临床药物试验情况 - 公司最先进临床候选药物VY - AADC用于治疗帕金森病，PD - 1101试验招募15名患者分3组，PD - 1102试验招募8名患者[216] - PD - 1102试验中患者平均57岁，患帕金森病平均9年，基线平均“ON time”为9.1小时，“OFF time”为6.8小时[218] - PD - 1102试验中VY - AADC后路径给药使壳核平均覆盖率达54%，输注时间从平均5.2小时减至3.1小时，壳核AADC酶活性提高85%[219] - PD - 1102试验中VY - AADC治疗使患者运动功能改善，帕金森病药物剂量从基线1500mg/天平均降低28%[220] - PD - 1102试验中VY - AADC治疗使患者平均“good ON time”增加1.7小时，“OFF time”减少2.2小时；低基线运动障碍亚组患者“good ON time”增加3.2小时，“OFF time”减少3.2小时[221] - PD - 1102试验中VY - AADC使患者PDQ - 39评分平均降低7.6，8名患者输注耐受性良好无严重不良事件[222] - RESTORE - 1二期临床试验计划招募75 - 100名患者，患者随机1:1接受VY - AADC或安慰剂手术[223] - RESTORE - 1二期临床试验所选剂量最高为2.5 x 10¹²载体基因组[225] 项目研发计划 - 公司计划2019年为亨廷顿病项目提交研究性新药申请[228] - 2017年选择VY - HTT01作为治疗亨廷顿病的临床候选药物，若临床前研究成功，预计2019年提交研究性新药（IND）申请[232] - 2019年6月决定将资源重新分配到亨廷顿病项目和新发现工作，不再期望2019年为VY - SOD102提交IND申请[233] 合作相关情况 - 公司与赛诺菲健赞终止合作协议，支付1000万美元预付款，后续可能支付1000万美元里程碑付款及其他费用[230] - 与艾伯维合作研发特定载体化抗体化合物，用于治疗阿尔茨海默病和其他tau蛋白病[234] - 2019年2月与AbbVie达成合作，获6500万美元预付款，后续或获最高2.45亿美元期权行使费、7.275亿美元开发和监管里程碑付款、5亿美元商业里程碑付款及中个位数百分比特许权使用费[292][295] - 2019年1月与Neurocrine达成合作，获1.65亿美元预付款（含5000万美元股票销售款），后续或获最高1.1亿美元商业里程碑付款及不同比例特许权使用费[296][298] - 2019年6月终止与Sanofi Genzyme的合作协议，支付1000万美元预付款，后续或支付1000万美元里程碑付款及一定比例收入分成和特许权使用费[301][302] - 与Sanofi Genzyme的修订衣壳协议中，Sanofi Genzyme评估额外衣壳需支付低六位数费用，行使期权需支付100万美元，公司或获最高1500万美元开发和监管里程碑付款、2000万美元销售里程碑付款及低至中个位数分层特许权使用费[303] - AADC计划中，Neurocrine将资助RESTORE - 1 2期临床试验，公司后续有两种商业化选择，或获最高1.7亿美元开发里程碑付款[297][298] - FA计划中，Neurocrine将资助1期临床试验，公司后续有两种商业化选择，或获最高1.95亿美元开发里程碑付款[297][298] - 两个Discovery计划中，Neurocrine将资助开发，公司可获里程碑付款和特许权使用费，每个计划或获最高1.3亿美元开发里程碑付款[297][298] 财务数据关键指标变化 - 2019年上半年净亏损1600万美元，截至2019年6月30日累计亏损2.851亿美元[240] - 2019年上半年从赛诺菲健赞合作获得3160万美元合作收入，从艾伯维Tau合作获得490万美元合作收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作获得40万美元合作收入，从Neurocrine合作获得1440万美元合作收入[242] - 2019年1月1日采用ASC 842，使用权资产资本化约3100万美元，相应租赁负债约3670万美元[255] - 2019年1月1日采用ASU 2018 - 07，对合并财务报表无重大影响[256] - 预计未来研发成本和一般及行政费用将显著增加[249][252] - 2019年第二季度合作收入为4610万美元，2018年同期为260万美元，增长主要因赛诺菲健赞合作终止[260][261] - 2019年上半年合作收入为5130万美元，2018年同期为350万美元，增长主要因赛诺菲健赞合作终止[268][269] - 2019年第二季度研发费用为2860万美元，2018年同期为1650万美元，增加主要因外部研发成本等上升[264] - 2019年上半年研发费用为5340万美元，2018年同期为3140万美元，增加主要因外部研发成本等上升[272] - 2019年第二季度管理费用为830万美元，2018年同期为1180万美元，减少主要因薪酬成本降低[265] - 2019年上半年管理费用为1800万美元，2018年同期为1890万美元，减少主要因薪酬成本降低[273] - 2019年第二季度其他收入净额为200万美元，2018年同期为20万美元[266] - 2019年上半年其他收入净额为410万美元，2018年同期为110万美元[273] - 截至2019年6月30日，公司现金、现金等价物和有价债务证券为3.275亿美元[278] - 2019年上半年经营活动提供净现金9360万美元，2018年同期为2610万美元[279][280] - 2019年上半年投资活动使用的净现金为1.395亿美元，2018年同期为100万美元，增长主要因购买3.144亿美元有价证券和320万美元物业及设备，被1.778亿美元有价证券到期收益抵消[281] - 2019年上半年融资活动提供的净现金为7900万美元，主要来自向Neurocrine发行4179728股股票及股票期权行使收益；2018年同期为290万美元，主要来自股票期权行使收益[284] - 公司预计现有资金能支持运营费用和资本支出至2022年年中[286] 技术研发成果 - 科学家开发的TRACER系统筛选出多个衣壳变体，在小鼠模型中中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍[238] 产品认证与使用 - 2018年7月FDA的CDRH为V - TAG提供510(k) clearance，2019年3月将其转移给MRIC，预计在RESTORE - 1 2期临床试验中使用V - TAG和ClearPoint系统[239] 公司身份相关 - 公司作为新兴成长公司（EGC），将保持该身份直至满足以下条件之一：财年总年收入达10.7亿美元或以上；2020年12月31日；过去三年发行超过10亿美元不可转换债务；被美国证券交易委员会规则视为大型加速申报公司[311] - 公司作为较小报告公司，若非关联公众流通股超过2.5亿美元且年收入超过1亿美元，或非关联公众流通股超过7亿美元（按年度确定），将不再符合该身份[312] 市场风险相关 - 公司投资组合对利率敏感度方面，利率立即变动100个基点不会对投资组合的公允价值产生重大影响[314] - 公司目前无外汇汇率变动相关市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临汇率波动[315] - 公司认为2019年截至6月30日的三个月和六个月内，通货膨胀未对业务、财务状况或经营成果产生重大影响[316] 合同与义务相关 - 公司在正常业务中与临床研究组织、合同制造组织和机构签订协议以许可知识产权，因合同可随时取消，未来付款未包含在合同义务表中[307] - 公司无适用美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[309] 披露要求豁免 - 作为新兴成长公司，公司打算依靠某些披露要求豁免，如无需提供财务报告内部控制审计师鉴证报告等[311] - 作为较小报告公司，公司可依靠某些披露要求豁免，如年度报告仅需提供两年经审计合并财务报表等[313] 运营租赁承诺 - 截至2019年6月30日，公司运营租赁承诺总额为48,586美元，其中1年内到期2,756美元，1 - 3年到期12,098美元，3 - 5年到期12,835美元，5年以上到期20,897美元[305]

公司业务概况 - 公司是临床阶段基因疗法公司，专注严重神经疾病治疗，无获批产品和销售收入，运营资金主要来自优先股私募、普通股公开发行和战略合作[180][183] - 公司基因疗法项目管线涵盖帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病等严重神经疾病，部分项目与赛诺菲健赞、艾伯维、Neurocrine合作[184][183] 临床候选药物VY - AADC相关试验情况 - 最先进临床候选药物VY - AADC治疗帕金森病，PD - 1101试验招募15名患者分3组，每组5人；PD - 1102试验招募8名患者[185][186] - PD - 1102试验中，患者平均57岁，患帕金森病平均9年，基线平均“开期”9.1小时，“关期”6.8小时[187] - VY - AADC后入路给药使壳核平均覆盖率达54%，输注时间从平均5.2小时减至3.1小时，壳核AADC酶活性提高85%[188] - PD - 1102试验中，VY - AADC治疗使患者运动功能改善，帕金森病药物剂量平均降低28%，基线剂量为1500mg/天[189] - 治疗使患者平均“开期”增加1.7小时，“关期”减少2.2小时；无或低基线异动症且无冲动控制障碍亚组患者“开期”增加3.2小时，“关期”减少3.2小时[190] - VY - AADC使患者生活质量改善，PDQ - 39评分平均降低7.6，8名患者耐受性良好无严重不良事件[191] RESTORE - 1二期临床试验计划 - RESTORE - 1二期临床试验计划招募75 - 100名患者，随机1:1接受VY - AADC或安慰剂手术，剂量最高2.5 x 10¹²vg[192][193] 其他项目计划 - 公司计划在2019年为肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病项目提交新药研究申请[195] - 2017年选定VY - HTT01作为治疗亨廷顿病的临床候选药物，若临床前研究成功有望2019年提交研究性新药申请[197] - 正在优化治疗弗里德赖希共济失调的临床候选药物[200] 财务数据关键指标变化 - 2019年第一季度净亏损2720万美元，截至2019年3月31日累计亏损2.962亿美元[201] - 2019年第一季度从赛诺菲健赞合作获得140万美元合作收入，从艾伯维Tau合作获得170万美元合作收入，从艾伯维α - 突触核蛋白合作获得20万美元合作收入，从Neurocrine合作获得190万美元合作收入[204][205] - 2019年第一季度合作收入为520万美元，2018年同期为90万美元，增长425.5万美元[223][224] - 2019年第一季度研发费用为2480万美元，2018年同期为1490万美元，增长990万美元[225] - 2019年第一季度一般及行政费用为970万美元，2018年同期为720万美元，增长250万美元[226] - 2019年第一季度其他收入为210万美元，2018年同期为100万美元，增长110万美元[227] - 2019年第一季度净亏损为2717万美元，2018年同期为1992.6万美元，亏损增加724.4万美元[223] - 2019年第一季度公司收到艾伯维α - 突触核蛋白合作预付款6500万美元和Neurocrine合作预付款1.65亿美元[228] - 截至2019年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价债务证券3.585亿美元[230] - 2019年第一季度经营活动提供净现金1.252亿美元，2018年同期为4860万美元[231][232] - 2019年第一季度投资活动使用净现金1.367亿美元，2018年同期提供净现金5840万美元[231][234] - 2019年第一季度融资活动提供净现金7790万美元，2018年同期为180万美元[231][235] 合作相关情况 - 2019年初宣布与Neurocrine合作开发和商业化帕金森病和弗里德赖希共济失调的基因治疗项目[201] - 2019年2月宣布与艾伯维合作开发和商业化针对α - 突触核蛋白的载体化抗体[201] - 与艾伯维合作，公司或获最高2.45亿美元期权行使付款、每个许可化合物最高7.275亿美元开发和监管里程碑付款、最高5000万美元商业里程碑付款，以及中个位数百分比特许权使用费[244] - 2019年1月与Neurocrine达成合作，公司获1.65亿美元预付款，其中包括出售4179728股普通股所得5000万美元，后续或获开发和监管里程碑付款及特许权使用费[245] - AADC计划最高可获1.7亿美元开发里程碑付款，FA计划最高可获1.95亿美元，每个发现计划最高可获1.3亿美元，每个合作产品最高可获2.75亿美元商业里程碑付款，所有计划商业里程碑付款上限为11亿美元[248] - AADC计划特许权使用费率在美国为中 teens到30%，美国以外为低 teens到20%；FA计划在美国为低 teens到高 teens，美国以外为高个位数到中 teens；每个发现计划在美国为高个位数到中 teens，美国以外为中个位数到低 teens[248] 其他技术研究成果 - 多次筛选后小鼠模型中部分衣壳变体中枢神经系统转导能力比AAV9提高达1000倍[202] 会计准则相关情况 - 采用新租赁会计准则，使用权资产资本化约3100万美元，对应租赁负债约3670万美元[218][219] - 正在评估两项新会计准则对合并财务报表的潜在影响[221][222] 经营租赁承诺情况 - 截至2019年3月31日，公司经营租赁承诺总计49964美元，其中1年内4134美元，1 - 3年12098美元，3 - 5年12835美元，超过5年20897美元[249] 公司身份相关情况 - 公司作为新兴成长公司（EGC），将保持该身份直至满足特定条件，如年度总收入达10.7亿美元以上等[255] - 公司作为较小报告公司，若非关联公众流通股超过2.5亿美元且年收入超过1亿美元，或非关联公众流通股超过7亿美元，将不再符合条件[256] 市场风险相关情况 - 公司面临利率变动的市场风险，投资组合短期且低风险，利率立即变动100个基点对其公允价值无重大影响[257] - 公司目前无外汇汇率变动的市场风险，但未来与亚洲和欧洲供应商合作时可能面临[258] 通胀影响情况 - 2019年第一季度，通胀未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[259] 未来费用预期情况 - 预计未来研发成本和一般行政费用将显著增加[213][215]

合作与资金 - VYGR在与NBIX的合作中获得1.65亿美元的预付款，并有潜在的17亿美元开发、监管和商业里程碑付款[15] - VYGR在与两项合作中获得1.34亿美元的预付款，可能还会获得高达4.6亿美元的临床前和第一阶段选项付款[16] 临床试验与治疗效果 - VY-AADC针对帕金森病的治疗可以恢复AADC酶活性，并提高对左旋多巴的敏感性[23] - VY-AADC的临床试验目标是安全地实现≥30%的纹状体覆盖率[53] - VY-AADC治疗在不同队列中，平均覆盖率分别为21%（队列1）、34%（队列2）和42%（队列3）[59] - 在6个月内，队列1、2和3的酶活性分别提高了13%、56%和79%[59] - 6个月时，队列1、2和3的抗帕金森药物减少率分别为-15%、-33%和-42%[59] - 在12个月时，队列2和3的患者报告的无烦恼运动时间分别增加了1.6小时和3.3小时[78] - 队列2和3的患者在12个月时，OFF时间和伴有烦恼运动的时间减少了46%[84] - VY-AADC治疗在8名患者中实现了54%的平均纹状体覆盖率[97] - VY-AADC治疗在所有15名患者中，手术成功率为100%，且无与载体相关的严重不良事件[94] - VY-AADC治疗在12个月内，PDQ-39评分改善约9分[87] - VY-AADC治疗在6个月内，患者的良好ON时间平均提高了2.4小时[78] - 在12个月时，所有患者的“良好ON时间”变化为1.4 ± 1.1小时，而“OFF时间”变化为-1.9 ± 0.9小时[105] 新产品与技术研发 - VY-HTT01针对亨廷顿病的治疗目标是降低HTT mRNA以减缓疾病进展，预计可实现超过40%的HTT降低[118] - 在小鼠模型中，使用AAV技术可实现55%的HTT降低，显著改善运动功能[118] - VY-SOD101针对SOD1型肌萎缩侧索硬化症（ALS），通过RNAi基因疗法降低SOD1 mRNA以减缓疾病进展[141] - 在ALS小鼠模型中，IV AAV9-shSOD1治疗可延长生存期并改善运动功能[145] - VY-SOD102在转基因小鼠中实现了显著的SOD1 mRNA降低，4周后达到相对SOD1 mRNA表达的显著减少[148] - VY-SOD102的给药方式为一次性脊髓内注射，针对呼吸衰竭的常见死亡原因进行设计[164] - 反tau单克隆抗体的递送目标是治疗包括阿尔茨海默病在内的主要和次要tau病[188] - IV给药使用VOY101载体和细胞特异性启动子，结果显示抗tau抗体在小鼠中表达水平显著高于被动免疫的水平，至少高出15倍[199] 市场与患者数据 - 美国约有100万帕金森病患者，其中每年有6万名新诊断患者[26] - Friedreich's Ataxia在美国和欧洲的患病率约为17,000人[175] - Friedreich's Ataxia的典型发病年龄为10至12岁，预期寿命因神经和心脏并发症严重缩短，通常在35至45岁之间去世[178] - 目标是通过基因治疗将FXN蛋白水平恢复至正常的至少50%，以减缓疾病进展[175] - IV给药的高剂量AAVvoyF2-cFXN-HA治疗后，长达10个月的rotarod缺陷预防效果得以维持[182]

战略合作与资金 - Voyager Therapeutics与Neurocrine的战略合作中，Voyager获得了1.65亿美元的预付款（1.15亿美元现金，5000万美元股权）以及高达17亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款[16] - Voyager与AbbVie的战略合作获得6900万美元的预付款，潜在的总金额可达1.55亿美元[196] 临床试验与产品开发 - VY-AADC针对帕金森病的临床试验中，目标是实现≥30%的纹状体覆盖率[48] - VY-AADC的临床试验显示，AADC酶活性与运动功能的改善相关，且在12个月内评分持续改善[31] - VY-AADC的Phase 1b试验中，第一组低剂量（≤100µl）试验的纹状体覆盖率不足10%，而第二组（≤900µl）试验的平均覆盖率为34%[52] - Voyager的产品候选药物VY-SOD101针对单基因型ALS，正在进行临床开发[12] - Voyager的产品候选药物VY-HTT01针对亨廷顿病，正在进行临床开发[12] - Voyager的产品候选药物VY-FXN01针对弗里德里希共济失调，正在进行临床开发[12] - Voyager的产品候选药物VY-NAV01针对慢性疼痛，正在与Neurocrine合作开发[12] - Voyager的临床试验中，至今在CNS治疗中已治疗超过200名患者，未出现AAV相关的严重不良事件[7] 临床结果与患者数据 - VY-AADC治疗后，Cohort 2/3组合在1年内的“良好ON时间”改善为2.8小时[72] - 在1年内，Cohorts 2-3组合的OFF时间减少了46%[76] - Cohort 3在18个月时的左旋多巴等效剂量(LED)减少了43%[86] - Cohort 2在2年时的LED减少了21%[86] - Cohort 1在3年时的LED增加了15%，主要由于一名患者的影响[86] - VY-AADC治疗后，患者的UPDRS II和UPDRS III评分在多个评估中均有显著改善[93] - 所有15名患者的手术程序成功完成，且无与载体相关的严重不良事件[89] - 14名患者在手术后两天内出院[89] - VY-AADC治疗后，患者的日常LED平均为1467.5 mg至1635.5 mg[56] - 最高剂量组的PDQ-39评分改善约为9分[81] 疾病流行病学与治疗潜力 - 美国和欧洲亨廷顿病的患病率约为70,000人[109] - ALS的美国患病率约为20,000人，全球约为55,000人[127] - 美国和欧盟的Friedreich's Ataxia（FA）患者约为17,000人[172] - FA的典型发病年龄为10至12岁，预期寿命因神经和心脏并发症严重缩短至35至45岁[172] 新技术与研发进展 - 通过AAV基因疗法实现超过40%的HTT基因下调可显著改善功能[110] - 在YAC128小鼠模型中，55%的HTT下调可改善转杆测试缺陷[110] - 在成年非人灵长类动物中，HTT mRNA的下调分别为67%（壳核）、68%（尾状核）和32%（皮层神经元）[124] - VY-SOD101基因疗法可直接向中枢神经系统输送以降低SOD1 mRNA[127] - 在ALS小鼠模型中，IV AAV9-shSOD1治疗可延长生存期[128] - VY-SOD102在转基因小鼠中实现了显著的SOD1 mRNA减少[131] - 新型AAV载体在小鼠中实现了高达90倍的中枢神经系统基因传递效率[151] 安全性与副作用 - 在最高剂量4.9E13 vg/kg的AAV9.cFXN-HA中，3只动物的ALT和AST水平平均升高约7倍，且在第15天基本恢复正常[167] - 在11/13只NHPs的肝脏组织中未发现病理学异常[170] - 在12/15只NHPs的DRG中，3只动物在最高剂量下出现明显的单核细胞浸润和偶发的神经元坏死[170]

财务数据和关键指标变化 - 2018年第四季度GAAP净亏损2250万美元，合每股0.70美元，2017年同期为1180万美元，合每股0.40美元 [34] - 2018年全年GAAP净亏损8830万美元，合每股2.75美元，2017年同期为7070万美元，合每股2.64美元 [35] - 2018年第四季度合作收入200万美元，2017年同期为630万美元 [35] - 2018年全年合作收入760万美元，2017年同期为1010万美元 [36] - 2018年第四季度研发费用1690万美元，2017年同期为1330万美元 [39] - 2018年全年研发费用6490万美元，2017年同期为6230万美元 [39] - 2018年第四季度一般及行政费用830万美元，2017年同期为540万美元 [40] - 2018年全年一般及行政费用3380万美元，2017年同期为1970万美元 [40] - 2018年底现金、现金等价物和有价债务证券为1.558亿美元，预计从Neurocrine和Abbvie合作的预付款中额外获得2.3亿美元，包括计划向Neurocrine出售5000万美元普通股的收益 [41] - 预计2019年运营费用在1.3亿 - 1.4亿美元之间 [42] - 基于当前运营计划，预计2019年底现金、现金等价物和有价债务证券为2.8亿 - 2.9亿美元，足以满足到2022年年中的运营需求 [44] 各条业务线数据和关键指标变化 帕金森病项目（VY - AADC） - 启动随机安慰剂对照的II期RESTORE - 1试验，已开始招募患者并举办两次研究者会议 [8][10] - 2018年公布VY - AADC的1b期开放标签剂量递增试验的积极长期结果，1队列患者治疗后三年、2队列两年、3队列18个月的随访数据 [11] 临床前管线项目 - 专注推进潜在的同类最佳项目进入临床，优化衣壳、转基因和递送方法的工作应用于每个临床前项目 [13] - 秋季在ESGCT会议上提供ALS和亨廷顿病项目的临床前更新，VY - SOD102递送至大型动物脊髓可使脊髓中SOD1基因表达显著降低，颈运动神经元中SOD1降低超80%；VY - HTT01在大型动物的壳核和丘脑给药可使大脑深层组织和其他层的HTT基因表达显著降低，两个项目的临床前毒理学研究正在进行，有望今年晚些时候提交IND申请 [15][16] 发现项目 - 与AbbVie在tau载体化抗体方法上的进展将直接用于扩展的α - 突触核蛋白载体化抗体工作 [17] 制造业务 - 与Brammer Bio和Fujifilm Diosynth达成战略安排，增加管线的灵活性和规模，同时继续提升内部核心能力 [18] 公司战略和发展方向及行业竞争 战略方向 - 目标是成为专注于严重神经系统疾病的领先的完全整合的基因治疗公司 [23][28] - 通过三种方式推进项目：与合作伙伴从一开始就推进新的发现项目但不保留未来商业权利，可获得前期和后期的里程碑或开发付款；在合作伙伴资金和资源支持下推进现有开发项目并保留共同开发和商业化权利；自行推进有前景的项目并保留全部价值 [24][26][27] - 2019年计划通过内部和业务发展努力增加完全保留的资产 [28] 行业竞争 - 穿越血脑屏障的技术有多种尝试，公司利用新型衣壳的递送能力编码抗体或抗体片段序列，使治疗有效载荷在中枢神经系统广泛分布，早期努力显示出增强递送能力的稳定性，若新型衣壳成功，可用于多种治疗有效载荷的递送 [60][61][63] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2018年和2019年初取得巨大进展，为2019年及以后的成功奠定基础 [7] - 2019年是重要的一年，将推进项目、继续投资平台并朝着成为领先的完全整合的基因治疗公司的目标前进 [28] 其他重要信息 - 过去几个月公司显著加强了高管管理团队，任命Omar Khwaja为首席医疗官、Bob Hesslein为总法律顾问、Allison Dorval为首席财务官 [19] - 自2018年初以来，公司达成三项战略合作，与Neurocrine的合作可受益于其经验和见解，与AbbVie在tau载体化抗体上合作并扩展到α - 突触核蛋白 [20][21][22] 问答环节所有的提问和回答 问题1：AbbVie合作关系扩展的原因 - 公司与AbbVie在tau项目上合作近一年，双方紧密合作，已选择、克隆、载体化多个针对tau的研究测试抗体，在各种模型中评估其分布和药理学，并开始在动物模型中使用新型AAV衣壳进行评估，这些工作带来积极势头，促使合作扩展到有吸引力的新靶点α - 突触核蛋白 [46] 问题2：RESTORE项目研究者关注的关键终点及MRI引导技术和V - TAG技术的整合情况 - 对于RESTORE - 1试验，研究者对项目数据的一致性和剂量依赖性反应感到兴奋，在潜在的关键研究和监管方面，主要关注12个月日记报告的良好开启时间改善这一主要终点，同时期望次要指标与1期试验结果一致；公司在1期研究中使用MRI Interventions的ClearPoint系统，现在也引入内部开发的已获FDA 510(K)批准的设备，两种设备将并行使用，由各站点自行决定 [50][52][55] 问题3：AbbVie载体化抗体合作在竞争格局中的情况 - 穿越血脑屏障是行业长期挑战，有多种方法尝试，公司利用新型衣壳的递送能力编码抗体或抗体片段序列，使治疗有效载荷在中枢神经系统广泛分布，早期努力显示出增强递送能力的稳定性，若新型衣壳成功，可用于多种治疗有效载荷的递送，与AbbVie在两个有吸引力的靶点上合作是很好的开端 [60][61][64] 问题4：帕金森病项目RESTORE - 1的 enrollment情况、生物标志物数据报告及是否有中期分析 - 公司等待HSR clearance后与合作伙伴Neurocrine正式开始积极合作，将密切合作并适时提供研究的enrollment状态更新；由于该试验是两项关键试验之一，进行中期分析会有较大统计影响，因此将在12个月主要终点进行数据读取；公司将与Neurocrine合作，在各个方面提供铅项目的进展更新 [69][70][71] 问题5：亨廷顿病项目候选药物与竞争对手AAV、miRNA候选药物的比较 - 由于不同构建体、不同试验的数据难以比较，尤其是亨廷顿病缺乏大型哺乳动物的金标准动物模型，各公司产品在不同模型、物种、时间点和方法下测试；公司对去年秋季在ESGCT会议上分享的数据感到兴奋，优化剂量和递送后，在三个测量部位有很强的敲低效果，平均尾状核68%、壳核67%、皮质神经元32%，对目前的临床前建模结果有信心 [74][75][76] 问题6：RESTORE - 1试验站点激活情况、未激活站点患者情况及enrollment时间 - 公司不会提供具体的激活数量，已取得很大进展，目标是9个手术站点和19个治疗神经科站点，可能会根据FDA讨论和与Neurocrine的合作增加额外站点；未激活站点的患者需符合IRB标准，站点对患者情况了解，有理想患者人选，随着站点激活有很强的动力；公司预计RESTORE - 1试验enrollment需要15 - 21个月，目前进展良好 [81][83][86] 问题7：决定保留资产而非合作的因素及项目分类的考虑 - 目前公司重组了投资组合并增加了财务资源和强大合作伙伴，重点是增加完全拥有的资产；未来会根据情况评估，但近期会考虑将资产纳入完全保留的战略部分 [88][89][90] 问题8：SOD1项目在人类中实现临床意义上疾病减缓所需的敲低幅度 - 由于人类中尚未有强疗效证据，难以准确回答；从动物模型推断，敲低超过50%可转化为良好的拯救效果，公司去年秋季在ESGCT会议上公布的数据显示，直接递送至脊髓时，颈部区域平均敲低70%，胸部区域50%，对这些数据进入临床有信心 [94][95] 问题9：ADC在美国共同推广情况下销售团队规模的考虑 - 目前还处于早期阶段，需要与Neurocrine讨论双方届时的情况；与Neurocrine合作的一个主要优势是公司无需提前投入大量资源建设基础设施，可借助Neurocrine的强大基础设施；预计销售团队规模不会很大，主要针对运动障碍中心，可能在社区神经科有次要覆盖 [96][97]

公司合作财务收益 - 公司与赛诺菲健赞合作，2015年2月获1亿美元（6500万美元现金、3000万美元股权、500万美元实物），协议初始最多可获7.45亿美元期权和里程碑付款[32] - 2017年10月，赛诺菲健赞放弃VY - AADC美国以外权利，公司不再有权获4500万美元和6000万美元监管及商业里程碑付款[33] - 公司与艾伯维合作，2018年2月获6900万美元预付款，最多可获2.15亿美元期权行使费、8.95亿美元开发和监管里程碑付款，还可获高个位数至中高两位数百分比全球净销售分层累进特许权使用费[34] - 公司与Neurocrine合作，2019年1月达成协议，待满足条件生效，将获1.65亿美元预付款（含5000万美元4179728股普通股销售款）[36] - 公司与Neurocrine的AADC项目可获最高1.7亿美元开发里程碑付款，FA项目最高1.95亿美元，每个发现项目最高1300万美元；各合作产品可获最高2.75亿美元商业里程碑付款，所有项目商业里程碑付款上限11亿美元[38] - 公司与Neurocrine的AADC项目美国内外净销售版税百分比分别为中两位数到30%、低两位数到20%；FA项目分别为低两位数到高两位数、高个位数到中两位数；每个发现项目分别为高个位数到中两位数、中个位数到低两位数[38] - 公司与AbbVie合作可获6500万美元预付款，最多2.45亿美元期权行使付款，每个许可化合物最高7.275亿美元开发和监管里程碑付款，最高5000万美元商业里程碑付款，许可产品净销售版税为中个位数百分比[39][40] - 2018年2月公司与艾伯维签订合作协议，艾伯维支付6900万美元预付款[170][178] - 艾伯维行使开发选择权时，首个选定研究化合物及对应产品候选支付8000万美元，另外两个各支付3000万美元[178] - 艾伯维行使许可选择权时，支付一次性款项7500万美元[178] - 许可化合物开发和首次销售里程碑付款，阿尔茨海默病适应症最高5.5亿美元，首个非阿尔茨海默病适应症最高2.3亿美元，后续非阿尔茨海默病适应症1.15亿美元[178] - 许可产品净销售额分层累进特许权使用费，范围从高个位数到中高十几（若行使成本分摊选择权为低二十几）[178][180] - 诺和诺德合作协议中，诺和诺德将支付公司1.15亿美元预付款，并以5000万美元购买4179728股公司普通股[195] - 诺和诺德合作协议下，AADC项目、FA项目和两个发现项目的开发里程碑付款分别最高可达1.7亿美元、1.95亿美元和每个项目1.3亿美元[195] - 诺和诺德合作协议中，每个合作产品的商业里程碑付款最高可达2.75亿美元，所有诺和诺德项目的商业里程碑付款总上限为11亿美元[195] - 诺和诺德合作协议的特许权使用费百分比，VY - AADC项目在美国内外分别为中两位数到30%和低两位数到20%；FA项目分别为低两位数到高两位数和高个位数到中两位数；每个发现项目分别为高个位数到中两位数和中个位数到低两位数[196] - 艾伯维α - 突触核蛋白合作协议中，艾伯维将在协议签订后15个工作日内支付公司6500万美元预付款[210] - 艾伯维行使开发选项时，首个选定研究化合物及对应产品候选物支付8000万美元，最多三个额外选定研究化合物及对应产品候选物各支付3000万美元；行使许可选项时，支付一次性款项7500万美元[210] - 艾伯维合作协议中，帕金森病适应症的每个许可化合物的监管里程碑付款最高可达4.5亿美元，首个非帕金森病适应症最高可达1.85亿美元，后续非帕金森病适应症最高可达9250万美元[210] - 艾伯维合作协议中，所有许可产品的所有适应症的商业里程碑付款最高可达5亿美元[210] - 艾伯维合作协议中，许可产品的净销售特许权使用费为中个位数百分比范围[210] - 公司从Sanofi Genzyme合作获6500万美元预付现金、3000万美元预付股权投资和500万美元实物承诺，共1亿美元[166] - Sanofi Genzyme行使合作项目选择权需支付每个项目2000万或3000万美元，公司可获其余产品项目最多5.4亿美元监管和商业里程碑付款[167] 公司项目临床计划 - RESTORE - 1 2期试验将招募至少患帕金森病4年、口服药反应不佳、每日至少3小时“关期”患者，按1:1随机分配接受最高2.5×10¹²载体基因组VY - AADC或安慰剂手术[24] - 公司ALS和亨廷顿病项目若临床前研究成功，计划2019年提交研究性新药申请[24] - 公司计划2019年为临床前项目提交两份新药研究申请[43] - RESTORE - 1二期试验预计招募75 - 100名患者，患者入组时间为15 - 21个月，计划2020年上半年开始RESTORE - 2三期试验[109][110][111] 公司项目临床数据 - 2018年末，VY - SOD102在小型猪颈脊髓给药后4周，注射部位及脊髓SOD1显著降低[25] - 2018年末，VY - HTT01在成年非人灵长类动物给药5周后，HTT mRNA显著降低[26] - VY - AADC正在进行的1b期临床试验中，15名患者的运动功能有持久改善，UPDRS - III服药评分平均为13.5，未服药评分平均为37.1；1组患者从基线到3年良好开启时间平均改善2.1小时，2组到2年改善2.7小时，3组到18个月改善1.7小时[41] - RESTORE - 1 2期临床试验选择最高2.5 x 10载体基因组的剂量，2和3组10名患者组合分析显示，12个月时良好开启时间较基线平均增加2.4小时/天，18个月时增加2.6小时/天；符合2期试验标准的7名患者，12个月时改善2.8小时，18个月时改善2.5小时[41] - 超过1500名接受AAV基因治疗的患者中，包括200多名神经适应症患者，未报告与载体相关的严重不良事件[48] - 公司的VY - AADC基因疗法在UCSF进行的1期临床试验中，对10名患者测试了9×10¹⁰vg和3×10¹¹vg两个剂量[87] - 1期临床试验中，治疗6个月后，日记OFF时间平均减少约3小时，日记ON时间无运动障碍相应增加[87] - 1期临床试验中，治疗6个月后，用药和未用药的UPDRS总评分均有大约30%的改善[87] - 1期临床试验中，3名患者出现与手术相关的轻微出血，修改注射方案后未再出现[89] - 1期临床试验的10名患者随访长达4年，观察到持久的、剂量依赖性的AADC酶活性表达[90] - 1b期临床试验中，队列1患者总剂量7.5×10¹¹vg，队列2患者总剂量1.5×10¹²vg，队列3患者总剂量达4.5×10¹²vg[97] - 1b期临床试验中，队列1、2、3的壳核平均覆盖率分别为21%、34%、42%[99] - 1b期临床试验中，队列1、2、3的壳核AADC酶活性在6个月时较基线分别增加13%、56%、79%[99] - 1b期临床试验中，队列1、2、3患者在VY - AADC给药6个月后左旋多巴等效日剂量分别降低15%、33%、42%[99] - 1b期临床试验中，队列1患者从基线到3年“良好开启时间”平均改善2.1小时，队列2到2年改善2.7小时，队列3到18个月改善1.7小时[101] - RESTORE - 1 2期临床试验选定剂量最高达2.5×10¹²vg[102] - 单独的1期临床试验采用后入路给药，总剂量最高达9.0×10¹²vg，壳核平均覆盖率约50%[104] - VY - SOD102使脊髓中SOD1 mRNA在颈椎和胸椎区域分别平均降低70%和50%，颈椎注射部位附近降低82%，腰椎区域降低22%[118] - 用AAV载体敲低突变人SOD1基因表达的小鼠比用对照载体治疗的小鼠中位生存期延长87天[119] - 赛诺菲健赞在亨廷顿病小鼠模型的临床前研究中，治疗组HTT基因表达比对照组平均降低超50%[138] - VY - HTT01在临床前研究中，单次给药五周后，非人灵长类动物中枢神经系统疾病相关区域HTT信使RNA抑制程度超50%，新给药范式使尾状核、壳核和丘脑的HTT mRNA分别平均降低68%、67%和73%，激光捕获的皮质神经元平均降低32%[145][148] - 先前动物模型临床前研究中，高剂量抗tau单克隆抗体治疗使tau病理减少约40 - 50%[150] 公司产品与技术 - 公司管线包括帕金森病、ALS、亨廷顿病等严重神经疾病治疗项目，部分产品候选药物可能在美国、欧洲和日本寻求孤儿药、突破性疗法等指定[21] - 公司评估潜在产品项目的标准包括未满足的需求、靶点验证、使用AAV递送、临床读数、制造可扩展性[56][57] - 公司计划通过收购、引进许可或其他战略交易机会性地扩展产品线[43] - 公司计划持续投资基因治疗平台，专注于载体工程和优化、制造、给药和递送技术[45] - 公司使用AAV载体推进多个临床前项目，关键组件包括衣壳、治疗基因和启动子[59] - 公司与加州理工学院达成关于新型AAV衣壳的共同独家全球许可协议[60] - 公司使用的杆状病毒/Sf9 AAV生产系统，500升规模单次运行可生产数千剂AAV基因疗法[62] - 公司开发的V - TAG™设备于2018年7月获得FDA 510(k)批准[68] - 2018年7月，FDA为公司V - TAG设备提供510(k)许可，RESTORE - 1 2期试验预计使用V - TAG和ClearPoint系统[31] - 公司在全球RESTORE - 1 2期和计划的RESTORE - 2 3期临床试验中使用杆状病毒/Sf9系统制造的VY - AADC[105] - 2018年6月FDA授予VY - AADC基因疗法RMAT指定，此前还授予了快速通道指定[105] 疾病相关数据 - 帕金森病在美国约影响100万人，全球约影响600万人[72] - 美国约有20000名ALS患者，其中家族性ALS约占10%，约20%的家族性ALS由SOD1基因突变导致，即美国约有400 - 800名SOD1基因突变导致的ALS患者[113] - 美国约有6400名Friedreich共济失调患者，目前无FDA批准的治疗方法[128] - 美国约有30000名亨廷顿病患者，超200000人有从患病父母遗传突变基因的风险[135] 公司合作项目权益与分工 - 公司与Neurocrine的AADC项目可获最高1.7亿美元开发里程碑付款，FA项目最高1.95亿美元，每个发现项目最高1300万美元；各合作产品可获最高2.75亿美元商业里程碑付款，所有项目商业里程碑付款上限11亿美元[38] - 公司与Neurocrine的AADC项目美国内外净销售版税百分比分别为中两位数到30%、低两位数到20%；FA项目分别为低两位数到高两位数、高个位数到中两位数；每个发现项目分别为高个位数到中两位数、中个位数到低两位数[38] - 公司与AbbVie合作开展tau项目，双方各最多确定5种潜在抗体评估，最多3种研究抗体可作为候选研究化合物，AbbVie有权选2种，特定研究阶段AbbVie最多可选3种研究化合物进入开发阶段[151] - 2015年2月公司与Sanofi Genzyme达成战略合作，保留VY - AADC和VY - FXN01美国权利，以及VY - HTT01美国至少共同商业化权利[156] - 2017年10月Sanofi Genzyme放弃VY - AADC美国以外权利，VY - SOD102不在合作范围内，公司保留全球权利[156] - Sanofi Genzyme对分割区域项目和VY - SMN101有独家许可、开发和商业化选择权，选择权在首个POP研究完成后触发[156] - 公司开发分割区域项目和VY - SMN101产品至POP研究完成前费用自担，Sanofi Genzyme可提供最多500万美元实物服务[160] - 若公司未在2026年12月31日前为分割区域项目启动POP研究，Sanofi Genzyme有权获每个项目1000万美元信用额度[161] - 2019年1月公司与Neurocrine签订合作协议，开展四个合作项目[186] - 若公司行使共同开发和商业化选择权，VY - AADC项目利润和损失分配为Neurocrine 50%、公司50%，FA项目为Neurocrine 60%、公司40%[190] - Neurocrine可在FDA接受生物制品许可申请后支付3500万美元费率调整费，将VY - AADC项目分配比例变为Neurocrine 55%、公司45%[190] - 研究期间双方各确定最多5种抗体，选出最多3种作为研究抗体，艾伯维有权选其中2种[172] - 开发选择权期间，艾伯维最多可选3种研究化合物进入开发期[172] - 诺和诺德合作协议中，双方承诺确定最多8个目标基因，诺和诺德有权从中为两个发现项目提名目标[193]