公司管线和技术平台 - 公司专注于利用人类遗传学修复神经系统疾病的生物技术公司[84] - 公司拥有针对阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病等中枢神经系统疾病的管线[84] - 公司开发了TRACER™ AAV衣壳发现平台,可以生成具有强大大脑穿透能力和增强中枢神经系统亲和力的新型衣壳[88] 公司在研项目 - 公司正在开发一种针对阿尔茨海默病的人源化抗tau抗体VY7523,已提交IND申请并获得FDA批准,正在开展I期临床试验[92][93] - 公司正在开发一种针对肌萎缩性侧索硬化症的SOD1基因沉默基因疗法VY9323,已选定候选药物并计划于2025年提交IND申请[96][97] - 公司正在开发一种针对阿尔茨海默病的tau基因沉默基因疗法,已提升为重点项目并计划于2026年提交IND申请[99][100] - 公司与Neurocrine合作开发用于治疗亨廷顿病的基因疗法,正处于临床前阶段[109][110] - 公司与Neurocrine合作开发用于治疗腓立比氏共济失调的基因疗法VY-FXN01,已选定候选药物并计划于2025年提交IND申请[103][104][105] - 公司与Neurocrine合作开发用于治疗帕金森病的GBA1基因替换疗法,已选定候选药物并计划于2025年提交IND申请[106][107][108] - 公司启动了一项针对阿尔茨海默病的早期研究项目,探索使用载体化抗淀粉样蛋白抗体结合TRACER衣壳的基因疗法[101] 公司合作与融资 - 公司与Novartis签订2023年合作协议,获得8000万美元的预付款[112] - 公司有资格获得最高2亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款,以及高单位数到低双位数百分比的销售里程碑付款[113] - 公司与Novartis签订2023年股票购买协议,以每股9.324美元的价格向Novartis出售214.5万股公司普通股,总金额约2000万美元[114] - 公司与Novartis签订2023年投资者协议,约定了禁售和限制条款[115][116] - 公司与Novartis签订2022年期权和许可协议,Novartis支付5400万美元预付款,并于2023年3月行使了两个目标的许可选择权,支付2500万美元[117][118] - 公司与Neurocrine签订2023年合作协议,获得1.36亿美元预付款和3900万美元股权投资[121] - 公司有资格获得最高9.85亿美元的GBA1项目开发里程碑付款,以及每个新发现项目最高1.75亿美元的开发里程碑付款[121] - 公司有资格获得最高9.5亿美元的GBA1项目商业里程碑付款,以及每个新发现项目最高2.75亿美元的商业里程碑付款[121] - 公司将获得基于未来销售额的两位数到中低单位数百分比的特许权使用费[122] - 公司与Alexion(原Pfizer)签订许可协议,授予Alexion开发和商业化某些罕见神经系统疾病产品的独占许可[127][129] - 公司在2024年第四季度收到了3000万美元的预付款和1000万美元的费用支付[130] - 公司与Touchlight IP Limited签订了许可协议,支付了500万美元的一次性技术使用费[131] - 公司在2024年1月进行了公开发行,共发行了7,777,778股普通股和3,333,333份预付款认股权证,募集资金约9350万美元[132][133] 财务情况 - 公司预计未来会继续发生大额研发支出,主要用于临床试验、新技术研发等[134][141][142][143] - 公司2024年上半年确认了39.1百万美元来自2023年Neurocrine合作协议的收入,7.6百万美元来自2019年Neurocrine合作协议的收入,2.4百万美元来自2023年Novartis合作协议的收入[135][136][137] - 公司2024年上半年研发支出增加1247万美元,主要用于新增实验室和办公场地、员工薪酬以及项目研发[153][154] - 公司2024年上半年一般管理费用增加186万美元,主要是由于场地费用和员工成本增加[155] - 公司2024年上半年其他收益净额增加163万美元,主要是由于可供出售证券利息收入增加[156] - 合作收入为4,909.4万美元，较上年同期下降106,239万美元[160] - 研发费用增加2,099.1万美元，主要由于租赁费用和员工成本增加[162,163] - 一般及行政费用增加143.6万美元，主要由于设施成本和员工相关成本增加[164] - 其他收益净额增加463.4万美元，主要由于可转让证券余额增加[165,166] - 2024年上半年公开发行股票筹集资金9,350万美元[168] - 2023年12月与诺华签订股票购买协议，以每股9.324美元的价格发行214.5002万股[169] - 2024年上半年经营活动产生现金流2,718.7万美元，较上年同期下降[170,172] - 2024年上半年投资活动使用现金13,200.8万美元，较上年同期增加[173] - 2024年上半年筹资活动产生现金11,342.7万美元[174]

临床试验进展 - 公司启动了抗tau抗体VY7523的I期单剂量递增试验，预计2025年上半年获得安全性和药代动力学数据[2] - 公司三个中枢神经系统基因治疗项目计划于2025年提交IND申请[3] - 公司与Neurocrine合作的GBA1和Friedreich's Ataxia基因治疗项目计划于2025年提交IND申请[10] 财务状况 - 公司现金储备3.71亿美元,预计可支持到2027年进行多个临床数据读出[5] - 公司现金、现金等价物和有价证券总额为37.1亿美元[27] - 公司总资产为43.6亿美元[27] - 公司应付账款和应计费用为1.29亿美元[27] - 公司递延收入为4亿美元[27] - 公司总股东权益为33.5亿美元[27] 经营业绩 - 公司第二季度收入2960万美元,同比增加[11] - 公司第二季度净亏损1010万美元,同比减少[11] - 公司第二季度研发费用3450万美元,同比增加[12] - 公司第二季度管理费用1020万美元,同比增加[12] - 公司GAAP合作收入为4.91亿美元,其中包括5.15亿美元的研发服务费用报销[30][31][33] - 公司GAAP研发费用为6.15亿美元,其中包括5.15亿美元的研发服务费用报销[32][33] - 公司非GAAP合作收入为4.39亿美元[31] - 公司非GAAP研发费用为5.64亿美元[32] 管理团队变动 - 公司任命Nathan Jorgensen博士为首席财务官[4] 未来展望 - 公司预计现金、现金等价物和可流通证券以及预期从合作伙伴处获得的开发费用报销和利息收入,足以支持公司到2027年[14]

公司核心信息 - 公司是致力于推进神经遗传药物的生物技术公司，利用人类遗传学力量改变神经系统疾病进程并最终治愈疾病 [2] - 公司管线涵盖阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、帕金森病等中枢神经系统疾病项目 [2] - 部分项目源于TRACER™ AAV衣壳发现平台，可生成新的衣壳并识别相关受体，使基因药物静脉给药后实现高脑渗透率 [2] - 部分项目为公司自有，部分与Alexion、阿斯利康罕见病、诺华制药、Neurocrine Biosciences和Sangamo Therapeutics等合作推进 [2] 财务与会议安排 - 公司将于2024年8月6日周二收盘后公布2024年第二季度财务和运营结果 [1] - 公司将在美东时间下午4:30举行电话会议和网络直播 [1] - 电话参会需提前在https://register.vevent.com/register/BI796eccb31a2e48c9a71f6c41edd5c510注册，注册后将收到含拨入号码和密码的确认邮件 [5] - 网络直播可在公司投资者板块ir.voyagertherapeutics.com观看，会议结束约两小时后可在同一链接查看回放，回放至少保留30天 [5] 联系方式 - 公司商标有Voyager Therapeutics®和TRACER™ [6] - 公司联系人Trista Morrison，邮箱tmorrison@vygr.com [6] - 投资者联系Adam Bero，邮箱abero@kendallir.com [6] - 媒体联系Brooke Shenkin，邮箱brooke@scientpr.com [6]

文章核心观点 - 2024年7月9日消息，致力于推进神经遗传药物的生物技术公司Voyager Therapeutics与Nathan Jorgensen博士签订雇佣协议，授予其非合格股票期权和限制性股票单位作为入职诱因 [3] 公司概况 - 公司是一家生物技术公司，致力于利用人类遗传学的力量改变神经系统疾病进程并最终治愈疾病 [2] - 公司管线包括阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、帕金森病等中枢神经系统疾病的治疗项目 [2] - 公司部分项目源自TRACER™ AAV衣壳发现平台，可用于生成新型衣壳和识别相关受体，使基因药物静脉给药后实现高脑渗透率 [2] - 公司部分项目为自有，部分与Alexion、阿斯利康罕见病、诺华制药、Neurocrine Biosciences和Sangamo Therapeutics等合作伙伴共同推进 [2] 股权奖励情况 - 授予Jorgensen博士的股票期权可购买20万股公司普通股，限制性股票单位代表8万股公司普通股 [1] - 股票期权有效期为10年，行权价为每股7.79美元，与2024年7月8日公司普通股收盘价相同 [1] - 股票期权分四年归属，授予生效日一周年时25%归属，之后36个月每月等额归属剩余75% [1] - 限制性股票单位分三年每年等额归属，从授予生效日一周年开始 [1] - 股权奖励归属取决于Jorgensen博士继续在公司任职，且每项股权奖励均受奖励协议条款约束 [1] - 股票期权奖励于2024年7月8日生效，限制性股票单位奖励定于2024年10月1日生效 [3]

财务数据和关键指标变化 - 公司与诺华的新战略合作和衣壳许可协议，以及1月完成的公开发行，在第一季度为公司带来了总计2亿美元的收入，增强了资产负债表，并将资金使用期限延长至2027年 [9] 各条业务线数据和关键指标变化 基因疗法业务 - 与Neurocrine合作的GBA1和弗里德赖希共济失调项目选定了开发候选药物，与全资拥有的SOD1 - ALS项目一起，有望在2025年提交研究性新药（IND）申请 [7] - 第二代静脉注射TRACER衣壳在临床相关剂量下，能使不同大脑区域50% - 75%的细胞发生强大转导，某些关键细胞类型（如浦肯野神经元）的转导率高达95%，黑质中98%的多巴胺能神经元和超过80%的脊髓运动神经元也能被转导 [28] - 全资拥有的SOD1 - 沉默基因疗法VY - 9323，单剂静脉注射在非人类灵长类动物的脊髓运动神经元中使SOD1 mRNA最多降低80% [29] 抗体业务 - 抗tau抗体VY - TAU01获得IND批准，即将在健康志愿者中开展单次递增剂量试验，预计招募约48名参与者，后续将在早期阿尔茨海默病患者中进行多次递增剂量试验，并在2026年获得初始tau PET成像数据 [18][23][24] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司拥有4个全资项目和13个合作项目的强大产品线，首个项目预计在未来几周进入临床试验，明年可能还有3个项目跟进 [11] - 公司拥有行业领先的TRACER平台，旨在克服中枢神经系统基因疗法的递送挑战，该平台可创建新型衣壳，实现广泛的有效载荷分布，并已在多个基因疗法项目中选定多个开发候选药物 [12] - 公司与Neurocrine、诺华和Alexion等建立了蓝筹合作伙伴关系，合作项目可能产生高达82亿美元的长期里程碑付款 [13] - 公司继续探索利用已确定的受体将非病毒基因药物输送到大脑的潜力，目标是从基因疗法和抗体扩展到神经遗传医学的其他模式 [14] 行业竞争 - 行业对能够穿越血脑屏障的新型衣壳的需求增加，竞争加剧，但公司对自己的衣壳技术感到自豪，其衣壳能在相对较低剂量下转导关键细胞，已选定3个开发候选药物，有望很快进入临床 [91][92] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在第一季度取得了巨大进展，认为自己正在成为神经遗传医学领域的领导者，凭借即将到来的临床里程碑、成熟的合作伙伴关系组合和到2027年的资金使用期限，公司有望在短期和长期内创造重大价值 [10][34] 其他重要信息 - 公司在最近的AD/PD和ASGCT会议上展示了一系列数据，包括多个tau靶向项目和第二代衣壳的数据 [10] - 公司确定组织非特异性碱性磷酸酶（ALPL）为介导TRACER衣壳VCAP - 101和102穿越血脑屏障的高度保守受体，这为新型大脑递送载体提供了依据，公司正在探索利用该受体递送多种治疗模式的机会 [31][32] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何利用对ALPL受体的了解将其他治疗模式递送至中枢神经系统，反义寡核苷酸和LMPs是否能有与AAV类似的转胞吞水平？ - 公司将制作针对该受体的配体，并将其与各种大分子结合，以观察是否能使其穿越血脑屏障，正在研究的分子包括蛋白质疗法、寡核苷酸等，目前已确定了一些配体，未来准备好后会分享相关数据 [36][37] 问题2: 如何在将基因疗法候选药物带入临床前优化制造，对更有效基因疗法的成本有何预期，产品保质期对制造规模的商业适用性有何影响？ - 公司计划使用HEK293细胞制造产品，在开发候选药物选择过程中评估可制造性，包括上下游工艺和衣壳完整性等，预计新型衣壳因效力更高，所需材料更少，能带来成本节约，且将生产过程转移到合同开发生产组织（CDMO）可因规模扩大进一步降低成本 [40][43][44] - 公司会评估产品保质期，基因疗法通常需在特定低温下保存，这是可制造性和工艺开发评估的重要部分 [45] 问题3: 6月10日关于多纳单抗治疗阿尔茨海默病的咨询委员会会议对公司阿尔茨海默病项目有何潜在影响，ASGCT会议上人类tau小鼠模型中tau mRNA和蛋白减少的数据与前代衣壳相比如何，对2026年推进tau沉默基因疗法IND有何支持？ - 公司有载体化抗淀粉样蛋白项目，会关注咨询委员会会议，可能关注的重要特征包括批准所需的结果指标，但这对公司来说还为时尚早，公司需先进入临床 [49][50] - 小鼠研究展示了tau敲低项目的概念验证，证明有效载荷在临床相关剂量下能敲低tau的mRNA和蛋白，且动物能耐受安全剂量，公司正在评估用于非人类灵长类动物和人类的新型衣壳与相关有效载荷 [50][51] 问题4: VY - TAU01单次递增剂量试验将探索哪些剂量，如何利用药代动力学数据确定多次递增剂量试验的剂量，特别是考虑大脑外周和穿越血脑屏障的情况，关于选定的弗里德赖希共济失调候选药物有何新信息，该候选药物与其他药物的区别是什么？ - 公司未披露VY - TAU01单次递增剂量试验的剂量，基于临床前模型（小鼠和灵长类动物）的数据，预计能获得安全性和药代动力学信息，并将其转化为2025年年中多次递增剂量试验的剂量，根据临床前研究，脑血浆比预计在0.1% - 0.5%之间 [55][56][57] - 弗里德赖希共济失调项目是与Neurocrine的合作项目，公司有选择开发候选药物的标准，包括衣壳和衣壳加有效载荷组合的机制效应和可制造性等，具体信息需咨询Neurocrine [59] 问题5: 随着第三代技术成熟，能够应对预先存在的中和抗体，如何看待基于目前临床前特征的市场机会扩展？ - 公司正在利用TRACER技术对衣壳进行修饰，以影响免疫原性，寻找能逃避预先存在抗体的新型衣壳，使更多患者有机会接受治疗，此外，公司和其他公司也在评估降低预先存在抗体水平的方法，如使用降解抗体的酶 [61][62] 问题6: 抗tau抗体与tau沉默基因疗法在阿尔茨海默病治疗领域的优势和劣势分别是什么，除ALPL外，是否研究过其他穿越血脑屏障的转运体，ALPL与其他潜在转运体相比如何？ - 抗tau抗体旨在结合细胞外tau形式，阻止病理性tau的传播，可能需要定期给药；tau沉默基因疗法通过基因治疗降低所有形式tau的表达，是一次性治疗，两种方法作用机制不同，目前缺乏临床数据判断哪种更有效，未来可能会研究两者的联合应用 [67][68] - 公司需要在其他受体（如转铁蛋白等）的背景下评估ALPL，选择推进的受体需至少与现有血脑屏障转运体表现相当，公司已确定了一些其他受体，正在评估其用于非病毒递送的可能性 [69][71] 问题7: ALPL在人类中的表达变异性如何，其表达是否会随年龄或潜在疾病变化，利用ALPL开发其他治疗模式是计划内部进行还是通过合作？ - 公司正在研究ALPL的不同基因变异，从数据库和临床前模型的内部研究可知，ALPL从出生起就在血管中表达水平较高，且随年龄增长略有上升，早期表达也很稳定 [75] - 公司预计大部分工作将内部进行，同时也在寻找能增强发现和开发工作的合作机会 [76] 问题8: 在SOD1 - ALS项目中，鉴于患者群体有限且托夫森已上市，是否会在临床前工作中纳入托夫森，该项目的试验招募预计如何进行，在SOD1 - ALS背景下，神经丝轻链（NFL）降低多少被认为具有临床相关性？ - 公司会从托夫森的经验中吸取教训，特别是生物标志物方面，应用于临床开发项目，以了解ALS患者的概念验证和TRACER平台的重要性，参考脊髓性肌萎缩症（SMA）的情况，公司的SOD1基因疗法和托夫森可能会被医生一起用于优化患者治疗 [81][82][83] - 目前尚不清楚具有临床相关性的NFL降低幅度，但应显著大于检测方法的变异性和生物变异性，托夫森的数据可提供降低幅度的参考 [85] 问题9: ALPL受体是否在其他组织中表达，这对脑递送药物向其他组织的递送有何影响，在调查血脑屏障穿透衣壳的行业格局后，公司的血脑屏障衣壳处于什么地位？ - ALPL在全身血管和一些其他细胞类型中表达，但AAV基因疗法穿越血脑屏障主要依赖ALPL，利用ALPL穿越血脑屏障对进入大脑很重要，且具有显著的跨物种活性，能在相对低剂量下实现高转导，同时减少对肝脏的靶向，增加对中枢神经系统的递送 [87][88][90] - 行业对穿越血脑屏障的新型衣壳需求增加，竞争加剧，但公司对自己的衣壳技术感到自豪，其衣壳能在相对较低剂量下转导关键细胞，已选定3个开发候选药物，有望很快进入临床 [91][92] 问题10: 第二季度有一个里程碑付款触发，2024年剩余时间还有哪些额外的里程碑值得关注，若VY - TAU01数据在患者中呈阳性，对公司战略重点有何影响，特别是对其他TRACER项目的影响？ - 公司对Neurocrine项目的进展和DC里程碑的实现感到满意，但不提供13个合作项目未来潜在里程碑付款的指导，且进一步的里程碑付款不包括在到2027年的现金指导中 [97] - 若VY - TAU01项目呈阳性，公司可能选择将其作为静脉注射抗体推进，也可能进行载体化，甚至两者都做，但作为小公司，可能会寻求合作伙伴进行3期试验或商业化，载体化的一次性抗体可能对公司有很大吸引力，具体决策将在合适的时候做出 [99][100] 问题11: 与衣壳插入的载体化抗体相比，公司的载体化抗体平台（特别是阿尔茨海默病抗体）是否会有较低的表达，该项目的临床前数据计划如何？ - 公司曾展示过载体化抗淀粉样蛋白抗体在转基因小鼠中能有足够表达以结合淀粉样斑块，载体化抗体与静脉注射抗体相比，预计会有更持续的表达，主要由神经胶质细胞产生抗体，公司将在动物模型中评估其结合和降低淀粉样斑块的能力，以及对不良事件（如ARIA）的影响，还在研究能否用小分子调节抗体表达，这些都是临床前实验的考虑方向 [104][105][108] - 公司在抗体载体化方面有丰富经验，知道载体有效载荷的结构、载体基因组和启动子等会影响表达水平，未来推进载体化抗体基因疗法时会考虑这些因素 [108][109] 问题12: 在2026年下半年有望获得VY - TAU01的PET成像数据之前，期间的数据发布节奏如何？ - 单次递增剂量试验（SAD）的数据将为多次递增剂量试验（MAD）提供信息，2026年下半年的PET成像数据是该时间段的关键数据读出 [111]

管线项目临床试验计划 - 公司预计在未来几周对健康志愿者进行VY - TAU01的1a期单次递增剂量试验，2025年启动早期AD患者的1b期多次递增剂量试验，该试验有望在2026年产生减缓病理性tau扩散的初始数据[74][76][83] - 公司预计在2025年年中为VY9323提交IND申请并尽快开展1期临床试验[76][87] - 公司预计在2026年为tau沉默基因疗法项目提交IND申请[76][91] - 2024年2月，公司与Neurocrine的联合指导委员会为FA项目选定开发候选药物，预计2025年推进至人体一期临床试验，3月公司收到500万美元里程碑付款[98] - 2024年4月，公司与Neurocrine的联合指导委员会为GBA1项目选定开发候选药物，预计2025年向FDA提交IND申请，二季度预计收到300万美元里程碑付款[104] 项目里程碑付款 - 2024年2月，与Neurocrine的联合指导委员会为FA项目选定开发候选药物，触发500万美元里程碑付款，公司于3月收到[77] - 2024年4月，与Neurocrine的联合指导委员会为GBA1项目选定开发候选药物，触发300万美元里程碑付款，公司预计在第二季度收到[77] 疾病相关数据 - 美国约有600万、全球多达4.16亿人受阿尔茨海默病影响，2023年美国照顾阿尔茨海默病及其他痴呆症患者的总成本估计为3450亿美元[80][88] - 美国约有2万人受肌萎缩侧索硬化症影响，其中SOD1基因突变病例约占2 - 3%，即最多600人[84] - 美国约有4000名弗里德赖希共济失调患者，典型发病年龄为10 - 12岁，患者通常在35 - 45岁死于神经和心脏并发症[93] - 美国约有100万帕金森病患者，全球超1000万患者，高达10%的患者有GBA1突变，该突变使患帕金森病风险增加约20倍[99] 项目试验数据 - 2023年第四季度宣布选定的开发候选药物在食蟹猴单次静脉给药后，颈脊髓运动神经元中SOD1减少73%[86] - 2024年3月在AD/PD 2024会议上展示的数据表明，单次静脉注射tau沉默基因疗法使小鼠tau mRNA水平最多降低90%[90] 管线项目阶段 - 公司管线项目均处于临床前开发阶段[80] 治疗方案相关 - 恢复FXN蛋白水平至正常水平的至少50%，可能带来成功的治疗方案[95] 合作协议情况 - 2023年12月28日，公司与诺华达成合作协议，诺华支付8000万美元预付款，公司有资格获得最高2亿美元的SMA项目和最高2.25亿美元的HD项目里程碑付款，以及最高4亿美元的SMA项目和最高3.75亿美元的HD项目销售里程碑付款，还有高个位数至低两位数的分级特许权使用费[110] - 2023年12月28日，公司与诺华达成股票购买协议，以每股9.324美元的价格向诺华出售2145002股普通股，总购买价约2000万美元[111] - 2022年3月4日，公司与诺华达成期权和许可协议，诺华支付5400万美元预付款，2023年4月公司因诺华行使两个初始目标的许可期权收到2500万美元付款[114][115] - 诺华可支付每个目标1800万美元的费用，将协议扩展至最多两个其他目标，公司对每个行使的额外目标有资格获得1250万美元许可期权行使费及未来潜在里程碑付款和分级特许权使用费[116] - 2023年1月，公司与Neurocrine达成合作协议，开展四个合作项目，包括GBA1项目和三个专注中枢神经系统疾病的新项目[118] - 2023年Neurocrine合作协议，Neurocrine支付约1.36亿美元预付款和3900万美元用于购买4395588股普通股，GBA1项目最高可获9.85亿美元开发里程碑付款，三个2023发现项目每个最高1.75亿美元，GBA1项目最多两个产品每个最高9.5亿美元商业里程碑付款，每个2023发现项目一个产品最高2750万美元商业里程碑付款[119] - 2019年Neurocrine合作协议，Neurocrine支付1.15亿美元预付款和5000万美元购买4179728股普通股，FA项目最高1.95亿美元开发里程碑付款，两个2019发现项目每个最高1.3亿美元，每个2019合作产品最高2.75亿美元商业里程碑付款，所有2019 Neurocrine项目商业里程碑付款上限11亿美元[123] - Alexion协议，公司已收到3000万美元预付款和1000万美元行使许可选择权付款，首个Alexion许可中枢神经系统产品最高可获1.15亿美元开发、监管和商业化里程碑付款，每个产品最高1.75亿美元销售里程碑付款，按年净销售额的中到高个位数百分比支付分级递增特许权使用费[129] - Touchlight许可协议，公司支付500万美元一次性不可退还技术访问费，若使用特定TRACER衣壳需支付未来里程碑付款和低个位数特许权使用费[130] 公开发行情况 - 2024年公开发行，公司发行7777778股普通股和3333333股预融资认股权证，净收益约9350万美元[131] - 2024年公开发行股票和预融资认股权证净收益约9350万美元[151][156] 累计亏损情况 - 截至2024年3月31日，公司累计亏损2.725亿美元，预计未来继续产生重大费用和运营亏损[135] 合作收入确认情况 - 2024年第一季度，公司从2023年Neurocrine合作协议确认1150万美元合作收入，从2019年Neurocrine合作协议确认650万美元，从2023年诺华合作协议确认80万美元，从诺华股份发行溢价确认70万美元[136] 特许权使用费率情况 - 2023年Neurocrine合作协议特许权使用费率，GBA1项目美国内外分别为低两位数到20%和高个位数到中 teens，2023发现项目分别为高个位数到中 teens和中个位数到低两位数，特定情况下可降低50%[120] - 2019年Neurocrine合作协议特许权使用费率，FA项目美国内外分别为低 teens到高 teens和高个位数到中 teens，2019发现项目分别为高个位数到中 teens和中个位数到低 teens，特定情况下可降低50%[124] 预融资认股权证情况 - 预融资认股权证行使价格为每股0.001美元，持有人受益所有权和投票权比例不得超过9.99%，可调整至不超过19.99%，增加比例61天后生效[132][134] 财务指标变化 - 2024年第一季度研发费用从1860万美元增至2710万美元，增加850万美元[146][148] - 2024年第一季度一般及行政费用从900万美元降至860万美元，减少40万美元[146][148] - 2024年第一季度其他收入从190万美元增至490万美元，增加约300万美元[146][149] - 2024年第一季度合作收入从1.505亿美元降至1950万美元，减少1.30964亿美元[146][147] - 2024年第一季度净亏损1130万美元，而2023年同期净利润为1.24044亿美元，减少1.35374亿美元[146] - 2024年第一季度经营活动提供的净现金为5880万美元，2023年同期为1.236亿美元[153][154] - 2024年第一季度投资活动使用的净现金为9610万美元，2023年同期提供净现金1450万美元[153][155] - 2024年第一季度融资活动提供的净现金为1.129亿美元，2023年同期为3130万美元[153][156] 现金及运营资金情况 - 截至2024年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为4.005亿美元，预计可满足到2027年的运营和资本支出需求[160] 产品开发风险 - 产品发现、临床前研究和临床试验耗时久、成本高且结果不确定，可能无法获得营销批准和实现产品销售[161][162] 资金筹集风险 - 公司预计通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及期权和许可安排来满足现金需求，若通过出售股权或股权关联证券筹集资金，股东权益将被稀释[163] - 与第三方合作筹集资金可能需放弃技术、未来收入流等有价值权利，若无法筹集资金可能需延迟、限制或终止产品开发和商业化努力[164] 合同相关情况 - 公司与临床研究组织等签订的合同通常可在提前30至90天书面通知的情况下随时取消[165] 知识产权许可协议情况 - 知识产权许可协议包含潜在里程碑付款，可能需支付年度维护费或最低金额，范围从低四位数到低五位数[166] 租赁承诺情况 - 公司在马萨诸塞州剑桥和列克星敦的办公室和实验室空间有不可撤销的经营租赁承诺[167] 资产负债表外安排情况 - 公司在报告期内及目前没有任何符合美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[168] 市场风险情况 - 公司面临利率变动相关的市场风险，投资组合主要为货币市场基金和美国国债，预计利率立即变动100个基点不会对投资组合公允价值产生重大影响[169][171] - 公司目前未面临外汇汇率变动相关的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[172] 通胀影响情况 - 通胀通常会增加公司的劳动力、商品和服务成本，但在截至2024年3月31日的三个月内，通胀未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[172]

公司业务进展 - 公司获得治疗阿尔茨海默病的抗tau抗体VY - TAU01的IND批准，预计未来几周开始单剂量递增试验[1][2][3] - GBA1和弗里德赖希共济失调基因治疗项目选定开发候选药物，触发300万美元和500万美元里程碑付款[3][4][6] - 与诺华达成战略合作和衣壳许可协议，诺华 upfront支付8000万美元并出资2000万美元购买新股，公司最高可获12亿美元里程碑付款及销售提成[6] - 完成公开发行，总收益约1亿美元[6] - 预计2025年GBA1、弗里德赖希共济失调和SOD1 - ALS三个基因治疗项目提交IND申请[1][2][9] 财务数据关键指标变化 - 2024年第一季度合作收入1950万美元，2023年同期为1.505亿美元[9] - 2024年第一季度净亏损1130万美元，2023年同期净利润1.24亿美元[9] - 2024年第一季度研发费用2710万美元，2023年同期为1860万美元[9] - 2024年第一季度管理费用860万美元，2023年同期为900万美元[9] - 截至2024年3月31日，现金、现金等价物和有价证券为4.005亿美元[2][8][9] - 2024年3月31日止三个月GAAP合作收入为1951.6万美元，2023年同期为15048万美元[22] - 2024年3月31日止三个月已确认的研发服务报销收入为317.8万美元，2023年同期为32.8万美元[22] - 2024年3月31日止三个月净合作收入为1633.8万美元，2023年同期为15015.2万美元[22] - 2024年3月31日止三个月GAAP总研发费用为2709.2万美元，2023年同期为1856.8万美元[22] - 2024年3月31日止三个月研发服务报销费用为317.8万美元，2023年同期为32.8万美元[22] - 2024年3月31日止三个月净研发费用为2391.4万美元，2023年同期为1824万美元[22] - 2024年3月31日止三个月公司产生可报销研发服务费用320万美元[22] - 2023年3月31日止三个月公司产生可报销研发服务费用30万美元[22] 财务报表编制原则 - 公司财务报表按美国公认会计原则（GAAP）编制[20] - 公司提供了未按GAAP编制的财务信息，用于评估经营业绩[20]

财务数据和关键指标变化 - 2023年底公司现金约2.31亿美元，加上诺华的1亿美元和公开募股的1亿美元，截至2023年12月31日，预计现金约4.31亿美元 [11] - 本周公司因神经内分泌合作的弗里德赖希共济失调项目选定开发候选药物，触发了500万美元的里程碑付款 [9][26] - 公司合作项目潜在产生的长期里程碑付款达82亿美元，但未计入现金跑道指引 [8] 各条业务线数据和关键指标变化 阿尔茨海默病项目 - 抗tau抗体VY - TAU01：基于靶点表位差异化，能抑制病理性tau传播超70%，正进行IND启用研究，计划今年上半年提交IND，今年在健康志愿者中开展单次递增剂量研究，明年在早期阿尔茨海默病患者中开展多次递增剂量研究，希望2026年通过PET成像获得减缓病理性tau传播的概念验证数据 [16][17] - tau沉默基因疗法：在人源化tau小鼠模型中，单次静脉注射使多个脑区的人tau mRNA和蛋白显著降低，部分区域tau mRNA降低达90%，预计2026年提交IND [19] 肌萎缩侧索硬化症（ALS）项目 - SOD1基因疗法：2023年12月选定开发候选药物，在非人灵长类动物中，单次静脉注射使颈和腰脊髓运动神经元的SOD1 mRNA分别降低73%和82%，计划2025年年中提交IND [21][22][23] 弗里德赖希共济失调项目 - 与神经内分泌合作的基因疗法项目本周选定开发候选药物，触发500万美元里程碑付款 [26] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司定位为神经遗传医学新兴领导者，预计到2025年底至少有四个全资和合作的中枢神经系统（CNS）项目进入临床，有望在2025年和2026年产生临床数据 [6] - 利用TRACER衣壳发现平台解决CNS基因疗法的递送挑战，已在多种动物物种中展示出高转导性、血脑屏障穿透性，并鉴定出人类表达的受体 [7] - 与诺华合作开发亨廷顿病和脊髓性肌萎缩症的基因疗法，合作项目总数达13个，潜在产生82亿美元长期里程碑付款 [8] - 目标从基因疗法和抗体扩展到神经遗传医学的其他模式，探索利用受体X将非病毒遗传药物运送过血脑屏障 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司资金充足，有望推进至少四个全资和合作的CNS项目在今明两年进入临床，消除财务压力，期待在2025年和2026年产生创造价值的临床数据 [27] 其他重要信息 - 公司在电话会议中可能会做出前瞻性陈述，这些陈述具有不确定性，实际结果可能与陈述有重大差异，建议查看公司向美国证券交易委员会（SEC）提交的最新10 - K表格年度报告中描述的各种重大风险和不确定性 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：如何考虑三个资产的载体选择，能否将临床前结果和早期临床数据转化到最新管线资产 - 每个项目将使用通过TRACER平台发现的新型衣壳，通过静脉注射给药，预计使用远低于E14 vg/kg的剂量，根据每种疾病和靶点创建衣壳概况来选择衣壳，以确保靶向必要细胞并避免可能导致毒性的细胞 [29][30] - 选择基于人类遗传学或其他类型人类研究验证的靶点，在动物中进行药理学研究，认为在非人灵长类动物中进行的药理学研究可能更有助于选择合适的衣壳 [32][33] 问题2：如何看待2024年的合作收入，是否有重大近期里程碑导致季度收入波动 - 公司不提供合作收入的具体指引，但现有合作项目的推进验证了公司的科学实力，并为公司带来额外现金流收入，如本周神经内分泌合作项目的500万美元里程碑付款 [34] - 2023年是公司收入和现金流的丰收年，未来公司将积极开展业务发展讨论，现有13个合作项目可能会产生更多收入 [35][36] 问题3：竞争的tau靶向疗法的近期读数对公司TAU01项目和tau靶向策略有何潜在影响 - 认为表位很重要，公司选择C末端表位是基于动物实验中其对病理性tau传播的最强阻断作用，阳性结果表明tau是一个很好的靶点，阴性结果可能是表位选择问题 [39][40] - 公司内部研究表明，在临床中失败的抗体在筛选试验中也失败，公司推进的抗体对病理性tau有很强的靶向性 [42] 问题4：FDA计划更广泛使用生物标志物加速基因疗法批准的看法 - 管理层赞赏使用替代生物标志物加速批准的做法，认为这能让患者更早获得药物，对于合适的疾病和替代标志物，这是正确的方法 [43] 问题5：欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）对托芬森的积极意见有何启示 - 托芬森在美国基于神经丝轻链（NfL）作为替代生物标志物获得批准，欧洲可能也基于此批准，说明欧洲可能也在考虑使用替代生物标志物进行批准 [44] 问题6：VY - TAU01 1b期临床计划的竞争优势，以及从抗β淀粉样蛋白疗法中吸取的经验对tau靶向临床计划的启示 - VY - TAU01的2期计划是招募早期阿尔茨海默病患者，观察tau在大脑其他皮质区域的传播，希望通过约每组25名患者、为期一年的研究获得tau传播的概念验证 [47][49] - 从抗β淀粉样蛋白疗法中吸取的经验包括表位很重要、应针对早期患者、需要有强大的药效学效应，公司希望在tau PET成像上看到强大、明确的效应，否则不会推进该项目 [50][51] 问题7：SOD1项目的GLP - 1毒性研究是否按计划进行，VY - TAU01的1a和1b期在获得PET扫描数据之前可观察的药效学（PD）标志物 - SOD1项目的GLP - 1毒性研究按计划进行，时间安排没有变化 [53] - VY - TAU01的1a期在健康志愿者中进行单次递增剂量研究，将获得安全性和药代动力学（PK）数据，以确定进入1b期试验的最佳剂量；1b期将关注tau PET成像，同时还会观察脑脊液（CSF）和血液中的tau相关生物标志物，如磷酸化tau（p - tau）等，但决策主要基于tau PET成像 [54][55][56] 问题8：选择人工微小RNA而非载体化siRNA或shRNA用于tau沉默候选药物的原因，以及与shRNA或人工微小RNA骨架的差异 - 公司的有效载荷是载体化siRNA，即载体化的人工微小RNA前体，公司在载体化方面有丰富经验，认为载体化siRNA单次给药可实现表达水平，且是催化型方法，能持续用于细胞处理机制以敲低mRNA，在靶向mRNA方面具有特异性 [59][60] - 公司使用的是完全人工的微小RNA，与shRNA不同，shRNA的发夹结构参与其他类型的RNA处理，导致RNA减少 [62] 问题9：C末端靶向抗体选择较少的原因 - 已知有默克和隆德贝克也在进行C末端靶向抗体的1期研究，公司选择C末端是基于体内传播试验，将人类病理性tau注射到小鼠大脑中观察传播情况，认为该试验是生物学的、基于人类病理性tau的体内试验 [63][64][65] - N末端抗体在临床中几乎都未成功，在公司的体内模型中也不起作用，不同C末端靶向抗体的表位可能不同 [66][67] 问题10：抗tau抗体的GLP毒性研究完成IND提交前还需做什么 - 由于抗体特异性结合人类病理性tau，典型的毒性研究在野生型动物中无法评估靶向毒性，需要在表达人类病理性tau的动物中进行研究，但这些动物患病，难以进行长期研究 [71] - 公司对所选的毒理学方案有信心，所有工作基于去年与FDA的互动，有望在今年上半年提交IND，并尽快开展首次人体研究 [72][73]

公司资格与报告要求 - 公司最早可能在2024年6月30日不再符合小型报告公司的资格[602] - 公司年报可仅提供两年经审计合并财务报表，减少高管薪酬披露义务，无需提供股票表现图表[601][692] 法律诉讼情况 - 2021年1月有针对公司及部分现任和前任高管的假定集体诉讼，同年7月原告自愿撤诉[603] 公司治理与股权限制 - 公司章程和细则规定，收购公司可能更困难，更换或罢免现任管理层也可能受阻，修改或废除某些条款需至少75%投票权持有人批准[605][611] - 特拉华州法律禁止持有公司超过15%有表决权股票的人在交易后三年内与公司合并或联合[608] 财务亏损情况 - 截至2023年12月31日，公司联邦和州净运营亏损结转额分别为5530万美元和3320万美元，州净运营亏损将于2041年开始到期[612] 系统风险情况 - 公司内部计算机系统及合作方系统可能出现故障或安全漏洞，虽有保险但可能无法提供足够保障[613][614] 市场风险情况 - 公司主要市场风险是利率敏感性，投资组合短期且低风险，利率即时变动100个基点不会对投资组合公允价值产生重大影响[694] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[695] - 通胀通常会增加公司劳动力、商品和服务成本，但2023年通胀或即时变动100个基点对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[696]

公司现金及资产情况 - 截至2023年12月31日，公司预估现金约为4.31亿美元，已对诺华协议的1亿美元和1月公开发行的1亿美元进行调整[1][3] - 截至2023年12月31日，现金、现金等价物和有价证券为2.30875亿美元，2022年为1.18848亿美元[20] - 截至2023年12月31日，总资产为3.51281亿美元，2022年为1.59356亿美元[20] - 截至2023年12月31日，公司预估现金为4.31亿美元，包含2.309亿美元的现金、现金等价物和有价证券[22] 合作与融资情况 - 2023年12月，公司与诺华达成战略合作和衣壳许可协议，诺华 upfront支付8000万美元，并出资2000万美元购买公司新发行股权，公司最高可获得12亿美元里程碑付款及产品销售分级特许权使用费[4] - 2024年1月，公司完成普通股公开发行，总收益约1亿美元[6] 项目进展情况 - 2023年12月，公司为SOD1 ALS基因疗法项目选定开发候选药物，预计2025年年中提交IND申请[6] - 2024年2月，公司与Neurocrine合作的弗里德赖希共济失调基因疗法项目选定开发候选药物，触发500万美元里程碑付款，预计2025年进入临床[6] - 2024年2月，公司阿尔茨海默病tau沉默基因疗法在小鼠体内实验使tau信使RNA水平最多降低90%，预计2026年提交IND申请[6] 财务数据关键指标变化 - 合作收入 - 2023年第四季度合作收入为9010万美元，2022年同期为 - 160万美元；全年合作收入为2.5亿美元，2022年同期为4090万美元[7][10] - 2023年第四季度合作收入为9006.1万美元，2022年同期为 - 155万美元；2023年全年合作收入为2.50008亿美元，2022年为4090.7万美元[20] - 2023年第四季度净合作收入为8700.9万美元，2022年同期为 - 180.7万美元；2023年全年净合作收入为2.39913亿美元，2022年为4007.1万美元[24] 财务数据关键指标变化 - 净收入与净利润 - 2023年第四季度净收入为5640万美元，2022年同期净亏损为2360万美元；全年净收入为1.323亿美元，2022年同期净亏损为4640万美元[7][10] - 2023年第四季度净利润为5639.5万美元，2022年同期亏损2362.6万美元；2023年全年净利润为1.3233亿美元，2022年亏损4640.8万美元[20] 财务数据关键指标变化 - 研发费用 - 2023年第四季度研发费用为2580万美元，2022年同期为1460万美元；全年研发费用为9220万美元，2022年同期为6080万美元[7][10] - 2023年第四季度研发费用为2575.6万美元，2022年同期为1455.1万美元；2023年全年研发费用为9217.2万美元，2022年为6076.4万美元[20] - 2023年第四季度净研发费用为2270.4万美元，2022年同期为1429.4万美元；2023年全年净研发费用为8207.7万美元，2022年为5992.8万美元[24] 财务数据关键指标变化 - 一般及行政费用 - 2023年第四季度一般及行政费用为1020万美元，2022年同期为850万美元；全年一般及行政费用为3580万美元，2022年同期为3100万美元[7][10] 财务数据关键指标变化 - 运营收入 - 2023年第四季度运营收入为5406.3万美元，2022年同期亏损2456.3万美元；2023年全年运营收入为1.22014亿美元，2022年亏损5083.7万美元[20] 财务数据关键指标变化 - 可报销研发服务费用 - 2023年第四季度和全年可报销研发服务费用分别为310万美元和1010万美元，2022年分别为30万美元和80万美元[25]