Successful clinical translation of Wave's RNA medicines platform in HD patients with WVE-003 provides further validation of Wave's proprietary platform with PN and stereochemistry; opt-in package for WVE-003 submitted to partner Takeda and engagement with regulators initiated to discuss potential path to accelerated approval Dystrophin data on track for 3Q 2024 from potentially registrational FORWARD-53 trial of WVE-N531, which has previously demonstrated industry-leading exon skipping of 53%; positive data ...

CAMBRIDGE, Mass., Aug. 01, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Wave Life Sciences Ltd. (Nasdaq: WVE), a clinical-stage biotechnology company focused on unlocking the broad potential of RNA medicines to transform human health, will host a live webcast and conference call at 8:30 a.m. ET on Thursday, August 8, 2024, to review the company's second quarter 2024 financial results and provide business updates. The webcast and conference call may be accessed by visiting "Investor Events" on the investors section of the Wave ...

公司合作财务收益 - 公司与GSK合作，已获2000万美元里程碑付款，还有最高5.05亿美元额外付款及最高近20%净销售分层特许权使用费[98] - 2023年第三季度与武田的合作取得里程碑，非临床研究结果积极，公司于2023年第四季度获得700万美元付款[112] - 2024年4月，葛兰素史克（GSK）选择两个项目推进至开发候选阶段，触发GSK支付总计1200万美元启动款项[114] - 2024年1月，承销商行使选择权购买300万股普通股，公司获得额外净收益1400万美元[137] 公司合作项目情况 - 公司与GSK合作有三个部分，包括最多推进三个项目、GSK最多推进八个项目及WVE - 006全球独家许可[93] 各业务线药物治疗潜力 - 美国和欧洲约20万Pi*ZZ基因型AATD患者，WVE - 006可使血清AAT蛋白水平达30微摩尔，恢复约50%野生型M - AAT蛋白，使中性粒细胞弹性蛋白酶抑制活性增加3倍[96][99] - 美国和欧洲约1.74亿肥胖人群，GLP - 1受体激动剂一年后停药率68%，INHBE降低50%以上有望恢复健康代谢[101] - INHBE临床候选药物ED50 < 1mg/kg，单剂量减重效果与司美格鲁肽相似，可减少停药后体重反弹[102] - WVE - N531可解决约8 - 10%的DMD病例，2024年第三季度将公布FORWARD - 53试验数据[103][106] - 约40%的HD患者携带SNP3，公司正推进针对该SNP的WVE - 003药物研发[107] 各业务线药物临床进展 - 2023年第四季度启动WVE - 006的RestorAATion临床项目，预计2024年提供AATD患者的机制验证数据[97] - 2024年3月选定INHBE临床候选药物，预计2025年第一季度启动临床试验[102] - 2022年12月WVE - N531在3名DMD男孩试验中实现概念验证，2023年12月启动FORWARD - 53试验[104][106] - 2022年9月SELECT - HD试验显示，参与者接受30或60mg单剂量WVE - 003后，脑脊液中平均mHTT蛋白减少，单剂量30mg、60mg和90mg的WVE - 003总体安全且耐受性良好[110] - 公司预计在2024年第二季度报告30mg多剂量队列的扩展随访数据以及所有单剂量数据[111] - 2023年公司在几个新靶点上取得临床前概念验证数据，肝脏和肾脏靶点mRNA上调至少2倍，肝脏和肺部靶点mRNA校正超过60%[113] - 公司预计到2025年底选出五个新的临床候选药物，包括用于治疗肥胖的INHBE候选药物[115] 公司财务关键指标变化 - 截至2024年3月31日和2023年12月31日，公司累计亏损分别为10.564亿美元和10.249亿美元，2024年和2023年第一季度净亏损分别为3160万美元和2740万美元[116] - 2024年和2023年第一季度收入分别为1250万美元和1290万美元，葛兰素史克合作协议收入同比持平，武田合作协议收入略有下降[128][129] - 2024年第一季度研发费用为3340万美元，较2023年第一季度的3100万美元增加约250万美元[128][130] - 2024年第一季度一般及行政费用为1350万美元，较2023年第一季度的1220万美元增加，主要因专业费用和其他外部一般及行政费用增加[128][132] - 截至2024年3月31日，公司从交易中获得的净收益总计约13.302亿美元，其中普通股等证券公开发行净收益7.416亿美元，合作收入4.993亿美元，债务和股权证券私募净收益8930万美元[136] - 截至2024年3月31日，公司现金及现金等价物为1.809亿美元，受限现金为370万美元，累计亏损为10.564亿美元[138] - 截至2024年3月31日，公司经营租赁承诺约为3610万美元，其中2024年支付700万美元，2024年后支付约2910万美元[140] - 2022年S - 3表格注册声明下，截至2024年3月31日，有3.117亿美元证券可供发行，其中按市价发行股权计划下约1.287亿美元普通股可供发行[142] 公司现金流情况 - 2024年第一季度，经营活动使用现金3340万美元，投资活动使用现金41.7万美元，融资活动提供现金1450万美元，外汇汇率影响使现金减少7.4万美元，现金及等价物净减少1941.3万美元[144] - 2023年第一季度，经营活动提供现金8550万美元，投资活动使用现金48.9万美元，融资活动提供现金3505.3万美元，外汇汇率影响使现金减少2.1万美元，现金及等价物净增加1.20065亿美元[144] - 2024年第一季度经营活动现金使用主要因净亏损3160万美元和经营资产负债变化690万美元，非现金费用抵消510万美元[145] - 2023年第一季度经营活动现金提供主要因递延收入增加1.264亿美元，部分被净亏损2740万美元等抵消[146] - 2024年第一季度融资活动现金主要来自1月承销商行使选择权购买股份的净收益1400万美元，2023年第一季度主要来自GSK股权投资[148]

临床试验进展 - 公司正在推进AATD项目WVE-006的RestorAATion-2临床试验，预计2024年将获得机制验证数据[3][4] - 公司正在推进INHBE项目的临床试验，预计2025年第一季度启动临床试验，该项目具有潜在的最佳在类地位[6][7][8][9][10] - 公司的杜氏肌营养不良(DMD)项目FORWARD-53正在推进，预计2024年第三季度获得可能具有注册意义的24周肌肉蛋白表达数据[13][15] - 公司的亨廷顿氏病(HD)项目WVE-003的SELECT-HD多剂量数据有望在2024年第二季度公布，这是一个首创的针对性降低突变型HTT蛋白而保留野生型HTT蛋白的疗法[16][17][18][20] 合作项目进展 - 公司与GSK的合作持续推进，已推进首两个合作项目进入开发候选物阶段，这些项目使用公司的GalNAc-siRNA技术[11][12] 财务状况 - 公司现金及现金等价物为18.0922亿美元[29] - 公司总资产为23.527亿美元[29] - 公司总负债为20.2007亿美元[29] - 公司研发费用为3.3447亿美元[31] - 公司一季度营收为1.2538亿美元[31] - 公司一季度净亏损为3.1558亿美元[31] - 公司一季度每股亏损为0.24美元[31] - 公司一季度研发费用为3.3447亿美元[31] - 公司一季度管理费用为1.3549亿美元[31] - 公司一季度其他收益净额为2900万美元[31]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第四季度和全年净亏损分别为1630万美元和5750万美元，较上年同期显著改善，主要因合作方带来大量收入 [45] - 2023年第四季度，与GSK合作确认收入1890万美元，与武田合作确认收入1010万美元，上年同期为120万美元 [45] - 2023年第四季度研发费用为3410万美元，高于上年同期的3110万美元，主要因DMD和AATD项目外部费用及薪酬成本增加，部分被C9项目支出减少抵消 [46] - 2023年第四季度G&A费用为1370万美元，与上年同期基本持平 [47] - 2023年第四季度末现金及现金等价物为2.004亿美元，年末后收到GSK 2000万美元里程碑付款和1400万美元融资净收益，预计现有资金可支持运营至2025年第四季度 [47] 各条业务线数据和关键指标变化 AATD项目 - WVE - 006是首个临床RNA编辑候选药物，旨在纠正AATD致病Z突变，提高野生型AAT蛋白水平，减少肝脏中突变AAT蛋白聚集 [10] - 临床前研究显示，其能有效招募内源性ADAR酶，实现强效持久编辑，AAT蛋白水平达30微摩尔，超过MZ和健康人群阈值，还能减少小叶炎症和肝脏聚集，改善肝脏存活率 [12] - 健康志愿者剂量递增试验正在进行，安全性、耐受性和药代动力学符合预期，预计今年晚些时候从RestorAATion - 2试验中获得机制验证数据 [14] INHBE项目 - 已选定领先临床候选药物，采用下一代siRNA格式，通过RNA敲低沉默抑制基因，诱导减肥、保留肌肉并维持健康代谢状态 [19] - 临床前研究显示，在DIO小鼠模型中ED50小于1毫克/千克，单次低剂量给药后沉默持久，支持每六个月或每年皮下给药一次，能减少脂肪和内脏脂肪且不损失肌肉质量 [23] - 预计最早在2024年底提交CTA，2025年第一季度启动临床试验，单剂量有望实现临床概念验证 [26] DMD项目 - FORWARD - 53临床试验正在推进，目标是证明能提供内源性功能性或Becker样肌营养不良蛋白，为适合外显子53跳跃的患者提供临床益处 [27] - 临床数据显示，N531外显子跳跃率达53%，肌肉组织浓度为42000纳克/克，半衰期支持每月给药一次，是首个显示在成肌干细胞中摄取的药物 [28] - 预计今年第三季度提供24周肌营养不良蛋白表达数据，若数据积极，将支持在美国申请加速批准，并加速建立多外显子DMD特许经营权 [38] HD项目 - WVE - 003是首个等位基因选择性治疗药物，旨在减少突变亨廷顿蛋白，同时保留健康野生型亨廷顿蛋白 [29] - 单次给药后，已在人体中证实能减少突变亨廷顿蛋白并保留野生型蛋白，预计第二季度获得多剂量数据 [30] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司在多个领域处于领先地位，如肥胖治疗的INHBE项目、RNA编辑、DMD的新型化学疗法和HD的等位基因选择性沉默 [7][8] - 与GSK合作，推进RNA编辑和其他研究项目，有机会获得高达28亿美元的里程碑付款和净销售特许权使用费，GSK支付目标验证相关费用，合作还拓展了公司产品线 [16][17] - INHBE项目有望为肥胖治疗提供最佳疗法，克服GLP - 1疗法的局限性，可与GLP - 1类药物联合使用或帮助患者从GLP - 1疗法过渡以维持减肥效果 [22][25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2024年是公司的重要突破年，有望在多个项目上取得有意义的催化剂，包括AATD的RNA编辑机制验证数据、INHBE项目推进至临床、DMD和HD项目的数据读出 [9][31] - 公司处于令人兴奋的转折点，有机会在临床中进一步验证一流平台，释放产品线的广泛潜力 [49] 其他重要信息 - 公司网站更新，方便各方获取信息 [62] - 选择饮食诱导肥胖小鼠模型来展示WAVE - 006相对于其他促胰岛素分泌素的差异化临床特征，该模型能区分脂肪减少和体重减轻，可测量瘦肌肉质量 [84][85] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: AATD RNA编辑中目标的M - AAT水平是多少 - 公司并非提供外源性AAT替代疗法，而是通过RNA编辑恢复野生型健康M - AAT，证明M - AAT的功能性是关键 [53] - MZ患者的下限为11微摩尔，临床前数据已远超该水平，达到健康患者的阈值，应从编辑校正的角度重新思考蛋白质水平，而非外源性蛋白质替代的“越多越好”概念 [54][57] 问题2: AATD临床研究的剂量水平和患者筛选情况如何 - RestorAATion - 1和RestorAATion - 2研究相互关联，健康志愿者的剂量递增按预期进行，目标是以治疗相关水平启动RestorAATion - 2研究，预计今年从RestorAATion - 2获得机制验证数据 [58] - 剂量选择将基于建模，目前在健康志愿者中的建模情况良好 [59] 问题3: INHBE项目的初始临床试验设计规模、是否使用活性对照以及产品定位如何 - 公司将在2024年提供更多关于INHBE临床试验设计的更新 [63] - 考虑设计超重健康志愿者研究，利用生物标志物建立剂量和安全性，观察药效学效应，为后续临床研究奠定基础，该研究可作为干净的人群展示药物效果，后续再考虑与其他疗法的联合或序贯使用 [64][65] 问题4: INHBE突变在普通人群中对肥胖的保护作用的性质、外显率以及潜在遗传修饰因子是什么 - 具有保护作用的功能丧失突变在外显率可能低于0.1%，这种突变与减少腹部肥胖、改善胆固醇水平以及降低心血管疾病和2型糖尿病的风险相关 [69][70] - 临床前数据表明，诱导该功能丧失可导致脂肪减少而不损失肌肉质量，证明该表型是可诱导的 [71][72] 问题5: 如何衡量INHBE项目在临床中的整体益处 - 临床中会测量体重，同时可采用髋部与体重比等指标，这些指标与具有保护性功能丧失表型的人群特征相关 [75] - 还可通过成像技术专门观察腹部和内脏脂肪，这些可测量的生物标志物能区分该项目与其他肥胖产品 [76] 问题6: 选择INHBE领先临床候选药物的关键特征、提前选定的原因以及进入人体试验前还需完成的工作是什么 - 关键特征包括与其他肥胖产品类似的减肥效果，以及通过靶向脂肪减少而非牺牲肌肉来实现差异化，同时具备低剂量和高耐久性的特点，有望实现每年一次或最多两次给药 [78][79] - 提前选定得益于资源充足可并行开展实验，以及siRNA模板的快速转化和内部制造能力 [81][82] - 还需完成IND启用研究 [80] 问题7: 哪种动物模型最能展示WAVE - 006相对于其他促胰岛素分泌素的差异化临床特征 - 公司选择饮食诱导肥胖小鼠模型，该模型与人类情况高度相关，可用于衡量减肥效果和代谢益处，还能区分脂肪减少和体重减轻，测量瘦肌肉质量 [84][85] 问题8: 武田在HD项目中的选择权机制以及他们在第二季度需要看到什么才能行使该选择权 - 公司需提供多剂量数据，证明能实现突变蛋白的敲低并保留野生型蛋白，这是提交给武田的关键数据 [89][90] - 武田有评估期来决定是否行使选择权，行使后将支付一笔可观费用，项目将转为50 - 50的研发和利润分成，并在项目进展中还有额外里程碑付款 [91] 问题9: GLP - 1疗法的停药率数据来源以及对公司项目的影响 - 停药率数据基于对索赔数据库的分析 [93] - 该数据表明GLP - 1疗法存在局限性，公司的INHBE项目有机会为患者提供可持续的维持治疗，帮助患者从GLP - 1疗法过渡，减少并发症风险 [95][96] 问题10: 公司DMD项目与当前领域发展的差异化体现在哪些方面 - 核心是产生功能性肌营养不良蛋白，同时具备高肌肉浓度和高外显子跳跃率 [100][101] - 药物在心脏和横膈膜中的分布高于骨骼肌，有助于改善呼吸和心脏功能 [102] - 能够进入卫星细胞和干细胞，提高肌肉再生潜力 [103] - 预计为每月给药一次，相比当前每周静脉输注的产品更方便，且无共轭相关的低镁血症等问题 [103][104]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2023 ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File No. 001-37627 WAVE LIFE SCIENCES LTD. (Exact name of registrant as specified in its charter) Singapore 98-1356880 (State or other jurisdiction of i ...

财务数据关键指标变化 - 现金及现金等价物 - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物为2亿美元，较2022年12月31日的8850万美元有所增加，主要得益于GSK合作的1.7亿美元现金收入和2023年12月融资的9360万美元净收益[13] - 2024年第一季度，公司从GSK获得2000万美元里程碑付款，并从绿鞋期权全额行使中获得1400万美元净收益，预计资金可支撑运营至2025年第四季度[1][13] - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物为200,351美元，较2022年的88,497美元增长126.4%[16] 财务数据关键指标变化 - 收入 - 2023年第四季度收入为2910万美元，2023年全年收入为1.133亿美元，分别较上一年同期的120万美元和360万美元大幅增加，增长源于与GSK和武田的合作收入[13] - 2023年第四季度公司营收为29,056美元，较2022年同期的1,239美元增长2245.12%[18] - 2023年全年公司营收为113,305美元，较2022年的3,649美元增长3005.1%[18] 财务数据关键指标变化 - 研发费用 - 2023年第四季度研发费用为3410万美元，全年为1.3亿美元，分别高于2022年同期的3110万美元和1.159亿美元[13] - 2023年第四季度公司研发费用为34,074美元，较2022年同期的31,078美元增长9.64%[18] - 2023年全年公司研发费用为130,009美元，较2022年的115,856美元增长12.22%[18] 财务数据关键指标变化 - 一般及行政费用 - 2023年第四季度和全年的一般及行政费用分别为1370万美元和5130万美元，2022年分别为1370万美元和5050万美元[13] 财务数据关键指标变化 - 净亏损 - 2023年第四季度净亏损为1630万美元，全年为5750万美元，较2022年同期的4370万美元和1.618亿美元显著改善，得益于2023年合作收入大幅增加[13] - 2023年第四季度公司净亏损为16,256美元，较2022年同期的43,709美元收窄62.79%[18] - 2023年全年公司净亏损为57,513美元，较2022年的161,823美元收窄64.46%[18] 财务数据关键指标变化 - 综合亏损 - 2023年全年公司综合亏损为57,608美元，较2022年的162,033美元收窄64.45%[18] 财务数据关键指标变化 - 总资产 - 截至2023年12月31日，公司总资产为274,949美元，较2022年的146,386美元增长87.82%[16] 财务数据关键指标变化 - 应付账款 - 截至2023年12月31日，公司应付账款为12,839美元，较2022年的16,915美元下降24.1%[16] 各条业务线数据关键指标变化 - 药物试验成果 - WVE - N531在DMD的FORWARD - 53试验A部分中，实现了53%的行业领先外显子跳跃水平和42µg/g（42000 ng/g）的肌肉组织浓度[9] - WVE - 003在脑脊液中使平均突变型HTT蛋白较安慰剂降低35%，同时保留野生型HTT蛋白[9] 各条业务线数据关键指标变化 - 试验数据预期 - 公司预计2024年从RestorAATion - 2试验中获得AATD患者的机制验证数据[5][6] 各条业务线数据关键指标变化 - 临床试验启动预期 - 公司预计2025年第一季度启动INHBE候选药物的临床试验[9]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第三季度公司录得净收入730万美元，而去年同期净亏损3900万美元，同比变化主要因与GSK和武田的合作收入增加 [35] - 2023年第三季度研发费用为3160万美元，去年同期为2760万美元，增长主要因三个临床项目的外部费用增加 [36] - 2023年第三季度SG&A费用为1310万美元，去年同期为1160万美元，主要因专业和咨询费用支出增加 [36] - 第三季度末公司现金及现金等价物为1.399亿美元，季度结束后收到700万美元里程碑款项，预计现金及现金等价物足以支持运营至2025年 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 WVE - 006项目 - 已获多个临床试验申请（CTA）批准，启动RestorAATion临床项目，包括针对健康志愿者的RestorAATion - 1和针对AATD患者的RestorAATion - 2 [8][24] - 预计本季度开始对健康志愿者给药，2024年交付AATD患者的机制验证数据 [9][25] WVE - N531项目 - 在概念验证研究的患者肌肉活检中，每两周给药三次WVE - N531，六周后平均外显子跳跃率达53% [26] - 正在推进FORWARD - 53试验，评估10mg/kg剂量的N531，每两周给药一次，预计2024年交付肌营养不良蛋白数据，支持在美国申请加速批准 [27][28] WVE - 003项目 - 第三季度该项目与武田的合作取得非临床研究里程碑，非人类灵长类动物研究显示003在大脑深部区域有显著组织暴露水平 [31] - 已完成30毫克多剂量Q8周队列的患者招募，预计2024年第二季度报告30毫克多剂量扩展随访数据及所有单剂量数据 [33] INHBE项目 - 研发日展示了支持该靶点临床前概念验证的首批体内数据，实现INHBE沉默率远超50%的治疗阈值，导致DIO小鼠体重显著降低和内脏脂肪大幅减少 [19] - 自研发日以来，已使用新化学格式确定了有效且高度特异性的先导化合物，目标是在2024年第四季度选择INHBE临床候选药物 [20] 各个市场数据和关键指标变化 - AATD药物市场规模可观，仅增强疗法每年销售额就超10亿美元，但现有疗法大多局限于治疗肺部或未来可能的肝脏表现，未满足需求仍然很高 [12] - 美国和欧洲有超4700万人患有包括肥胖在内的代谢紊乱疾病，GLP - 1疗法虽成为减肥标准治疗方法，但存在诸多缺点，停药率高达70%，需要更多治疗选择 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司积极构建全资治疗候选药物管线，旨在纠正或上调mRNA，涵盖一系列高影响力靶点，有望为罕见和常见疾病适应症带来商业机会 [15] - 与GSK的战略合作持续推进，涉及多个靶点和多种模式，GSK承担合作项目靶点验证的全部费用，公司有资格获得高达28亿美元的里程碑付款（不包括006项目）和额外分层特许权使用费 [16] - 宣布首个从合作中诞生的全资项目，即针对INHBE的GalNAc共轭siRNA项目，用于治疗包括肥胖在内的代谢紊乱疾病 [17] - 公司认为RNA编辑疗法WVE - 006与现有疗法相比具有优势，如能精准纠正转录本上的PiZ突变，无旁观者编辑，可利用GalNAc避免脂质纳米颗粒的挑战和静脉给药需求 [10][11] - 在DMD领域，公司专注于通过WVE - N531为外显子53跳跃的患者提供治疗选择，目标是产生内源性功能性肌营养不良蛋白，实现临床获益，并计划拓展至多外显子DMD治疗 [21] - 在HD领域，公司认为WVE - 003是该领域最有前景的资产，能降低突变型亨廷顿蛋白，同时保留野生型亨廷顿蛋白 [22] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2024年是公司的变革之年，将为三个临床项目和SELECT及INHBE临床候选药物提供关键数据集 [8] - 公司拥有行业内最通用的RNA药物平台、一流的化学技术和变革性药物管线，正迎来令人兴奋的转折点 [39] - 预计2024年交付WVE - 006的RNA编辑临床机制验证数据、FORWARD - 53试验的肌营养不良蛋白数据、SELECT - HD多剂量队列扩展随访数据及所有单剂量数据，并在2024年第四季度选择INHBE临床候选药物，支持到2025年底选择五个新临床候选药物的目标 [39][40] 其他重要信息 - 会议讨论包含前瞻性陈述，实际结果可能与陈述有重大差异，相关风险因素在今日新闻稿和SEC文件中讨论，公司无义务更新或修改前瞻性陈述 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：531项目卫星细胞组织学相关问题 - 公司认为卫星细胞数据有助于推动整个肌肉的肌营养不良蛋白产生，后续研究中会考虑检测卫星细胞中的肌营养不良蛋白，但最重要的有意义生物标志物是蛋白质印迹法检测的肌营养不良蛋白，可与同行进行定量评估 [43][44] - 随着新生儿筛查在美国和欧洲的增加，早期治疗并使患者接触体内再生细胞是治疗范式的关键部分，卫星细胞数据显示N531和PN化学物质在肌肉中广泛分布的潜力 [44][45] 问题2：α - 1抗胰蛋白酶项目相关问题 - 公司认为RNA编辑在治疗AATD时应考虑整体治疗，既要保护肺部，又要改善肝脏功能，野生型蛋白可使Z蛋白从肝脏排出，改善肝脏功能 [49] - 重复给药的RNA编辑可使细胞恢复健康，随着时间推移增加蛋白质产生和改善功能，美国和欧洲有10万AATD患者，一种能同时治疗肺部和肝脏的疗法对患者来说是令人兴奋的前景 [50] 问题3：DMD领域整体看法相关问题 - 患者需要新的治疗方法，公司专注于产生尽可能多的功能性肌营养不良蛋白，并将其转化为患者的功能益处，不仅关注美国患者，还希望为全球患者提供治疗 [54][55] - 公司对FORWARD - 53试验交付蛋白质数据并为DMD患者提供大量治疗机会感到兴奋 [57] 问题4：公司是否计划分析Cas12a或Cas9的引导分子及INHBE项目采用反义寡核苷酸是否能进展更快的问题 - 公司有能力在相关领域开展工作，但目前不会专注于为CRISPR开发RNA控制的引导链，公司的化学修饰和制造专业知识可应用于多种寡核苷酸形式 [65][66] - 公司认为在INHBE项目中采用siRNA没有速度劣势，目前在siRNA领域具有竞争力，GalNAc在肝细胞沉默方面的效力和持久性使其成为治疗该疾病的最佳模式和格式 [63][64] 问题5：单剂量数据原计划本季度公布，现与多剂量数据一起在2024年第二季度公布的原因 - 单剂量数据对下一步决策无信息价值，将单剂量数据纳入多剂量队列并完成多剂量队列招募后，一起公布这些数据对项目决策至关重要 [69][70] 问题6：NSAA作为功能评估的价值、其他更有信息价值的终点、FORWARD - 53研究关注的功能评估及成功标准的问题 - 公司认为关键是产生更好的蛋白质，即功能性肌营养不良蛋白，而不是改进评估终点，将关注北极星和其他数字终点等多种功能终点，目标是产生功能性蛋白并观察其向功能的转化 [74][75] 问题7：肌肉组织活检分析中，卫星细胞活性增加是否会在肌肉细胞结构上显示出差异化特征的问题 - FORWARD - 53试验的随访时间更长，有机会观察卫星细胞和肌营养不良蛋白位置的演变，最重要的是定量功能性蛋白和功能终点，但卫星细胞相关研究也为理解肌营养不良蛋白生物学和功能转化提供了可能性 [76][77] 问题8：产生的肌营养不良蛋白接近全长时，测量蛋白水平是否假设其全部具有功能的问题 - 当肌营养不良蛋白翻译到细胞外时，即为功能性蛋白，后续研究将关注其分布情况，关键指标是定量蛋白水平，这也是申请加速批准的长期计划指标 [80][82] - 从逻辑上讲，长度接近天然肌营养不良蛋白的蛋白质最有可能具有功能，EMBARK数据对微肌营养不良蛋白的功能益处提出了重大疑问 [83] 问题9：为实现商业差异化，DMD项目需要达到的肌营养不良蛋白水平的问题 - 在Exon 53商业领域，公司将研究设定为显示能产生超过5%的肌营养不良蛋白，基于转录水平和治疗时间，有望达到该水平 [84] - 公司药物在给药频率、安全性、稳定性、卫星细胞作用、心脏和膈肌蛋白表达等方面具有优势，整体特征与现有标准治疗方法不同 [85][87] 问题10：2024年交付AATD RNA机制验证数据时，数据的患者数量和类型的问题 - 机制验证是指在血清中检测到附加蛋白，这将是ADAR编辑在人体中转化的首个证据，研究中会在低、中、高剂量队列中多次评估M - AAT，可能在试验完成前甚至第一个队列完成前实现机制验证 [90] 问题11：A1AT项目多个CTA获批的地理区域、健康志愿者研究的临床信息及对患者治疗的指导作用的问题 - 首批临床试验地点在澳大利亚和英国，更多地点将陆续确定 [94] - 健康志愿者研究旨在快速确定能使患者产生靶点参与的剂量，提高效率和速度，同时提供安全性和耐受性信息，为患者研究提供参考 [94][95] 问题12：GSK对A1AT项目里程碑付款节奏的问题 - 项目有执行里程碑和数据拐点里程碑，预计2023年、2024年及以后会有里程碑付款，但无法提供具体细分信息 [97]

财务数据关键指标变化 - 2023年第三季度净收入为730万美元，2022年同期净亏损为3900万美元；2023年前九个月净亏损为4130万美元，2022年同期为1.181亿美元[123] - 截至2023年9月30日和2022年12月31日，累计亏损分别为10.086亿美元和9.673亿美元[123] - 2023年第三季度收入为4920万美元，2022年同期为30万美元，同比增加4892.9万美元[134] - 2023年第三季度研发费用为3164.2万美元，2022年同期为2757.5万美元，同比增加406.7万美元；一般及行政费用为1312.8万美元，2022年同期为1160.9万美元，同比增加151.9万美元[134] - 2023年前三季度研发费用为9590万美元，较2022年的8480万美元增加约1120万美元[142][145] - 2023年前三季度营收为8420万美元，较2022年的240万美元增加8180万美元，主要源于GSK合作协议、C9项目终止及武田合作协议里程碑收入[142][143] - 2023年前三季度一般及行政费用为3760万美元，较2022年的3680万美元增加80万美元，主要因外部费用增加[142][146] - 2023年前三季度其他收入净额为740万美元，较2022年的100万美元增加，主要因股息收入增加[142][147] - 2023年前三季度所得税收益为70万美元，2022年无此项[142][148] - 截至2023年9月30日，公司累计获得净收益约11.943亿美元，包括普通股发行6.34亿美元、合作收入4.71亿美元、私募证券8930万美元[150] - 截至2023年9月30日，公司现金及现金等价物为1.399亿美元，受限现金370万美元，累计亏损10.086亿美元[151] - 2023年前三季度，公司经营活动提供现金1380万美元，主要因净亏损被非现金费用和经营资产负债变化抵消[157][158] - 2022年前三季度，公司经营活动使用现金9430万美元，主要因净亏损部分被非现金费用抵消[157][159] - 截至2023年9月30日，2022年Form S - 3下有4.267亿美元证券可供发行，包括“随行就市”股权计划下约1.287亿美元普通股[155] - 2023年前9个月，投资活动使用现金0.8百万美元，主要用于购买物业和设备[160] - 2022年前9个月，投资活动使用现金26.1百万美元，其中75.0百万美元用于购买短期投资，50.0百万美元到期，1.1百万美元用于物业和设备的购买与销售[160] - 2023年前9个月，融资活动提供的净现金为38.6百万美元，主要源于葛兰素史克（GSK）的股权投资[161] - 2022年前9个月，融资活动提供的净现金为67.1百万美元，主要源于2022年6月承销发行的普通股和预融资认股权证的净收益[162] 各条业务线数据关键指标变化 - WVE - 004 - 2023年5月23日公布的FOCUS - C9研究结果显示，WVE - 004在各剂量下总体安全且耐受性良好，脑脊液中poly(GP)二肽蛋白从基线有显著持续降低，Q12W剂量下最大平均降低48%（p<0.0001），Q4W剂量下降低50%（p = 0.0001）[99] 各条业务线数据关键指标变化 - 临床项目患者群体数量 - 公司临床项目针对的患者群体数量分别为：WVE - 006针对AATD患者约200K；多个未披露的RNA编辑校正项目患者超20K；多个未披露的RNA编辑上调项目患者超3M；WVE - N531针对DMD患者2.3K；其他DMD外显子项目患者最多18K；WVE - 003针对HD患者，表现型25K，前表现型60K；INHBE针对代谢紊乱患者47M[102] 各条业务线数据关键指标变化 - WVE - N531 - WVE - N531旨在跳过肌营养不良蛋白基因中的外显子53，可解决约8 - 10%的DMD病例[103] - 2022年12月公布的WVE - N531的1b/2a期概念验证试验A部分结果显示，3名适合外显子53跳跃的DMD男孩在以10mg/kg剂量开始每两周多次给药六周后，观察到WVE - N531在肌肉中的高浓度和外显子跳跃[104] - FORWARD - 53试验预计2023年开始给药，计划招募最多10名男孩，以10mg/kg每两周给药一次，预计2024年公布数据[105] 各条业务线数据关键指标变化 - AATD项目 - AATD项目针对美国和欧洲约200,000名患者，通过RNA编辑有望同时解决疾病的肺部和肝脏表现[107] - 2023年第四季度宣布启动RestorAATion临床项目研究WVE - 006治疗AATD，预计2023年第四季度在健康志愿者中开始给药，2024年在AATD患者中提供机制验证数据[108] - 根据与GSK的合作协议，公司有资格就WVE - 006获得高达5.25亿美元的开发、上市和销售相关里程碑付款，以及高达高十几%的净销售额两位数分级特许权使用费[109] - 临床前数据显示，在AATD小鼠模型中，WVE - 006治疗13周后，SERPINA1转录本约50%被RNA编辑，AAT蛋白水平约增加7倍，血清中约50%野生型M - AAT蛋白恢复，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制活性增加3倍[110] 各条业务线数据关键指标变化 - 公司与GSK合作 - 公司与GSK的合作包括三个部分，一是公司可推进最多三个利用GSK新见解确定靶点的项目；二是GSK可推进最多八个利用PRISM和公司寡核苷酸专业知识及发现能力的项目；三是GSK获得WVE - 006的全球独家许可[100] 各条业务线数据关键指标变化 - 亨廷顿舞蹈病（HD） - 约40%的亨廷顿舞蹈病（HD）患者携带SNP3 [112] - 2022年9月SELECT - HD试验显示，参与者接受30或60mg单剂量WVE - 003后，脑脊液中mHTT蛋白减少，单剂量30mg、60mg和90mg的WVE - 003总体安全且耐受性良好 [115] 各条业务线数据关键指标变化 - 公司与武田合作 - 2023年第三季度公司与武田的合作取得里程碑，第四季度获得700万美元付款 [117] 各条业务线数据关键指标变化 - INHBE - 美国和欧洲约有4700万人患有包括肥胖在内的代谢疾病，GLP - 1受体激动剂1年后停药率为68%，INHBE降低50%或更多有望恢复健康代谢状态 [118] - 公司预计到2025年底选出5个新临床候选药物，包括INHBE [119] 各条业务线数据关键指标变化 - siRNA构建体 - 2023年第一季度，未结合的siRNA构建体在小鼠中枢神经系统六个脑区实现70 - 90%的App沉默，9月更新数据显示单剂量后16周体内研究中CNS的App沉默至少达75% [121] 公司费用及风险相关 - 公司预计研发和内部cGMP制造活动将持续产生大量费用，费用会随多种情况而变化[163] - 公司无法估计未来治疗项目的资本支出和运营费用，其取决于众多因素[165] - 公司市场风险主要源于利率、外汇汇率波动，以及一定程度的通胀和资本市场风险[169] - 公司现金及现金等价物存于支票账户和货币市场账户，面临利率风险[170] - 公司因海外业务面临外汇风险，历史上未进行外汇套期保值，2023和2022年前9个月外汇汇率变化未产生重大影响[171] - 过去两年通胀未对公司业务、财务状况等产生重大影响，若全球通胀持续，预计临床试验、劳动力等运营成本将显著增加[172]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第二季度净亏损2110万美元，上年同期为4130万美元，净亏损减少主要因与GSK和武田合作确认的收入 [16] - 2023年第二季度研发费用3330万美元，上年同期为2970万美元，研发费用增加主要因临床项目外部费用增加 [16] - 2023年第二季度一般及行政费用1230万美元，上年同期为1280万美元，一般及行政费用略有下降主要因股份支付减少 [16] - 截至第二季度末，现金及现金等价物为1.73亿美元，2022年12月31日为8850万美元，增加主要归因于第一季度与GSK战略合作获得的1.7亿美元前期现金和股权投资 [17] 各条业务线数据和关键指标变化 AATD项目 - 正准备提交WVE - 006首个临床试验申请（CTAs），该候选药物是治疗AATD的首个RNA编辑临床候选药物 [6] - AATD现有疗法主要局限于治疗肺部或未来的肝脏表现，而公司RNA编辑方法旨在恢复健康的肝脏和肺部功能 [8] DMD项目 - 按计划启动WVE - N531的B部分2期研究，评估每两周一次10毫克/千克的剂量，并计划在治疗24周和48周后评估肌营养不良蛋白 [11] - 研究A部分的概念验证数据显示，仅3次双周剂量后外显子跳跃率达53%，肌肉组织浓度高且安全性良好 [11] HD项目 - WVE - 003是治疗亨廷顿病的一流等位基因选择性候选药物，已证实寡核苷酸在多个NHP研究中可分布到中枢神经系统 [13] - 单次剂量的WVE - 003已在脑脊液中显示出与安慰剂相比约35%的亨廷顿蛋白初始降低，野生型HTT水平与等位基因选择性一致 [14] - 2023年第二季度启动SELECT - HD试验的多递增剂量阶段，每8周给药30毫克 [14] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 继续执行利用多模式平台开创变革性RNA药物的愿景，推进AATD、DMD和HD等临床项目 [5] - 与GSK合作加速多个有吸引力靶点的研究，GSK支付合作项目靶点验证的全部成本和费用 [10] - 计划于2023年9月28日举行虚拟研发日活动，展示在RNA编辑领域的领导地位，分享新的临床前数据 [10] - 在AATD领域，公司RNA编辑方法是一流疗法，与GSK合作使其在将新治疗方案推向市场方面处于有利地位 [8] - 在RNA编辑领域，公司凭借十多年对寡核苷酸化学引擎的投资，构建了最佳的核酸化学平台，相比其他公司更具优势 [37] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司有望在2023年及以后实现多个管道里程碑，现金及现金等价物足以支持运营至2025年 [17][18] - 对AATD项目的RNA编辑疗法充满信心，认为其具有快速交付概念验证数据的潜力，有望增加未来RNA编辑项目的成功概率 [6] - 对DMD项目的WVE - N531充满期待，若数据支持，计划用于在美国申请加速批准，并扩大可解决的外显子数量 [11] - 认为WVE - 003是最有前途的HD化合物，多剂量数据对下一阶段开发至关重要 [14] 其他重要信息 - 公司将于2023年9月28日举行虚拟研发日活动，展示在RNA编辑领域的进展，分享肝脏和肝外疾病适应症的新临床前数据 [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: AATD研究中初始剂量的预期表现及其他概念验证特征 - 公司目标是尽快测量蛋白质，通过研究的健康人类志愿者部分和治疗部分进行，可测量的生物标志物是α - 1抗胰蛋白酶蛋白，并能表征其修复情况 [20] 问题2: 评估RNA编辑脱靶效应与siRNA的差异及监管情况 - 公司认为RNA编辑可采用与siRNA和反义技术相同的方法评估潜在脱靶效应，且已进行相关表征，未发现旁观者编辑，该技术具有可逆编辑的优势 [22][23] 问题3: AATD初始患者选择的范围和目标基因型 - 初始聚焦于ZZ基因型患者，该人群在美国约有10万患者，研究重点是收集基因型并评估蛋白质 [25][28] 问题4: AATD项目除该疾病外有吸引力的领域及GSK合作情况和资源分配 - 公司认为AATD优化了GalNAc偶联的概念验证，其化学修饰可分布到多个组织，有机会扩展适应症；与GSK的合作势头强劲，涉及编辑和沉默等多个项目 [31][34] 问题5: 公司RNA编辑技术的优势、AATD项目数据时间及血清AAT蛋白水平目标 - 公司凭借对寡核苷酸化学引擎的投资，构建了最佳核酸化学平台，具有短寡核苷酸无需递送载体、增强药效和稳定性等优势；预计通过GalNAc递送可实现从临床前模型到人体的良好转化，目标是实现2.5 - 5倍的改善 [37][39] 问题6: AATD项目从GSK获得的开发里程碑金额 - 公司有多个来自GSK的开发里程碑付款，关键是将项目推进到临床及以后，除AATD外，其他合作项目也有里程碑付款 [41][42] 问题7: 是否计划设计具有增强特性的引导RNA及N531项目能否使用已接受竞争对手微肌营养不良蛋白基因治疗的患者 - 公司目前专注于构建治疗组合和转化，将内部资源集中在RNA编辑能力上，但不排除通过合作探索新领域的机会；对于N531项目，公司关注其外显子跳跃能力，认为其在心脏和膈肌中有更高的外显子跳跃水平，将继续关注微肌营养不良蛋白领域的发展 [45][48] 问题8: AATD项目数据时间、1期试验设计分享时间、DMD项目功能终点对2期注册的影响及HD项目多剂量数据表述变化 - AATD项目数据预计2023年不会出来，2024年的数据情况将在试验启动后更新；1期试验设计将在研究启动后分享，预计在2023年；DMD项目中肌营养不良蛋白数据对注册至关重要，同时也会提供功能数据；HD项目多剂量试验正在进行，目前表述更新为有可用的多剂量数据 [52][55][56] 问题9: AIMers或RNA编辑的化学计量学与其他外显子跳跃或剪接组件的比较及对剂量和毒性的影响 - AIMers编辑是催化途径，具有优势，可使用较小剂量药物并保持稳定，与其他催化寡核苷酸类似，在肝外组织给药时也无需大量药物 [59][62]