公司业务阶段与平台情况 - 公司是基因疗法公司，产品候选均处于发现和临床前开发阶段，未获批销售也未产生产品销售收入[152] - 公司开发了TRACER发现平台和载体化抗体平台，质量和制造流程能大规模生产高质量AAV载体[148][151] 公司产品战略调整 - 2021年8月公司对现有产品候选组合进行战略重新评估，计划在TRACER发现平台投入更多资源[154] - 2021年公司决定不自行推进治疗帕金森病的VY - AADC项目，停止治疗亨廷顿病的VY - HTT01项目并启动二代项目[155] 公司产品数据展示 - 2021年5月公司展示数据，新型AAV衣壳静脉注射后在非人类灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，在脊髓中高100倍[159] 公司合作协议情况 - 2021年10月公司与辉瑞达成许可协议，辉瑞可评估最多两种辉瑞转基因与衣壳的组合，最多可行使两个许可选择权[161][162] - 辉瑞许可协议研究期至2022年10月1日，若行使许可选择权则至2024年10月1日[162] - 2022年3月公司与诺华达成许可协议，诺华研究期自生效日起1周年，若行使许可选择权则为3周年[163][164] - 诺华在研究期内最多可行使三个许可选择权，若评估额外靶点则最多可行使五个[166] - 公司曾与赛诺菲健赞、艾伯维等有过合作，目前与Neurocrine有正在进行的合作[153] - 2019年1月公司与Neurocrine达成合作协议，获1.15亿美元预付款，Neurocrine还支付5000万美元购买4179728股普通股，6月转让FA项目美国以外权利获500万美元[167] 公司财务亏损情况 - 2022年第一季度公司净亏损2130万美元，截至2022年3月31日累计亏损3.684亿美元[170] 公司收入情况 - 2022年第一季度公司确认Neurocrine合作收入70万美元，预计未来收入主要来自合作协议和授权安排[173][175] - 2022年第一季度与2021年第一季度相比，合作收入从650万美元降至70万美元，减少584万美元[186][187] 公司费用情况 - 2022年第一季度与2021年第一季度相比，研发费用从2230万美元降至1430万美元，减少800万美元[186][188] - 2022年第一季度与2021年第一季度相比，管理费用从970万美元降至770万美元，减少200万美元[186][189] - 2022年第一季度与2021年第一季度相比，其他收入从390万美元降至10万美元，减少390万美元[186][189] - 公司研发费用主要包括员工、顾问、设施、专业费用和外部研发成本[176][177][188] - 公司管理费用主要包括高管、财务等人员薪酬及相关成本、公司设施成本、法律和咨询费用[182] - 公司其他收入主要是有价债务证券利息收入，2021年第一季度有对CLPT股权投资收益[184] - 研发职能人员减少使员工和承包商相关成本减少约480万美元，亨廷顿病项目临床和制造活动减少使外部研发成本减少约430万美元，设施及其他成本增加约120万美元，行政职能人员减少及股票薪酬成本降低使薪酬成本减少约140万美元，法律和知识产权相关费用减少约60万美元[190] 公司资金状况 - 截至2022年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券1.668亿美元，现有资金预计可满足到2024年的运营费用和资本支出需求[193] 公司现金流量情况 - 2022年第一季度经营活动提供净现金3440万美元，2021年同期使用净现金2130万美元，主要因2022年3月诺华协议的5400万美元预付款[194][195] - 2022年第一季度投资活动使用净现金2000万美元，主要用于购买有价证券；2021年同期提供净现金3460万美元，主要来自有价证券到期收回3500万美元，部分被购买财产和设备的40万美元支出抵消[194][196] - 2022年和2021年第一季度融资活动提供的净现金均与股票期权行权所得款项有关[194][197] 公司费用与资金需求预期 - 公司预计近期费用因战略重组等因素下降，但未来随着产品研发等活动推进费用将增加，需获得大量额外资金[198] - 公司预计通过股权发行、债务融资、合作等方式满足现金需求，若通过出售股权或股权关联证券融资，股东权益将被稀释[203] 公司合同情况 - 公司与临床研究组织等签订的合同通常可提前30至90天书面通知取消，知识产权许可协议包含潜在里程碑付款和年度维护费[205][206] 公司市场风险情况 - 公司面临利率变化的市场风险，但投资组合短期且低风险，利率100个基点的即时变化对投资组合公允价值无重大影响[212] - 公司目前无外汇汇率变化的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[213]

小型报告公司资格变化 - 公司若非关联公众流通股超过2.5亿美元且上一财年营收超过1亿美元，或非关联公众流通股超过7亿美元，将不再符合小型报告公司资格，最早可能在2022年6月30日不再符合[644] 法律诉讼情况 - 2021年1月22日，公司面临一起假定集体诉讼，7月2日原告自愿撤诉[645] 股权交易限制规定 - 特拉华州普通公司法第203条规定，持有公司超过15%有表决权流通股的人，在取得该股份交易日期起三年内不得与公司合并或联合，除非按规定方式获批[651] 公司章程条款修改规定 - 修订并重述的公司章程规定，修改或废除某些条款需至少75%有表决权股份持有人批准[653] 税收政策变化 - 2017年12月22日美国政府颁布的TCJA将公司税率从最高边际税率35%降至统一税率21%[657] - TCJA限制净利息费用的税收扣除为调整后收益的30%（某些小企业除外）[657] - TCJA限制净营业亏损（NOLs）扣除为当年应纳税所得额的80%，并取消NOLs的结转回抵[657] - CARES法案暂时（2019或2020纳税年度）将净利息费用税收扣除限制从30%提高到50%[660] - CARES法案追溯并暂时（2021年1月1日前开始的纳税年度）暂停TCJA中NOLs使用的80%收入限制[660] - 自2022年起，TCJA取消研发支出扣除选项，要求纳税人在五年内摊销[659] 净运营亏损情况 - 截至2021年12月31日，公司联邦和州净运营亏损结转额分别为2.108亿美元和1.989亿美元，2033年开始到期[662] - 若三年内大股东所有权累计变动超过50%，净运营亏损结转使用可能受年度限制[662] 系统风险情况 - 公司内部及合作方计算机系统易受多种威胁，虽未发生重大故障或安全漏洞，但发生后可能严重影响业务[663] 股价影响因素 - 证券分析师若不发布研究报告或发布负面评价，公司股价可能下跌[667] 市场风险情况 - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率即时变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[764] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临[765]

合作与商业发展 - Voyager Therapeutics与Pfizer签署许可选项协议，获得3000万美元的预付款及最高6亿美元的潜在行使费用、里程碑付款和版税[12] - Voyager Therapeutics与Pfizer签署了首个载体许可协议，显示出对进一步应用的显著商业开发兴趣[92] 技术与研发进展 - TRACER平台的AAV9衍生载体在非人灵长类动物中显示出40-70倍的中枢神经系统转导能力，相较于传统AAV9[58] - TRACER AAV5衍生载体在非人灵长类动物中实现了约20倍的脑转导改善，相较于AAV9[62] - TRACER平台的初步研究显示出在中枢神经系统中无毒性的前所未有的表达水平[63] - Voyager的TRACER平台正在进行多个载体开发活动，创造价值拐点并吸引商业开发兴趣[12] - TRACER平台的载体在心脏转导方面表现出强劲的能力，并实现部分DRG去靶向[63] - Voyager的载体化抗体平台旨在通过在受影响的脑区域内表达功能性抗体来克服抗体治疗的局限性[70] - Voyager的TRACER平台通过快速的体内进化识别出具有增强组织特异性的AAV载体[21] - Voyager的TRACER平台为下一代基因治疗提供了突破性潜力，克服了第一代AAV载体的局限性[12] - Voyager的TRACER平台正在扩展到心脏和骨骼肌等组织类型的筛选活动[21] 临床研究成果 - 单次静脉注射的抗tau抗体在小鼠tau病模型中观察到病理tau水平减少，最高可达59%[74] - 抗tau抗体的表达在给药后2天即可检测到，7天达到最大水平，持续表达可延续至28天[1] - TRACER AAV载体编码的增强型抗HER2抗体给予小鼠约40%的生存益处[79] - 单次静脉注射的GBA1基因替代疗法在小鼠大脑多个区域实现了300%至660%的GCase活性提升[85] - GBA1基因疗法的目标包括帕金森病、路易体痴呆和戈谢病[85] - 该公司在CNS定向基因疗法方面的基础证据验证了GBA1转基因的DRG组织去靶向方法[85] 市场前景与战略 - Voyager Therapeutics的内部和外部管道正在扩展，具有最佳的潜力[92] - 各种tau病和HER2+脑转移的载体化抗体项目正在开发中[82] - Voyager Therapeutics的TRACER技术有潜力克服第一代AAV载体的局限性和毒性[92]

公司基本情况 - 公司是基因疗法公司，专注开发改变生命的疗法和下一代平台技术，尚未有获批产品和产品销售收入[109][112] - 公司资金主要来源于可赎回可转换优先股私募配售、普通股公开发行和战略合作，如与赛诺菲健赞、艾伯维、Neurocrine的合作及与辉瑞的许可协议[113] - 公司业务战略包括发现、开发、制造和商业化基因疗法项目，以及业务拓展活动，如内授权、合作和外授权[112] 产品研发项目调整 - 2021年8月公司重新评估产品候选组合，决定不独自推进VY - AADC帕金森病治疗项目，停止第一代亨廷顿病项目并启动第二代项目[114][115] - 公司决定停止VY - HTT01的一期/二期临床试验，启动二代亨廷顿病治疗项目[139] VY - AADC项目临床试验情况 - VY - AADC（NBIb - 1817）在两项1期临床试验中，PD - 1101招募15名晚期帕金森病患者分3组，每组5人；PD - 1102招募8名晚期帕金森病患者[121] - VY - AADC（NBIb - 1817）的RESTORE - 1 2期临床试验将计划招募人数从42人增加到约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[125] - RESTORE - 1 2期临床试验选择的最大双侧总剂量为3.6 x 10¹²个载体基因组[126] - RESTORE - 1 2期临床试验的主要疗效终点是12个月时通过患者日记测量的良好开启时间较基线的平均改善情况[127] - 2020年11月，RESTORE - 1 2期临床试验因部分患者MRI异常暂停给药，患者筛查可继续[130] - 2020年12月，FDA对RESTORE - 1临床试验实施临床搁置，2021年1月告知Neurocrine需提供的信息[131] 公司技术平台开发 - 公司开发了TRACER系统用于筛选具有血脑屏障穿越和细胞特异性转导特性的AAV衣壳，并积极与多方讨论将其用于第三方药物开发项目[110] - 公司开发了载体化抗体平台，认为能克服被动免疫的许多挑战[111] 合作项目变动 - 2021年2月，Neurocrine决定于8月2日终止与公司关于VY - AADC项目的合作，公司收回相关知识产权[133] - 2020年9月公司提交VY - HTT01的IND申请，10月被FDA临床搁置，2021年4月搁置解除[138] - 公司与Neurocrine合作开发弗里德赖希共济失调基因疗法，候选疗法在临床前模型中有效[140] - 2020年8月3日，AbbVie终止与公司的两项合作，公司解除研发义务并获相关许可[142][143] - 2021年10月1日公司与辉瑞达成期权和许可协议，辉瑞可评估使用衣壳治疗相关疾病[146] - 辉瑞研究期至2022年10月1日，若行使许可期权则至2024年10月1日，最多可行使两项许可期权[148] - 辉瑞协议中，辉瑞支付公司3000万美元预付款，每次行使选择权支付1000万美元，首个对应许可产品达到相应里程碑公司最多可获1.15亿美元，每个许可产品最多可获1.75亿美元销售里程碑付款，还有中到高个位数百分比的分级特许权使用费[152] 公司设备许可情况 - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获FDA 510(k) clearance，2019年3月将该许可转让给CLPT [160] 财务数据关键指标变化 - 截至2021年9月30日的九个月，公司净亏损7690万美元，累计亏损3.528亿美元[161] - 截至2021年9月30日的九个月，公司确认来自Neurocrine合作的930万美元合作收入，预计可预见的未来大部分收入将来自现有合作协议[164][166] - 2021年第三季度与2020年同期相比，合作收入从1.17843亿美元降至148.2万美元，减少1.16361亿美元[178] - 2021年第三季度与2020年同期相比，研发费用从2503.9万美元降至1791.4万美元，减少712.5万美元[178] - 2021年第三季度与2020年同期相比，一般及行政费用从827.7万美元增至871.4万美元，增加43.7万美元[178] - 2021年第三季度与2020年同期相比，其他收入净额从108.4万美元降至9000美元，减少107.5万美元[178] - 2021年第三季度净亏损2513.7万美元，2020年同期净利润8561.1万美元，减少1.10748亿美元[178] - 公司预计近期因战略重组等因素费用将从当前水平下降，未来若推进相关工作费用将显著增加[161][164] - 2021年和2020年截至9月30日的三个月，合作收入分别为150万美元和1.178亿美元，2021年下降主要因神经内分泌合作研发服务减少及部分合作终止[179] - 2021年和2020年截至9月30日的三个月，研发费用从2500万美元降至1790万美元，减少710万美元[181] - 2021年和2020年截至9月30日的三个月，一般及行政费用从830万美元增至870万美元，增加40万美元[185] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，合作收入分别为930万美元和1.646亿美元，减少1.55249亿美元[190][191] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，研发费用从8680万美元降至5980万美元，减少2700万美元[192] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，一般及行政费用从2670万美元增至2890万美元，增加220万美元[193] - 2021年8月6日公司董事会批准战略重组计划，截至9月30日的三个月产生约200万美元重组成本，其中约90万美元已支付[199][200] - 截至2021年9月30日，公司有现金、现金等价物和有价债务证券1.215亿美元，预计现有资金足以满足到2023年初的运营和资本支出需求[203] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，经营活动净现金使用量分别为6470万美元和7470万美元，2021年减少因VY - AADC项目活动支出降低[204][205] - 2021年2月神经内分泌通知终止VY - AADC相关合作，8月2日生效，此后不再承担该项目研发费用报销义务[202] - 2021年前九个月投资活动提供的净现金为7140万美元，2020年同期为1.345亿美元[206] - 2021年前九个月投资活动净现金主要源于6000万美元的有价证券到期和1260万美元的有价证券销售所得，部分被120万美元的物业和设备采购抵消；2020年前九个月主要源于1.68亿美元的有价证券到期，部分被2500万美元的有价证券采购和850万美元的物业和设备采购抵消[206] - 2021年和2020年前九个月融资活动提供的净现金分别为40万美元和270万美元，源于股票期权行使所得[207] - 公司预计现有现金、现金等价物和有价债务证券足以满足运营费用和资本支出需求至2023年初[211] 公司租赁及风险情况 - 公司非可撤销的办公和实验室空间租赁承诺，2021年剩余时间租赁付款总额预计为210万美元，2025年预计约为960万美元，预计从转租方获得710万美元的转租付款[217] - 公司目前无任何符合美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[218] - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合对利率敏感度受美国利率总体水平变化影响，但投资组合短期期限和低风险特征使利率立即变动100个基点对其公允价值无重大影响[219] - 公司目前未面临外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[220] - 通货膨胀通常会增加公司劳动力成本和临床试验成本，但2021年前三个月和前九个月未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[221] 知识产权协议情况 - 公司签订的知识产权许可协议包含潜在里程碑付款，还可能需支付年度维护费或最低金额，范围从低四位数到低五位数[216]

业绩总结 - 公司在2021年第二季度的财务结果显示，现金流延续至2023年初[5] 用户数据与市场展望 - 公司预计未来的市场表现将受到高程度的不确定性和风险影响[3] 新产品与技术研发 - 公司正在增加对新型靶向AAV外壳的投资，以扩展发现和临床应用[5] - TRACERTM AAV外壳在中枢神经系统、心脏和骨骼肌的靶向组织转导能力提高了10-1000倍，相较于AAV9[10] - 公司在抗tau项目中展示了预临床概念验证，正在探索神经肿瘤适应症[7] - 公司已启动针对脊髓性肌萎缩症(SMA)和与GBA1突变相关疾病的项目[7] - 公司在基因治疗平台上实现了IV给药的潜力，能够支持内部开发和未来合作项目[7] - 公司在新型AAV外壳和筛选平台上生成了新的知识产权[10] 风险与挑战 - 公司在临床试验和监管提交的时间表上存在不确定性和风险[2] - 公司在基因治疗领域的科学方法和整体开发进展面临挑战[2]

公司收入与资金来源 - 公司无获批产品，未产生产品销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[107,108] - 2021年上半年公司从Neurocrine合作中确认了790万美元的合作收入，预计未来大部分收入将来自与Neurocrine的现有合作协议及其他战略关系[149][151] - 2021年和2020年Q2合作收入分别为140万美元和2870万美元，减少2732.4万美元[163][166] - 2021年和2020年H1合作收入分别为790万美元和4670万美元，减少3889万美元[173][174] 公司项目决策与调整 - 2021年8月公司重新评估产品候选组合，决定不再自行推进VY - AADC帕金森病治疗项目，停止第一代亨廷顿病项目并启动第二代项目，还开展了针对多种疾病的基因治疗项目[110,111] - 公司决定不自行推进VY - AADC项目，正评估合作开发和商业化的潜在选择[131] - 公司决定停止第一代亨廷顿病项目VY - HTT01，撤回其IND申请，启动使用新型AAV衣壳的第二代项目[136] 临床试验相关情况 - VY - AADC（NBIb - 1817）在两项1期临床试验中，PD - 1101招募15名晚期帕金森病患者分3组，每组5人；PD - 1102招募8名晚期帕金森病患者，两项试验均完成招募，PD - 1101完成3年随访[116] - RESTORE - 1 2期临床试验原计划招募42人，后修订方案将计划招募人数增至约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[119,121] - RESTORE - 1 2期临床试验选择的最大总双侧剂量为3.6 x 10¹²个载体基因组[122] - RESTORE - 1 2期临床试验的主要疗效终点是12个月时患者良好“开期”时间较基线的平均改善情况，还设置了多个次要终点并记录相关数据[123,124] - 2020年11月，数据监测委员会建议暂停RESTORE - 1 2期临床试验患者给药，公司和Neurocrine决定推迟恢复患者筛查[125] - 2020年12月，FDA对RESTORE - 1临床试验实施临床搁置，并于2021年1月告知Neurocrine需提供的信息[126] - 2021年1月数据监测委员会（DSMB）审查患者数据，认为RESTORE - 1 2期临床试验中观察到的MRI异常临床意义不确定，并要求Neurocrine提供VY - AADC临床项目患者信息[127] 公司技术与平台开发 - 公司开发了TRACER系统用于筛选具有特定特性的AAV衣壳，还开发了载体化抗体平台[105,106] - 2021年5月公司展示新数据，开发的新型AAV衣壳静脉注射后在非人灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，脊髓中高100倍[144] - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获FDA 510(k) clearance，2019年3月将许可转让给CLPT[145] 公司合作关系变化 - 公司与Neurocrine合作开发的VY - AADC（NBIb - 1817）获FDA再生医学先进疗法（RMAT）指定和快速通道指定[112,113] - 2021年2月Neurocrine通知终止与公司关于VY - AADC项目的合作，8月2日生效，公司重新获得该项目全球知识产权[128] - 公司与Neurocrine合作开发治疗弗里德赖希共济失调的基因疗法，在临床前模型中显示出改善感官功能和拯救疾病表型的效果[137][139] - 2020年8月3日，AbbVie终止与公司的两项合作，公司解除研发义务，保留相关知识产权许可[141] 公司财务关键指标变化（季度对比） - 2021年和2020年Q2研发费用分别为1950.5万美元和2942.3万美元，减少991.8万美元[163][168] - 2021年和2020年Q2行政费用分别为1043.7万美元和823.9万美元，增加219.8万美元[163][171] - 2021年和2020年Q2其他净收支分别为 - 153.5万美元和30万美元，减少183.5万美元[163][165] - 2021年和2020年Q2净亏损分别为3012万美元和868.1万美元，增加2143.9万美元[163][165] 公司财务关键指标变化（半年度对比） - 公司2021年上半年净亏损5180万美元，截至2021年6月30日累计亏损3.277亿美元[146] - 2021年和2020年H1研发费用分别为4185.1万美元和6171.8万美元，减少1986.7万美元[173][175] - 2021年和2020年H1行政费用分别为2018.1万美元和1844.4万美元，增加173.7万美元[173][177] - 2021年和2020年H1其他净收入分别为240.5万美元和47万美元，增加193.5万美元[173][177] - 2021年和2020年H1净亏损分别为5176.9万美元和3294.4万美元，增加1882.5万美元[173] 公司成本构成与变化 - 外部研发成本约1690万美元，员工和承包商相关成本约500万美元，设施成本增加约200万美元，许可费增加100万美元，薪酬成本和基于股票的薪酬增加130万美元，行政职能人员减少节省约30万美元，法律和知识产权相关费用减少约20万美元[180] 公司战略重组情况 - 2021年8月6日董事会批准战略重组计划，预计第三季度基本完成并记录重组费用，预计产生约200万美元重组成本[181][182] 公司资金状况与现金流 - 截至2021年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券1.43亿美元，预计现有资金足以满足运营和资本支出需求至2023年初[185] - 2021年上半年经营活动净现金使用量为4401.1万美元，2020年同期为4999.9万美元；投资活动净现金流入为5703万美元，2020年同期为1.07155亿美元；融资活动净现金流入为38.5万美元，2020年同期为216.7万美元[186] - 2021年上半年经营活动现金使用量减少主要因Neurocrine终止参与VY - AADC项目后相关活动支出降低[187][189] - 2021年上半年投资活动净现金流入主要来自4500万美元有价证券到期和1260万美元有价证券出售所得，部分被60万美元物业和设备采购抵消[190] - 2021年和2020年上半年融资活动净现金流入分别为40万美元和220万美元，源于股票期权行使所得[191] 公司费用预期与资金需求 - 公司预计近期费用因战略重组等减少，未来因研发等增加，需大量额外资金[192] 公司租赁承诺情况 - 公司非可撤销经营租赁承诺在2021年剩余时间租赁成本总计410万美元，2025年预计约960万美元[201] 公司市场风险情况 - 公司受利率变化市场风险影响，100个基点利率变动对投资组合公允价值无重大影响，目前无外汇汇率市场风险[204][205] 公司财务报告内部控制情况 - 截至2021年6月30日的三个月内，公司财务报告内部控制无重大变化[210]

公司业务概况 - 公司是临床阶段基因疗法公司，专注严重神经疾病治疗，无获批产品和产品销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[105][109] 公司基因疗法管线项目 - 公司基因疗法管线包括亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、tau相关疾病等项目，还与Neurocrine合作开展弗里德赖希共济失调等项目[110] VY - AADC项目情况 - VY - AADC（NBIb - 1817）用于治疗帕金森病，获FDA再生医学先进疗法和快速通道指定，RESTORE - 1 2期临床试验于2020年12月被临床搁置，Neurocrine于2021年2月通知终止该项目合作，8月2日生效[111][112] - 公司因新的临床前项目和VY - HTT01项目优先级，决定终止后不自行推进VY - AADC项目，期望确定前进路径后将其交给合作伙伴[113] - 公司将VY - AADC（NBIb - 1817）生产从哺乳动物细胞系统转向昆虫源细胞和杆状病毒/Sf9制造工艺[121] - RESTORE - 1 2期临床试验原计划招募42名患者，后修订方案将计划招募人数增至约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[123] - RESTORE - 1二期临床试验选择最高达3.6 x 10¹²载体基因组的剂量[124] - RESTORE - 1二期临床试验主要疗效终点是12个月时患者良好开启时间较基线的平均改善[125] - 2020年11月，RESTORE - 1二期临床试验数据监测委员会建议暂停患者给药[129] - 2020年12月，FDA对RESTORE - 1临床试验实施临床搁置[130] - 2021年2月，Neurocrine决定于8月2日终止与公司关于VY - AADC项目的合作[132] PD - 1101和PD - 1102试验情况 - PD - 1101试验招募15名晚期帕金森病患者分3组，每组5人；PD - 1102试验招募8名晚期帕金森病患者[114] - PD - 1101试验三年数据显示，一次治疗使日记“OFF”时间平均减少0.15 - 1.91小时（基线4.28 - 4.93小时），无麻烦异动症的“ON”时间平均增加0.26 - 2.23小时（基线10.32 - 10.46小时），UPDRS第三部分停药评分改善 - 10.2至 - 19.0分（基线35.8 - 38.2分），2、3组帕金森病药物需求分别平均减少322.0和441.2mg/天（基线1507.0和1477.0mg/天）[116][117][118] - PD - 1102试验7名患者两年数据显示，VY - AADC（NBIb - 1817）使日记报告的“OFF”时间平均减少3.2小时（基线9.3小时），良好“ON”时间增加2.1小时（基线6.6小时），UPDRS第三部分停药评分改善 - 12.0分（基线34.4分），帕金森病药物需求平均减少439.5mg/天（基线1500.9mg/天）[119] - 两项试验初步安全数据表明VY - AADC（NBIb - 1817）总体耐受性良好，无研究药物相关严重不良事件[120] VY - HTT01项目情况 - VY - HTT01计划于2021年第四季度在美国多地启动1/2期VYTAL临床试验[138] - 公司计划在VY - HTT01的VYTAL 1/2期临床试验中使用V - TAG或ClearPoint系统[147] VY - FXN01项目情况 - 公司与Neurocrine合作开发的VY - FXN01处于临床前开发阶段[140] 公司合作终止情况 - 2020年8月3日，AbbVie终止与公司的两项合作[143] 公司新型AAV衣壳情况 - 公司开发的新型AAV衣壳静脉注射后在非人类灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，脊髓中高100倍[145] - 公司计划在2021年上半年的科学会议上展示新型血脑屏障穿透性衣壳的新数据[146] V - TAG设备情况 - 公司开发的V - TAG设备于2018年7月获FDA 510(k)批准，2019年3月将相关许可转让给CLPT [147] 公司财务关键指标（亏损情况） - 2021年第一季度净亏损2160万美元，截至2021年3月31日累计亏损2.976亿美元[148] 公司财务关键指标（合作收入情况） - 2021年第一季度确认来自Neurocrine合作的650万美元合作收入，预计未来大部分收入将来自现有合作协议[150][152] - 合作收入减少主要因Neurocrine合作研发服务减少及部分合作终止，预计2021年合作收入低于2020年同期[166][167] 公司财务关键指标（费用情况） - 2021年第一季度研发费用从2020年同期的3230万美元降至2230万美元，主要因合作终止减少外部研发成本和人员相关成本[169][173] - 2021年第一季度管理费用从2020年同期的1020万美元降至970万美元[174] - 公司预计未来研发费用和管理费用将增加，以支持产品研发和临床试验[158][160] 公司财务关键指标（其他收入情况） - 2021年第一季度其他收入约390万美元，2020年同期约20万美元，主要与CLPT股票投资未实现收益和有价证券利息收入有关[174] 公司财务关键指标（现金情况） - 截至2021年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券1.531亿美元[177] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为2130万美元，2020年同期为2880万美元，同比减少[179] - 2021年第一季度投资活动净现金流入为3460万美元，2020年同期为1.09亿美元，主要来自有价证券到期[180] - 2021年和2020年第一季度融资活动净现金流入极少，与股票期权行使所得款项有关[181] 公司资金需求及成本预计 - 公司预计现有资金及Neurocrine的报销款能满足运营和资本支出需求至2022年年中[177][183][184] - 公司未来资本需求受产品研发、合作进展、监管审查等多因素影响[185] - 公司预计2021年剩余时间租赁成本总计600万美元，2025年约为960万美元[192] 公司市场风险情况 - 公司无表外安排，目前不受外汇汇率变动的市场风险影响[194][198] - 公司受利率变动的市场风险影响，100个基点的利率变动对投资组合公允价值无重大影响[195][197] - 公司认为2021年第一季度通胀对业务、财务状况和经营成果无重大影响[199] 疫情对公司的影响 - 受COVID - 19影响，公司减少马萨诸塞州设施的现场活动，优先进行临床前关键实验[171][172]

财务数据和关键指标变化 - 2020年末公司现金、现金等价物和可销售债务证券为1.748亿美元，2019年末为2.815亿美元 [22] - 2020年第四季度合作收入为650万美元，全年为1.711亿美元，2019年同期分别为3270万美元和1.044亿美元 [22] - 2020年第四季度净亏损1590万美元，全年净收入3670万美元，2019年同期分别为净亏损1260万美元和4360万美元 [23] - 2020年第四季度研发费用为2200万美元，全年为1.088亿美元，2019年同期分别为3660万美元和1.197亿美元 [24] - 2020年第四季度总务和行政费用为830万美元，全年为3500万美元，2019年同期分别为990万美元和3630万美元 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 亨廷顿病项目 - 治疗候选药物VY - HTT01是一种AB1基因疗法，编码一种新型微RNA，旨在减少人类HTT信使RNA [11] - 已提交IND申请，但被FDA置于临床搁置状态，待解决CMC相关问题，包括药物设备兼容性和药物物质及产品表征 [13] 帕金森病项目 - VY - AADC项目的RESTORE - 1试验于2020年12月被FDA置于临床搁置状态，原因是观察到部分研究参与者出现MRI异常 [19] 新型衣壳发现项目 - 利用示踪功能筛选技术在非人灵长类动物中寻找新型衣壳，这些衣壳具有更好的血脑屏障穿透能力 [17] - 已对第一个专有文库中的衣壳进行了表征，取得了显著成果，并计划在2021年上半年的科学会议上分享NHP数据 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于将基因疗法应用于严重神经系统疾病，打造了基因疗法和神经科学领域的世界级专家团队 [9] - 2021年公司的重点包括：对亨廷顿病项目的IND申请向FDA提供回复，启动首次人体试验；展示新型衣壳的非人灵长类动物数据；更新帕金森病项目的潜在进展路径；宣布临床前管线的新项目并提供更新 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司工作具有挑战性，但对患者和家属的潜在回报巨大，公司决心坚定不移 [9] - 公司有望进入为严重神经系统疾病患者提供变革性疗法的新阶段 [9] 其他重要信息 - 公司在2020年通过18次科学会议演讲和4篇同行评审期刊出版物，对整体管线和平台进行了更新 [7] - 公司在董事会、SAD和高级管理层层面进行了关键人员补充 [7] 问答环节所有提问和回答 问题1: 关于HTT临床搁置，公司需要完成什么以及提交给FDA的完整回复内容 - 公司表示FDA的担忧仅限于CMC问题，无临床前安全性或毒性方面的担忧，需向第三方获取设备相关信息，并生成基因治疗产品与套管、管道和注射器等的生物相容性数据，这些将是回复FDA的重要内容 [29] 问题2: 关于RESTORE试验，未来几个月希望了解哪些信息以阐明MRI异常的原因和后果 - 公司称将获取1期患者后期的成像数据、额外的临床评估以及RESTORE - 1患者的额外PET扫描数据，这些信息由Neurocrine收集，公司提供支持 [31] 问题3: 公司如何对管线进行优先级排序，是否仍计划独立开发VY - AADC - 公司表示目前重点是获取DSMB要求的额外信息，以做出关于VY - AADC项目的最佳决策，当前管线的关键优先级是亨廷顿病项目，提交完整回复并推进早期阶段项目 [36] 问题4: 新型衣壳项目的下一步计划和总体战略 - 公司称首批衣壳处于高级表征阶段，包括了解其可制造性和识别相关受体，还有多个文库正在进行示踪筛选，后续将部署示踪平台，探索对神经AV基因疗法有益的其他衣壳特性 [38][39] 问题5: 公司对帕金森病基因疗法的看法是否因临床搁置而改变，如何回应投资者对基因疗法的负面看法 - 公司强调患者安全是首要任务，VY - AADC项目的重点是确定放射学发现的临床意义，同时指出AAV与慢病毒在安全性方面有所不同，预计面临的挑战有限，新型衣壳可能降低全身给药剂量，带来安全和疗效方面的益处 [43][44] 问题6: 帕金森病项目需要进行哪些协议修订，对亨廷顿病项目有何借鉴意义 - 公司表示协议修订主要是增加DSMB要求的额外成像和临床评估，不预计给药途径或输注程序有重大变化，两个项目在载体、治疗机制、剂量和非人类灵长类动物安全数据方面存在差异，亨廷顿病项目有广泛的非人类灵长类动物安全数据支持 [49][50] 问题7: Neurocrine合作关系解除的财务影响，以及新型衣壳资产的应用领域 - 公司预计2021年末现金和现金等价物为5000 - 6000万美元，资金可维持到2022年年中，目前Neurocrine项目终止无实际影响，新型衣壳的早期研究旨在通过静脉给药实现大脑不同区域靶细胞的良好转导，公司将根据衣壳分布与神经病理学匹配的原则推进项目 [53][54] 问题8: 帕金森病1期研究的23名患者是否出现MRI异常，DSMB是否要求查看1期试验的MRI图像 - 公司称DSMB要求审查1期B患者的MRI扫描，1期研究和RESTORE 1的成像时间不同，在获得1期患者的长期成像数据之前，无法进行有效比较 [57] 问题9: 为什么认为亨廷顿病项目可能是同类最佳疗法，除安全性外，临床前数据还有哪些具体信息 - 公司表示临床前研究表明该项目构建体有效，给药途径可实现HTT的广泛分布，转基因啮齿动物模型显示有强大的表型拯救效果，公司还将在今年展示非人类灵长类动物的长期实验结果 [59]

公司业务定位与合作情况 - 公司是临床阶段的基因治疗公司，专注于为严重神经系统疾病患者开发改变生活的治疗方法，构建了基因治疗平台[612] - 公司与Neurocrine的合作协议中，VY - AADC项目于2021年8月2日终止，其他项目协议仍有效，终止后Neurocrine不再报销该项目研发费用[615][617] - 公司目前与Neurocrine有合作协议[688] 财务数据关键指标变化 - 公司2020年实现净收入3670万美元，主要因与艾伯维合作终止的收入确认；截至2020年12月31日，累计亏损2.759亿美元；2019年和2018年净亏损分别为4360万美元和8830万美元[618] - 2020年合作收入为1.711亿美元，2019年为1.044亿美元，增长6670万美元[649][650] - 2020年研发费用为1.088亿美元，2019年为1.197亿美元，减少1090万美元[649][653] - 2020年一般及行政费用为3500万美元，2019年为3630万美元，减少130万美元[649][657] - 2020年其他收入为940万美元，2019年为810万美元，增加125万美元[649][657] - 2020年净收入为3670万美元，2019年净亏损为4360万美元，增加8030万美元[649] - 2019年合作收入较2018年增加9677.2万美元，研发费用增加5483万美元，一般及行政费用增加252.6万美元[658] - 2019年净亏损较2018年减少4469.1万美元[658] - 2019年合作收入为1.044亿美元，较2018年的760万美元增加9680万美元，主要因赛诺菲健赞合作终止及新合作开展[659] - 2019年研发费用从6490万美元增至1.197亿美元，增加5480万美元，主要因VY - AADC和亨廷顿项目相关成本增加[661] - 2019年一般及行政费用从3380万美元增至3630万美元，增加250万美元，主要因员工薪酬和设施成本增加[662] - 2019年和2018年利息及其他收入分别为810万美元和260万美元，2019年可交易证券余额增加2.35亿美元[663] - 2019年无所得税应付，2018年记录了20万美元的所得税收益[664] - 截至2020年12月31日，公司有现金、现金等价物和可交易债务证券1.748亿美元，预计可支撑到2022年年中[667] - 2020年经营活动净现金使用9670万美元，主要因一次性确认1.052亿美元递延收入[670] - 2019年经营活动净现金提供4870万美元，主要因合作预付款增加1.57亿美元[671] - 2020年投资活动净现金提供1.13亿美元，主要因可交易证券到期收益1.955亿美元[673] - 2019年融资活动净现金提供8100万美元，主要因向Neurocrine发行普通股及股票期权行使收益[677] 各业务线数据关键指标变化 - 2020年公司从艾伯维Tau合作、艾伯维α - 突触核蛋白合作和Neurocrine合作分别确认5080万美元、6370万美元和5670万美元的合作收入，其中艾伯维Tau合作含终止相关的4630万美元，艾伯维α - 突触核蛋白合作含终止相关的5890万美元[620] - 2020年因终止艾伯维两项合作，确认相关研究服务收入，其中艾伯维Tau合作确认5080万美元，艾伯维α - 突触核蛋白合作确认6370万美元[650] - 2020年神经内分泌合作确认收入5670万美元，预计VY - AADC项目合作终止将使相关收入减少[651] 未来费用与收入预期 - 公司预计未来将继续产生重大费用和运营亏损，费用会因多项活动显著增加[618][619] - 公司尚未从产品销售中获得收入，预计可预见的未来也不会，未来收入主要来自与Neurocrine的合作协议及其他战略合作，若开发成功也可能有产品销售收入[620] 成本费用构成及变化原因 - 研发费用主要包括员工相关费用、第三方研究费用等，预计未来会增加，但Neurocrine部分终止合作协议会减少VY - AADC项目的研发成本，若RESTORE - 1二期临床试验赞助权转回公司，研发成本将显著增加[621][623][627] - 一般及行政费用主要包括高管等人员薪资及相关成本等，预计未来会增加以支持研发活动和作为上市公司的运营[628][629] - 利息和其他收入（费用）主要包括有价债务证券的利息收入和对ClearPoint Neuro, Inc.的股权投资损益[630] - 2020年研发费用减少主要因外部研发成本减少约1950万美元，被员工及顾问薪酬成本增加约670万美元和设施等成本增加约190万美元抵消[653][656] 收入确认政策 - 公司自2018年1月1日起采用ASC 606规定确认收入，按五步模型确定应确认的收入金额[634][636] 公司其他情况 - 公司预计2021年租赁成本总计780万美元，2025年约为960万美元[687] - 公司知识产权许可协议的潜在里程碑付款取决于产品开发，年度维护费或最低应付金额从四位数低端到五位数低端不等[686] - 公司业务合同一般可在提前30至90天书面通知的情况下随时取消[685] - 公司目前没有任何符合美国证券交易委员会规定的资产负债表外安排[689] - 公司此前符合“较小报告公司”标准，提交本次10 - K年度报告后将不再适用相关简化披露要求[690] - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[691] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临该风险[692] - 通胀通常会增加公司劳动力和临床试验成本，但2020年对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[692] - 公司预计通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排等方式满足资金需求，若通过出售股权或股权关联证券融资，股东权益将被稀释[683]

公司业务概况 - 公司是临床阶段基因疗法公司，专注严重神经疾病治疗，无获批产品和销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[142][145] - 公司基因疗法管线涵盖帕金森病、亨廷顿病等多种严重神经疾病适应症[146] VY - AADC（NBIb - 1817）帕金森病试验数据 - VY - AADC（NBIb - 1817）的PD - 1101试验招募15名晚期帕金森病患者分三组，PD - 1102试验招募8名晚期帕金森病患者[148] - PD - 1101三年数据显示，一次治疗使日记“OFF”时间平均减少0.15 - 1.91小时（基线4.28 - 4.93小时），无麻烦异动症的“ON”时间平均增加0.26 - 2.23小时（基线10.32 - 10.46小时），UPDRS第三部分停药评分改善 - 10.2至 - 19.0分（基线35.8 - 38.2分），2、3组帕金森病药物需求分别平均减少322.0和441.2mg/天（基线1507.0和1477.0mg/天）[150] - PD - 1102两年数据显示，7名患者日记“OFF”时间平均减少3.2小时（基线9.3小时），良好“ON”时间平均增加2.1小时（基线6.6小时），UPDRS第三部分停药评分改善 - 12.0分（基线34.4分），帕金森病药物需求平均减少439.5mg/天（基线1500.9mg/天）[151] RESTORE - 1二期临床试验情况 - RESTORE - 1二期临床试验计划将招募人数从42名增至约85名，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[153][154] - RESTORE - 1二期临床试验选择最高剂量为3.6 x 10¹²载体基因组[155] - RESTORE - 1二期临床试验主要疗效终点是12个月时患者日记记录的良好“ON”时间较基线的平均改善[156] - 2020年11月RESTORE - 1二期临床试验因数据安全监测委员会要求暂停患者给药，公司决定推迟恢复患者筛查直至评估完成[158] - 新冠疫情使公司临床研究进度放缓，预计RESTORE - 1二期临床试验入组速度将持续减慢[200][201][202] 临床试验计划与预期 - 公司和Neurocrine预计2021年上半年启动RESTORE - 2三期临床试验，若结果积极，可能为VY - AADC（NBIb - 1817）提交生物制品许可申请[159] 与赛诺菲健赞合作费用情况 - 公司向赛诺菲健赞支付1000万美元预付款，并同意在提交包含亨廷顿项目相关知识产权的产品候选药物的IND申请后15天内支付1000万美元里程碑付款[163] - 公司需向赛诺菲健赞支付超过指定阈值的亨廷顿项目终止后产品分许可收入的50%，以及超过指定阈值的弗里德赖希共济失调项目终止后产品在美国以外分许可收入的低两位数百分比[163] - 公司同意就亨廷顿项目终止后产品的净销售额支付低个位数特许权使用费[163] - 截至赛诺菲健赞终止协议生效日，公司放弃约40万美元未使用的实物服务权利[163] 公司财务关键指标（2020年前9个月） - 2020年前9个月公司净收入为5270万美元，主要因与艾伯维先前合作终止的收入确认[176] - 截至2020年9月30日，公司累计亏损[176] - 2020年前九个月，公司从艾伯维Tau合作项目获得5080万美元合作收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作项目获得6370万美元合作收入，从Neurocrine合作项目获得5010万美元合作收入[179] - 2020年和2019年前九个月，合作收入分别为1.646亿美元和7170万美元，增长了9287.4万美元[207][208] - 2020年和2019年前九个月，研发费用分别为8680万美元和8320万美元，增加了360万美元[211] - 2020年和2019年前九个月，一般及行政费用分别为2670万美元和2640万美元，增加了30万美元[212] - 截至2020年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券2亿美元[215] - 2020年和2019年前九个月，经营活动净现金分别为 - 7470万美元和7200万美元[216][217] - 2020年和2019年前九个月，投资活动净现金分别为1.345亿美元和 - 1.169亿美元[216][218] - 2020年和2019年前九个月，融资活动净现金分别为270万美元和8070万美元[216][220] 公司财务关键指标（2020年和2019年第三季度对比） - 2020年和2019年第三季度，公司合作收入分别为1.178亿美元和2040万美元，2020年增长主要因8月终止艾伯维合作项目[193][194] - 2020年第三季度，公司从艾伯维Tau合作项目确认4720万美元研究服务收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作项目确认5940万美元研究服务收入，从Neurocrine合作项目确认1120万美元研究服务和成本补偿收入[194][195] - 2020年和2019年第三季度，公司研发费用分别为2500万美元和2980万美元，减少470万美元[193][197] - 2020年第三季度研发费用减少主要因外部研发成本减少约680万美元，被员工和顾问薪酬成本增加170万美元及设施和其他成本增加约30万美元抵消[197][198] - 2020年和2019年第三季度，公司净亏损分别为8561.1万美元和1500.6万美元，亏损增加1.00617亿美元[193] - 2020年第三季度，一般及行政费用从850万美元降至830万美元，减少了20万美元[204] - 2020年和2019年第三季度，利息及其他收入分别约为110万美元和280万美元[205] 公司产品生产与研发进展 - 公司使用杆状病毒/Sf9系统生产的VY - AADC (NBIb - 1817)用于RESTORE - 1 2期临床试验和计划中的RESTORE - 2 3期临床试验[160] - 2020年9月公司提交VY - HTT01用于亨廷顿病1b期临床试验的IND申请，10月FDA对该申请实施临床搁置[166] - 公司与Neurocrine合作开发的VY - FXN01用于弗里德赖希共济失调的治疗，目前处于临床前开发阶段[168] 公司合作终止情况 - 公司与艾伯维的两项合作于2020年8月3日终止，公司不再承担未来研发义务[171] 公司费用与亏损预期 - 公司预计在可预见的未来继续产生重大费用和经营亏损，费用将达2.6亿美元[177] - 公司预计研发成本和一般及行政费用在未来将显著增加[177][186][188] 公司财务标准采用情况 - 公司于2020年1月1日采用ASU 2016 - 13和ASU 2018 - 13标准，对合并财务报表和相关披露无重大影响[191][192] 公司资金情况与运营需求 - 基于当前运营计划，公司现有资金预计能满足到2022年年中的运营和资本支出需求[222] 公司租赁承诺情况 - 截至2020年9月30日，公司运营租赁承诺总额为41360000美元，其中2020年需支付1490000美元，1 - 3年需支付12461000美元，3 - 5年需支付13220000美元，超过5年需支付14189000美元[227] - 2020年3月签订的75 Hayden Avenue设施租赁协议，预计合同义务约为25600000美元，将在10年租赁期内支付[228] 公司身份相关情况 - 公司作为新兴成长公司（EGC），将保持该身份至以下较早时间：年度总收入达10.7亿美元或以上的财年最后一天；2020年12月31日；过去三年发行超过10亿美元非可转换债务的日期；被SEC规则视为大型加速申报公司的日期，预计2021年1月1日失去该身份[233] - 公司作为较小报告公司，若非关联公众流通股超过2.5亿美元且年收入至少1亿美元，或年收入低于1亿美元且非关联公众流通股超过7亿美元，将不再符合该身份，因2019财年收入超1亿美元，预计2021年失去该身份[234][235] 公司市场风险情况 - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[236] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[237] 通胀对公司影响情况 - 通胀通常会增加公司劳动力成本和临床试验成本，但2020年3月和9月30日止期间，通胀对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[238]