财务数据和关键指标变化 - 公司第二季度末现金及现金等价物为1 438亿美元 包括与武田合作获得的3亿美元研发资金 [62] - 第二季度总运营费用为4 26亿美元 研发费用为3 16亿美元 与去年同期基本持平 [63] - 管理费用为1 1亿美元 较去年同期的1 02亿美元有所增加 [64] - 现有资金预计可支持运营至2023年第二季度 不包括潜在里程碑付款 [65] 各条业务线数据和关键指标变化 - WVE-004在ALS和FTD的FOCUS-C9临床试验已开始给药 这是公司首个采用新一代PN化学修饰的寡核苷酸药物 [8] - WVE-003(HD)和WVE-N531(DMD)临床试验即将启动 采用创新适应性设计可快速确定剂量和频率 [9] - 在DMD双敲除小鼠模型中 PN修饰的外显子跳跃寡核苷酸显示出显著治疗效果 所有治疗小鼠均存活 [44] - WVE-N531在体外实验中可使肌营养不良蛋白恢复至正常水平的71% [46] 各个市场数据和关键指标变化 - C9orf72基因突变是ALS和FTD最常见遗传病因 公司采用"篮子试验"同时针对两种疾病表型 [25] - 亨廷顿病项目中 SNP3靶向策略可选择性沉默突变型亨廷顿蛋白 同时保留野生型蛋白功能 [34] - α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)在美国和欧洲约有20万纯合子患者 公司ADAR编辑技术可恢复功能性AAT蛋白 [52] 公司战略和发展方向和行业竞争 - PRISM平台和PN化学修饰技术是公司核心竞争力 已证明可增强效力分布和持久性 [14][15] - RNA编辑是新兴治疗方式 公司处于ADAR编辑领域领先地位 计划9月28日举办研究日展示最新进展 [20] - 与武田合作开发多个神经系统疾病项目 其中WVE-005在非人灵长类动物中显示广泛CNS分布 [41] - 公司强调差异化治疗策略 如选择性靶向突变蛋白保留正常蛋白功能 避免潜在副作用 [36] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 未来18个月临床数据将验证PN化学修饰的临床效果 为注册路径提供依据 [10][67] - 三项关键临床试验成功将降低CNS管线风险 包括与武田合作项目 [68] - ADAR编辑技术已实现40%体内编辑率 达到治疗相关阈值 正在优化以提高效力和持久性 [54][56] - 公司处于转型数据生成期 2022年将获得多项临床数据支持决策 [70] 其他重要信息 - 建立了专有转基因小鼠模型 含人源化SERPINA1和ADAR基因 可评估人类序列的PK/PD [53] - ADAR编辑恢复的野生型AAT蛋白经质谱确认 未观察到脱靶编辑 [57] - 所有临床项目均包含生物标志物评估 如poly-GP(ALS)和神经丝轻链(神经保护指标) [28][29] - 公司GMP设施可规模化生产三种临床试验用药及多个临床前项目 [16] 问答环节所有的提问和回答 问题: FOCUS-C9研究中治疗效率的考量 - 公司策略是减少毒性变异体同时保留正常C9orf72蛋白功能 避免单倍剂量不足 [75] - WVE-004是变异体选择性而非等位基因特异性 靶向含扩增的转录本 [76] 问题: ADAR编辑技术的差异化优势 - 公司利用专有化学修饰增强ADAR酶效力 细胞可及性和持久性 避免使用AAV或LNP [80][82] - 重点优化编辑效率和给药频率 已实现治疗相关功能蛋白恢复 [81] 问题: C9orf72临床试验数据披露计划 - 采用适应性设计 数据将持续生成 重大研究设计变更或疗效证据将触发披露 [87][88] - 不预设固定时间点 由安全委员会评估目标参与度决定是否进入下一阶段 [91][92] 问题: poly-GP与疾病严重程度关联性 - poly-GP水平与症状严重程度无直接关联 但仍是关键生物标志物 [99] - 目标是最大限度降低poly-GP 作为多种毒性蛋白的替代指标 [101] 问题: AATD项目IND申报路径 - 临床前优化重点提高编辑效率和持久性 已完成概念验证 [104] - 安全性研究将遵循标准寡核苷酸药物开发路径 区别于基因疗法 [104] 问题: SOD1-ALS数据的潜在影响 - 阳性结果将验证IT给药途径 但对公司C9项目差异化策略保持信心 [113] - 强调PN化学修饰在分布和持久性方面的潜在优势 [112] 问题: AATD治疗目标阈值 - 11μM是初步基准 正在优化以达到更高水平 关键在恢复功能性蛋白 [109] - 弹性蛋白酶抑制实验证实编辑后蛋白功能正常 [60]

公司临床试验推进情况 - 公司正在推进三项含新型PN化学物质的下一代化合物临床试验，包括治疗ALS和FTD的WVE - 004、治疗HD的WVE - 003和治疗DMD的WVE - N531[79] - 2020年12月公司提交CTA启动WVE - 004的临床开发，2021年7月宣布开始FOCUS - C9临床试验给药，预计2022年产生临床数据[85][86] - 2020年12月公司提交CTA启动WVE - 003的临床开发，2021年8月宣布SELECT - HD试验的临床试验点已启动并开始招募，预计2021年开始给药[89] - 2021年3月公司提交CTA启动WVE - N531的临床开发，2021年8月宣布WVE - N531临床试验点已启动并开始招募，预计2021年开始给药[93] 疾病相关数据 - ALS患者发病年龄一般在50岁中后期，中位生存期为3年，约24%的患者存活5至10年，约10%的病例为家族性，约40%的家族性ALS患者和约8 - 10%的散发性ALS患者C9orf72基因存在G4C2重复扩增[82] - FTD患者根据主要症状分为行为变异型（约60%）和言语/语言变异型（约40%），常在中年发病，发病后3至14年内死亡，约38%的家族性病例和约6%的散发性病例C9orf72基因存在G4C2重复扩增[83] - 约40%的HD患者携带SNP3，公司的WVE - 003可靶向该SNP，降低突变等位基因转录本的表达[88] - 美国和欧洲约20万人为Z等位基因纯合子，是严重疾病最常见形式[96] 公司合作情况 - 公司与武田制药合作，在四年内可同时开展多达六个临床前项目，武田制药有权在合作期内独家授权多个临床前项目[91] 公司其他研发成果 - 公司的立体纯寡核苷酸单剂玻璃体内注射到非人类灵长类动物眼中，可使视网膜中目标RNA至少四个月内敲低超过95%，目标是设计每年只需两剂即可达到治疗效果的候选药物[94] - 公司的管线包括眼科的两个临床前项目：USH2A和RhoP23H[94] - 公司在非人类灵长类动物肝脏中对Beta - actin（ACTB）的体内编辑效果高达50%[95] - 2021年6月公司报告临床前体内概念验证数据，肝脏中人类SERPINA1 Z等位基因mRNA编辑效果高达40%[97] 公司财务关键指标变化（净亏损） - 2021年和2020年上半年公司净亏损分别为8120万美元和8800万美元[101] - 截至2021年6月30日和2020年12月31日，公司累计亏损分别为7.645亿美元和6.833亿美元[101] - 2021年和2020年第二季度公司净亏损分别为3876.6万美元和4052.8万美元[114] 公司财务关键指标变化（研发费用） - 2021年和2020年第二季度研发费用分别为3163.5万美元和3147.8万美元[107] - 2021年和2020年上半年研发费用分别为6502.8万美元和7263.6万美元[107] - 2021年第二季度研发费用较2020年增加20万美元[116] - 2021年上半年研发费用为6502.8万美元，较2020年同期的7263.6万美元减少760.8万美元[122][125] 公司财务关键指标变化（收入） - 2021年和2020年第二季度公司收入分别为277.6万美元和302.7万美元[114] - 2021年上半年收入为277.6万美元，较2020年同期的718.8万美元减少441.2万美元[122] 公司财务关键指标变化（其他费用及收入） - 2021年第二季度一般及行政费用为1100万美元，较2020年同期的1020万美元增加80万美元[118] - 2021年第二季度其他收入净额为110万美元，主要为可退还税收抵免[119] - 2020年第二季度其他费用净额为190万美元，因英国税务海关总署审计导致可退还税收抵免估计收入减少310万美元[120] 公司财务关键指标变化（所得税费用） - 2021年和2020年第二季度及上半年，公司均未计提所得税费用[121][128] 公司财务关键指标变化（现金情况） - 截至2021年6月30日，公司累计获得约8.217亿美元净收益，现金及现金等价物为1.438亿美元，累计亏损7.645亿美元[130][131] - 2021年上半年经营活动使用现金5377.6万美元，投资活动使用现金44.7万美元，融资活动提供现金1368.6万美元[135] 公司资金需求及融资情况 - 公司预计现有资金至少可支持未来12个月运营，但未来资金需求不确定，可能需额外融资[132][141] - 若通过第三方合作等筹集资金，公司可能需放弃技术、未来收入流等有价值权利[144] - 若无法按需通过股权或债务融资筹集资金，公司可能需推迟、限制、减少或终止产品开发和商业化工作[144] 公司租赁相关情况 - 公司预计未来租赁额外办公和实验室空间的现金承诺总计540万美元，其中2021年支付30万美元，2021年后支付510万美元[146] - 截至2021年6月30日，公司有一项表外安排，额外空间租赁预计10月1日开始，租期五年[146] 公司会计政策变更 - 公司于2021年1月1日采用ASU 2019 - 12，对合并财务报表无影响[149] 公司市场风险情况 - 公司市场风险主要源于利率、外汇汇率波动，以及一定程度的通胀和资本市场风险[150] - 公司现金及现金等价物存于活期和货币市场账户，面临利率风险[151] - 公司因海外业务面临外汇汇率风险，历史上未进行外汇套期保值，2021和2020年上半年汇率变动对业务无重大影响[152] - 公司认为2021和2020年上半年通胀对业务、财务状况、经营成果和现金流无重大影响[153] - 公司目前无产品收入，依赖其他渠道筹资，股权融资能力受资本市场力量和疫情影响[154]

| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | |-------------------------------------|-------|-------|-------|-------|-------|-------| | | | | | | | | | | | | | | | | | Wave Life Sciences | | | | | | | | Corporate Presentation May 13, 2021 | | | | | | | Forward-looking statements 2 This document contains forward-looking statements. All statements other than statements of historical facts contained in this document, including statements regarding possible or assumed future results of operations, preclinical and ...

财务数据和关键指标变化 - 公司一季度末现金及现金等价物为1.485亿美元，不包括与武田合作获得的3000万美元研究支持资金 [57] - 一季度总运营费用为4340万美元，同比下降16%，研发费用为3340万美元，同比下降19% [57] - 管理费用为1010万美元，同比下降22% [58] - 预计现有资金可支持运营至2023年第二季度 [59] 各条业务线数据和关键指标变化 - 已启动三项临床开发项目：针对ALS和FTD的WVE-004、针对亨廷顿病的WVE-003、针对DMD的WVE-N531 [6][20] - WVE-004在临床前研究中显示可减少90%以上的DPR poly-GP蛋白 [24] - WVE-003在BACHD小鼠模型中显示对突变亨廷顿蛋白的持久敲除效果 [37] - WVE-N531在DMD小鼠模型中显示治疗效果 [46] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于立体纯寡核苷酸疗法开发，利用PN化学骨架修饰技术 [14] - 正在推进内源性ADAR编辑技术，在非人灵长类动物中显示高达50%的RNA编辑效率 [50] - 针对亨廷顿病采取等位基因选择性方法，保留野生型亨廷顿蛋白 [30][35] - 与武田合作开发多个CNS靶点项目 [18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年是执行年，三项临床项目将验证PN化学平台 [55] - 预计上半年分享AATD项目的体内数据 [54] - 计划在今年晚些时候举办研究日活动，分享PN化学和ADAR编辑技术进展 [56] - 自适应临床试验设计可加速概念验证 [26][43] 其他重要信息 - 已终止第一代亨廷顿病项目PRECISION-HD [12] - 正在开发转基因小鼠模型评估AATD治疗 [53] - 在欧洲ALS网络会议(ENCALS)上介绍了FOCUS-C9试验设计 [26] - 将在ASGCT年会上展示ADAR编辑数据 [9] 问答环节所有的提问和回答 关于C9试验设计 - 试验设计灵活，可根据独立委员会建议调整 [64][65] 关于AATD项目 - 将关注蛋白生成和功能而不仅是编辑效率 [66][67] - 11微摩尔蛋白水平可能是临床相关阈值 [116] 关于给药途径 - 目前采用鞘内给药而非脑室内给药，因前者已显示足够CNS分布 [81][85] 关于ADAR编辑技术 - 采用GalNAc偶联技术靶向肝细胞，但平台不依赖GalNAc [89][91] 关于亨廷顿病项目 - 排除接受过tominersen治疗的患者 [138] - SNP3项目数据将指导是否重启SNP1/2项目 [135] - 野生型蛋白保留对治疗至关重要 [109][132] 关于财务 - 武田的3000万美元将按GAAP收入分期确认 [125]

临床管线与研发进展 - Wave Life Sciences的临床管线包括三种RNA治疗候选药物：WVE-004（针对C9orf72）、WVE-003（针对SNP3）和WVE-N531（针对外显子53）[8] - WVE-004在ALS和FTD的临床试验已启动，WVE-003在亨廷顿病（HD）中的临床试验也已启动[8] - WVE-N531在杜氏肌营养不良症（DMD）中的临床试验获得监管批准[8] - WVE-003在预临床研究中实现了70%-75%的突变型亨廷顿蛋白（mHTT）敲除，且在体内持续至少3个月[43] - WVE-004在脊髓和皮层中实现了DPR蛋白的持久减少，且C9orf72蛋白在6个月内相对不变[24][25] - WVE-003在BACHD模型和非人类灵长类动物的皮层和纹状体中实现了70-75%的mHTT敲除，且约50%的敲除效果在3个月内持续存在[46] - WVE-005在非人类灵长类动物中，单次脊髓注射后28天目标mRNA敲除效果显著，样本显示mRNA剩余量相对于对照组为0%[51] - SELECT-HD试验针对36名早期表现型亨廷顿病患者，采用随机双盲安慰剂对照设计[53] - WVE-N531临床试验预计于2021年启动，旨在评估肌肉中药物浓度及初步安全性[62] 财务表现 - 2021年第一季度，公司的总收入为0美元，较2020年同期的4161万美元下降[87] - 2021年第一季度，研发费用为33393千美元，较2020年同期的41158千美元下降约19%[87] - 2021年第一季度，净亏损为42464千美元，较2020年同期的47493千美元下降约11%[87] - 截至2021年3月31日，公司的现金余额为1.485亿美元[87] - 2021年4月，公司在与Takeda的合作中获得了3000万美元的研究支持[87] - 公司预计现有现金及现金等价物将支持其运营和资本支出需求至2023年第二季度[88] 未来展望与战略 - Wave Life Sciences计划在2022年实现临床概念验证的快速路径[8] - 2021年上半年将分享AATD项目的体内数据[8] - Wave Life Sciences的临床试验设计具有创新性和适应性，能够在三个项目中进行决策[8] - 目前，C9orf72特定ALS患者约有2000人，C9特定FTD患者约有10000人[22]

公司业务项目推进 - 公司将推进三项含新型PN化学物质的下一代化合物临床试验，预计2021年开始给药[74] - 公司决定停止第一代亨廷顿病项目WVE - 120102和WVE - 120101的临床开发[75] - 公司预计2021年在FOCUS - C9临床试验中对WVE - 004开始给药[83] - 公司预计2021年在SELECT - HD试验中对WVE - 003开始给药[86] - 公司预计2021年在WVE - N531针对可进行外显子53跳跃的DMD患者的临床试验中开始给药[90] - 公司与武田制药合作，在四年内可同时开展多达六个临床前项目，武田有权独家许可多个临床前项目[88] 疾病相关数据 - 约10%的ALS病例为家族性，C9orf72基因中的G4C2重复扩增存在于约40%的家族性ALS患者和约8 - 10%的散发性ALS患者中[79] - FTD患者中约60%为行为变异型，约40%为言语/语言变异型，G4C2重复扩增存在于约38%的家族性FTD病例和约6%的散发性病例中[80] - 约40%的HD人群携带SNP3，公司的WVE - 003可靶向该SNP降低突变等位基因转录本表达[85] - ALS患者发病年龄一般在50岁中后期，中位生存期为三年，多达24%的患者可存活5 - 10年[79] - 美国和欧洲约20万人为Z等位基因纯合子，这是最常见的严重疾病形式[91] 实验研究成果 - 非人类灵长类动物眼中单次玻璃体内注射立体纯寡核苷酸，可使视网膜中目标RNA至少四个月内敲低超95%[93] 财务数据关键指标变化 - 2021年和2020年第一季度净亏损分别为4250万美元和4750万美元[97] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，累计亏损分别为7.257亿美元和6.833亿美元[97] - 2021年第一季度无产品收入，2020年第一季度收入420万美元[110][111] - 2021年和2020年第一季度研发费用分别为3340万美元和4120万美元，减少780万美元[112] - 2021年和2020年第一季度管理费用分别为1010万美元和1300万美元，减少290万美元[114] - 2021年和2020年第一季度其他收入净额分别为100万美元和250万美元，减少150万美元[115] - 截至2021年3月31日和2020年3月31日的三个月内，公司未计提所得税费用[116] - 截至2021年3月31日，公司通过各种交易累计获得约8.166亿美元净收益，其中私募债务和股权证券获8930万美元，首次公开募股获1.004亿美元等[117] - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物共计1.485亿美元，累计亏损7.257亿美元，受限现金370万美元，经营租赁承诺总计4230万美元[118] - 2021年第一季度，公司通过“按市价”股权计划出售844,796股普通股，获得800万美元净收益，截至2021年5月12日，货架注册声明下约有3.308亿美元证券可供出售[119] - 2021年第一季度，经营活动使用现金4440万美元，主要因净亏损4250万美元；2020年第一季度使用现金2630万美元，主要因净亏损4750万美元，应收账款减少2000万美元抵消部分影响[121] - 2021年第一季度，投资活动使用现金10万美元，用于购买财产和设备；2020年第一季度使用现金60万美元[122] - 2021年第一季度，融资活动提供现金860万美元，主要来自“按市价”股权计划出售普通股净收益；2020年第一季度提供现金60万美元[123] - 公司预计额外租赁空间未来现金承诺总计540万美元，其中2021年支付30万美元，2021年后支付510万美元[131] - 2021年和2020年第一季度，外汇汇率变化、通胀对公司业务、财务状况、经营成果和现金流无重大影响[137][138] 各条业务线数据关键指标变化 - 2021年第一季度DMD项目费用为 - 20万美元，2020年为450.9万美元，减少470.9万美元[112] - 2021年第一季度HD项目费用为845万美元，2020年为751.3万美元，增加93.7万美元[112] 财务政策影响 - 公司于2021年1月1日采用ASU 2019 - 12，对合并财务报表无影响[134]

Wave Life Sciences Fourth Quarter and Full Year 2020 Earnings March 4, 2021 Forward-looking statements 2 This document contains forward-looking statements. All statements other than statements of historical facts contained in this document, including statements regarding possible or assumed future results of operations, preclinical and clinical studies, business strategies, research and development plans, collaborations and partnerships, regulatory activities and timing thereof, competitive position, potent ...

Wave Life Sciences Ltd. (NASDAQ:WVE) Q4 2020 Results Earnings Conference Call March 4, 2021 8:00 AM ET Company Participants Kate Rausch - Head of Investor Relations Paul Bolno - President and Chief Executive Officer Michael Panzara - Chief Medical Officer, Head of Therapeutics Discovery and Development Kyle Moran - Chief Financial Officer Conference Call Participants Salim Syed - Mizuho Securities Joon Lee - Truist Securities Mani Foroohar - SVB Leerink Thor Nagel - Stifel Financial Corp. Lisa Walter - RBC ...

公司业务潜力与理念 - 公司认为约80%的人类蛋白质靶点无法通过传统治疗方法解决，而针对RNA的药物有潜力增加可成药靶点数量[46] 公司项目推进与临床试验计划 - 公司目前推进五个神经学开发项目，预计2021年开展临床试验，包括针对HD的三个项目、治疗ALS和FTD的WVE - 004以及治疗Exon 53 - 可治性DMD的WVE - N531[49] - 公司2021年将启动HD第三项计划、C9orf72计划、DMD外显子53计划的临床试验[91] - 公司预计在2021年第一季度末报告PRECISION - HD2试验所有队列（含32mg队列）的生物标志物和安全数据[100] - 公司预计在2021年第一季度末报告PRECISION - HD1试验至16mg队列的生物标志物和安全数据[101] - 公司预计在2021年第一季度末报告PRECISION - HD1和PRECISION - HD2试验开放标签扩展部分中接受8或16mg多剂量WVE - 120101或WVE - 120102患者的数据[102] - 公司预计在2021年启动WVE - 003治疗HD患者的1b/2a期临床试验[103] - 公司推进的WVE - 004临床开发于2020年12月提交CTA，预计2021年启动C9 - ALS和C9 - FTD患者的1b/2a期临床试验[125] 寡核苷酸特性 - 传统全PS修饰的20个核苷酸长度、19个PS修饰的反义寡核苷酸是超过500,000个立体异构体的混合物[54] - 米泊美生含20个核苷酸和19个PS修饰，是超过500,000（2^19 = 524,288）种不同立体异构体的混合物[62] 公司制造模式与技术能力 - 公司构建了内部/外部混合制造模式，有能力生产从一微摩尔到潜在商业规模的立体纯寡核苷酸[49] - 公司科学家掌握生产化学修饰立体纯寡核苷酸材料的技术，有知识产权和专业知识支持临床试验和未来商业供应[63] - 公司认为其立体纯寡核苷酸的合成工艺可扩展，能满足cGMP合格临床试验供应需求，成本与立体随机寡核苷酸相当[63] 公司平台作用与特点 - 公司通过PRISM平台探索寡核苷酸序列、化学和骨架立体化学之间的关系，以优化寡核苷酸[59] - 公司认为PRISM能使产品候选药物具有优化的药理特性，可针对多种治疗方式的基因定义疾病[63] - PRISM适用于通过多种分子机制起作用的寡核苷酸，包括反义、RNAi等[63] 寡核苷酸筛选命中率 - 公司初级筛选中立体随机格式寡核苷酸的命中率为10% - 15%，应用早期项目经验后最高可达80%[67] 寡核苷酸实验效果 - 优化的立体纯反义寡核苷酸MALAT1 - 200在小鼠和NHP眼中比其立体随机对应物MALAT1 - 181对MALAT1 RNA的消耗更具效力、效果和持久性[70] - 单次450 ug立体纯寡核苷酸玻璃体内注射后1周、2个月和4个月，NHP视网膜中MALAT1 RNA水平与PBS处理对照组相比降低约95%[71] - 引入少量PN键可使约80%的立体纯PS / PO分子至少实现75%的敲低[74] - 非人类灵长类动物鞘内注射单剂量12 mg含PN骨架化学修饰的沉默分子，1个月后中枢神经系统组织中目标mRNA敲低约90%[75] - 六周的双敲除小鼠模型研究中，每周75 mg / kg含PN化合物比PS / PO修饰化合物在所有肌肉类型中积累水平更高，且导致更多外显子跳跃和肌营养不良蛋白恢复[79] - 非人类灵长类动物皮下注射ACTB编辑寡核苷酸，最后一次给药2天后检测到最高50%的编辑率，45天后仍有显著编辑[85] - 含PN的立体纯分子在iCell星形胶质细胞中的体外EC50达到200 nM范围[89] - 单次注射含PN的立体纯寡核苷酸到专有人类化小鼠模型中枢神经系统后，许多组织中编辑活性达到50%或更高[90] HD项目相关情况 - 公司在亨廷顿舞蹈症（HD）领域推进三个临床项目，约50%的HD人群携带SNP1或SNP2，最多70%携带SNP1、SNP2或两者皆有；约40%的HD人群携带SNP3，最多80%携带SNP1、SNP2和/或SNP3[96] - PRECISION - HD2试验中，多剂量鞘内注射WVE - 120102的患者脑脊液中mHTT蛋白较安慰剂组有12.4%的统计学显著降低（p<0.05），最高剂量组mHTT降低有统计学显著响应（p = 0.03）[100] - PRECISION - HD1和PRECISION - HD2试验各有五个多剂量队列（2、4、8、16和32mg），每个队列12名I期或II期HD患者，年龄25 - 65岁，且SNP1或SNP2检测呈阳性[99] ALS疾病情况 - 肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者约70%为肢体发病，约25%为延髓发病，约5%为躯干或呼吸初始受累，中位生存期三年，最多24%的患者存活5 - 10年[118] - 美国和欧洲每10万人中约有3 - 5名ALS患者，美国约有13000名确诊患者，总患病率约20000人，每年每10万人中有1 - 2例新确诊病例，美国每年约有5000例新确诊患者[119] - 约10%的ALS病例为家族性，C9orf72基因突变在家族性ALS患者中约占40%，在散发性ALS患者中约占8 - 10%[119] - rilutek可使ALS患者生存期延长3 - 6个月[120] FTD疾病情况 - FTD影响美国约55000人，其中家族性病例占10 - 50%，散发性病例占50 - 90%；C9orf72基因突变在家族性病例中约占38%，在散发性病例中约占6%[122] - FTD患者中，行为变异型约占60%，言语/语言变异型约占40%[121] DMD疾病情况 - DMD影响全球约每5000名新生男婴中的1名，每年约有20000例新病例[137] - 体外实验中，WVE - N531在携带外显子45 - 52缺失的DMD患者来源成肌细胞中，诱导外显子53跳跃率最高达49%，肌营养不良蛋白恢复率最高达71%[142] - 皮质类固醇可使DMD患者肌肉无力进展延缓、丧失行走能力时间推迟2 - 3年[138] 其他疾病情况 - 美国和欧洲约200000人SERPINA1基因Z等位基因纯合，这是严重疾病最常见形式[146] - SCA3患病率为每100000人中有1 - 2例[134] - 美国约10%常染色体显性视网膜色素变性病例由视紫红质基因P23H突变导致[164] 公司合作与资金情况 - 2018年2月公司与武田达成全球战略协作，武田为公司提供至少2.3亿美元承诺现金，4月支付1.1亿美元预付款[169] - 2018年4月公司与武田的股份购买协议完成，武田以每股54.7美元价格购买1096892股普通股，公司获6000万美元现金收益[170][171] - 针对1类项目，若武田行使选择权，全球成本和潜在利润将按50:50分配，公司有资格获得开发和商业里程碑付款[172] - 针对2类项目，武田在四年研究期内资助公司6000万美元研究和临床前活动费用，公司有资格获得武田全球商业销售产品的分级高个位数至中两位数特许权使用费[173] 公司设施情况 - 2016年9月公司租赁约9万平方英尺的多功能设施用于内部cGMP制造[180] - 2017年7月公司入驻该设施，并于第四季度开始生产[180] 公司专利情况 - 部分合成方法和试剂受专利家族保护，其中两个日本专利有效期至2022 - 2025年[184] - 部分专利家族的20年有效期从2029年至至少2040年[185] - 与东京大学共同拥有的专利申请20年有效期至2031年[186] - 部分针对立体纯组合物的专利申请提供20年保护期，从2033年至至少2040年[187] - 与新日本生物医学实验室有限公司共同拥有的专利家族20年有效期至2033 - 2035年[188] 新加坡专利违规情况 - 违反新加坡专利法第34条，最高罚款5000新加坡元或监禁两年或两者并罚[190] - 已通知新加坡知识产权局约40项未遵守第34条要求的专利申请待决[190] - 新加坡专利注册官曾对违规案件以每项50 - 100新加坡元的金额进行和解[190] 行业竞争情况 - 有11家公司有针对DMD的临床前项目，可能直接或间接针对适合外显子53跳跃的患者[203] - 美国有5种治疗AATD的获批药物，均含血浆源性人α1 - 蛋白酶抑制剂[204] - 多家公司有AATD的临床开发药物，如Arrowhead Pharmaceuticals和武田处于3期，Vertex等多家处于2期，Santhera Pharmacauticals完成1期[205] - 有多家公司有AATD的临床前项目，包括Apic Bio、Beam Therapeutics等[206] 药品审批相关规定 - 提交IND后30天若无FDA异议则自动生效，否则需解决问题后才能开始临床试验[211] - 2021财年提交含临床数据的NDA申请费超280万美元，获批NDA的公司每年项目费超33万美元[217] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，拒绝受理后重新提交仍需60天审查[218] - 标准NDA申请FDA初始审查时间为10个月，优先审查申请为6个月，时间从提交或受理日期起算[219] - 多数NDA申请应在受理后10个月内审查完毕，优先审查产品为6个月，可延长3个月[220] - 计划提交含新活性成分等的营销申请的公司需在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划[223] - 优先审评指定将FDA对新分子实体新药申请采取行动的目标时间从十个月缩短至六个月[230] - 复杂创新试验设计试点计划每季度最多接受两个申请人，每次获批会议将在约120天内进行初始和后续会议[236] - 风险评估和缓解策略需在策略批准后的18个月、3年和7年进行评估[242] - 快速通道指定可使FDA对申请部分进行滚动审评，若指定不再有数据支持，可被撤回或撤销[228] - 突破性疗法指定的产品有资格获得加速批准，FDA需采取行动加快开发和审评[229] - 加速批准途径适用于治疗严重或危及生命疾病且有治疗益处的产品，获批后需进行上市后临床试验[232] 药品监管情况 - 新药申请获批后，产品需接受FDA持续监管，包括安全监测、不良事件报告等[238] - 药品制造商需向FDA和部分州机构注册，接受定期检查，变更生产工艺常需事先获批[239] - FDA可因产品或生产问题撤回批准，可能导致产品修订标签、开展试验或受限等后果[240] - 产品营销等需符合批准标签，推广非标签用途会面临重大责任[241] 其他实验效果 - dKO小鼠模型研究中，接受含PN化合物治疗的小鼠在研究结束时存活率达100%，中位年龄约40周；接受PS/PO化合物治疗的小鼠中位生存期约12周，接受PBS治疗的对照组小鼠中位生存期约7周[144] - 肝细胞SERPINA1 Z等位基因细胞模型中Z等位基因mRNA校正回野生型转录本比例超60%，预计2021年上半年提供支持AATD项目持续开发的体内数据[150] - 眼科研究中，非人灵长类动物眼内单次玻璃体内注射立体纯寡核苷酸，视网膜中目标RNA敲低超95%，效果持续至少4个月[152] - 靶向Malat1的最佳立体纯化合物IC50值比立体随机寡核苷酸低约24倍，PRISM优化后IC50值进一步降低8倍[155] - 小鼠眼内单次50µg玻璃体内注射含PN键的立体纯反义寡核苷酸，眼后部Malat1敲低50%，效果持续9个月[155] - 人视网膜组织样本实验中，0.3μM和1μM剂量下，立体纯寡核苷酸使剩余MALAT1 RNA表达百分比降幅更大，分别为44.7%和35.3%，而立体随机寡核苷酸为60.7%和55.4% [157]

Wave Life Sciences Third Quarter 2020 Earnings November 9, 2020 Forward-looking statements 2 This document contains forward-looking statements. All statements other than statements of historical facts contained in this document, including statements regarding possible or assumed future results of operations, preclinical and clinical studies, business strategies, research and development plans, collaborations and partnerships, regulatory activities and timing thereof, competitive position, potential growth o ...