财务数据和关键指标变化 - 截至2022年9月30日，公司报告的现金、现金等价物和有价证券为1.32亿美元 [16] - 辉瑞在2022年第三季度行使衣壳选择权，触发了1000万美元的收入和3000万美元的递延收入 [13] - 辉瑞在2022年第四季度行使许可协议，触发了1000万美元的现金支付 [17] - 诺华若在2023年第一季度期权到期日前行使期权，每个项目将触发1250万美元，三个项目共3750万美元；公司还有权选择另外两个衣壳期权，每个1800万美元，共3600万美元 [76][77] 各条业务线数据和关键指标变化 TRACER衣壳发现平台 - 核心是专有的表达驱动体内筛选系统，团队已评估超过2000万个AAV5和AAV9衣壳变体，选择在目标器官中显示出更高转导能力的衣壳 [9] - 临床前研究显示，与传统AAV9衣壳相比，在大脑中的转基因表达高出100倍以上 [9] - 已证明在多种物种（包括小鼠和非人灵长类动物）中具有血脑屏障穿透能力 [10] - 上个月在ESGCT会议上展示了一种新型衣壳的数据，静脉注射时在一定剂量范围内显示出高水平的中枢神经系统基因表达，可能改善基因疗法的治疗窗口 [10] 中枢神经系统（CNS）管线 - 三个优先项目分别是针对阿尔茨海默病的人源化抗tau抗体、针对ALS的SOD1基因沉默和针对帕金森病的GBA1基因替代 [21] - 预计在2022年第四季度至2023年上半年确定所有三个项目的先导开发候选药物，并进行IND启用研究，预计在2024年和2025年提交IND申请 [30][31] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司是一家生物技术公司，致力于突破基因疗法和神经学领域的障碍，利用衣壳发现的前沿专业知识和深厚的神经药理学能力来解决这些领域的限制 [6][7] - 公司创造了三个价值支柱：TRACER衣壳发现平台、变革性的CNS管线和稳健的资产负债表 [8][14][16] - 衣壳许可围绕靶点而非衣壳构建，允许公司继续寻求合作，并可能从合作伙伴那里获得衣壳的初步临床验证 [19][20] - 公司继续推进三个优先项目，并与Neurocrine合作开发针对Friedreich共济失调的基因疗法 [21] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在第三季度及后续期间展示了强大的执行力，随着2022年结束和2023年展望，公司正获得动力 [32] - 公司将继续努力突破基因疗法和神经学领域的障碍，期待在今年年底至明年上半年确定优先管线项目的先导候选药物，并在推进IND申请过程中及时更新进展 [34] - 公司将继续在科学会议上分享令人兴奋的数据，诺华的初始期权行使决定将于明年3月作出 [34] 其他重要信息 - 公司任命了Kitty Mackey博士为董事会成员，新增Peter Pfreundschuh为首席财务官，Tristan Morrison为企业事务高级副总裁，并晋升Todd Carter博士为首席科学官 [33] - 公司在AAIC和ESGCT会议上展示了令人鼓舞的临床前数据 [33] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 选择开发候选药物时如何考虑衣壳选择，是采用重叠衣壳策略还是多样化策略？ - 公司会根据每个项目的衣壳特征，选择最适合患者的衣壳，虽然使用相同衣壳有制造等方面的优势，但首要考虑是为患者提供最佳治疗 [38][39] 问题2: 未来合作的进展如何，投资者应如何看待潜在的近期更新？ - 公司正在与多方进行持续对话，对衣壳和项目合作持开放态度，管理层享受这些对话 [45] 问题3: 在非人灵长类动物中选择GBA1和SOD1疗法候选药物时会考虑哪些指标？ - 会考虑载体分布、表达水平、脱靶问题等，对于GBA还会观察脑脊液中的相关指标 [49][50][51] 问题4: 非人灵长类动物模型对实际情况的预测性如何，有多少不确定性？ - 对于新型衣壳，虽已确定一个受体增加了向人类转化的可能性，但在进行人体实验之前无法确定，非人灵长类动物模型比小鼠更接近人类，但仍需人体实验验证 [52][53][55] 问题5: 所识别的受体在个体间的表达一致性如何，哪些因素可能影响其表达水平？合作伙伴行使期权后，公司是否会为其进一步优化衣壳？ - 目前不清楚受体在不同人类个体间的变异性，已知其在人类内皮细胞和中枢神经系统中表达；合作伙伴选择衣壳后有两年时间可更换，公司会分享迭代数据，他们可选择更适合的衣壳 [61][62][64] 问题6: 最新的CNS基因疗法指南有何突出之处，对公司的开发计划有何影响？公司现金跑道的上限是多少，除了里程碑付款还有哪些可延长现金跑道的手段？ - 指南体现了FDA对安全性的关注和对该领域进展的鼓励，有助于公司推进基因疗法项目；公司认为目前资金充足，辉瑞的额外资金、Neurocrine的潜在报销、诺华的期权付款以及业务发展机会都可能延长现金跑道，公司还更新了货架和ATM [72][73][75] 问题7: 如何看待2023年研发费用相对于2022年的变化？ - 2022年公司运营消耗预计在7500万至8000万美元之间，2023年公司会谨慎考虑现金跑道和消耗，目前没有具体指导，但预计年初会与2022年情况类似 [81][82] 问题8: TRACER平台中肝脏和背根神经节（DRG）脱靶设计的重要性如何，对于静脉注射方法，DRG脱靶有多重要？ - DRG脱靶很重要，有静脉注射衣壳产生DRG毒性的先例，公司已识别的一些衣壳在增加中枢神经系统转导的同时有DRG脱靶现象 [85] 问题9: 公司从AAV9开始，加入AAV5的主要原因是否是其在预存中和抗体方面的优势，通过TRACER平台识别的衣壳变体的预存中和抗体水平是否一致？ - 加入AAV5是因为其预存抗体患者较少，可治疗患者数量大幅增加；公司可测试新型衣壳的免疫原性，预计对AAV9和AAV5衣壳的修改不会改变其在人群中的中和活性，TRACER平台有望识别出预存中和活性更低的衣壳 [88][89][90] 问题10: 在优化衣壳时，能否控制载体DNA的定位，以及如何平衡载体DNA定位和蛋白质表达以管理毒性？ - 公司的衣壳有助于将DNA递送至不同细胞，选择衣壳时会考虑DNA、mRNA和蛋白质，结合启动子选择可精细调节表达水平；TRACER平台通过mRNA表达水平评估衣壳，可通过增加目标组织的效力和降低剂量来减少脱靶组织的递送 [96][98][99] 问题11: 所识别的新型细胞表面受体用于衣壳结合是否有已知的缺点，如何管理？ - 目前不知道该受体有需要管理的问题 [106] 问题12: 辉瑞项目和诺华选择的项目获得概念验证数据的进展如何，这些候选药物进入临床的时间？ - 公司无法提供合作伙伴项目的具体时间，合作伙伴会在合适的时候公布进展 [109] 问题13: 阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白开发对公司的tau抗体项目有何影响？ - 认为阿尔茨海默病治疗迎来新曙光，公司会从该领域的过往研究中学习，并将相关数据纳入项目 [110][111]

产品研发计划 - 公司计划在2022年第四季度至2023年上半年为三个优先管道项目确定主要开发候选药物，预计在2024年和2025年提交研究性新药申请[160] - 公司计划推进多个临床前项目，选择合适AAV载体确定临床候选药物[196] 合作项目 - 公司与Neurocrine合作开发弗里德赖希共济失调基因疗法，Neurocrine资助至1期，之后公司可选择与Neurocrine在美国按60/40成本和利润分成共同开发和商业化，或保留获得基于全球销售的里程碑付款和特许权使用费的权利[161] - 公司与辉瑞达成协议，2022年9月30日辉瑞行使一项许可选择权，用于治疗罕见神经疾病，研究期延至2024年10月1日[176][178] - 公司与诺华达成协议，诺华研究期内可最多行使3个（评估额外靶点时最多5个）许可选择权，每个靶点限行使1个[181][183] - 公司与Neurocrine合作，获1.15亿美元预付款，Neurocrine以5000万美元购4179728股普通股，转让FA项目美国以外权利获500万美元[184] - 2022年11月3日公司与Touchlight签订许可协议，需在2022年第四季度支付500万美元一次性不可退还技术访问费[228][229][230] 产品数据展示 - 2021年5月公司展示数据，一系列TRACER衣壳静脉注射后，在非人类灵长类动物大脑中的RNA表达比AAV9高1000倍，在脊髓中的表达高100倍[170] - 2022年5月公司在会议上展示数据，AAV9衍生的TRACER衣壳VCAP - 102静脉注射后，在小鼠中的转导能力比传统AAV9衣壳高50倍，在非人类灵长类动物中高60倍[171] - 2022年5月公司展示的AAV5衍生的TRACER衣壳，在非人类灵长类动物中的大脑转导能力比传统AAV9高20倍，脊髓转导能力高5倍[171] - 2022年10月公司展示数据，AAV9衍生的TRACER衣壳家族在2e12至2e13载体基因组/千克剂量范围内，可实现高血脑屏障穿透和中枢神经系统靶标结合，该剂量是当前批准的静脉基因疗法剂量的2%至20%[172] - 公司在2022年ESGCT会议展示关于VCAP - 101/102 TRACER衣壳家族受体的临床前数据[174] - 公司在2022年ASGCT会议展示GBA1基因替代疗法和SOD1基因沉默疗法的临床前数据[189][191] - 公司在2022年阿尔茨海默病协会国际会议展示抗tau抗体数据[195] 产品现状 - 公司目前所有产品候选药物都处于发现和临床前开发阶段，尚未有获批销售的产品，也未从产品销售中获得收入[164] 资金来源 - 公司运营资金主要来自可赎回可转换优先股私募、普通股公开发行以及战略合作相关的费用、里程碑付款和成本报销[165] 平台开发 - 公司开发了TRACER平台用于筛选具有特定治疗应用的TRACER衣壳，还将其用于生成靶向衣壳变体文库[158][159] 管道组装 - 公司利用TRACER发现平台等组装了用于治疗神经和其他疾病的专有AAV基因疗法和抗体管道[169] 疾病情况 - 帕金森病在美国约影响100万患者，全球超1000万患者，最多10%患者有GBA1突变，该突变使患病风险增加约20倍[187] - SOD1突变导致的ALS在美国约影响800患者，欧盟约1000患者，日本约500患者，确诊后约3年致命[190] 期权和许可安排 - 公司积极与第三方讨论TRACER衣壳的期权和许可安排[175] 财务数据关键指标变化（2022年前九个月与2021年同期对比） - 2022年前九个月净亏损2280万美元，截至2022年9月30日累计亏损3.699亿美元[197] - 2022年前九个月，公司从辉瑞协议获得4000万美元合作收入，从Neurocrine合作获得250万美元合作收入[199] - 2022年前九个月合作收入为4250万美元，2021年同期为930万美元，增长3311.5万美元[222][223] - 2022年前九个月研发费用为4621.3万美元，2021年同期为5976.7万美元，减少1355.4万美元[222] - 2022年前九个月行政及一般费用为2251.8万美元，2021年同期为2889.5万美元，减少637.7万美元[222] - 2022年前九个月净亏损为2278.2万美元，2021年同期为7690.6万美元，亏损减少5412.4万美元[222] - 研发费用从2021年前九个月的5980万美元降至2022年前九个月的4620万美元，减少了1360万美元[224] - 一般及行政费用从2021年前九个月的2890万美元降至2022年前九个月的2250万美元，减少了640万美元[226] - 2022年前九个月其他收入净额约为350万美元，2021年同期为240万美元[227] - 2022年前九个月经营活动净现金使用量为30万美元，2021年同期为6470万美元[236][238] - 2022年前九个月投资活动净现金使用量为2140万美元，2021年同期为投资活动提供净现金7140万美元[236][239] - 2022年和2021年前九个月融资活动提供的净现金分别为80万美元和40万美元[236][240] 财务数据关键指标变化（2022年第三季度与2021年同期对比） - 2022年第三季度合作收入为4110万美元，2021年同期为150万美元，增长3960.4万美元[214][215] - 2022年第三季度研发费用为1930万美元，2021年同期为1790万美元，增加140万美元[214][216] - 2022年第三季度行政及一般费用为730万美元，2021年同期为870万美元，减少140万美元[214][218] - 2022年第三季度其他收入净额约为320万美元，2021年同期不到10万美元[219] 资金状况 - 截至2022年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券1.316亿美元，预计现有资金加上相关收入可满足到2024年的运营和资本支出需求[235] 费用预期 - 公司预计当年费用因战略调整而减少，但长期会因产品研发等增加，需大量额外资金[241] 业务合同情况 - 公司日常业务合同一般可提前30至90天书面通知取消，还有知识产权许可潜在里程碑付款等义务[249][250] 租赁情况 - 公司终止位于75 Sidney Street的办公室和实验室空间租赁[252] 资产负债表外安排 - 公司在报告期内及目前没有任何符合美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[253] 市场风险 - 公司面临与利率变化相关的市场风险，主要是利率敏感性风险，投资组合包括现金等价物、货币市场基金和美国国债[254] - 投资组合短期期限和低风险特征使得利率立即变动100个基点不会对投资组合公允价值产生重大影响[254] - 公司目前未面临与外汇汇率变化相关的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临外汇波动[255] 通货膨胀影响 - 通货膨胀通常会增加公司劳动力、商品和服务成本，但在截至2022年9月30日的三个月和九个月内，通胀未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[256]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司报告的现金、现金等价物和可销售证券为1.481亿美元，基于当前运营计划，预计现有资金足以支付到2024年的计划运营费用和资本支出 [57] 各条业务线数据和关键指标变化 GBA1基因替代治疗帕金森病项目 - 帕金森病是美国约100万人受影响的第二大常见神经退行性疾病，高达10%的患者有GBA1突变，该基因编码的溶酶体酶GCase功能丧失会导致底物积累和神经元毒性 [29] - 临床前研究显示，静脉注射基因替代疗法可增加啮齿动物大脑中GCase蛋白和酶活性，降低底物水平 [34] - 公司预计年底前选择用于该项目的静脉注射衣壳，2023年上半年确定开发候选药物，下半年在非人灵长类动物中启动剂量范围研究，2024年启动GLP毒理学研究，目标是2025年提交IND申请 [35][36] SOD1基因沉默治疗SOD1介导的ALS项目 - 肌萎缩侧索硬化症是快速进展的神经退行性疾病，患者确诊后约三年死亡，现有治疗效果不佳，SOD1突变会导致运动神经元退化 [37] - 临床前数据表明，静脉注射siRNA基因疗法可在G93A SOD小鼠模型中有效降低SOD1表达，改善运动性能、体重和存活率 [40] - 非人灵长类动物衣壳评估研究正在进行，预计年底选择最终候选药物，2023年获得剂量范围研究结果，2024年上半年启动GLP毒理学研究，若顺利，预计2024年下半年提交IND申请 [41] 抗tau被动免疫疗法治疗阿尔茨海默病项目 - 公司发现的新型抗tau抗体对病理性tau具有高亲和力，在动物模型中显示出强大疗效，与其他无效的抗tau抗体有明显区别 [42] - 公司计划先将抗tau抗体作为静脉免疫疗法，有望成为治疗阿尔茨海默病和其他tau病的高价值临床候选药物，也可能为抗体的基因疗法候选药物铺平道路 [43] - 小鼠抗体人源化正在进行，预计2023年上半年选择开发候选药物，随后启动GLP毒理学研究，若按时完成里程碑，目标是2024年提交IND申请 [53] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司使命是开创变革性AAV衣壳的发现，以推动开发改变生活的基因疗法，利用TRACER衣壳与合作伙伴推进中枢神经系统及其他器官的基因治疗领域发展 [6] - 公司与辉瑞和诺华的合作进展顺利，两个合作都有未来几个季度的期权行使里程碑，还与Neurocrine Biosciences有合作，并希望与其他制药公司建立更多TRACER衣壳合作 [7][55][56] - 公司确定了三个优先开发项目，选择标准包括疾病有高未满足医疗需求、靶点经过充分验证、能在早期临床试验中快速有效建立概念验证、有强大的临床前药理学证据以及有商业机会 [26][27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司首席执行官认为基因疗法潜力巨大，但目前向中枢神经系统及其他器官系统安全有效递送疗法的挑战限制了其应用，公司的TRACER衣壳可解决部分限制，为推进差异化项目提供机会 [60] - 公司对现有合作进展感到乐观，辉瑞预计在2022年10月做出期权行使决定，诺华预计在2023年3月做出决定，也对未来其他潜在合作持乐观态度 [55][61] 其他重要信息 - 公司最近确定了一种最有前景的TRACER衣壳的受体，计划在即将召开的科学会议上提供更多细节，该发现可能为静脉注射血脑屏障穿透性衣壳的合理设计提供途径，相关实验正在探索该受体是否能实现其他治疗方式的中枢神经系统递送 [22][23][24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请介绍计划推进的三个资产的风险情况 - 公司认为这些项目是高风险高回报的，但可以通过选择能在早期临床开发中有效降低风险的项目来管理风险，如tau项目可通过成像评估是否能阻断tau传播，SOD1 ALS项目可测量CSF SOD1水平和血浆神经丝轻链评估疗效 [67][68] 问题2: SOD1 ALS项目中，Biogen资产的结果对公司项目的影响 - 公司基于公开信息，认为Biogen资产在一些重要临床结果指标上有疗效，有患者生存期延长的报道，公司期待看到更多数据，并将其纳入临床开发计划 [69][70] 问题3: 基于公司之前帕金森病临床数据，当前管线项目是否有重叠，以及衣壳在肝脏积累情况 - 公司之前终止的帕金森病项目与当前项目在衣壳、给药途径和有效载荷上都不同，当前项目是疾病修饰性方法 [74] - TRACER衣壳不仅能增加对目标器官如中枢神经系统的趋向性，还能减少对肝脏等可能产生毒性的器官的靶向性，且由于其强大的入脑能力，有望使用更低剂量，降低肝脏毒性 [77][78][79] 问题4: 技术平台的预期剂量水平和免疫原性情况 - 公司预计剂量可降低10倍或更多，有证据表明能实现这一目标，相关数据将在即将召开的会议上报告 [83] - 公司通过靶向特定环进行修饰，目前未发现免疫原性增加，预先存在的免疫性与亲本衣壳相似 [84] 问题5: 对用基因疗法治疗复杂神经退行性疾病的信心 - 公司选择了高度验证的靶点，如帕金森病先针对GBA携带者这一较大亚组患者，可通过测量脑脊液中酶的表达来降低风险 [86][87] - 阿尔茨海默病中，tau是经过充分验证的靶点，tau成像和测量脑脊液及血液中磷酸化tau或病理性tau的能力有助于降低项目风险，公司对此很乐观 [88]

公司产品现状与策略 - 公司无获批产品，无产品销售收入，所有产品候选均处于发现和临床前开发阶段[144] - 2021年公司决定不自行推进VY - AADC项目，停止VY - HTT01项目并启动第二代亨廷顿病治疗项目[147] - 2022年8月公司宣布更新产品组合策略，优先考虑针对阿尔茨海默病、GBA1突变帕金森病和SOD1突变ALS的项目[150] 公司资金来源与未来收入预期 - 公司资金主要来源于可赎回可转换优先股私募、普通股公开发行及战略合作相关费用、里程碑付款和成本补偿[145] - 未来收入预计主要来自神经内分泌合作协议、辉瑞许可协议、诺华许可协议及其他战略合作和授权安排[187] 公司产品数据展示 - 2021年5月公司展示数据，一系列TRACER衣壳静脉注射后，在非人类灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，脊髓中高100倍[154] - 2022年5月公司展示数据，AAV9衍生的TRACER衣壳VCAP - 102静脉注射后，在小鼠中转导能力比传统AAV9衣壳高50倍，在非人类灵长类动物中高60倍[155] - 公司AAV5衍生的TRACER衣壳在非人类灵长类动物中脑转导比传统AAV9高20倍，脊髓转导高5倍[155] 公司衣壳相关进展 - 公司确定了一种有前景的血脑屏障穿透性TRACER衣壳的细胞表面附着受体，增加了该衣壳在人类中穿过血脑屏障的可能性[157] - 公司积极与多方讨论，通过潜在许可等安排将TRACER衣壳提供给第三方用于药物开发项目[142] - 公司保留TRACER衣壳除与特定被许可人转基因结合使用的特定权利之外的所有权利[144] 公司合作协议情况 - 公司与辉瑞在2021年10月达成许可协议，辉瑞最多可行使两项许可选择权，每个辉瑞转基因只能行使一项[161] - 公司与诺华在2022年3月达成许可协议，诺华在研究期内最多可行使三项许可选择权，若评估额外靶点则最多可行使五项[163][167] - 公司与Neurocrine在2019年1月达成合作协议，公司获得1.15亿美元预付款，Neurocrine还支付5000万美元购买公司4179728股普通股，2019年6月公司转让FA项目美国以外权利获得500万美元[168] 公司项目计划 - 公司抗tau抗体项目计划在2023年上半年选定先导抗体开发候选物，下半年启动GLP毒理学研究，若临床前结果支持，2024年上半年提交IND申请[171] - 公司GBA1基因替代项目针对帕金森病，美国约有100万患者，全球超1000万患者，最多10%患者有GBA1突变，该突变使患病风险增加约20倍，计划2023年上半年选定开发候选物，2025年提交IND申请[173][176] - 公司SOD1基因沉默项目针对ALS，美国约800例患者，欧盟约1000例，日本约500例，预计2022年底选定开发候选物，2024年提交IND申请[177][179] 公司财务亏损情况 - 2022年上半年公司净亏损4040万美元，截至2022年6月30日累计亏损3.875亿美元，预计未来将继续产生重大费用和运营亏损[183] - 截至2022年6月30日的六个月，公司从Neurocrine合作中确认140万美元的合作收入，目前未从产品销售中获得任何收入，且短期内也无预期[185] 公司其他项目评估与推进 - 公司正在评估使用AAV基因疗法治疗其他神经和疾病的可能性，包括亨廷顿病、SMA和HER2 +脑转移等项目[181] - 公司通过使用现有衣壳、行使第三方衣壳序列的非独家全球商业许可或工程优化TRACER衣壳，推进多个临床前项目以选择先导临床候选物[182] 公司季度财务指标对比 - 2022年和2021年第二季度合作收入分别为71.2万美元和135.7万美元，减少64.5万美元[199] - 2022年和2021年第二季度研发费用分别为1252.7万美元和1950.5万美元，减少697.8万美元[199] - 2022年和2021年第二季度行政费用分别为755.2万美元和1043.7万美元，减少288.5万美元[199] - 2022年和2021年第二季度其他收入净额分别为28万美元和 - 153.5万美元，增加181.5万美元[199] 公司上半年财务指标对比 - 2022年和2021年上半年合作收入分别为137.1万美元和785.8万美元，减少648.7万美元[204] - 2022年和2021年上半年研发费用分别为2687.6万美元和4185.1万美元，减少1497.5万美元[204] - 2022年和2021年上半年行政费用分别为1521.1万美元和2018.1万美元，减少497万美元[204] - 2022年和2021年上半年其他收入净额分别为31万美元和240.5万美元，减少209.5万美元[204] - 2022年和2021年上半年净亏损分别为4040.6万美元和5176.9万美元，减少1136.3万美元[204] 公司特定时间段财务指标对比 - 一般及行政费用从2021年6月30日止六个月的2020万美元降至2022年6月30日止六个月的1520万美元，减少了500万美元[210] - 2022年和2021年6月30日止六个月分别确认约31万美元和240万美元的利息及其他收入[211] 公司资金状况与运营预期 - 截至2022年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券1.481亿美元，预计可满足到2024年的运营费用和资本支出需求[215] - 公司预计近期费用因战略重组等因素下降，但未来随着研发等活动开展费用将增加[220] 公司现金流量情况 - 2022年和2021年6月30日止六个月，经营活动提供的净现金分别为1590万美元和使用4400万美元[216][217] - 2022年和2021年6月30日止六个月，投资活动使用的净现金分别为5610万美元和提供5700万美元[216][218] - 2022年和2021年6月30日止六个月，融资活动提供的净现金分别为80万美元和40万美元[216][219] 公司合同相关情况 - 公司与临床研究组织等签订的合同一般可提前30至90天书面通知取消[226] 公司市场风险情况 - 公司面临利率变化的市场风险，但短期投资组合受100个基点利率影响影响不大[231] 公司财务控制情况 - 截至2022年6月30日，公司披露控制和程序在合理保证水平上有效[235] - 截至2022年6月30日的三个月内，公司财务报告内部控制无重大变化[237]

公司业务阶段与平台情况 - 公司是基因疗法公司，产品候选均处于发现和临床前开发阶段，未获批销售也未产生产品销售收入[152] - 公司开发了TRACER发现平台和载体化抗体平台，质量和制造流程能大规模生产高质量AAV载体[148][151] 公司产品战略调整 - 2021年8月公司对现有产品候选组合进行战略重新评估，计划在TRACER发现平台投入更多资源[154] - 2021年公司决定不自行推进治疗帕金森病的VY - AADC项目，停止治疗亨廷顿病的VY - HTT01项目并启动二代项目[155] 公司产品数据展示 - 2021年5月公司展示数据，新型AAV衣壳静脉注射后在非人类灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，在脊髓中高100倍[159] 公司合作协议情况 - 2021年10月公司与辉瑞达成许可协议，辉瑞可评估最多两种辉瑞转基因与衣壳的组合，最多可行使两个许可选择权[161][162] - 辉瑞许可协议研究期至2022年10月1日，若行使许可选择权则至2024年10月1日[162] - 2022年3月公司与诺华达成许可协议，诺华研究期自生效日起1周年，若行使许可选择权则为3周年[163][164] - 诺华在研究期内最多可行使三个许可选择权，若评估额外靶点则最多可行使五个[166] - 公司曾与赛诺菲健赞、艾伯维等有过合作，目前与Neurocrine有正在进行的合作[153] - 2019年1月公司与Neurocrine达成合作协议，获1.15亿美元预付款，Neurocrine还支付5000万美元购买4179728股普通股，6月转让FA项目美国以外权利获500万美元[167] 公司财务亏损情况 - 2022年第一季度公司净亏损2130万美元，截至2022年3月31日累计亏损3.684亿美元[170] 公司收入情况 - 2022年第一季度公司确认Neurocrine合作收入70万美元，预计未来收入主要来自合作协议和授权安排[173][175] - 2022年第一季度与2021年第一季度相比，合作收入从650万美元降至70万美元，减少584万美元[186][187] 公司费用情况 - 2022年第一季度与2021年第一季度相比，研发费用从2230万美元降至1430万美元，减少800万美元[186][188] - 2022年第一季度与2021年第一季度相比，管理费用从970万美元降至770万美元，减少200万美元[186][189] - 2022年第一季度与2021年第一季度相比，其他收入从390万美元降至10万美元，减少390万美元[186][189] - 公司研发费用主要包括员工、顾问、设施、专业费用和外部研发成本[176][177][188] - 公司管理费用主要包括高管、财务等人员薪酬及相关成本、公司设施成本、法律和咨询费用[182] - 公司其他收入主要是有价债务证券利息收入，2021年第一季度有对CLPT股权投资收益[184] - 研发职能人员减少使员工和承包商相关成本减少约480万美元，亨廷顿病项目临床和制造活动减少使外部研发成本减少约430万美元，设施及其他成本增加约120万美元，行政职能人员减少及股票薪酬成本降低使薪酬成本减少约140万美元，法律和知识产权相关费用减少约60万美元[190] 公司资金状况 - 截至2022年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券1.668亿美元，现有资金预计可满足到2024年的运营费用和资本支出需求[193] 公司现金流量情况 - 2022年第一季度经营活动提供净现金3440万美元，2021年同期使用净现金2130万美元，主要因2022年3月诺华协议的5400万美元预付款[194][195] - 2022年第一季度投资活动使用净现金2000万美元，主要用于购买有价证券；2021年同期提供净现金3460万美元，主要来自有价证券到期收回3500万美元，部分被购买财产和设备的40万美元支出抵消[194][196] - 2022年和2021年第一季度融资活动提供的净现金均与股票期权行权所得款项有关[194][197] 公司费用与资金需求预期 - 公司预计近期费用因战略重组等因素下降，但未来随着产品研发等活动推进费用将增加，需获得大量额外资金[198] - 公司预计通过股权发行、债务融资、合作等方式满足现金需求，若通过出售股权或股权关联证券融资，股东权益将被稀释[203] 公司合同情况 - 公司与临床研究组织等签订的合同通常可提前30至90天书面通知取消，知识产权许可协议包含潜在里程碑付款和年度维护费[205][206] 公司市场风险情况 - 公司面临利率变化的市场风险，但投资组合短期且低风险，利率100个基点的即时变化对投资组合公允价值无重大影响[212] - 公司目前无外汇汇率变化的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[213]

小型报告公司资格变化 - 公司若非关联公众流通股超过2.5亿美元且上一财年营收超过1亿美元，或非关联公众流通股超过7亿美元，将不再符合小型报告公司资格，最早可能在2022年6月30日不再符合[644] 法律诉讼情况 - 2021年1月22日，公司面临一起假定集体诉讼，7月2日原告自愿撤诉[645] 股权交易限制规定 - 特拉华州普通公司法第203条规定，持有公司超过15%有表决权流通股的人，在取得该股份交易日期起三年内不得与公司合并或联合，除非按规定方式获批[651] 公司章程条款修改规定 - 修订并重述的公司章程规定，修改或废除某些条款需至少75%有表决权股份持有人批准[653] 税收政策变化 - 2017年12月22日美国政府颁布的TCJA将公司税率从最高边际税率35%降至统一税率21%[657] - TCJA限制净利息费用的税收扣除为调整后收益的30%（某些小企业除外）[657] - TCJA限制净营业亏损（NOLs）扣除为当年应纳税所得额的80%，并取消NOLs的结转回抵[657] - CARES法案暂时（2019或2020纳税年度）将净利息费用税收扣除限制从30%提高到50%[660] - CARES法案追溯并暂时（2021年1月1日前开始的纳税年度）暂停TCJA中NOLs使用的80%收入限制[660] - 自2022年起，TCJA取消研发支出扣除选项，要求纳税人在五年内摊销[659] 净运营亏损情况 - 截至2021年12月31日，公司联邦和州净运营亏损结转额分别为2.108亿美元和1.989亿美元，2033年开始到期[662] - 若三年内大股东所有权累计变动超过50%，净运营亏损结转使用可能受年度限制[662] 系统风险情况 - 公司内部及合作方计算机系统易受多种威胁，虽未发生重大故障或安全漏洞，但发生后可能严重影响业务[663] 股价影响因素 - 证券分析师若不发布研究报告或发布负面评价，公司股价可能下跌[667] 市场风险情况 - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率即时变动100个基点对投资组合公允价值无重大影响[764] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临[765]

合作与商业发展 - Voyager Therapeutics与Pfizer签署许可选项协议，获得3000万美元的预付款及最高6亿美元的潜在行使费用、里程碑付款和版税[12] - Voyager Therapeutics与Pfizer签署了首个载体许可协议，显示出对进一步应用的显著商业开发兴趣[92] 技术与研发进展 - TRACER平台的AAV9衍生载体在非人灵长类动物中显示出40-70倍的中枢神经系统转导能力，相较于传统AAV9[58] - TRACER AAV5衍生载体在非人灵长类动物中实现了约20倍的脑转导改善，相较于AAV9[62] - TRACER平台的初步研究显示出在中枢神经系统中无毒性的前所未有的表达水平[63] - Voyager的TRACER平台正在进行多个载体开发活动，创造价值拐点并吸引商业开发兴趣[12] - TRACER平台的载体在心脏转导方面表现出强劲的能力，并实现部分DRG去靶向[63] - Voyager的载体化抗体平台旨在通过在受影响的脑区域内表达功能性抗体来克服抗体治疗的局限性[70] - Voyager的TRACER平台通过快速的体内进化识别出具有增强组织特异性的AAV载体[21] - Voyager的TRACER平台为下一代基因治疗提供了突破性潜力，克服了第一代AAV载体的局限性[12] - Voyager的TRACER平台正在扩展到心脏和骨骼肌等组织类型的筛选活动[21] 临床研究成果 - 单次静脉注射的抗tau抗体在小鼠tau病模型中观察到病理tau水平减少，最高可达59%[74] - 抗tau抗体的表达在给药后2天即可检测到，7天达到最大水平，持续表达可延续至28天[1] - TRACER AAV载体编码的增强型抗HER2抗体给予小鼠约40%的生存益处[79] - 单次静脉注射的GBA1基因替代疗法在小鼠大脑多个区域实现了300%至660%的GCase活性提升[85] - GBA1基因疗法的目标包括帕金森病、路易体痴呆和戈谢病[85] - 该公司在CNS定向基因疗法方面的基础证据验证了GBA1转基因的DRG组织去靶向方法[85] 市场前景与战略 - Voyager Therapeutics的内部和外部管道正在扩展，具有最佳的潜力[92] - 各种tau病和HER2+脑转移的载体化抗体项目正在开发中[82] - Voyager Therapeutics的TRACER技术有潜力克服第一代AAV载体的局限性和毒性[92]

公司基本情况 - 公司是基因疗法公司，专注开发改变生命的疗法和下一代平台技术，尚未有获批产品和产品销售收入[109][112] - 公司资金主要来源于可赎回可转换优先股私募配售、普通股公开发行和战略合作，如与赛诺菲健赞、艾伯维、Neurocrine的合作及与辉瑞的许可协议[113] - 公司业务战略包括发现、开发、制造和商业化基因疗法项目，以及业务拓展活动，如内授权、合作和外授权[112] 产品研发项目调整 - 2021年8月公司重新评估产品候选组合，决定不独自推进VY - AADC帕金森病治疗项目，停止第一代亨廷顿病项目并启动第二代项目[114][115] - 公司决定停止VY - HTT01的一期/二期临床试验，启动二代亨廷顿病治疗项目[139] VY - AADC项目临床试验情况 - VY - AADC（NBIb - 1817）在两项1期临床试验中，PD - 1101招募15名晚期帕金森病患者分3组，每组5人；PD - 1102招募8名晚期帕金森病患者[121] - VY - AADC（NBIb - 1817）的RESTORE - 1 2期临床试验将计划招募人数从42人增加到约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[125] - RESTORE - 1 2期临床试验选择的最大双侧总剂量为3.6 x 10¹²个载体基因组[126] - RESTORE - 1 2期临床试验的主要疗效终点是12个月时通过患者日记测量的良好开启时间较基线的平均改善情况[127] - 2020年11月，RESTORE - 1 2期临床试验因部分患者MRI异常暂停给药，患者筛查可继续[130] - 2020年12月，FDA对RESTORE - 1临床试验实施临床搁置，2021年1月告知Neurocrine需提供的信息[131] 公司技术平台开发 - 公司开发了TRACER系统用于筛选具有血脑屏障穿越和细胞特异性转导特性的AAV衣壳，并积极与多方讨论将其用于第三方药物开发项目[110] - 公司开发了载体化抗体平台，认为能克服被动免疫的许多挑战[111] 合作项目变动 - 2021年2月，Neurocrine决定于8月2日终止与公司关于VY - AADC项目的合作，公司收回相关知识产权[133] - 2020年9月公司提交VY - HTT01的IND申请，10月被FDA临床搁置，2021年4月搁置解除[138] - 公司与Neurocrine合作开发弗里德赖希共济失调基因疗法，候选疗法在临床前模型中有效[140] - 2020年8月3日，AbbVie终止与公司的两项合作，公司解除研发义务并获相关许可[142][143] - 2021年10月1日公司与辉瑞达成期权和许可协议，辉瑞可评估使用衣壳治疗相关疾病[146] - 辉瑞研究期至2022年10月1日，若行使许可期权则至2024年10月1日，最多可行使两项许可期权[148] - 辉瑞协议中，辉瑞支付公司3000万美元预付款，每次行使选择权支付1000万美元，首个对应许可产品达到相应里程碑公司最多可获1.15亿美元，每个许可产品最多可获1.75亿美元销售里程碑付款，还有中到高个位数百分比的分级特许权使用费[152] 公司设备许可情况 - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获FDA 510(k) clearance，2019年3月将该许可转让给CLPT [160] 财务数据关键指标变化 - 截至2021年9月30日的九个月，公司净亏损7690万美元，累计亏损3.528亿美元[161] - 截至2021年9月30日的九个月，公司确认来自Neurocrine合作的930万美元合作收入，预计可预见的未来大部分收入将来自现有合作协议[164][166] - 2021年第三季度与2020年同期相比，合作收入从1.17843亿美元降至148.2万美元，减少1.16361亿美元[178] - 2021年第三季度与2020年同期相比，研发费用从2503.9万美元降至1791.4万美元，减少712.5万美元[178] - 2021年第三季度与2020年同期相比，一般及行政费用从827.7万美元增至871.4万美元，增加43.7万美元[178] - 2021年第三季度与2020年同期相比，其他收入净额从108.4万美元降至9000美元，减少107.5万美元[178] - 2021年第三季度净亏损2513.7万美元，2020年同期净利润8561.1万美元，减少1.10748亿美元[178] - 公司预计近期因战略重组等因素费用将从当前水平下降，未来若推进相关工作费用将显著增加[161][164] - 2021年和2020年截至9月30日的三个月，合作收入分别为150万美元和1.178亿美元，2021年下降主要因神经内分泌合作研发服务减少及部分合作终止[179] - 2021年和2020年截至9月30日的三个月，研发费用从2500万美元降至1790万美元，减少710万美元[181] - 2021年和2020年截至9月30日的三个月，一般及行政费用从830万美元增至870万美元，增加40万美元[185] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，合作收入分别为930万美元和1.646亿美元，减少1.55249亿美元[190][191] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，研发费用从8680万美元降至5980万美元，减少2700万美元[192] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，一般及行政费用从2670万美元增至2890万美元，增加220万美元[193] - 2021年8月6日公司董事会批准战略重组计划，截至9月30日的三个月产生约200万美元重组成本，其中约90万美元已支付[199][200] - 截至2021年9月30日，公司有现金、现金等价物和有价债务证券1.215亿美元，预计现有资金足以满足到2023年初的运营和资本支出需求[203] - 2021年和2020年截至9月30日的九个月，经营活动净现金使用量分别为6470万美元和7470万美元，2021年减少因VY - AADC项目活动支出降低[204][205] - 2021年2月神经内分泌通知终止VY - AADC相关合作，8月2日生效，此后不再承担该项目研发费用报销义务[202] - 2021年前九个月投资活动提供的净现金为7140万美元，2020年同期为1.345亿美元[206] - 2021年前九个月投资活动净现金主要源于6000万美元的有价证券到期和1260万美元的有价证券销售所得，部分被120万美元的物业和设备采购抵消；2020年前九个月主要源于1.68亿美元的有价证券到期，部分被2500万美元的有价证券采购和850万美元的物业和设备采购抵消[206] - 2021年和2020年前九个月融资活动提供的净现金分别为40万美元和270万美元，源于股票期权行使所得[207] - 公司预计现有现金、现金等价物和有价债务证券足以满足运营费用和资本支出需求至2023年初[211] 公司租赁及风险情况 - 公司非可撤销的办公和实验室空间租赁承诺，2021年剩余时间租赁付款总额预计为210万美元，2025年预计约为960万美元，预计从转租方获得710万美元的转租付款[217] - 公司目前无任何符合美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[218] - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合对利率敏感度受美国利率总体水平变化影响，但投资组合短期期限和低风险特征使利率立即变动100个基点对其公允价值无重大影响[219] - 公司目前未面临外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[220] - 通货膨胀通常会增加公司劳动力成本和临床试验成本，但2021年前三个月和前九个月未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[221] 知识产权协议情况 - 公司签订的知识产权许可协议包含潜在里程碑付款，还可能需支付年度维护费或最低金额，范围从低四位数到低五位数[216]

业绩总结 - 公司在2021年第二季度的财务结果显示，现金流延续至2023年初[5] 用户数据与市场展望 - 公司预计未来的市场表现将受到高程度的不确定性和风险影响[3] 新产品与技术研发 - 公司正在增加对新型靶向AAV外壳的投资，以扩展发现和临床应用[5] - TRACERTM AAV外壳在中枢神经系统、心脏和骨骼肌的靶向组织转导能力提高了10-1000倍，相较于AAV9[10] - 公司在抗tau项目中展示了预临床概念验证，正在探索神经肿瘤适应症[7] - 公司已启动针对脊髓性肌萎缩症(SMA)和与GBA1突变相关疾病的项目[7] - 公司在基因治疗平台上实现了IV给药的潜力，能够支持内部开发和未来合作项目[7] - 公司在新型AAV外壳和筛选平台上生成了新的知识产权[10] 风险与挑战 - 公司在临床试验和监管提交的时间表上存在不确定性和风险[2] - 公司在基因治疗领域的科学方法和整体开发进展面临挑战[2]

公司收入与资金来源 - 公司无获批产品，未产生产品销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[107,108] - 2021年上半年公司从Neurocrine合作中确认了790万美元的合作收入，预计未来大部分收入将来自与Neurocrine的现有合作协议及其他战略关系[149][151] - 2021年和2020年Q2合作收入分别为140万美元和2870万美元，减少2732.4万美元[163][166] - 2021年和2020年H1合作收入分别为790万美元和4670万美元，减少3889万美元[173][174] 公司项目决策与调整 - 2021年8月公司重新评估产品候选组合，决定不再自行推进VY - AADC帕金森病治疗项目，停止第一代亨廷顿病项目并启动第二代项目，还开展了针对多种疾病的基因治疗项目[110,111] - 公司决定不自行推进VY - AADC项目，正评估合作开发和商业化的潜在选择[131] - 公司决定停止第一代亨廷顿病项目VY - HTT01，撤回其IND申请，启动使用新型AAV衣壳的第二代项目[136] 临床试验相关情况 - VY - AADC（NBIb - 1817）在两项1期临床试验中，PD - 1101招募15名晚期帕金森病患者分3组，每组5人；PD - 1102招募8名晚期帕金森病患者，两项试验均完成招募，PD - 1101完成3年随访[116] - RESTORE - 1 2期临床试验原计划招募42人，后修订方案将计划招募人数增至约85人，患者随机分配比例从1:1调整为2:1[119,121] - RESTORE - 1 2期临床试验选择的最大总双侧剂量为3.6 x 10¹²个载体基因组[122] - RESTORE - 1 2期临床试验的主要疗效终点是12个月时患者良好“开期”时间较基线的平均改善情况，还设置了多个次要终点并记录相关数据[123,124] - 2020年11月，数据监测委员会建议暂停RESTORE - 1 2期临床试验患者给药，公司和Neurocrine决定推迟恢复患者筛查[125] - 2020年12月，FDA对RESTORE - 1临床试验实施临床搁置，并于2021年1月告知Neurocrine需提供的信息[126] - 2021年1月数据监测委员会（DSMB）审查患者数据，认为RESTORE - 1 2期临床试验中观察到的MRI异常临床意义不确定，并要求Neurocrine提供VY - AADC临床项目患者信息[127] 公司技术与平台开发 - 公司开发了TRACER系统用于筛选具有特定特性的AAV衣壳，还开发了载体化抗体平台[105,106] - 2021年5月公司展示新数据，开发的新型AAV衣壳静脉注射后在非人灵长类动物大脑中RNA表达比AAV9高1000倍，脊髓中高100倍[144] - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获FDA 510(k) clearance，2019年3月将许可转让给CLPT[145] 公司合作关系变化 - 公司与Neurocrine合作开发的VY - AADC（NBIb - 1817）获FDA再生医学先进疗法（RMAT）指定和快速通道指定[112,113] - 2021年2月Neurocrine通知终止与公司关于VY - AADC项目的合作，8月2日生效，公司重新获得该项目全球知识产权[128] - 公司与Neurocrine合作开发治疗弗里德赖希共济失调的基因疗法，在临床前模型中显示出改善感官功能和拯救疾病表型的效果[137][139] - 2020年8月3日，AbbVie终止与公司的两项合作，公司解除研发义务，保留相关知识产权许可[141] 公司财务关键指标变化（季度对比） - 2021年和2020年Q2研发费用分别为1950.5万美元和2942.3万美元，减少991.8万美元[163][168] - 2021年和2020年Q2行政费用分别为1043.7万美元和823.9万美元，增加219.8万美元[163][171] - 2021年和2020年Q2其他净收支分别为 - 153.5万美元和30万美元，减少183.5万美元[163][165] - 2021年和2020年Q2净亏损分别为3012万美元和868.1万美元，增加2143.9万美元[163][165] 公司财务关键指标变化（半年度对比） - 公司2021年上半年净亏损5180万美元，截至2021年6月30日累计亏损3.277亿美元[146] - 2021年和2020年H1研发费用分别为4185.1万美元和6171.8万美元，减少1986.7万美元[173][175] - 2021年和2020年H1行政费用分别为2018.1万美元和1844.4万美元，增加173.7万美元[173][177] - 2021年和2020年H1其他净收入分别为240.5万美元和47万美元，增加193.5万美元[173][177] - 2021年和2020年H1净亏损分别为5176.9万美元和3294.4万美元，增加1882.5万美元[173] 公司成本构成与变化 - 外部研发成本约1690万美元，员工和承包商相关成本约500万美元，设施成本增加约200万美元，许可费增加100万美元，薪酬成本和基于股票的薪酬增加130万美元，行政职能人员减少节省约30万美元，法律和知识产权相关费用减少约20万美元[180] 公司战略重组情况 - 2021年8月6日董事会批准战略重组计划，预计第三季度基本完成并记录重组费用，预计产生约200万美元重组成本[181][182] 公司资金状况与现金流 - 截至2021年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券1.43亿美元，预计现有资金足以满足运营和资本支出需求至2023年初[185] - 2021年上半年经营活动净现金使用量为4401.1万美元，2020年同期为4999.9万美元；投资活动净现金流入为5703万美元，2020年同期为1.07155亿美元；融资活动净现金流入为38.5万美元，2020年同期为216.7万美元[186] - 2021年上半年经营活动现金使用量减少主要因Neurocrine终止参与VY - AADC项目后相关活动支出降低[187][189] - 2021年上半年投资活动净现金流入主要来自4500万美元有价证券到期和1260万美元有价证券出售所得，部分被60万美元物业和设备采购抵消[190] - 2021年和2020年上半年融资活动净现金流入分别为40万美元和220万美元，源于股票期权行使所得[191] 公司费用预期与资金需求 - 公司预计近期费用因战略重组等减少，未来因研发等增加，需大量额外资金[192] 公司租赁承诺情况 - 公司非可撤销经营租赁承诺在2021年剩余时间租赁成本总计410万美元，2025年预计约960万美元[201] 公司市场风险情况 - 公司受利率变化市场风险影响，100个基点利率变动对投资组合公允价值无重大影响，目前无外汇汇率市场风险[204][205] 公司财务报告内部控制情况 - 截至2021年6月30日的三个月内，公司财务报告内部控制无重大变化[210]