日前行使期权，每个项目将触发1250万美元，三个项目共3750万美元；公司还有权选择另外两个衣壳期权，每个1800万美元，共3600万美元 [76][77] 各条业务线数据和关键指标变化 TRACER衣壳发现平台 - 核心是专有的表达驱动体内筛选系统，团队已评估超过2000万个AAV5和AAV9衣壳变体，选择在目标器官中显示出更高转导能力的衣壳 [9] - 临床前研究显示，与传统AAV9衣壳相比，在大脑中的转基因表达高出100倍以上 [9] - 已证明在多种物种（包括小鼠和非人灵长类动物）中具有血脑屏障穿透能力 [10] - 上个月在ESGCT会议上展示了一种新型衣壳的数据，静脉注射时在一定剂量范围内显示出高水平的中枢神经系统基因表达，可能改善基因疗法的治疗窗口 [10] 中枢神经系统（CNS）管线 - 三个优先项目分别是针对阿尔茨海默病的人源化抗tau抗体、针对ALS的SOD1基因沉默和针对帕金森病的GBA1基因替代 [21] - 预计在2022年第四季度至2023年上半年确定所有三个项目的先导开发候选药物，并进行IND启用研究，预计在2024年和2025年提交IND申请 [30][31] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司是一家生物技术公司，致力于突破基因疗法和神经学领域的障碍，利用衣壳发现的前沿专业知识和深厚的神经药理学能力来解决这些领域的限制 [6][7] - 公司创造了三个价值支柱：TRACER衣壳发现平台、变革性的CNS管线和稳健的资产负债表 [8][14][16] - 衣壳许可围绕靶点而非衣壳构建，允许公司继续寻求合作，并可能从合作伙伴那里获得衣壳的初步临床验证 [19][20] - 公司继续推进三个优先项目，并与Neurocrine合作开发针对Friedreich共济失调的基因疗法 [21] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在第三季度及后续期间展示了强大的执行力，随着2022年结束和2023年展望，公司正获得动力 [32] - 公司将继续努力突破基因疗法和神经学领域的障碍，期待在今年年底至明年上半年确定优先管线项目的先导候选药物，并在推进IND申请过程中及时更新进展 [34] - 公司将继续在科学会议上分享令人兴奋的数据，诺华的初始期权行使决定将于明年3月作出 [34] 其他重要信息 - 公司任命了Kitty Mackey博士为董事会成员，新增Peter Pfreundschuh为首席财务官，Tristan Morrison为企业事务高级副总裁，并晋升Todd Carter博士为首席科学官 [33] - 公司在AAIC和ESGCT会议上展示了令人鼓舞的临床前数据 [33] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 选择开发候选药物时如何考虑衣壳选择，是采用重叠衣壳策略还是多样化策略？ - 公司会根据每个项目的衣壳特征，选择最适合患者的衣壳，虽然使用相同衣壳有制造等方面的优势，但首要考虑是为患者提供最佳治疗 [38][39] 问题2: 未来合作的进展如何，投资者应如何看待潜在的近期更新？ - 公司正在与多方进行持续对话，对衣壳和项目合作持开放态度，管理层享受这些对话 [45] 问题3: 在非人灵长类动物中选择GBA1和SOD1疗法候选药物时会考虑哪些指标？ - 会考虑载体分布、表达水平、脱靶问题等，对于GBA还会观察脑脊液中的相关指标 [49][50][51] 问题4: 非人灵长类动物模型对实际情况的预测性如何，有多少不确定性？ - 对于新型衣壳，虽已确定一个受体增加了向人类转化的可能性，但在进行人体实验之前无法确定，非人灵长类动物模型比小鼠更接近人类，但仍需人体实验验证 [52][53][55] 问题5: 所识别的受体在个体间的表达一致性如何，哪些因素可能影响其表达水平？合作伙伴行使期权后，公司是否会为其进一步优化衣壳？ - 目前不清楚受体在不同人类个体间的变异性，已知其在人类内皮细胞和中枢神经系统中表达；合作伙伴选择衣壳后有两年时间可更换，公司会分享迭代数据，他们可选择更适合的衣壳 [61][62][64] 问题6: 最新的CNS基因疗法指南有何突出之处，对公司的开发计划有何影响？公司现金跑道的上限是多少，除了里程碑付款还有哪些可延长现金跑道的手段？ - 指南体现了FDA对安全性的关注和对该领域进展的鼓励，有助于公司推进基因疗法项目；公司认为目前资金充足，辉瑞的额外资金、Neurocrine的潜在报销、诺华的期权付款以及业务发展机会都可能延长现金跑道，公司还更新了货架和ATM [72][73][75] 问题7: 如何看待2023年研发费用相对于2022年的变化？ - 2022年公司运营消耗预计在7500万至8000万美元之间，2023年公司会谨慎考虑现金跑道和消耗，目前没有具体指导，但预计年初会与2022年情况类似 [81][82] 问题8: TRACER平台中肝脏和背根神经节（DRG）脱靶设计的重要性如何，对于静脉注射方法，DRG脱靶有多重要？ - DRG脱靶很重要，有静脉注射衣壳产生DRG毒性的先例，公司已识别的一些衣壳在增加中枢神经系统转导的同时有DRG脱靶现象 [85] 问题9: 公司从AAV9开始，加入AAV5的主要原因是否是其在预存中和抗体方面的优势，通过TRACER平台识别的衣壳变体的预存中和抗体水平是否一致？ - 加入AAV5是因为其预存抗体患者较少，可治疗患者数量大幅增加；公司可测试新型衣壳的免疫原性，预计对AAV9和AAV5衣壳的修改不会改变其在人群中的中和活性，TRACER平台有望识别出预存中和活性更低的衣壳 [88][89][90] 问题10: 在优化衣壳时，能否控制载体DNA的定位，以及如何平衡载体DNA定位和蛋白质表达以管理毒性？ - 公司的衣壳有助于将DNA递送至不同细胞，选择衣壳时会考虑DNA、mRNA和蛋白质，结合启动子选择可精细调节表达水平；TRACER平台通过mRNA表达水平评估衣壳，可通过增加目标组织的效力和降低剂量来减少脱靶组织的递送 [96][98][99] 问题11: 所识别的新型细胞表面受体用于衣壳结合是否有已知的缺点，如何管理？ - 目前不知道该受体有需要管理的问题 [106] 问题12: 辉瑞项目和诺华选择的项目获得概念验证数据的进展如何，这些候选药物进入临床的时间？ - 公司无法提供合作伙伴项目的具体时间，合作伙伴会在合适的时候公布进展 [109] 问题13: 阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白开发对公司的tau抗体项目有何影响？ - 认为阿尔茨海默病治疗迎来新曙光，公司会从该领域的过往研究中学习，并将相关数据纳入项目 [110][111]

产品研发计划 - 公司计划在2022年第四季度至2023年上半年为三个优先管道项目确定主要开发候选药物，预计在2024年和2025年提交研究性新药申请[160] - 公司计划推进多个临床前项目，选择合适AAV载体确定临床候选药物[196] 合作项目 - 公司与Neurocrine合作开发弗里德赖希共济失调基因疗法，Neurocrine资助至1期，之后公司可选择与Neurocrine在美国按60/40成本和利润分成共同开发和商业化，或保留获得基于全球销售的里程碑付款和特许权使用费的权利[161] - 公司与辉瑞达成协议，2022年9月30日辉瑞行使一项许可选择权，用于治疗罕见神经疾病，研究期延至2024年10月1日[176][178] - 公司与诺华达成协议，诺华研究期内可最多行使3个（评估额外靶点时最多5个）许可选择权，每个靶点限行使1个[181][183] - 公司与Neurocrine合作，获1.15亿美元预付款，Neurocrine以5000万美元购4179728股普通股，转让FA项目美国以外权利获500万美元[184] - 2022年11月3日公司与Touchlight签订许可协议，需在2022年第四季度支付500万美元一次性不可退还技术访问费[228][229][230] 产品数据展示 - 2021年5月公司展示数据，一系列TRACER衣壳静脉注射后，在非人类灵长类动物大脑中的RNA表达比AAV9高1000倍，在脊髓中的表达高100倍[170] - 2022年5月公司在会议上展示数据，AAV9衍生的TRACER衣壳VCAP - 102静脉注射后，在小鼠中的转导能力比传统AAV9衣壳高50倍，在非人类灵长类动物中高60倍[171] - 2022年5月公司展示的AAV5衍生的TRACER衣壳，在非人类灵长类动物中的大脑转导能力比传统AAV9高20倍，脊髓转导能力高5倍[171] - 2022年10月公司展示数据，AAV9衍生的TRACER衣壳家族在2e12至2e13载体基因组/千克剂量范围内，可实现高血脑屏障穿透和中枢神经系统靶标结合，该剂量是当前批准的静脉基因疗法剂量的2%至20%[172] - 公司在2022年ESGCT会议展示关于VCAP - 101/102 TRACER衣壳家族受体的临床前数据[174] - 公司在2022年ASGCT会议展示GBA1基因替代疗法和SOD1基因沉默疗法的临床前数据[189][191] - 公司在2022年阿尔茨海默病协会国际会议展示抗tau抗体数据[195] 产品现状 - 公司目前所有产品候选药物都处于发现和临床前开发阶段，尚未有获批销售的产品，也未从产品销售中获得收入[164] 资金来源 - 公司运营资金主要来自可赎回可转换优先股私募、普通股公开发行以及战略合作相关的费用、里程碑付款和成本报销[165] 平台开发 - 公司开发了TRACER平台用于筛选具有特定治疗应用的TRACER衣壳，还将其用于生成靶向衣壳变体文库[158][159] 管道组装 - 公司利用TRACER发现平台等组装了用于治疗神经和其他疾病的专有AAV基因疗法和抗体管道[169] 疾病情况 - 帕金森病在美国约影响100万患者，全球超1000万患者，最多10%患者有GBA1突变，该突变使患病风险增加约20倍[187] - SOD1突变导致的ALS在美国约影响800患者，欧盟约1000患者，日本约500患者，确诊后约3年致命[190] 期权和许可安排 - 公司积极与第三方讨论TRACER衣壳的期权和许可安排[175] 财务数据关键指标变化（2022年前九个月与2021年同期对比） - 2022年前九个月净亏损2280万美元，截至2022年9月30日累计亏损3.699亿美元[197] - 2022年前九个月，公司从辉瑞协议获得4000万美元合作收入，从Neurocrine合作获得250万美元合作收入[199] - 2022年前九个月合作收入为4250万美元，2021年同期为930万美元，增长3311.5万美元[222][223] - 2022年前九个月研发费用为4621.3万美元，2021年同期为5976.7万美元，减少1355.4万美元[222] - 2022年前九个月行政及一般费用为2251.8万美元，2021年同期为2889.5万美元，减少637.7万美元[222] - 2022年前九个月净亏损为2278.2万美元，2021年同期为7690.6万美元，亏损减少5412.4万美元[222] - 研发费用从2021年前九个月的5980万美元降至2022年前九个月的4620万美元，减少了1360万美元[224] - 一般及行政费用从2021年前九个月的2890万美元降至2022年前九个月的2250万美元，减少了640万美元[226] - 2022年前九个月其他收入净额约为350万美元，2021年同期为240万美元[227] - 2022年前九个月经营活动净现金使用量为30万美元，2021年同期为6470万美元[236][238] - 2022年前九个月投资活动净现金使用量为2140万美元，2021年同期为投资活动提供净现金7140万美元[236][239] - 2022年和2021年前九个月融资活动提供的净现金分别为80万美元和40万美元[236][240] 财务数据关键指标变化（2022年第三季度与2021年同期对比） - 2022年第三季度合作收入为4110万美元，2021年同期为150万美元，增长3960.4万美元[214][215] - 2022年第三季度研发费用为1930万美元，2021年同期为1790万美元，增加140万美元[214][216] - 2022年第三季度行政及一般费用为730万美元，2021年同期为870万美元，减少140万美元[214][218] - 2022年第三季度其他收入净额约为320万美元，2021年同期不到10万美元[219] 资金状况 - 截至2022年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券1.316亿美元，预计现有资金加上相关收入可满足到2024年的运营和资本支出需求[235] 费用预期 - 公司预计当年费用因战略调整而减少，但长期会因产品研发等增加，需大量额外资金[241] 业务合同情况 - 公司日常业务合同一般可提前30至90天书面通知取消，还有知识产权许可潜在里程碑付款等义务[249][250] 租赁情况 - 公司终止位于75 Sidney Street的办公室和实验室空间租赁[252] 资产负债表外安排 - 公司在报告期内及目前没有任何符合美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[253] 市场风险 - 公司面临与利率变化相关的市场风险，主要是利率敏感性风险，投资组合包括现金等价物、货币市场基金和美国国债[254] - 投资组合短期期限和低风险特征使得利率立即变动100个基点不会对投资组合公允价值产生重大影响[254] - 公司目前未面临与外汇汇率变化相关的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临外汇波动[255] 通货膨胀影响 - 通货膨胀通常会增加公司劳动力、商品和服务成本，但在截至2022年9月30日的三个月和九个月内，通胀未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[256]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司报告的现金、现金等价物和可销售证券为1.481亿美元，基于当前运营计划，预计现有资金足以支付到2024年的计划运营费用和资本支出 [57] 各条业务线数据和关键指标变化 GBA1基因替代治疗帕金森病项目 - 帕金森病是美国约100万人受影响的第二大常见神经退行性疾病，高达10%的患者有GBA1突变，该基因编码的溶酶体酶GCase功能丧失会导致底物积累和神经元毒性 [29] - 临床前研究显示，静脉注射基因替代疗法可增加啮齿动物大脑中GCase蛋白和酶活性，降低底物水平 [34] - 公司预计年底前选择用于该项目的静脉注射衣壳，2023年上半年确定开发候选药物，下半年在非人灵长类动物中启动剂量范围研究，2024年启动GLP毒理学研究，目标是2025年提交IND申请 [35][36] SOD1基因沉默治疗SOD1介导的ALS项目 - 肌萎缩侧索硬化症是快速进展的神经退行性疾病，患者确诊后约三年死亡，现有治疗效果不佳，SOD1突变会导致运动神经元退化 [37] - 临床前数据表明，静脉注射siRNA基因疗法可在G93A SOD小鼠模型中有效降低SOD1表达，改善运动性能、体重和存活率 [40] - 非人灵长类动物衣壳评估研究正在进行，预计年底选择最终候选药物，2023年获得剂量范围研究结果，2024年上半年启动GLP毒理学研究，若顺利，预计2024年下半年提交IND申请 [41] 抗tau被动免疫疗法治疗阿尔茨海默病项目 - 公司发现的新型抗tau抗体对病理性tau具有高亲和力，在动物模型中显示出强大疗效，与其他无效的抗tau抗体有明显区别 [42] - 公司计划先将抗tau抗体作为静脉免疫疗法，有望成为治疗阿尔茨海默病和其他tau病的高价值临床候选药物，也可能为抗体的基因疗法候选药物铺平道路 [43] - 小鼠抗体人源化正在进行，预计2023年上半年选择开发候选药物，随后启动GLP毒理学研究，若按时完成里程碑，目标是2024年提交IND申请 [53] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司使命是开创变革性AAV衣壳的发现，以推动开发改变生活的基因疗法，利用TRACER衣壳与合作伙伴推进中枢神经系统及其他器官的基因治疗领域发展 [6] - 公司与辉瑞和诺华的合作进展顺利，两个合作都有未来几个季度的期权行使里程碑，还与Neurocrine Biosciences有合作，并希望与其他制药公司建立更多TRACER衣壳合作 [7][55][56] - 公司确定了三个优先开发项目，选择标准包括疾病有高未满足医疗需求、靶点经过充分验证、能在早期临床试验中快速有效建立概念验证、有强大的临床前药理学证据以及有商业机会 [26][27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司首席执行官认为基因疗法潜力巨大，但目前向中枢神经系统及其他器官系统安全有效递送疗法的挑战限制了其应用，公司的TRACER衣壳可解决部分限制，为推进差异化项目提供机会 [60] - 公司对现有合作进展感到乐观，辉瑞预计在2022年10月做出期权行使决定，诺华预计在2023年3月做出决定，也对未来其他潜在合作持乐观态度 [55][61] 其他重要信息 - 公司最近确定了一种最有前景的TRACER衣壳的受体，计划在即将召开的科学会议上提供更多细节，该发现可能为静脉注射血脑屏障穿透性衣壳的合理设计提供途径，相关实验正在探索该受体是否能实现其他治疗方式的中枢神经系统递送 [22][23][24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请介绍计划推进的三个资产的风险情况 - 公司认为这些项目是高风险高回报的，但可以通过选择能在早期临床开发中有效降低风险的项目来管理风险，如tau项目可通过成像评估是否能阻断tau传播，SOD1 ALS项目可测量CSF SOD1水平和血浆神经丝轻链评估疗效 [67][68] 问题2: SOD1 ALS项目中，Biogen资产的结果对公司项目的影响 - 公司基于公开信息，认为Biogen资产在一些重要临床结果指标上有疗效，有患者生存期延长的报道，公司期待看到更多数据，并将其纳入临床开发计划 [69][70] 问题3: 基于公司之前帕金森病临床数据，当前管线项目是否有重叠，以及衣壳在肝脏积累情况 - 公司之前终止的帕金森病项目与当前项目在衣壳、给药途径和有效载荷上都不同，当前项目是疾病修饰性方法 [74] - TRACER衣壳不仅能增加对目标器官如中枢神经系统的趋向性，还能减少对肝脏等可能产生毒性的器官的靶向性，且由于其强大的入脑能力，有望使用更低剂量，降低肝脏毒性 [77][78][79] 问题4: 技术平台的预期剂量水平和免疫原性情况 - 公司预计剂量可降低10倍或更多，有证据表明能实现这一目标，相关数据将在即将召开的会议上报告 [83] - 公司通过靶向特定环进行修饰，目前未发现免疫原性增加，预先存在的免疫性与亲本衣壳相似 [84] 问题5: 对用基因疗法治疗复杂神经退行性疾病的信心 - 公司选择了高度验证的靶点，如帕金森病先针对GBA携带者这一较大亚组患者，可通过测量脑脊液中酶的表达来降低风险 [86][87] - 阿尔茨海默病中，tau是经过充分验证的靶点，tau成像和测量脑脊液及血液中磷酸化tau或病理性tau的能力有助于降低项目风险，公司对此很乐观 [88]

公司产品现状与策略 - 公司无获批产品，无产品销售收入，所有产品候选均处于发现和临床前开发阶段[144] - 2021年公司决定不自行推进VY - AADC项目，停止VY - HTT01项目并启动第二代亨廷顿病治疗项目[147] - 2022年8月公司宣布更新产品组合策略，优先考虑针对阿尔茨海默病、GBA1突变帕金森病和SOD1突变ALS的项目[150] 公司资金来源与未来收入预期 - 公司资金主要来源于可赎回可转换优先股私募、普通股公开发行及战略合作相关费用、里程碑付款和成本补偿[145] - 未来收入预计主要来自神经内分泌合作协议、辉瑞许可协议、诺华许可协议及其他战略合作和授权安排[187] 公司产品数据展示 - 2021年5月公司展示数据，一系列TRACER衣壳静脉注射后，在非人类灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，脊髓中高100倍[154] - 2022年5月公司展示数据，AAV9衍生的TRACER衣壳VCAP - 102静脉注射后，在小鼠中转导能力比传统AAV9衣壳高50倍，在非人类灵长类动物中高60倍[155] - 公司AAV5衍生的TRACER衣壳在非人类灵长类动物中脑转导比传统AAV9高20倍，脊髓转导高5倍[155] 公司衣壳相关进展 - 公司确定了一种有前景的血脑屏障穿透性TRACER衣壳的细胞表面附着受体，增加了该衣壳在人类中穿过血脑屏障的可能性[157] - 公司积极与多方讨论，通过潜在许可等安排将TRACER衣壳提供给第三方用于药物开发项目[142] - 公司保留TRACER衣壳除与特定被许可人转基因结合使用的特定权利之外的所有权利[144] 公司合作协议情况 - 公司与辉瑞在2021年10月达成许可协议，辉瑞最多可行使两项许可选择权，每个辉瑞转基因只能行使一项[161] - 公司与诺华在2022年3月达成许可协议，诺华在研究期内最多可行使三项许可选择权，若评估额外靶点则最多可行使五项[163][167] - 公司与Neurocrine在2019年1月达成合作协议，公司获得1.15亿美元预付款，Neurocrine还支付5000万美元购买公司4179728股普通股，2019年6月公司转让FA项目美国以外权利获得500万美元[168] 公司项目计划 - 公司抗tau抗体项目计划在2023年上半年选定先导抗体开发候选物，下半年启动GLP毒理学研究，若临床前结果支持，2024年上半年提交IND申请[171] - 公司GBA1基因替代项目针对帕金森病，美国约有100万患者，全球超1000万患者，最多10%患者有GBA1突变，该突变使患病风险增加约20倍，计划2023年上半年选定开发候选物，2025年提交IND申请[173][176] - 公司SOD1基因沉默项目针对ALS，美国约800例患者，欧盟约1000例，日本约500例，预计2022年底选定开发候选物，2024年提交IND申请[177][179] 公司财务亏损情况 - 2022年上半年公司净亏损4040万美元，截至2022年6月30日累计亏损3.875亿美元，预计未来将继续产生重大费用和运营亏损[183] - 截至2022年6月30日的六个月，公司从Neurocrine合作中确认140万美元的合作收入，目前未从产品销售中获得任何收入，且短期内也无预期[185] 公司其他项目评估与推进 - 公司正在评估使用AAV基因疗法治疗其他神经和疾病的可能性，包括亨廷顿病、SMA和HER2 +脑转移等项目[181] - 公司通过使用现有衣壳、行使第三方衣壳序列的非独家全球商业许可或工程优化TRACER衣壳，推进多个临床前项目以选择先导临床候选物[182] 公司季度财务指标对比 - 2022年和2021年第二季度合作收入分别为71.2万美元和135.7万美元，减少64.5万美元[199] - 2022年和2021年第二季度研发费用分别为1252.7万美元和1950.5万美元，减少697.8万美元[199] - 2022年和2021年第二季度行政费用分别为755.2万美元和1043.7万美元，减少288.5万美元[199] - 2022年和2021年第二季度其他收入净额分别为28万美元和 - 153.5万美元，增加181.5万美元[199] 公司上半年财务指标对比 - 2022年和2021年上半年合作收入分别为137.1万美元和785.8万美元，减少648.7万美元[204] - 2022年和2021年上半年研发费用分别为2687.6万美元和4185.1万美元，减少1497.5万美元[204] - 2022年和2021年上半年行政费用分别为1521.1万美元和2018.1万美元，减少497万美元[204] - 2022年和2021年上半年其他收入净额分别为31万美元和240.5万美元，减少209.5万美元[204] - 2022年和2021年上半年净亏损分别为4040.6万美元和5176.9万美元，减少1136.3万美元[204] 公司特定时间段财务指标对比 - 一般及行政费用从2021年6月30日止六个月的2020万美元降至2022年6月30日止六个月的1520万美元，减少了500万美元[210] - 2022年和2021年6月30日止六个月分别确认约31万美元和240万美元的利息及其他收入[211] 公司资金状况与运营预期 - 截至2022年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券1.481亿美元，预计可满足到2024年的运营费用和资本支出需求[215] - 公司预计近期费用因战略重组等因素下降，但未来随着研发等活动开展费用将增加[220] 公司现金流量情况 - 2022年和2021年6月30日止六个月，经营活动提供的净现金分别为1590万美元和使用4400万美元[216][217] - 2022年和2021年6月30日止六个月，投资活动使用的净现金分别为5610万美元和提供5700万美元[216][218] - 2022年和2021年6月30日止六个月，融资活动提供的净现金分别为80万美元和40万美元[216][219] 公司合同相关情况 - 公司与临床研究组织等签订的合同一般可提前30至90天书面通知取消[226] 公司市场风险情况 - 公司面临利率变化的市场风险，但短期投资组合受100个基点利率影响影响不大[231] 公司财务控制情况 - 截至2022年6月30日，公司披露控制和程序在合理保证水平上有效[235] - 截至2022年6月30日的三个月内，公司财务报告内部控制无重大变化[237]