公司业务定位与合作情况 - 公司是临床阶段的基因治疗公司，专注于为严重神经系统疾病患者开发改变生活的治疗方法，构建了基因治疗平台[612] - 公司与Neurocrine的合作协议中，VY - AADC项目于2021年8月2日终止，其他项目协议仍有效，终止后Neurocrine不再报销该项目研发费用[615][617] - 公司目前与Neurocrine有合作协议[688] 财务数据关键指标变化 - 公司2020年实现净收入3670万美元，主要因与艾伯维合作终止的收入确认；截至2020年12月31日，累计亏损2.759亿美元；2019年和2018年净亏损分别为4360万美元和8830万美元[618] - 2020年合作收入为1.711亿美元，2019年为1.044亿美元，增长6670万美元[649][650] - 2020年研发费用为1.088亿美元，2019年为1.197亿美元，减少1090万美元[649][653] - 2020年一般及行政费用为3500万美元，2019年为3630万美元，减少130万美元[649][657] - 2020年其他收入为940万美元，2019年为810万美元，增加125万美元[649][657] - 2020年净收入为3670万美元，2019年净亏损为4360万美元，增加8030万美元[649] - 2019年合作收入较2018年增加9677.2万美元，研发费用增加5483万美元，一般及行政费用增加252.6万美元[658] - 2019年净亏损较2018年减少4469.1万美元[658] - 2019年合作收入为1.044亿美元，较2018年的760万美元增加9680万美元，主要因赛诺菲健赞合作终止及新合作开展[659] - 2019年研发费用从6490万美元增至1.197亿美元，增加5480万美元，主要因VY - AADC和亨廷顿项目相关成本增加[661] - 2019年一般及行政费用从3380万美元增至3630万美元，增加250万美元，主要因员工薪酬和设施成本增加[662] - 2019年和2018年利息及其他收入分别为810万美元和260万美元，2019年可交易证券余额增加2.35亿美元[663] - 2019年无所得税应付，2018年记录了20万美元的所得税收益[664] - 截至2020年12月31日，公司有现金、现金等价物和可交易债务证券1.748亿美元，预计可支撑到2022年年中[667] - 2020年经营活动净现金使用9670万美元，主要因一次性确认1.052亿美元递延收入[670] - 2019年经营活动净现金提供4870万美元，主要因合作预付款增加1.57亿美元[671] - 2020年投资活动净现金提供1.13亿美元，主要因可交易证券到期收益1.955亿美元[673] - 2019年融资活动净现金提供8100万美元，主要因向Neurocrine发行普通股及股票期权行使收益[677] 各业务线数据关键指标变化 - 2020年公司从艾伯维Tau合作、艾伯维α - 突触核蛋白合作和Neurocrine合作分别确认5080万美元、6370万美元和5670万美元的合作收入，其中艾伯维Tau合作含终止相关的4630万美元，艾伯维α - 突触核蛋白合作含终止相关的5890万美元[620] - 2020年因终止艾伯维两项合作，确认相关研究服务收入，其中艾伯维Tau合作确认5080万美元，艾伯维α - 突触核蛋白合作确认6370万美元[650] - 2020年神经内分泌合作确认收入5670万美元，预计VY - AADC项目合作终止将使相关收入减少[651] 未来费用与收入预期 - 公司预计未来将继续产生重大费用和运营亏损，费用会因多项活动显著增加[618][619] - 公司尚未从产品销售中获得收入，预计可预见的未来也不会，未来收入主要来自与Neurocrine的合作协议及其他战略合作，若开发成功也可能有产品销售收入[620] 成本费用构成及变化原因 - 研发费用主要包括员工相关费用、第三方研究费用等，预计未来会增加，但Neurocrine部分终止合作协议会减少VY - AADC项目的研发成本，若RESTORE - 1二期临床试验赞助权转回公司，研发成本将显著增加[621][623][627] - 一般及行政费用主要包括高管等人员薪资及相关成本等，预计未来会增加以支持研发活动和作为上市公司的运营[628][629] - 利息和其他收入（费用）主要包括有价债务证券的利息收入和对ClearPoint Neuro, Inc.的股权投资损益[630] - 2020年研发费用减少主要因外部研发成本减少约1950万美元，被员工及顾问薪酬成本增加约670万美元和设施等成本增加约190万美元抵消[653][656] 收入确认政策 - 公司自2018年1月1日起采用ASC 606规定确认收入，按五步模型确定应确认的收入金额[634][636] 公司其他情况 - 公司预计2021年租赁成本总计780万美元，2025年约为960万美元[687] - 公司知识产权许可协议的潜在里程碑付款取决于产品开发，年度维护费或最低应付金额从四位数低端到五位数低端不等[686] - 公司业务合同一般可在提前30至90天书面通知的情况下随时取消[685] - 公司目前没有任何符合美国证券交易委员会规定的资产负债表外安排[689] - 公司此前符合“较小报告公司”标准，提交本次10 - K年度报告后将不再适用相关简化披露要求[690] - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[691] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临该风险[692] - 通胀通常会增加公司劳动力和临床试验成本，但2020年对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[692] - 公司预计通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排等方式满足资金需求，若通过出售股权或股权关联证券融资，股东权益将被稀释[683]

公司业务概况 - 公司是临床阶段基因疗法公司，专注严重神经疾病治疗，无获批产品和销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[142][145] - 公司基因疗法管线涵盖帕金森病、亨廷顿病等多种严重神经疾病适应症[146] VY - AADC（NBIb - 1817）帕金森病试验数据 - VY - AADC（NBIb - 1817）的PD - 1101试验招募15名晚期帕金森病患者分三组，PD - 1102试验招募8名晚期帕金森病患者[148] - PD - 1101三年数据显示，一次治疗使日记“OFF”时间平均减少0.15 - 1.91小时（基线4.28 - 4.93小时），无麻烦异动症的“ON”时间平均增加0.26 - 2.23小时（基线10.32 - 10.46小时），UPDRS第三部分停药评分改善 - 10.2至 - 19.0分（基线35.8 - 38.2分），2、3组帕金森病药物需求分别平均减少322.0和441.2mg/天（基线1507.0和1477.0mg/天）[150] - PD - 1102两年数据显示，7名患者日记“OFF”时间平均减少3.2小时（基线9.3小时），良好“ON”时间平均增加2.1小时（基线6.6小时），UPDRS第三部分停药评分改善 - 12.0分（基线34.4分），帕金森病药物需求平均减少439.5mg/天（基线1500.9mg/天）[151] RESTORE - 1二期临床试验情况 - RESTORE - 1二期临床试验计划将招募人数从42名增至约85名，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[153][154] - RESTORE - 1二期临床试验选择最高剂量为3.6 x 10¹²载体基因组[155] - RESTORE - 1二期临床试验主要疗效终点是12个月时患者日记记录的良好“ON”时间较基线的平均改善[156] - 2020年11月RESTORE - 1二期临床试验因数据安全监测委员会要求暂停患者给药，公司决定推迟恢复患者筛查直至评估完成[158] - 新冠疫情使公司临床研究进度放缓，预计RESTORE - 1二期临床试验入组速度将持续减慢[200][201][202] 临床试验计划与预期 - 公司和Neurocrine预计2021年上半年启动RESTORE - 2三期临床试验，若结果积极，可能为VY - AADC（NBIb - 1817）提交生物制品许可申请[159] 与赛诺菲健赞合作费用情况 - 公司向赛诺菲健赞支付1000万美元预付款，并同意在提交包含亨廷顿项目相关知识产权的产品候选药物的IND申请后15天内支付1000万美元里程碑付款[163] - 公司需向赛诺菲健赞支付超过指定阈值的亨廷顿项目终止后产品分许可收入的50%，以及超过指定阈值的弗里德赖希共济失调项目终止后产品在美国以外分许可收入的低两位数百分比[163] - 公司同意就亨廷顿项目终止后产品的净销售额支付低个位数特许权使用费[163] - 截至赛诺菲健赞终止协议生效日，公司放弃约40万美元未使用的实物服务权利[163] 公司财务关键指标（2020年前9个月） - 2020年前9个月公司净收入为5270万美元，主要因与艾伯维先前合作终止的收入确认[176] - 截至2020年9月30日，公司累计亏损[176] - 2020年前九个月，公司从艾伯维Tau合作项目获得5080万美元合作收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作项目获得6370万美元合作收入，从Neurocrine合作项目获得5010万美元合作收入[179] - 2020年和2019年前九个月，合作收入分别为1.646亿美元和7170万美元，增长了9287.4万美元[207][208] - 2020年和2019年前九个月，研发费用分别为8680万美元和8320万美元，增加了360万美元[211] - 2020年和2019年前九个月，一般及行政费用分别为2670万美元和2640万美元，增加了30万美元[212] - 截至2020年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券2亿美元[215] - 2020年和2019年前九个月，经营活动净现金分别为 - 7470万美元和7200万美元[216][217] - 2020年和2019年前九个月，投资活动净现金分别为1.345亿美元和 - 1.169亿美元[216][218] - 2020年和2019年前九个月，融资活动净现金分别为270万美元和8070万美元[216][220] 公司财务关键指标（2020年和2019年第三季度对比） - 2020年和2019年第三季度，公司合作收入分别为1.178亿美元和2040万美元，2020年增长主要因8月终止艾伯维合作项目[193][194] - 2020年第三季度，公司从艾伯维Tau合作项目确认4720万美元研究服务收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作项目确认5940万美元研究服务收入，从Neurocrine合作项目确认1120万美元研究服务和成本补偿收入[194][195] - 2020年和2019年第三季度，公司研发费用分别为2500万美元和2980万美元，减少470万美元[193][197] - 2020年第三季度研发费用减少主要因外部研发成本减少约680万美元，被员工和顾问薪酬成本增加170万美元及设施和其他成本增加约30万美元抵消[197][198] - 2020年和2019年第三季度，公司净亏损分别为8561.1万美元和1500.6万美元，亏损增加1.00617亿美元[193] - 2020年第三季度，一般及行政费用从850万美元降至830万美元，减少了20万美元[204] - 2020年和2019年第三季度，利息及其他收入分别约为110万美元和280万美元[205] 公司产品生产与研发进展 - 公司使用杆状病毒/Sf9系统生产的VY - AADC (NBIb - 1817)用于RESTORE - 1 2期临床试验和计划中的RESTORE - 2 3期临床试验[160] - 2020年9月公司提交VY - HTT01用于亨廷顿病1b期临床试验的IND申请，10月FDA对该申请实施临床搁置[166] - 公司与Neurocrine合作开发的VY - FXN01用于弗里德赖希共济失调的治疗，目前处于临床前开发阶段[168] 公司合作终止情况 - 公司与艾伯维的两项合作于2020年8月3日终止，公司不再承担未来研发义务[171] 公司费用与亏损预期 - 公司预计在可预见的未来继续产生重大费用和经营亏损，费用将达2.6亿美元[177] - 公司预计研发成本和一般及行政费用在未来将显著增加[177][186][188] 公司财务标准采用情况 - 公司于2020年1月1日采用ASU 2016 - 13和ASU 2018 - 13标准，对合并财务报表和相关披露无重大影响[191][192] 公司资金情况与运营需求 - 基于当前运营计划，公司现有资金预计能满足到2022年年中的运营和资本支出需求[222] 公司租赁承诺情况 - 截至2020年9月30日，公司运营租赁承诺总额为41360000美元，其中2020年需支付1490000美元，1 - 3年需支付12461000美元，3 - 5年需支付13220000美元，超过5年需支付14189000美元[227] - 2020年3月签订的75 Hayden Avenue设施租赁协议，预计合同义务约为25600000美元，将在10年租赁期内支付[228] 公司身份相关情况 - 公司作为新兴成长公司（EGC），将保持该身份至以下较早时间：年度总收入达10.7亿美元或以上的财年最后一天；2020年12月31日；过去三年发行超过10亿美元非可转换债务的日期；被SEC规则视为大型加速申报公司的日期，预计2021年1月1日失去该身份[233] - 公司作为较小报告公司，若非关联公众流通股超过2.5亿美元且年收入至少1亿美元，或年收入低于1亿美元且非关联公众流通股超过7亿美元，将不再符合该身份，因2019财年收入超1亿美元，预计2021年失去该身份[234][235] 公司市场风险情况 - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[236] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[237] 通胀对公司影响情况 - 通胀通常会增加公司劳动力成本和临床试验成本，但2020年3月和9月30日止期间，通胀对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[238]

公司收入与资金来源 - 公司尚无获批产品，未产生产品销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[151] - 2020年上半年公司从艾伯维tau合作获得350万美元合作收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作获得430万美元合作收入，从Neurocrine合作获得3890万美元合作收入[179] - 公司预计未来大部分收入将来自与Neurocrine的现有合作协议及其他战略关系，若开发成功未来可能从产品销售中获得收入[181] - 2015年11月16日首次公开募股，出售575万股普通股，净收益7290万美元；2017年11月7日出售517.5万股普通股，净收益5800万美元；2019年3月Neurocrine为购买417.9728万股普通股支付5000万美元[215] 临床试验进展 - VY - AADC（NBIb - 1817）的PD - 1101试验招募15名晚期帕金森病患者，分3组每组5人；PD - 1102试验招募8名晚期帕金森病患者[154] - RESTORE - 1二期临床试验计划将入组人数从42人增加到约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[156] - RESTORE - 1二期临床试验选择的剂量最高为2.5 x 10¹²载体基因组[157] - 公司和Neurocrine计划在2020年9月12 - 16日的MDS虚拟大会上公布PD - 1101试验最终三年数据和PD - 1102试验两年数据[155] - 公司和Neurocrine预计2020年下半年恢复RESTORE - 1试验部分临床站点的患者筛查工作[156] - 公司和Neurocrine预计2021年上半年启动RESTORE - 2三期临床试验[162] - 公司使用杆状病毒/Sf9系统生产的VY - AADC（NBIb - 1817）用于RESTORE - 1二期和计划中的RESTORE - 2三期临床试验[163] - 公司预计2020年下半年向FDA提交VY - HTT01治疗亨廷顿病的IND申请，2021年上半年在科学会议上展示临床前数据[168][169] - VY - FXN01用于治疗弗里德赖希共济失调，目前处于临床前开发阶段，在临床前模型中改善了感觉功能并挽救了疾病表型[171] 合作协议情况 - 2019年6月公司与Sanofi Genzyme终止合作协议，公司获得亨廷顿病项目全球权利和弗里德赖希共济失调项目美国以外权利，后者又转给Neurocrine [165] - 公司与赛诺菲健赞终止协议，需支付1000万美元预付款和1000万美元里程碑付款，还需支付相关产品收入分成及低个位数特许权使用费，放弃约40万美元未使用实物服务权利[166][167] - 公司与艾伯维的两项合作于2020年8月3日终止，公司解除研发义务，保留相关知识产权许可，不再获得期权、里程碑付款或特许权使用费[174] 产品相关资质 - 2018年6月FDA授予VY - AADC项目RMAT指定，还授予VY - AADC（NBIb - 1817）快速通道指定[153] - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获FDA 510(k) clearance，预计在RESTORE - 1 2期临床试验中与ClearPoint系统一同使用[176] 公司研发成果 - 公司开发的TRACER系统筛选出的衣壳变体在小鼠模型中使中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍[175] 财务数据关键指标变化 - 2020年上半年公司净亏损3290万美元，截至2020年6月30日累计亏损3.456亿美元，预计未来继续产生重大费用和运营亏损[177] - 2020年和2019年第二季度合作收入分别为2870万美元和4610万美元，减少1740.6万美元，主要因2019年6月终止赛诺菲健赞合作，同时与神经内分泌和艾伯维合作收入增加1280万美元[194][197][198] - 2020年和2019年上半年合作收入分别为4670万美元和5130万美元，减少453.6万美元，主要因2019年6月终止赛诺菲健赞合作，与神经内分泌和艾伯维合作收入增加2700万美元部分抵消[208][209][210] - 2020年第二季度研发费用从2019年的2860万美元增至2940万美元，增加84.7万美元，主要因员工和顾问相关费用增加及设施等成本增加，部分被外部研发成本减少抵消[201][207] - 2020年上半年研发费用从2019年的5340.7万美元增至6171.8万美元，增加831.1万美元[208] - 2020年第二季度行政费用从2019年的830万美元降至820万美元，减少10万美元，主要因专业费用减少[206] - 2020年上半年行政费用从2019年的1798.1万美元增至1844.4万美元，增加46.3万美元[208] - 2020年第二季度其他收入净额从2019年的196.4万美元降至30万美元，减少166.4万美元，主要因利息收入减少[194][196] - 2020年上半年其他收入净额从2019年的408.7万美元降至47万美元，减少361.7万美元[208] - 2020年第二季度净亏损868.1万美元，2019年净利润1115.3万美元，减少1983.4万美元[194][196] - 2020年上半年净亏损3294.4万美元，2019年净亏损1601.7万美元，亏损增加1692.7万美元[208] - 研发费用从2019年6月30日止六个月的5340万美元增至2020年同期的6170万美元，增加了830万美元[211] - 一般及行政费用从2019年6月30日止六个月的1800万美元增至2020年同期的1840万美元，增加了40万美元[213] - 2020年和2019年6月30日止六个月分别确认约50万美元和410万美元的利息及其他收入[213] - 2020年6月30日止六个月经营活动净现金使用5000万美元，2019年同期为提供9360万美元；投资活动净现金提供1.072亿美元，2019年同期使用1.395亿美元；融资活动净现金提供220万美元，2019年同期为7900万美元[217] 公司资金状况 - 截至2020年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券2.297亿美元[216] - 预计现有资金能满足计划运营费用和资本支出需求至2022年年中[223] 公司租赁情况 - 截至2020年6月30日，经营租赁总承诺4.285亿美元，2020年需支付298万美元，1 - 3年支付1246.1万美元，3 - 5年支付1321.9万美元，超过5年支付1419万美元[228] - 2020年3月签订租赁协议，预计未来十年支付约2560万美元[229] 公司披露身份与要求 - 公司作为新兴成长型公司（EGC）可依赖某些披露要求豁免，包括无需提供内控审计报告等，将保持EGC身份直至满足特定条件之一，预计2021年1月1日失去该身份，条件包括年总收入达10.7亿美元等[234] - 公司是较小报告公司，若非关联公众流通股市值超2.5亿美元且年收入至少1亿美元，或年收入低于1亿美元且非关联公众流通股市值超7亿美元将不再是该身份，预计2021年失去该身份[235] - 公司作为较小报告公司可依赖某些披露要求豁免，如仅需提供两年审计财报等[235] - 公司2019财年收入超1亿美元，预计2021年不再符合较小报告公司的减少披露要求[235] 公司市场风险 - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[236] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临[237] - 通胀通常会增加公司劳动力和临床试验成本，但2020年6月30日止的三个月和六个月内，通胀对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[238] 研发费用构成 - 研发费用主要包括员工相关费用、第三方研究费用、实验室用品采购成本等，按发生情况计入费用[182][183][184] 表外安排情况 - 公司在报告期内及目前均无适用SEC规则定义的表外安排[232]

临床试验进展 - 公司PD - 1101试验为VY - AADC (NBIb - 1817)的开放标签、剂量范围1b期临床试验，招募15名晚期帕金森病患者，分3个队列，每个队列5人；PD - 1102为单独的开放标签1期临床试验，招募8名晚期帕金森病患者[160] - 公司和Neurocrine预计在2020年的一个或多个医学会议上展示PD - 1101试验全部三个队列（共15名患者）的三年数据，以及PD - 1102试验（共8名患者）的两年数据[161] - RESTORE - 1二期临床试验将计划招募人数从42人增加到约85人，患者随机分配到VY - AADC (NBIb - 1817)或安慰剂手术的比例从1:1调整为2:1 [163] - RESTORE - 1二期临床试验选择的剂量最高为2.5 x 10¹²载体基因组[164] - 公司和Neurocrine预计在2020年下半年启动RESTORE - 2三期临床试验[167] - 2018年12月公司宣布RESTORE - 1二期临床试验首位患者随机分组[163] 合作协议相关 - 2019年6月公司与Sanofi Genzyme终止合作协议，公司获得亨廷顿病项目全球权利和弗里德赖希共济失调项目美国以外权利，后者按协议转给Neurocrine [169] - Sanofi Genzyme根据修订的衣壳协议获得独家选择权，可选择公司拥有或控制的最多两种新型AAV衣壳，用于最多两种非中枢神经系统适应症[169] - 公司根据赛诺菲健赞终止协议，需向赛诺菲健赞支付1000万美元预付款和1000万美元里程碑付款，还需支付相关产品 sublicense收入的分成及低个位数版税，同时放弃约40万美元未使用的实物服务权利[170][172] - 2018年公司开始与艾伯维合作开发针对tau蛋白的载体化抗体化合物，2019年开始合作开发针对α - 突触核蛋白的载体化抗体化合物[177] 项目资质与申请 - 2018年6月FDA授予VY - AADC项目基因疗法RMAT指定，还授予VY - AADC (NBIb - 1817)快速通道指定[159] - 2017年12月公司向FDA提交VY - AADC (NBIb - 1817)的IND申请，证明杆状病毒/Sf9制造工艺与哺乳动物细胞系统生产的产品具有可比性[162] 公司项目研究计划 - 公司目前正在进行亨廷顿病项目VY - HTT01的临床前研究，计划在2020年年中提供项目更新，并可能启动首次人体1期研究和前瞻性观察研究[174] - 公司决定将资源重新分配到亨廷顿病项目和新的发现工作，计划为SOD1 ALS临床前项目寻找合作伙伴，不再期望在合作前提交ALS项目的研究性新药申请[175] - 公司与Neurocrine合作开发的VY - FXN01用于治疗弗里德赖希共济失调，目前处于临床前开发阶段，正在确定先导候选药物[176] 技术研发成果 - 公司开发的TRACER系统已筛选出多个衣壳变体，在小鼠模型中静脉注射后中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍，正应用于非人灵长类动物[178] - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获得FDA 510(k) clearance，2019年3月将其上市前通知(510(k))许可转让给CLPT，预计在RESTORE - 1 2期临床试验中使用[179] 财务数据关键指标变化 - 截至2020年3月31日的三个月，公司净亏损2430万美元，累计亏损3.369亿美元，预计未来将继续产生重大费用和运营亏损[180] - 2020年第一季度，公司从艾伯维Tau合作项目确认240万美元合作收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作项目确认120万美元合作收入，从Neurocrine合作项目确认1450万美元合作收入[182] - 2020年第一季度合作收入为1810万美元，2019年同期为520万美元，增长1287万美元[197][198] - 2020年第一季度研发费用为3230万美元，2019年同期为2480万美元，增长750万美元[197][199] - 2020年第一季度一般及行政费用为1020万美元，2019年同期为970万美元，增长50万美元[197][206] - 2020年第一季度其他收入为17万美元，2019年同期为212万美元，减少195万美元[197] - 2020年第一季度净亏损为2430万美元，2019年同期为2720万美元，减少290万美元[197] - 截至2020年3月31日，公司现金、现金等价物和有价债务证券为2.509亿美元[209] - 2020年第一季度经营活动净现金使用量为2880万美元，2019年同期为提供1.252亿美元[210][211] - 2020年第一季度投资活动净现金提供量为1.09亿美元，2019年同期为使用1.367亿美元[210][212] - 2020年第一季度融资活动净现金提供量为3.4万美元，2019年同期为7790万美元[210][213] 公司费用与资金预期 - 公司预计未来研发费用和行政费用将显著增加，主要因项目推进、临床试验开展和战略合作活动增多[189][190] - 公司预计未来费用将增加，需要获得大量额外资金以维持运营[214] - 现有现金、现金等价物、有价债务证券及与Neurocrine合作协议的开发成本报销款，预计可支持公司运营至2022年年中[215] 公司合同义务 - 截至2020年3月31日，公司运营租赁的重大合同义务总计44340千美元，其中1年内4470千美元，1 - 3年12461千美元，3 - 5年13219千美元，5年以上14190千美元[221] - 2020年3月，公司签订75 Hayden Avenue设施租赁协议，预计合同义务约2560万美元，租期10年[222] 公司身份相关 - 公司作为新兴成长公司（EGC），将保持该身份至满足特定条件，如年度总收入达10.7亿美元等[229] - 公司作为较小报告公司，若非关联公众流通股超过2.5亿美元且年收入至少1亿美元，或年收入低于1亿美元且非关联公众流通股超过7亿美元，将不再符合条件[230] 公司市场风险 - 公司受利率变动的市场风险影响，投资组合短期且低风险，利率即时变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[231] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临[232] - 通胀通常会增加公司劳动力和临床试验成本，但2020年第一季度对业务、财务状况和经营成果无重大影响[233] 公司资金需求与计划 - 公司未来需求将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排等方式满足，否则需调整开发和商业化计划[218][220] 公司合同特性 - 公司在正常业务中与临床研究组织等签订的合同可取消，未纳入义务表[223]

财务数据和关键指标变化 - 2019年底公司现金、现金等价物和可销售债务证券为2.815亿美元，2018年底为1.558亿美元 [35] - 2019年第四季度合作收入为3270万美元，全年为1.044亿美元，2018年同期分别为200万美元和760万美元 [35] - 2019年第四季度净亏损为1260万美元，全年为4360万美元，2018年同期分别为2250万美元和8830万美元 [37] - 2019年第四季度研发费用为3660万美元，全年为1.197亿美元，2018年同期分别为1690万美元和6490万美元 [37] - 2019年第四季度总务和行政费用为990万美元，全年为3630万美元，2018年同期分别为830万美元和3380万美元 [38] - 公司预计2020年底现金、现金等价物和可销售债务证券在1.5亿 - 1.7亿美元之间，当前现金余额及预计从Neurocrine合作获得的开发成本报销足以满足到2022年年中的运营费用和资本支出需求 [39] 各条业务线数据和关键指标变化 帕金森病项目（VY - AADC） - 目前正在RESTORE - 1临床试验中评估，近期更新了试验方案，计划将入组人数增加到约85人，按2:1随机分配接受VY - AADC治疗或假手术 [13][26] - 预计2020年下半年启动RESTORE - 2全球研究，还预计今年提供VY - AADC 1b期项目的重要长期数据，总计将代表超过60患者年的数据 [14] - 1期临床项目结果显示，通过一次性基因疗法替代AADC活性，可增加AADC酶活性，改善运动功能和生活质量，同时显著减少口服左旋多巴药物需求 [22] 亨廷顿病项目（VY - HTT01） - 目前正在进行临床前IND启用研究，计划在2020年第二季度提供项目更新，包括提交IND申请的计划 [15] - 计划在年中启动对HD患者的前瞻性观察性研究 [16] 其他项目 - 继续推进早期研究项目，包括弗里德赖希共济失调项目、载体化抗体项目以及新型AAV衣壳的发现和表征等，计划在2020年提供这些项目的更新 [33] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于成为专注于严重神经系统疾病的领先基因治疗公司，凭借基因治疗和神经科学的专业知识推动该领域创新 [8] - 公司领先的帕金森病和亨廷顿病项目采用靶向手术将基因疗法递送至大脑精确区域，该方法有望绕过全身递送AAV基因疗法的一些挑战 [9][10] - 持续投资于新型衣壳的发现，以增强血脑屏障穿透能力，拓宽开发基因疗法的能力 [11] - 已开发出能够商业化规模生产高质量AAV基因疗法的制造工艺，并将继续投资于AAV生产和制造的领先能力和专业知识 [12] - 持续招聘人才，为公司在神经基因治疗领域的长期领导地位奠定基础 [17] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司通过严格的财务方法和战略合作伙伴关系战略建立了强大的资本地位，期待在2020年通过多个项目的里程碑事件继续取得进展 [39] 问答环节所有提问和回答 问题1: RESTORE协议的具体更改内容及FDA允许随机化时间表更改的原因 - 协议更改主要围绕两方面，一是与FDA就统计分析计划提案达成一致，增加RESTORE - 1研究参与者至85人；二是根据研究运营经验，减少与支持注册无关的探索性评估，如减少患者处于OFF状态的访视次数和详细的探索性神经心理评估 [41][42] - FDA基于统计效力和安全数据库对随机化方案的更改感到放心，且修正案未实质性改变入组的资格标准 [43] 问题2: 如何为1期研究的长期数据提供自然历史背景 - 可参考其他治疗方法（如深部脑刺激或其他多巴胺能制剂）的对照臂和治疗臂的长期数据，以及帕金森病自然病史队列的疾病进展评估，包括主要结局指标和影响患者生活质量和功能的其他指标 [45][46] 问题3: RESTORE - 1更改的驱动因素、是否能更快获得数据以及RESTORE - 2的启动限制因素和规模 - RESTORE - 1更改是基于对统计计划和安全暴露的全面审查，2:1随机化对患者入组可能有积极影响，且与1:1随机化成本差异不大 [51][53] - 公司将在新方案实施一段时间后提供关于完成研究和获得数据的影响的更新，预计随机化方案的更改和减少对患者负担较大的评估可能会促进患者入组 [54] - 预计与Neurocrine合作在年底启动RESTORE - 2，该研究在规模、设计和终点方面与RESTORE - 1相似，将包括一些国际站点 [55] 问题4: RESTORE - 1的功率假设以及HTT数据中降低亨廷顿蛋白的关键数值和对降低野生型亨廷顿蛋白的担忧 - RESTORE - 1研究的样本量设定旨在显示与安慰剂相比一小时或更长时间的统计学显著性 [60] - 对于皮质区域，目标是将突变型亨廷顿蛋白降低约20%，而纹状体区域的降低水平约为60%，目前难以确定皮质区域降低的临界值 [63] 问题5: 亨廷顿病IND申请前的剩余工作、是否需要观察性研究以及预计开始1期研究的时间 - IND申请前主要是完成对GLP研究中大量样本的生物分析数据的审查和分析 [68] - 观察性研究与IND申请时间无关，预计年中启动，参与观察性研究的患者可能有资格参加后续临床试验 [69][70] 问题6: RESTORE - 1建模中安慰剂组ON时间的假设、RESTORE - 2的主要终点是否相同以及两项试验在美国的入组竞争问题 - 建模基于对先前试验中安慰剂效应的回顾，考虑了从不到一小时到一小时以上的多种情景 [74] - RESTORE - 1将在RESTORE - 2锁定数据前完成顶线数据，RESTORE - 2在设计和样本量上与RESTORE - 1基本相似，主要区别是将包括一些美国以外的站点 [77] - 基于目前的招募情况和可激活的站点数量，预计两项试验不会相互竞争入组，将确保RESTORE - 1优先招募 [79] 问题7: RESTORE - 2与RESTORE - 1在区域疾病管理设计上的变化以及亨廷顿病IND申请的剩余预临床数据集和今年可能发布或展示的内容 - RESTORE - 2设计将考虑不同地区标准治疗的差异，主要关注深部脑刺激仍可作为治疗选择的国家 [83] - 目前主要集中在完成GLP研究中大量样本的生物分析数据的分析，预计会在适当时间展示非人类灵长类动物的长期数据，当前主要重点是IND准备和1期患者给药准备 [85][86] 问题8: SOD1项目的未来计划 - 公司正在与各方就SOD1项目以及更广泛的ALS相关工作进行讨论，目前资源重点转向推进HD的IND申请，SOD1项目仍有一些低水平活动，并继续与潜在合作伙伴进行讨论 [91][92]

公司业务合作财务情况 - 公司与赛诺菲健赞的合作中，2015年2月获得6500万美元现金、3000万美元股权和500万美元实物投资，共计1亿美元，协议初始有资格获得最高7.45亿美元的期权和里程碑付款[28] - 2017年10月，赛诺菲健赞放弃VY - AADC项目美国以外的权利，公司不再有权获得4500万美元和6000万美元的监管和商业里程碑付款[31] - 2019年6月，公司与赛诺菲健赞终止合作协议，公司支付1000万美元预付款，并同意在特定条件下支付1000万美元里程碑付款[32][33] - 公司与艾伯维的tau相关疾病合作中，2018年2月获得6900万美元预付款[34] - 2019年2月公司与艾伯维就α - 突触核蛋白项目合作，获6500万美元预付款，可获最高2.45亿美元期权行使费，每个许可研究化合物最高7.275亿美元开发和监管里程碑付款，对应产品候选药物净销售额中个位数百分比的分级特许权使用费，最高5亿美元商业里程碑付款[36] - 2019年1月公司与Neurocrine合作，获1.15亿美元预付款，Neurocrine还支付5000万美元购买4179728股公司普通股，后续为转让FA项目美国以外权利获500万美元付款[37][38] - VY - AADC项目公司可获最高1.7亿美元开发里程碑付款，FA项目最高1.95亿美元，每个发现项目最高1300万美元；每个合作产品可获最高2.75亿美元商业里程碑付款，所有项目商业里程碑付款上限11亿美元[40] - VY - AADC项目净销售额特许权使用费率在美国为中十几至30%，美国以外为低十几至20%；FA项目在美国为低十几至高十几%，美国以外为高个位数至中十几%；每个发现项目在美国为高个位数至中十几%，美国以外为中个位数至低十几%[40] - 2018年2月公司与艾伯维达成合作协议，艾伯维支付6900万美元预付款[165] - 艾伯维行使开发选择权时，首个选定研究化合物及对应产品候选物支付8000万美元，另外两个各支付3000万美元[165] - 艾伯维行使许可选择权时，一次性支付7500万美元[165] - 许可化合物在阿尔茨海默病适应症上最高可获5.5亿美元开发和首次销售里程碑付款，首个非阿尔茨海默病适应症最高2.3亿美元，后续非阿尔茨海默病适应症1.15亿美元[165] - 许可产品净销售额特许权使用费为高个位数到中高teens（若行使成本分摊选项为低twenties）百分比[165] - 2019年1月公司与Neurocrine达成合作协议，为转让FA项目美国以外权利，公司收到Neurocrine 500万美元付款[171][173] - VY - AADC项目合作产品利润和亏损分配为Neurocrine和公司各50%，FA项目为Neurocrine 60%、公司40% [176] - Neurocrine可在FDA接受BLA申请备案后特定时期内支付3500万美元费率调整费，将VY - AADC项目分配比例变为Neurocrine 55%、公司45% [176] - 诺和诺德支付公司1.15亿美元预付款，并支付5000万美元购买4179728股公司普通股[180] - 诺和诺德合作协议下，VY - AADC项目最高可支付1.7亿美元开发里程碑付款，FA项目最高1.95亿美元，两个发现项目每个最高1.3亿美元[180] - 公司每个合作产品最高可获得2.75亿美元商业里程碑付款，所有诺和诺德项目商业里程碑付款上限为11亿美元[180] - 诺和诺德根据合作产品未来净销售额支付特许权使用费，VY - AADC项目美国内外分别为中两位数到30%和低两位数到20%，FA项目分别为低两位数到高两位数和高个位数到中两位数，发现项目分别为高个位数到中两位数和中个位数到低两位数[181] - 特许权使用费在特定情况下最多可降低50%[182] - 艾伯维支付公司6500万美元预付款[193] - 艾伯维行使开发选项时，首个选定研究化合物及对应产品候选物支付8000万美元，最多三个额外选定研究化合物及对应产品候选物每个支付3000万美元；行使许可选项时，支付一次性7500万美元[193] - 公司每个许可化合物在帕金森病适应症下最高可获4.5亿美元监管里程碑付款，首个非帕金森病适应症最高1.85亿美元，后续非帕金森病适应症9250万美元[193] - 所有许可产品所有适应症最高可获5亿美元商业里程碑付款[193] - 公司可获得许可产品净销售额中个位数百分比范围的分级递增特许权使用费[193] - 2014年1月30日公司与马萨诸塞大学达成许可协议，支付0.2百万美元预付款[200][201] - 许可协议下需支付低个位数特许权使用费、每年30.0千美元维护费、低六位数至中六位数最低年度特许权使用费、每个许可产品最高180万美元里程碑付款及一定比例分许可收入[201] - 公司需在两年内报销马萨诸塞大学约0.7百万美元专利相关费用[201] - 2014年10月20日公司与马萨诸塞大学和MassBiologics达成合作协议，2014年11月为首个项目在16个月内资助约290万美元[204][205] 公司产品研发管线情况 - 公司的基因治疗管线包括帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症等严重神经系统疾病的治疗项目[22] - 公司正在评估最先进的临床候选物VY - AADC (NBIb - 1817)用于治疗帕金森病的安全性和有效性[23] - 公司开发的TRACER系统筛选出的多个衣壳变体，在小鼠模型中经静脉注射后中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍[26] - 公司目前专注于基因替代、基因敲低和矢量化抗体的AAV基因治疗方法[49] - 公司拥有亨廷顿氏症和ALS项目全球商业化权利，保留VY - AADC和FA项目共同开发和商业化权利[52] - 公司为VY - AADC和亨廷顿氏症项目采用脑实质内注射，为ALS SOD1和FA项目评估多种给药途径[66] - 公司评估潜在产品项目的标准包括未满足的医疗需求、靶点验证、AAV递送能力、临床指标可测量性和生产可扩展性等[57][58] - 临床前研究中，VY - HTT01单次给药使HTT信使RNA在疾病相关区域显著且广泛敲低，敲低程度超50%[125] - VY - HTT01处于临床前IND使能研究阶段，预计2020年第二季度更新项目情况，2020年年中启动亨廷顿病患者前瞻性观察研究[129] - VY - SOD102新型递送方法使小型猪脊髓颈、胸区域SOD1 mRNA平均降低70%和50%，颈注射部位附近降低82%，腰部降低22%[133] - 用AAV载体敲低突变人SOD1基因表达的小鼠比对照小鼠中位生存期延长87天[134] - 公司在2016年末筛选超100个RNAi序列后确定VY - SOD101为临床候选药物，2017年末启动额外临床前研究后选定VY - SOD102[137][140] - VY - FXN01与Neurocrine合作处于临床前开发阶段，在新的遗传小鼠模型中基因治疗候选药物持久改善感觉功能[146] - 高剂量全身注射抗tau单克隆抗体仅使tau病理降低约40 - 50%，公司与AbbVie合作开发AAV基因疗法治疗tau相关神经退行性疾病[149] - 高剂量全身注射抗α - 突触核蛋白单克隆抗体后中枢神经系统抗体水平低，公司与AbbVie合作开发AAV基因疗法治疗相关神经退行性疾病[152] 公司产品临床试验情况 - RESTORE - 1 Phase 2试验计划招募约85名至少患帕金森病四年、口服药物治疗效果不佳且每天至少有三小时“关闭期”的患者，患者将按2:1随机分配接受最高剂量2.5×10¹²载体基因组的VY - AADC (NBIb - 1817)或安慰剂手术[23] - 2018年7月，公司的V - TAG设备获得美国FDA的510(k)许可，2019年3月将许可转让给ClearPoint Neuro[27] - VY - AADC（NBIb - 1817）的PD - 1101试验招募15名晚期帕金森病患者分三组评估，PD - 1102试验招募8名晚期帕金森病患者，两项试验已完成招募[41] - RESTORE - 1 2期临床试验计划将入组人数从42人增加到约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1（VY - AADC或安慰剂手术）[44] - RESTORE - 1 2期临床试验选定最高剂量为2.5 x 10¹² vgs（最大双侧总剂量）[45] - 公司的VY - AADC（NBIb - 1817）基因疗法在UCSF的1期临床试验中，两个剂量组各有5名帕金森病患者参与，剂量分别为9×10¹⁰vg和3×10¹¹vg，每侧壳核输注体积为100µl，每位患者200µl[81] - UCSF的1期临床试验中，治疗6个月后，患者日记OFF时间平均减少约3小时，无运动障碍的日记ON时间相应增加[81] - UCSF的1期临床试验中，治疗6个月后，联合队列的UPDRS总评分在服药和未服药情况下均改善约32%，服药时从31.2降至21.2，未服药时从66降至45.5[81][83] - 公司开发的V - TAG™于2018年7月获FDA 510(k)批准，2019年3月将许可转让给CLPT[69] - 10名患者参与1期临床试验，低剂量组5人接受9×10¹⁰ vg的VY - AADC01治疗，高剂量组5人接受3×10¹¹ vg的VY - AADC01治疗[85] - 1期临床试验中3名患者出现与手术相关的轻微出血，修改注射方案后未再出现出血情况[86] - 日本Jichi医科大学的1期试验治疗6名患者，96周后部分患者PET信号增强；1/2期试验于2019年8月终止，该试验未使用实时术中MRI引导[91] - 此前UCSF和JMU试验中基因治疗载体在壳核分布欠佳，估计覆盖体积小于10% [92] - 公司VY - AADC（NBIb - 1817）的1b期试验纳入15名帕金森病患者，分3个队列，每个队列5人[93] - 1b期试验中，队列1总剂量7.5×10¹¹ vg，队列2总剂量1.5×10¹² vg，队列3总剂量达4.5×10¹² vg [95] - 1b期试验中，队列1、2、3壳核平均覆盖率分别为21%、34%、42% [98] - 1b期试验中，队列1、2、3壳核AADC酶活性6个月时较基线分别增加13%、56%、79% [98] - 1b期试验中，队列1、2、3患者6个月后左旋多巴等效日剂量分别降低15%、33%、42% [98] - RESTORE - 1 2期临床试验选定剂量高达2.5×10¹² vg [101] - PD - 1102试验中VY - AADC（NBIb - 1817）后入路给药总剂量最高达9.0×10¹² vg，高于1b期临床试验第3组的4.5×10¹² vg[104] - PD - 1102试验有8名晚期帕金森病患者，患者平均年龄57岁，平均患病9年，基线时平均良好“开期”为9.1小时，平均“关期”为6.8小时[105] - VY - AADC（NBIb - 1817）后入路给药使壳核平均覆盖率达54%，灌注时间从平均5.2小时减至3.1小时，壳核AADC酶活性提高85%[106] - 治疗使帕金森病药物剂量（以左旋多巴当量计）从基线水平1500 mg/天平均降低28%[107] - 治疗使患者平均良好“开期”从基线增加1.7小时，平均“关期”减少2.2小时；无或低基线运动障碍且无冲动控制障碍的亚组患者良好“开期”增加3.2小时，“关期”减少3.2小时[108][109] - VY - AADC（NBIb - 1817）使患者PDQ - 39评分从基线到12个月平均变化为 - 7.6[110] - RESTORE - 1临床试验计划将入组人数从42人增加到约85人，随机化比例从1:1调整为2:1[114] - 预计2020年下半年启动RESTORE - 2三期临床试验，若结果积极，可能为VY - AADC（NBIb - 1817）提交生物制品许可申请[119] 公司产品市场竞争情况 - 公司面临来自众多生物制药公司的竞争，包括专注AAV基因疗法的公司及其他基因修饰和调控公司[208][209] - VY - AADC（NBIb - 1817）预计将与多种治疗帕金森病的疗法竞争[210] - VY - HTT01预计将与多种治疗亨廷顿病的疗法竞争[211][212] - VY - SOD102、VY - FXN01、Tau项目、alpha - synuclein项目分别预计将与对应疾病的多种疗法竞争[216] 公司生产制造情况 - 公司开发了专有制造平台，使用杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，并与Brammer Bio和Fujifilm Diosynth Biotechnologies达成协议扩大制造能力[217] - 公司建造了现场最先进的工艺研发设施，用于实验室规模生产高质量AAV基因治疗载体[217] 公司业务基础信息 - 公司目前无获批销售的产品候选物，也未从产品销售中获得收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[21] 疾病相关情况 - 帕金森病在美国约影响100万人，全球约影响1000万人[73] - 美国约30000名患者受亨廷顿病影响，超200000人有遗传风险，目前仅一种药物获批治疗特定运动症状[120] - 美国约有20000名肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者，家族性ALS约占10%，其中约20%由SOD1基因突变导致，即400 - 800名患者[130] - 美国约有6400名弗里德赖希共济失调患者，目前无FDA批准的治疗方法[142] - 公司认为通过AAV基因疗法将FXN蛋白水平恢复到正常水平的至少50%可能带来有效治疗[143] 公司AAV基因疗法平台情况 - AAV载体具有广泛适用性、安全性高、不易整合到靶细胞基因组等优点[50][51] - 公司的AAV基因疗法平台适用于治疗严重神经疾病，其生产系统500升规模单批次可生产数千剂基因疗法[63] - 公司的AAV生产系统具有高产、高纯度特点，相对高比例的AAV载体含治疗性DNA，且已在0.02升至250升规模

财务数据和关键指标变化 - 2019年第三季度净亏损1500万美元，合每股0.41美元，而2018年第三季度净亏损2030万美元，合每股0.63美元 [24] - 2019年第三季度合作收入为2040万美元，而2018年第三季度为210万美元 [24] - 2019年第三季度研发费用为2980万美元，2018年第三季度为1660万美元 [26] - 2019年第三季度一般及行政费用为850万美元，2018年第三季度为660万美元 [27] - 截至2019年9月30日，公司拥有3.074亿美元现金、现金等价物和有价债务证券，而2018年12月31日为1.558亿美元 [28] - 预计运营费用为1.5亿 - 1.55亿美元，超过此前预测的1.4亿 - 1.5亿美元，预计年底现金、现金等价物和有价债务证券在2.8亿 - 2.9亿美元 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 帕金森病项目 - 与Neurocrine的合作进展顺利，已就RESTORE - 1的统计分析计划达成一致，并在年底前征求FDA反馈，RESTORE - 1试验的入组工作稳步推进 [14] - 预计在2020年的科学会议上公布PD1101三个队列的36个月数据以及PD - 1102的两年数据 [16] - 完成PD - 1101和PD - 1102三年方案的患者正在参加长期扩展研究 [17] 亨廷顿病项目 - 与神经科医生和神经外科医生举行了咨询会议，获得了关于递送方法、临床试验设计和生物标志物评估的积极反馈 [17] - 预计在2020年上半年提交VY - HTT01的IND申请，计划提交临床前研究的最终一年数据而非之前计划的六个月中期数据 [21] - 预计在2020年对首例患者进行筛选和给药 [22] 其他项目 - 与Neurocrine合作的弗里德赖希共济失调项目和与AbbVie合作的两个载体抗体项目继续推进，正在进行支持弗里德赖希共济失调项目候选药物选择的研究 [22] - 已与Neurocrine商定了两个发现靶点，并正在针对新靶点开展自身的发现工作 [22] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于基因治疗和神经科学的交叉领域，在AAV基因治疗神经系统疾病方面具有优势，持续招聘关键人才，将项目经验应用于其他项目推进 [8][9] - 继续严格应用自身和行业的经验来推进管线和平台，2020年预计公布帕金森病项目的最终三年数据，亨廷顿病项目预计提交IND申请并启动临床试验 [11] - 公司在帕金森病的VY - AADC项目上具有高度差异化，通过向大脑特定区域靶向递送小剂量基因疗法，形成可调节系统，能让患者控制多巴胺生成量，避免过多多巴胺的负面影响 [14][15] - 在选择载体方面，公司选择AAV2以限制载体分布到壳核，且在1b期项目中了解到载体浓度和壳核覆盖范围的重要性，使用术中MRI和造影剂确保载体正确放置和分布 [41][42] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2019年第三季度取得了富有成效的进展，基于上半年的重要合作和重组，公司发展势头良好 [8] - 公司专注的AAV基因治疗神经系统疾病领域，随着管线推进，经验的积累带来了诸多优势，未来将继续推进管线和平台发展 [8][9] - 基于当前运营计划，预计现有资金足以满足到2022年年中的运营需求和资本支出要求 [28] 其他重要信息 - 公司首席财务官Allison Dorval因家人去世未能参加本次电话会议 [7] - Allen Nunnally被晋升为首席商务官 [12] 问答环节所有提问和回答 问题: 亨廷顿病项目为何需要一年数据提交IND，以及数据差异和对人体数据的影响 - 2017年与FDA的会议中，FDA要求毒理学评估时间点应与转基因表达动力学相匹配，目前26周的数据不能确定转基因表达和敲低效果是否达到稳定，所以决定继续研究至53周并提交完整数据集 [31][32] - 目前观察到敲低效果随时间增加，需要更多时间点数据来确认是否达到稳定，人体数据需进行人体研究后才能确定，但预计至少三个月才能看到转基因的最大表达 [33][34] 问题: 帕金森病RESTORE - 1项目的患者规模和时间安排 - 目前还未准备好提供确切的研究规模，预计在75 - 100名患者范围内，待与合作方和FDA达成一致后，将提供研究入组完成时间的更新信息 [38] 问题: 与其他AADC基因治疗项目相比的差异化 - 公司项目可通过外源性左旋多巴调节多巴胺生成量，与直接产生多巴胺的方法不同；将基因疗法递送至壳核，该结构在帕金森病中受影响较小，能形成稳定的酶储存库，且临床前经验显示酶表达持久 [39][40] - 选择AAV2载体以限制载体分布到壳核，在1b期项目中了解到载体浓度和壳核覆盖范围的重要性，使用术中MRI和造影剂确保载体正确放置和分布 [41][42] 问题: 亨廷顿病项目的患者选择 - 基因治疗对所有基因阳性患者都有潜在益处，早期临床开发不能选择完全无症状患者，要选择与最终受益人群匹配的患者群体 [43] - 根据与麻省总医院的MRI研究，疾病1期后某些结构会严重退化，因此将目标患者锁定在疾病早期阶段 [44] 问题: 亨廷顿病项目能否使用NfL作为生物标志物，以及帕金森病关键项目的入组更新和时间安排 - 计划在亨廷顿病项目中收集神经丝轻链作为生物标志物之一，还会收集其他生物标志物 [47] - 帕金森病项目需与合作方Neurocrine共同确定招募患者数量，待获得监管指导后，将与合作方共同提供入组目标和后续试验的更新信息 [48] 问题: 明年公司进入临床的项目 - 亨廷顿病项目计划在明年对首例患者进行筛选和给药，弗里德赖希共济失调项目与Neurocrine共同开发，后续还会推进早期项目，预计明年会提供新靶点的进展更新 [51][52] 问题: 帕金森病1101和1102项目患者的预期自然病史以及基因疗法的长期效果 - 以改良的hernia分期评估患者帕金森症状，数据显示治疗前处于3、4期的患者在治疗后分期有逆转，这与自然病史预期不同 [55][56] - 未来将继续关注患者报告结果和医生评估状态，还会关注患者使用其他多巴胺能药物的情况，随着数据时间点增加，与自然病史的对比将更显著 [57][58] 问题: 寻找外部AAV基因治疗机会的标准 - 公司主要依靠内部专业知识发现和推进项目，但也会积极扫描外部环境，寻找能加速管线的机会 [61] - 寻找的项目需有明确的基因或生物学靶点验证，能快速获得概念验证，且对患者有最大临床效用 [62] 问题: RESTORE - 1是否开始入组患者，SOD102项目IND准备情况及是否继续临床前研究 - RESTORE - 1项目已开始入组患者，进展顺利 [64] - SOD1项目正在完成已启动的工作，有意向进行合作，会继续推进该项目及更广泛的ALS领域的工作 [66] 问题: 帕金森病3期项目剂量选择的依据 - 进行了两项1b期研究，1101研究是载体的单次递增剂量，有助于了解药物对剂量增加的药理反应；PD - 1102研究是在1101的2、3队列剂量中选择一个剂量，采用不同注射轨迹 [68] - 选择的剂量能最佳结合壳核覆盖范围和载体基因组数量，在两项1b期研究中产生了最理想的反应 [69] 问题: 帕金森病项目潜在上市阶段的市场供应能力 - 公司早期投资了杆状病毒平台，帕金森病项目已从之前的三转染平台过渡，通过与FDA的IND修正案证明了材料的可比性，该工艺生产效率高，有无限供应能力，预计每年只需生产个位数批次，可通过现有合同制造商或未来内部生产 [71][72] - 交付方面，计划采用卓越中心模式，美国有数十个具备在MRI引导下进行立体定向手术能力的站点，可满足市场需求 [73] 问题: 从旧系统过渡到新系统后，产品成本的预期 - 两个主要项目是脑实质内递送小剂量基因疗法，单个生物反应器可生产数百剂，预计产品成本较低；选择杆状病毒系统用于未来全身递送项目，也有望保持较低的产品成本 [76] - 公司目前采用混合模式，内部掌握工艺开发专业知识，与选定的CDMO合作生产临床批次，未来根据需求考虑完全内部化生产 [77] 问题: 亨廷顿病即将开展的临床试验设计，是否随机、设安慰剂对照，对入组的影响以及患者CAG重复数要求 - 预计1期研究不设盲，初始阶段不设安慰剂组；会对患者CAG重复数进行分层，但目前未准备好披露患者选择细节，患者将处于疾病早期阶段 [79] 问题: 评估RNAi活性的相关指标，考虑脑脊液中亨廷顿蛋白减少与大脑深部结构不一致的情况 - 测量脑脊液中的microRNA和mRNA有难度，且难以推断药物的药代动力学，蛋白质可能是人类研究中最好的药效学测量指标；正在开发非人类灵长类动物组织和脑脊液中载体基因组、microRNA和mRNA的药代动力学模型，以理解人体研究中的药代动力学/药效学关系 [80]

公司收入与资金来源 - 公司尚无获批产品，未产生产品销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[180] - 2019年9月30日止九个月，公司从赛诺菲健赞合作获得3180万美元、艾伯维Tau合作获得810万美元、艾伯维α - 突触核蛋白合作获得70万美元、Neurocrine合作获得3110万美元的合作收入[209] - 2019年前三季度合作收入为7171.7万美元，2018年同期为561.1万美元，增长6610.6万美元[232][233] - 2019年第三季度合作收入为2043.3万美元，2018年同期为209.4万美元，增长1833.9万美元[227][228] - 2019年2月与艾伯维合作，获6500万美元预付款，或获最高2.45亿美元期权行使付款、7.275亿美元开发和监管里程碑付款、5亿美元商业里程碑付款及中个位数百分比特许权使用费[251][252] - 2019年1月与Neurocrine合作，获1.65亿美元预付款（含5000万美元股票销售所得）及500万美元付款，帕金森项目、FA项目和两个发现项目或分别获最高1.7亿美元、1.95亿美元和各1.3亿美元开发里程碑付款，各合作产品或获最高2.75亿美元商业里程碑付款（所有项目商业里程碑付款上限11亿美元），并获不同范围特许权使用费[253][256] 公司财务关键指标变化 - 2019年9月30日止九个月，公司净亏损3100万美元，累计亏损达3.001亿美元[207] - 2019年前三季度研发费用为8318.4万美元，2018年同期为4799.1万美元，增加3519.3万美元[232][235] - 2019年前三季度管理费用为2644.4万美元，2018年同期为2555.4万美元，增加89万美元[232][236] - 2019年前三季度其他收入净额为688.8万美元，2018年同期为199.7万美元，增加489.1万美元[232][237] - 2019年前三季度净亏损为3102.3万美元，2018年同期为6575.7万美元，减少3473.4万美元[232] - 2019年第三季度研发费用为2977.7万美元，2018年同期为1663.2万美元，增加1314.5万美元[227][229] - 2019年第三季度管理费用为846.3万美元，2018年同期为660.9万美元，增加185.4万美元[227][231] - 截至2019年9月30日，公司现金、现金等价物和有价债务证券为3.074亿美元[240] - 2019年前三季度经营活动提供的净现金为7202.6万美元，2018年同期为846.1万美元[241][242] - 2019年前9个月投资活动使用现金1.169亿美元，2018年同期为220万美元[243] - 2019年前9个月融资活动提供现金8070万美元，2018年同期为430万美元[244] - 公司预计现有资金能满足运营和资本支出需求至2022年年中[246] - 2019年前9个月投资活动现金使用增加主要因购买4.091亿美元有价证券和430万美元购置物业及设备，部分被2.963亿美元有价证券到期收益抵消[243] - 2018年前9个月投资活动现金使用主要因购买2.744亿美元有价证券和380万美元购置物业及设备，部分被2.76亿美元有价证券到期收益抵消[243] - 2019年融资活动现金主要来自向Neurocrine发行4179728股普通股及股票期权行使所得，2018年主要来自股票期权行使所得[244] - 公司于2019年1月1日采用ASC 842，确认约3100万美元的使用权资产和相应约3670万美元的租赁负债[223] - 公司于2019年1月1日采用ASU 2018 - 07，对合并财务报表无重大影响[224] - 截至2019年9月30日，公司运营租赁承诺总额为47207美元，其中1年内为1377美元，1至3年为12098美元，3至5年为12835美元，5年以上为20897美元[261] VY - AADC药物临床试验情况 - 最先进临床候选药物VY - AADC治疗帕金森病的PD - 1101试验招募15名患者，分3组每组5人；PD - 1102试验招募8名患者[182] - PD - 1102试验中患者平均57岁，患帕金森病平均9年，基线时平均“ON”时间9.1小时，“OFF”时间6.8小时[184] - VY - AADC后路径给药使壳核平均覆盖率达54%，输注时间从平均5.2小时减至3.1小时，壳核AADC酶活性提高85%[185] - VY - AADC治疗使患者帕金森病药物剂量从基线1500mg/天平均降低28%[186] - VY - AADC治疗使患者平均“ON”时间增加1.7小时，“OFF”时间减少2.2小时；低基线运动障碍亚组患者“ON”时间增加3.2小时，“OFF”时间减少3.2小时[187] - VY - AADC使患者PDQ - 39评分从基线到12个月平均降低7.6，8名患者未报告严重不良事件[188] - RESTORE - 1二期临床试验计划招募75 - 100名患者，随机1:1接受VY - AADC或安慰剂手术[189] - RESTORE - 1二期临床试验选定剂量最高为2.5 x 10¹²载体基因组[190] 公司合作与项目决策 - 公司与艾伯维合作研发针对tau蛋白的载体化抗体化合物[201] - 公司与Neurocrine合作开发和商业化VY - AADC治疗帕金森病和VY - FXN01治疗弗里德赖希共济失调的基因治疗项目[203] - 公司支付赛诺菲健赞1000万美元预付款，还将支付1000万美元里程碑付款等费用[196] - 公司预计若临床前研究成功，将于2020年上半年提交VY - HTT01治疗亨廷顿病的新药研究申请（IND）[199] - 公司决定重新分配资源到亨廷顿病项目和新的发现工作，不再计划在2019年为VY - SOD102提交IND申请[200] - 2019年6月终止与赛诺菲健赞合作协议，支付1000万美元预付款，后续或支付1000万美元里程碑付款及一定比例收入和低个位数特许权使用费，放弃约40万美元未使用实物服务等权利[257][258] - 赛诺菲健赞评估最多两个额外衣壳需支付低六位数费用，行使每个期权需支付100万美元期权行使费，公司或获潜在开发和监管里程碑付款[259] - 每个授权产品的最高许可金额为1500万美元，特定适应症的一次性销售里程碑付款为2000万美元，并按低至中个位数分层支付全球净销售额特许权使用费[260] 公司技术研发成果 - 公司科学家开发的TRACER系统筛选出多个衣壳变体，在小鼠模型中静脉注射后中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍[205] 公司身份与市场风险 - 公司作为新兴成长型公司（EGC），将保持该身份直至满足特定条件，如年度总收入达10.7亿美元、2020年12月31日、三年内发行超过10亿美元非可转换债务或被视为大型加速申报公司[267][268] - 公司作为较小报告公司，若非关联公众流通股超过2.5亿美元且年收入超过1亿美元，或非关联公众流通股超过7亿美元，将不再符合该身份[269] - 公司作为较小报告公司，可享受一些披露要求豁免，如仅需提供两年经审计合并财务报表等[269] - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对其公允价值无重大影响[270] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临[271] - 通胀通常会增加公司劳动力成本和临床试验成本，但2019年9月30日止三个月和九个月对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[272]

财务数据和关键指标变化 - 2019年第二季度净收入为1120万美元，基本每股收益0.30美元，而2018年第二季度净亏损2550万美元，每股亏损0.80美元 [17] - 2019年第二季度合作收入为4610万美元，2018年第二季度为260万美元，增长主要源于为各合作项目提供研究服务的非现金收入确认、Neurocrine的报销款以及与赛诺菲健赞合作协议终止的一次性收入 [17][18] - 2019年第二季度研发费用为2860万美元，2018年第二季度为1650万美元，主要因产品管线开发支出增加 [18][20] - 2019年第二季度一般及行政费用为830万美元，2018年第二季度为1180万美元，减少主要由于2018年第二季度一次性确认了540万美元与股票期权修改相关的基于股票的薪酬 [20] - 截至2019年6月30日，公司拥有3.275亿美元现金、现金等价物和有价债务证券，预计2019年底现金、现金等价物和有价债务证券将在2.8亿 - 2.9亿美元之间，足以满足到2022年年中的运营和资本支出需求 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 帕金森病项目 - 与Neurocrine团队紧密合作执行首个关键试验，包括启动新试验点和推进患者招募，在监管方面，正在敲定RESTORE - 1的统计分析计划 [13] 弗里德赖希共济失调项目 - 已商定开发计划，正在执行该计划并努力选择领先临床候选药物 [13] 与艾伯维的合作项目 - 在今年的ASGCT会议上，Vectored anti - tau项目呈现出令人鼓舞的结果，使用新型衣壳和细胞类型特异性启动子的全身给药，使神经元和星形胶质细胞中的抗tau抗体表达水平比之前被动免疫治疗高出许多倍，目前正在评估Vectored anti - tau抗体在阿尔茨海默病动物模型中的疗效，tau项目的经验也用于指导较新开展且进展顺利的α - 突触核蛋白项目 [14] 亨廷顿病项目 - 公司获得了该项目的全球权利，目前正在进行IND启用研究，若进展顺利，可能在2019年底提交IND申请 [9] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略是成为专注于严重神经系统疾病AAV基因治疗的领先全整合生物制药公司，通过三种不同方法推进新项目机会 [6] - 第一种是与合作伙伴推进新型发现项目至IND阶段，合作伙伴提供前期付款、资助研究活动，公司有资格获得开发里程碑付款和特许权使用费 [7] - 第二种是在合作伙伴资金和资源支持下推进现有开发项目和候选药物，同时保留共同开发和共同商业化权利 [7] - 第三种是自行推进有前景的项目并保留全部价值，如与赛诺菲健赞重组合作关系，获得亨廷顿病项目全球权利等 [8] - 公司积极与潜在学术和企业合作伙伴合作，评估可能有助于推进工作的项目、专业知识和技术 [11] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在实现成为领先全整合生物制药公司的目标上持续取得进展，新发现靶点和衣壳发现工作有望在未来几个月为管线项目带来令人兴奋的补充 [10][11] - 公司将继续专注于有价值的活动，如评估亨廷顿病项目以提交IND申请、确定和验证新发现靶点、加大对新型衣壳的投资 [15] 其他重要信息 - 公司扩大了Omar的职责，任命其为首席医学官兼研发主管，9月将招聘Kelly Bales担任研究高级副总裁兼神经科学主管 [10] - 公司决定与合作伙伴推进ALS项目，已开始与潜在合作者进行讨论 [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 亨廷顿病IND申请还需做哪些内部工作 - 公司正在完成一些临床前GLP毒理学研究的活体阶段并收集数据，包括生物分析和基因敲低信息；组建了由Steve Hersch领导的临床团队，举行了两次科学顾问委员会会议，正在敲定1/2期研究的方案；正在开发生物标志物模型和临床使用的生物标志物；处于啮齿动物疗效模型研究的最后阶段，该研究将支持IND申请并帮助建立转化模型以确定临床有效剂量 [26][27] 问题2: 从今年AAN会议上关于生物标志物（特别是NfL）的研究中有哪些收获 - 罗氏Ionis项目的数据以及《新英格兰医学杂志》发表的研究中，NfL的结果仍不明确，公司计划在自己的临床研究中测量NfL，正与CHDI密切合作，试图从自然病史队列中了解这些生物标志物与临床进展的关系，希望这些数据对解释临床项目中的生物标志物有帮助 [29] 问题3: RESTORE - 1的设计和统计分析计划是否有变化 - 今年早些时候公司计划进行75 - 100名患者的试验，当时表示会敲定统计分析计划以确定精确的目标患者数量，现在正与Neurocrine合作确定目标患者数量，可能会对方案进行一些小的修改，但不会对方案进行重大重新审视，如有重大修改会告知大家 [32] 问题4: RESTORE - 1的数据何时能看到 - 公司需确定目标患者数量并考虑招募率后，才能给出更明确的时间指引 [33] 问题5: 亨廷顿病项目中AAV的乘客链与引导链比例是多少 - 公司在之前的出版物中未披露精确比例，在开发这些主要的microRNA项目和载体时，有一些基于以往工作和他人研究的指导规则来确定引导链与乘客链的最佳比例，但不会披露亨廷顿病或ALS项目的具体比例 [38][39] 问题6: 选择轴突时是否考虑免疫寡特异性 - 公司采用非寡特异性方法，考虑寡特异性是为了使基因疗法能覆盖广泛的亨廷顿病患者群体，但由于存在其他含有重复序列的基因，靶向重复细胞可能会有脱靶或不良影响，且非寡特异性方法有安全数据支持，所以选择坚持非寡特异性方法 [40] 问题7: 对灵长类动物数据的信心如何，是否具有定量预测性 - 公司认为非人类灵长类动物血脑屏障的组成比小鼠更接近人类情况，虽然非人类灵长类动物选择衣壳在人类情况中更优的假设尚未得到验证，但使用TRACER系统可以利用更接近人类情况的组织来高效快速地选择所需特性的衣壳，期待将其应用于临床以证实这一假设 [43][44] 问题8: 对于即将到来的IND申请，特别是亨廷顿病项目，制造产品的情况如何，是否会在临床试验中使用商业产品工艺，试验后是否会有改变 - 公司的制造策略侧重于杆状病毒平台，该平台在从临床前过渡到临床时提供了很大的灵活性和信心，进入临床时的工艺将与最终商业化的工艺非常相似，不希望未来进行需要倒退的更改，选择最终工艺时会确保符合标准，未来有机会在定义的工艺范围内优化条件，目前在IND申请准备方面进展顺利，对亨廷顿病项目进入临床后的工艺有信心，预计不会有重大改变，可能会在狭窄参数内进行工艺优化，但不会对临床产生重大影响 [48][49][50] 问题9: 在人类中，达到多大程度的HTT敲低才能转化为临床有意义的益处 - 目前该领域大多未知，临床前疗效数据基于转基因动物的遗传读数，许多转基因模型的神经退行性变化与人类情况不同，公司专注于基于非临床行为实验的最佳证据，确定在转基因物种中获得临床益处所需的敲低水平，以此为最低阈值，在非人类灵长类动物中基于mRNA和蛋白质水平建模，进而确定在人类大脑中实现类似敲低水平所需的剂量，在1期试验中会探索一系列剂量，从认为至少有最小临床疗效的剂量开始 [54] 问题10: 在非人类灵长类动物中，不同脑区的HTT降低阈值转化为临床有意义的益处是否不同 - 似乎不同，非人类灵长类动物研究是针对野生型亨廷顿蛋白进行敲低，公司主要关注安全且可实现的敲低水平，基于啮齿动物和转基因啮齿动物物种的恢复所需敲低水平，从临床前模型的组合来看，不同脑区（如内皮层与纹状体）的敲低程度存在差异，纹状体可能需要比皮层更高的敲低水平，但两者都需要 [55] 问题11: 使用TRACER技术的第一个进入临床的项目可能是什么，还有多久，这些衣壳是否属于艾伯维的载体抗体项目 - 从TRACER项目中产生的载体可能首先应用于弗里德赖希共济失调项目，公司正在考虑与Neurocrine合作的多个新靶点以及自身的靶点，会利用TRACER项目的衣壳进化结果推进这些靶点，后续会再进行讨论 [59]

业绩总结 - Voyager Therapeutics获得了来自Neurocrine Biosciences的500万美元，用于转让VY-FXN01项目的非美国地区权利[15] - Voyager预计将获得高达17亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费[10] - 针对阿尔茨海默病和其他tau病的抗体项目，Voyager预计可获得高达8.95亿美元的潜在开发和商业里程碑付款[11] 用户数据 - VY-AADC项目针对帕金森病，预计在美国有约100万患者，且每年新增约6万名患者[30] - VY-AADC在不同队列的平均覆盖率分别为21%（队列1）、34%（队列2）和42%（队列3）[61] - 在6个月时，队列1、2和3的酶活性分别增加了13%、56%和79%[61] - 在12个月时，队列2和3的患者报告的无困扰运动时间分别增加了1.6小时、3.3小时和1.5小时[61] 新产品和新技术研发 - VY-AADC的治疗可以恢复AADC酶活性，提高对左旋多巴的敏感性，潜在改善临床运动功能[27] - VY-HTT01为抗HTT RNAi基因疗法，旨在减缓亨廷顿病的进展[118] - VY-SOD101为抗SOD1 RNAi基因疗法，旨在降低SOD1 mRNA以减缓ALS的进展[143] - AAVvoyF2-cFXN-HA的IV治疗在高剂量下，长期预防rotarod缺陷，效果维持10个月[180] 市场扩张和并购 - Voyager与Sanofi Genzyme的重组关系使其获得VY-HTT01亨廷顿病项目的全球权利[14] - VY-FXN01项目的开发费用将由合作伙伴承担，直到选择参与的决定[10] 负面信息 - Voyager的科学方法和开发进展面临多种风险和不确定性，包括临床试验的启动和进行[3] - 队列1的LED在3年时增加了15%，由于一名患者的影响[93] 其他新策略和有价值的信息 - 所有15名患者的手术程序成功完成，14名患者在手术后两天内出院[95] - PD-1101在12个月时，OFF时间和伴有困扰性舞蹈症的时间减少了46%[83] - PD-1102试验中完成8名患者的给药，平均纹状体覆盖率为54%[98] - 目标是通过基因治疗将FXN蛋白水平恢复至正常的至少50%，以减缓Friedreich's Ataxia的进展[174]