财务数据和关键指标变化 - 2023年第三季度公司录得净收入730万美元，而去年同期净亏损3900万美元，同比变化主要因与GSK和武田的合作收入增加 [35] - 2023年第三季度研发费用为3160万美元，去年同期为2760万美元，增长主要因三个临床项目的外部费用增加 [36] - 2023年第三季度SG&A费用为1310万美元，去年同期为1160万美元，主要因专业和咨询费用支出增加 [36] - 第三季度末公司现金及现金等价物为1.399亿美元，季度结束后收到700万美元里程碑款项，预计现金及现金等价物足以支持运营至2025年 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 WVE - 006项目 - 已获多个临床试验申请（CTA）批准，启动RestorAATion临床项目，包括针对健康志愿者的RestorAATion - 1和针对AATD患者的RestorAATion - 2 [8][24] - 预计本季度开始对健康志愿者给药，2024年交付AATD患者的机制验证数据 [9][25] WVE - N531项目 - 在概念验证研究的患者肌肉活检中，每两周给药三次WVE - N531，六周后平均外显子跳跃率达53% [26] - 正在推进FORWARD - 53试验，评估10mg/kg剂量的N531，每两周给药一次，预计2024年交付肌营养不良蛋白数据，支持在美国申请加速批准 [27][28] WVE - 003项目 - 第三季度该项目与武田的合作取得非临床研究里程碑，非人类灵长类动物研究显示003在大脑深部区域有显著组织暴露水平 [31] - 已完成30毫克多剂量Q8周队列的患者招募，预计2024年第二季度报告30毫克多剂量扩展随访数据及所有单剂量数据 [33] INHBE项目 - 研发日展示了支持该靶点临床前概念验证的首批体内数据，实现INHBE沉默率远超50%的治疗阈值，导致DIO小鼠体重显著降低和内脏脂肪大幅减少 [19] - 自研发日以来，已使用新化学格式确定了有效且高度特异性的先导化合物，目标是在2024年第四季度选择INHBE临床候选药物 [20] 各个市场数据和关键指标变化 - AATD药物市场规模可观，仅增强疗法每年销售额就超10亿美元，但现有疗法大多局限于治疗肺部或未来可能的肝脏表现，未满足需求仍然很高 [12] - 美国和欧洲有超4700万人患有包括肥胖在内的代谢紊乱疾病，GLP - 1疗法虽成为减肥标准治疗方法，但存在诸多缺点，停药率高达70%，需要更多治疗选择 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司积极构建全资治疗候选药物管线，旨在纠正或上调mRNA，涵盖一系列高影响力靶点，有望为罕见和常见疾病适应症带来商业机会 [15] - 与GSK的战略合作持续推进，涉及多个靶点和多种模式，GSK承担合作项目靶点验证的全部费用，公司有资格获得高达28亿美元的里程碑付款（不包括006项目）和额外分层特许权使用费 [16] - 宣布首个从合作中诞生的全资项目，即针对INHBE的GalNAc共轭siRNA项目，用于治疗包括肥胖在内的代谢紊乱疾病 [17] - 公司认为RNA编辑疗法WVE - 006与现有疗法相比具有优势，如能精准纠正转录本上的PiZ突变，无旁观者编辑，可利用GalNAc避免脂质纳米颗粒的挑战和静脉给药需求 [10][11] - 在DMD领域，公司专注于通过WVE - N531为外显子53跳跃的患者提供治疗选择，目标是产生内源性功能性肌营养不良蛋白，实现临床获益，并计划拓展至多外显子DMD治疗 [21] - 在HD领域，公司认为WVE - 003是该领域最有前景的资产，能降低突变型亨廷顿蛋白，同时保留野生型亨廷顿蛋白 [22] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2024年是公司的变革之年，将为三个临床项目和SELECT及INHBE临床候选药物提供关键数据集 [8] - 公司拥有行业内最通用的RNA药物平台、一流的化学技术和变革性药物管线，正迎来令人兴奋的转折点 [39] - 预计2024年交付WVE - 006的RNA编辑临床机制验证数据、FORWARD - 53试验的肌营养不良蛋白数据、SELECT - HD多剂量队列扩展随访数据及所有单剂量数据，并在2024年第四季度选择INHBE临床候选药物，支持到2025年底选择五个新临床候选药物的目标 [39][40] 其他重要信息 - 会议讨论包含前瞻性陈述，实际结果可能与陈述有重大差异，相关风险因素在今日新闻稿和SEC文件中讨论，公司无义务更新或修改前瞻性陈述 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：531项目卫星细胞组织学相关问题 - 公司认为卫星细胞数据有助于推动整个肌肉的肌营养不良蛋白产生，后续研究中会考虑检测卫星细胞中的肌营养不良蛋白，但最重要的有意义生物标志物是蛋白质印迹法检测的肌营养不良蛋白，可与同行进行定量评估 [43][44] - 随着新生儿筛查在美国和欧洲的增加，早期治疗并使患者接触体内再生细胞是治疗范式的关键部分，卫星细胞数据显示N531和PN化学物质在肌肉中广泛分布的潜力 [44][45] 问题2：α - 1抗胰蛋白酶项目相关问题 - 公司认为RNA编辑在治疗AATD时应考虑整体治疗，既要保护肺部，又要改善肝脏功能，野生型蛋白可使Z蛋白从肝脏排出，改善肝脏功能 [49] - 重复给药的RNA编辑可使细胞恢复健康，随着时间推移增加蛋白质产生和改善功能，美国和欧洲有10万AATD患者，一种能同时治疗肺部和肝脏的疗法对患者来说是令人兴奋的前景 [50] 问题3：DMD领域整体看法相关问题 - 患者需要新的治疗方法，公司专注于产生尽可能多的功能性肌营养不良蛋白，并将其转化为患者的功能益处，不仅关注美国患者，还希望为全球患者提供治疗 [54][55] - 公司对FORWARD - 53试验交付蛋白质数据并为DMD患者提供大量治疗机会感到兴奋 [57] 问题4：公司是否计划分析Cas12a或Cas9的引导分子及INHBE项目采用反义寡核苷酸是否能进展更快的问题 - 公司有能力在相关领域开展工作，但目前不会专注于为CRISPR开发RNA控制的引导链，公司的化学修饰和制造专业知识可应用于多种寡核苷酸形式 [65][66] - 公司认为在INHBE项目中采用siRNA没有速度劣势，目前在siRNA领域具有竞争力，GalNAc在肝细胞沉默方面的效力和持久性使其成为治疗该疾病的最佳模式和格式 [63][64] 问题5：单剂量数据原计划本季度公布，现与多剂量数据一起在2024年第二季度公布的原因 - 单剂量数据对下一步决策无信息价值，将单剂量数据纳入多剂量队列并完成多剂量队列招募后，一起公布这些数据对项目决策至关重要 [69][70] 问题6：NSAA作为功能评估的价值、其他更有信息价值的终点、FORWARD - 53研究关注的功能评估及成功标准的问题 - 公司认为关键是产生更好的蛋白质，即功能性肌营养不良蛋白，而不是改进评估终点，将关注北极星和其他数字终点等多种功能终点，目标是产生功能性蛋白并观察其向功能的转化 [74][75] 问题7：肌肉组织活检分析中，卫星细胞活性增加是否会在肌肉细胞结构上显示出差异化特征的问题 - FORWARD - 53试验的随访时间更长，有机会观察卫星细胞和肌营养不良蛋白位置的演变，最重要的是定量功能性蛋白和功能终点，但卫星细胞相关研究也为理解肌营养不良蛋白生物学和功能转化提供了可能性 [76][77] 问题8：产生的肌营养不良蛋白接近全长时，测量蛋白水平是否假设其全部具有功能的问题 - 当肌营养不良蛋白翻译到细胞外时，即为功能性蛋白，后续研究将关注其分布情况，关键指标是定量蛋白水平，这也是申请加速批准的长期计划指标 [80][82] - 从逻辑上讲，长度接近天然肌营养不良蛋白的蛋白质最有可能具有功能，EMBARK数据对微肌营养不良蛋白的功能益处提出了重大疑问 [83] 问题9：为实现商业差异化，DMD项目需要达到的肌营养不良蛋白水平的问题 - 在Exon 53商业领域，公司将研究设定为显示能产生超过5%的肌营养不良蛋白，基于转录水平和治疗时间，有望达到该水平 [84] - 公司药物在给药频率、安全性、稳定性、卫星细胞作用、心脏和膈肌蛋白表达等方面具有优势，整体特征与现有标准治疗方法不同 [85][87] 问题10：2024年交付AATD RNA机制验证数据时，数据的患者数量和类型的问题 - 机制验证是指在血清中检测到附加蛋白，这将是ADAR编辑在人体中转化的首个证据，研究中会在低、中、高剂量队列中多次评估M - AAT，可能在试验完成前甚至第一个队列完成前实现机制验证 [90] 问题11：A1AT项目多个CTA获批的地理区域、健康志愿者研究的临床信息及对患者治疗的指导作用的问题 - 首批临床试验地点在澳大利亚和英国，更多地点将陆续确定 [94] - 健康志愿者研究旨在快速确定能使患者产生靶点参与的剂量，提高效率和速度，同时提供安全性和耐受性信息，为患者研究提供参考 [94][95] 问题12：GSK对A1AT项目里程碑付款节奏的问题 - 项目有执行里程碑和数据拐点里程碑，预计2023年、2024年及以后会有里程碑付款，但无法提供具体细分信息 [97]

财务数据关键指标变化 - 2023年第三季度净收入为730万美元，2022年同期净亏损为3900万美元；2023年前九个月净亏损为4130万美元，2022年同期为1.181亿美元[123] - 截至2023年9月30日和2022年12月31日，累计亏损分别为10.086亿美元和9.673亿美元[123] - 2023年第三季度收入为4920万美元，2022年同期为30万美元，同比增加4892.9万美元[134] - 2023年第三季度研发费用为3164.2万美元，2022年同期为2757.5万美元，同比增加406.7万美元；一般及行政费用为1312.8万美元，2022年同期为1160.9万美元，同比增加151.9万美元[134] - 2023年前三季度研发费用为9590万美元，较2022年的8480万美元增加约1120万美元[142][145] - 2023年前三季度营收为8420万美元，较2022年的240万美元增加8180万美元，主要源于GSK合作协议、C9项目终止及武田合作协议里程碑收入[142][143] - 2023年前三季度一般及行政费用为3760万美元，较2022年的3680万美元增加80万美元，主要因外部费用增加[142][146] - 2023年前三季度其他收入净额为740万美元，较2022年的100万美元增加，主要因股息收入增加[142][147] - 2023年前三季度所得税收益为70万美元，2022年无此项[142][148] - 截至2023年9月30日，公司累计获得净收益约11.943亿美元，包括普通股发行6.34亿美元、合作收入4.71亿美元、私募证券8930万美元[150] - 截至2023年9月30日，公司现金及现金等价物为1.399亿美元，受限现金370万美元，累计亏损10.086亿美元[151] - 2023年前三季度，公司经营活动提供现金1380万美元，主要因净亏损被非现金费用和经营资产负债变化抵消[157][158] - 2022年前三季度，公司经营活动使用现金9430万美元，主要因净亏损部分被非现金费用抵消[157][159] - 截至2023年9月30日，2022年Form S - 3下有4.267亿美元证券可供发行，包括“随行就市”股权计划下约1.287亿美元普通股[155] - 2023年前9个月，投资活动使用现金0.8百万美元，主要用于购买物业和设备[160] - 2022年前9个月，投资活动使用现金26.1百万美元，其中75.0百万美元用于购买短期投资，50.0百万美元到期，1.1百万美元用于物业和设备的购买与销售[160] - 2023年前9个月，融资活动提供的净现金为38.6百万美元，主要源于葛兰素史克（GSK）的股权投资[161] - 2022年前9个月，融资活动提供的净现金为67.1百万美元，主要源于2022年6月承销发行的普通股和预融资认股权证的净收益[162] 各条业务线数据关键指标变化 - WVE - 004 - 2023年5月23日公布的FOCUS - C9研究结果显示，WVE - 004在各剂量下总体安全且耐受性良好，脑脊液中poly(GP)二肽蛋白从基线有显著持续降低，Q12W剂量下最大平均降低48%（p<0.0001），Q4W剂量下降低50%（p = 0.0001）[99] 各条业务线数据关键指标变化 - 临床项目患者群体数量 - 公司临床项目针对的患者群体数量分别为：WVE - 006针对AATD患者约200K；多个未披露的RNA编辑校正项目患者超20K；多个未披露的RNA编辑上调项目患者超3M；WVE - N531针对DMD患者2.3K；其他DMD外显子项目患者最多18K；WVE - 003针对HD患者，表现型25K，前表现型60K；INHBE针对代谢紊乱患者47M[102] 各条业务线数据关键指标变化 - WVE - N531 - WVE - N531旨在跳过肌营养不良蛋白基因中的外显子53，可解决约8 - 10%的DMD病例[103] - 2022年12月公布的WVE - N531的1b/2a期概念验证试验A部分结果显示，3名适合外显子53跳跃的DMD男孩在以10mg/kg剂量开始每两周多次给药六周后，观察到WVE - N531在肌肉中的高浓度和外显子跳跃[104] - FORWARD - 53试验预计2023年开始给药，计划招募最多10名男孩，以10mg/kg每两周给药一次，预计2024年公布数据[105] 各条业务线数据关键指标变化 - AATD项目 - AATD项目针对美国和欧洲约200,000名患者，通过RNA编辑有望同时解决疾病的肺部和肝脏表现[107] - 2023年第四季度宣布启动RestorAATion临床项目研究WVE - 006治疗AATD，预计2023年第四季度在健康志愿者中开始给药，2024年在AATD患者中提供机制验证数据[108] - 根据与GSK的合作协议，公司有资格就WVE - 006获得高达5.25亿美元的开发、上市和销售相关里程碑付款，以及高达高十几%的净销售额两位数分级特许权使用费[109] - 临床前数据显示，在AATD小鼠模型中，WVE - 006治疗13周后，SERPINA1转录本约50%被RNA编辑，AAT蛋白水平约增加7倍，血清中约50%野生型M - AAT蛋白恢复，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制活性增加3倍[110] 各条业务线数据关键指标变化 - 公司与GSK合作 - 公司与GSK的合作包括三个部分，一是公司可推进最多三个利用GSK新见解确定靶点的项目；二是GSK可推进最多八个利用PRISM和公司寡核苷酸专业知识及发现能力的项目；三是GSK获得WVE - 006的全球独家许可[100] 各条业务线数据关键指标变化 - 亨廷顿舞蹈病（HD） - 约40%的亨廷顿舞蹈病（HD）患者携带SNP3 [112] - 2022年9月SELECT - HD试验显示，参与者接受30或60mg单剂量WVE - 003后，脑脊液中mHTT蛋白减少，单剂量30mg、60mg和90mg的WVE - 003总体安全且耐受性良好 [115] 各条业务线数据关键指标变化 - 公司与武田合作 - 2023年第三季度公司与武田的合作取得里程碑，第四季度获得700万美元付款 [117] 各条业务线数据关键指标变化 - INHBE - 美国和欧洲约有4700万人患有包括肥胖在内的代谢疾病，GLP - 1受体激动剂1年后停药率为68%，INHBE降低50%或更多有望恢复健康代谢状态 [118] - 公司预计到2025年底选出5个新临床候选药物，包括INHBE [119] 各条业务线数据关键指标变化 - siRNA构建体 - 2023年第一季度，未结合的siRNA构建体在小鼠中枢神经系统六个脑区实现70 - 90%的App沉默，9月更新数据显示单剂量后16周体内研究中CNS的App沉默至少达75% [121] 公司费用及风险相关 - 公司预计研发和内部cGMP制造活动将持续产生大量费用，费用会随多种情况而变化[163] - 公司无法估计未来治疗项目的资本支出和运营费用，其取决于众多因素[165] - 公司市场风险主要源于利率、外汇汇率波动，以及一定程度的通胀和资本市场风险[169] - 公司现金及现金等价物存于支票账户和货币市场账户，面临利率风险[170] - 公司因海外业务面临外汇风险，历史上未进行外汇套期保值，2023和2022年前9个月外汇汇率变化未产生重大影响[171] - 过去两年通胀未对公司业务、财务状况等产生重大影响，若全球通胀持续，预计临床试验、劳动力等运营成本将显著增加[172]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第二季度净亏损2110万美元，上年同期为4130万美元，净亏损减少主要因与GSK和武田合作确认的收入 [16] - 2023年第二季度研发费用3330万美元，上年同期为2970万美元，研发费用增加主要因临床项目外部费用增加 [16] - 2023年第二季度一般及行政费用1230万美元，上年同期为1280万美元，一般及行政费用略有下降主要因股份支付减少 [16] - 截至第二季度末，现金及现金等价物为1.73亿美元，2022年12月31日为8850万美元，增加主要归因于第一季度与GSK战略合作获得的1.7亿美元前期现金和股权投资 [17] 各条业务线数据和关键指标变化 AATD项目 - 正准备提交WVE - 006首个临床试验申请（CTAs），该候选药物是治疗AATD的首个RNA编辑临床候选药物 [6] - AATD现有疗法主要局限于治疗肺部或未来的肝脏表现，而公司RNA编辑方法旨在恢复健康的肝脏和肺部功能 [8] DMD项目 - 按计划启动WVE - N531的B部分2期研究，评估每两周一次10毫克/千克的剂量，并计划在治疗24周和48周后评估肌营养不良蛋白 [11] - 研究A部分的概念验证数据显示，仅3次双周剂量后外显子跳跃率达53%，肌肉组织浓度高且安全性良好 [11] HD项目 - WVE - 003是治疗亨廷顿病的一流等位基因选择性候选药物，已证实寡核苷酸在多个NHP研究中可分布到中枢神经系统 [13] - 单次剂量的WVE - 003已在脑脊液中显示出与安慰剂相比约35%的亨廷顿蛋白初始降低，野生型HTT水平与等位基因选择性一致 [14] - 2023年第二季度启动SELECT - HD试验的多递增剂量阶段，每8周给药30毫克 [14] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 继续执行利用多模式平台开创变革性RNA药物的愿景，推进AATD、DMD和HD等临床项目 [5] - 与GSK合作加速多个有吸引力靶点的研究，GSK支付合作项目靶点验证的全部成本和费用 [10] - 计划于2023年9月28日举行虚拟研发日活动，展示在RNA编辑领域的领导地位，分享新的临床前数据 [10] - 在AATD领域，公司RNA编辑方法是一流疗法，与GSK合作使其在将新治疗方案推向市场方面处于有利地位 [8] - 在RNA编辑领域，公司凭借十多年对寡核苷酸化学引擎的投资，构建了最佳的核酸化学平台，相比其他公司更具优势 [37] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司有望在2023年及以后实现多个管道里程碑，现金及现金等价物足以支持运营至2025年 [17][18] - 对AATD项目的RNA编辑疗法充满信心，认为其具有快速交付概念验证数据的潜力，有望增加未来RNA编辑项目的成功概率 [6] - 对DMD项目的WVE - N531充满期待，若数据支持，计划用于在美国申请加速批准，并扩大可解决的外显子数量 [11] - 认为WVE - 003是最有前途的HD化合物，多剂量数据对下一阶段开发至关重要 [14] 其他重要信息 - 公司将于2023年9月28日举行虚拟研发日活动，展示在RNA编辑领域的进展，分享肝脏和肝外疾病适应症的新临床前数据 [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: AATD研究中初始剂量的预期表现及其他概念验证特征 - 公司目标是尽快测量蛋白质，通过研究的健康人类志愿者部分和治疗部分进行，可测量的生物标志物是α - 1抗胰蛋白酶蛋白，并能表征其修复情况 [20] 问题2: 评估RNA编辑脱靶效应与siRNA的差异及监管情况 - 公司认为RNA编辑可采用与siRNA和反义技术相同的方法评估潜在脱靶效应，且已进行相关表征，未发现旁观者编辑，该技术具有可逆编辑的优势 [22][23] 问题3: AATD初始患者选择的范围和目标基因型 - 初始聚焦于ZZ基因型患者，该人群在美国约有10万患者，研究重点是收集基因型并评估蛋白质 [25][28] 问题4: AATD项目除该疾病外有吸引力的领域及GSK合作情况和资源分配 - 公司认为AATD优化了GalNAc偶联的概念验证，其化学修饰可分布到多个组织，有机会扩展适应症；与GSK的合作势头强劲，涉及编辑和沉默等多个项目 [31][34] 问题5: 公司RNA编辑技术的优势、AATD项目数据时间及血清AAT蛋白水平目标 - 公司凭借对寡核苷酸化学引擎的投资，构建了最佳核酸化学平台，具有短寡核苷酸无需递送载体、增强药效和稳定性等优势；预计通过GalNAc递送可实现从临床前模型到人体的良好转化，目标是实现2.5 - 5倍的改善 [37][39] 问题6: AATD项目从GSK获得的开发里程碑金额 - 公司有多个来自GSK的开发里程碑付款，关键是将项目推进到临床及以后，除AATD外，其他合作项目也有里程碑付款 [41][42] 问题7: 是否计划设计具有增强特性的引导RNA及N531项目能否使用已接受竞争对手微肌营养不良蛋白基因治疗的患者 - 公司目前专注于构建治疗组合和转化，将内部资源集中在RNA编辑能力上，但不排除通过合作探索新领域的机会；对于N531项目，公司关注其外显子跳跃能力，认为其在心脏和膈肌中有更高的外显子跳跃水平，将继续关注微肌营养不良蛋白领域的发展 [45][48] 问题8: AATD项目数据时间、1期试验设计分享时间、DMD项目功能终点对2期注册的影响及HD项目多剂量数据表述变化 - AATD项目数据预计2023年不会出来，2024年的数据情况将在试验启动后更新；1期试验设计将在研究启动后分享，预计在2023年；DMD项目中肌营养不良蛋白数据对注册至关重要，同时也会提供功能数据；HD项目多剂量试验正在进行，目前表述更新为有可用的多剂量数据 [52][55][56] 问题9: AIMers或RNA编辑的化学计量学与其他外显子跳跃或剪接组件的比较及对剂量和毒性的影响 - AIMers编辑是催化途径，具有优势，可使用较小剂量药物并保持稳定，与其他催化寡核苷酸类似，在肝外组织给药时也无需大量药物 [59][62]

财务数据关键指标变化 - 公司2023年第二季度净亏损2110万美元，2022年同期为4130万美元；2023年上半年净亏损4850万美元，2022年同期为7910万美元[117] - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，公司累计亏损分别为10.158亿美元和9.673亿美元[117] - 2023年第二季度营收为2210万美元，2022年同期为40万美元，同比增加主要源于GSK合作协议产生的收入[130][131] - 2023年第二季度研发费用为3330万美元，2022年同期为2970万美元，增加360万美元[130][133] - 2023年第二季度管理费用为1230万美元，2022年同期为1280万美元，减少主要因薪酬相关费用降低[130][134] - 2023年第二季度其他收入净额为240万美元，2022年同期为90万美元，增加源于股息收入增加[130][135] - 2023年上半年营收为3500万美元，2022年同期为210万美元，同比增加主要源于GSK合作协议产生的收入[137][138] - 2023年上半年研发费用为6430万美元，2022年同期为5720万美元，增加710万美元[137] - 2023年上半年管理费用为2450万美元，2022年同期为2520万美元，减少68万美元[137] - 2023年上半年研发费用为6430万美元，较2022年的5720万美元增加710万美元[140] - 2023年上半年一般及行政费用为2450万美元，较2022年的约2520万美元减少70万美元[141] - 2023年上半年其他收入净额为520万美元，较2022年的110万美元增加，主要因股息收入增加[142] - 截至2023年6月30日，公司累计获得约11.929亿美元净收益，包括普通股发售6.326亿美元、合作收入4.71亿美元、私募证券8930万美元[145] - 截至2023年6月30日，公司现金及现金等价物为1.73亿美元，受限现金370万美元，累计亏损10.158亿美元[146] - 2023年上半年经营活动提供现金4830万美元，主要因递延收入增加1.043亿美元；2022年上半年使用现金6870万美元[153][154][155] - 2023年上半年投资活动使用现金60万美元，2022年上半年使用现金2560万美元[153][156] - 2023年上半年融资活动提供现金3690万美元，主要因GSK股权投资；2022年上半年提供现金6710万美元，主要因普通股和预融资认股权证发售[153][157] - 截至2023年6月30日，公司2022年Form S - 3下有4.281亿美元证券可供发行，包括“随行就市”股权计划下约1.301亿美元普通股[150] 各条业务线数据关键指标变化 - 2023年5月23日公司宣布WVE - 004的1b/2a期FOCUS - C9研究的顶线结果，决定停止其针对C9 - ALS/FTD的临床开发，Q12W剂量下poly(GP)二肽蛋白最大平均减少48%（p<0.0001），Q4W剂量下减少50%（p = 0.0001）[98] - 公司与GSK的合作有三个项目，包括WVE - N531（用于治疗DMD）、WVE - 006（用于治疗AATD）和WVE - 003（用于治疗HD）[96] - 公司与GSK的合作包含三项内容，一是公司最多推进三个利用GSK新见解靶点的项目，二是GSK最多推进八个利用PRISM和公司专业知识及发现能力的项目，三是GSK获得WVE - 006的独家全球许可[97] - WVE - N531旨在跳过肌营养不良蛋白基因中的外显子53，可解决约8 - 10%的DMD病例[100] - 2022年12月公司宣布WVE - N531的1b/2a期概念验证研究A部分的积极更新，在10mg/kg双周多次给药六周后，观察到高肌肉浓度的WVE - N531和外显子跳跃[101] - 公司AATD项目的WVE - 006是同类首创，预计2023年下半年提交临床试验申请，公司有资格获得高达5.25亿美元的开发、上市和销售相关里程碑付款，以及高达高个位数的净销售额分层双位数特许权使用费[105] - 临床前数据显示，在AATD小鼠模型中，WVE - 006治疗13周后，SERPINA1转录本的RNA编辑约为50%，AAT蛋白水平约增加7倍[106] - 公司在HD方面推进WVE - 003，约40%的HD人群携带其靶向的SNP3 [108] - 公司的项目覆盖不同阶段和多种治疗方式，涉及的患者群体数量不同，如WVE - 006针对的AATD患者群体在美国和欧洲约为20万，WVE - N531针对的DMD患者群体约为2300人等[99] - 公司基于PRISM平台开发RNA靶向药物，该平台利用寡核苷酸的序列、化学和立体化学三个关键特征来调整药物的药理特性[93] - 2023年第一季度，公司在中枢神经系统的体内siRNA研究中，未结合的siRNA构建体在单次脑室内给药八周后，在小鼠中枢神经系统的六个脑区实现了70 - 90%的APP沉默[115] 公司财务风险与资金需求 - 公司未来资本需求取决于研发进展、产品候选数量、合作里程碑、监管审查等多因素[164] - 公司因美国境外业务面临外汇汇率变动的市场风险，历史上未对冲外汇风险，2023年和2022年6月30日止的三个月和六个月内，外汇汇率变动未对公司财务状况等产生重大影响[167] - 公司认为过去两年通胀未对业务、财务状况、经营成果或现金流产生重大影响，若全球通胀趋势持续，预计临床试验、劳动力和其他运营成本将显著增加[168] - 公司目前无产品收入，依赖其他渠道筹集资金，进一步股权发行是可能的资金来源，其筹资能力取决于影响股价的资本市场力量，包括全球经济不确定性对资本市场的影响[169]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度净亏损2740万美元，上年同期为3780万美元，净亏损减少主要因与GSK的合作产生收入 [39] - 2023年第一季度GSK和武田合作带来的收入为1290万美元，上年同期主要来自武田合作的收入为180万美元 [39] - 2023年第一季度研发费用为3100万美元，上年同期为2750万美元，增加主要因临床项目外部费用及支持项目增长的薪酬费用增加 [40] - 2023年第一季度总务和行政费用略降至1220万美元，上年同期为1240万美元，主要因薪酬相关费用减少 [40] - 截至2023年第一季度末，现金及现金等价物为2.076亿美元，2022年12月31日为8850万美元，增加主要归因于与GSK合作获得的1.7亿美元 upfront现金和股权投资，预计现金及等价物足以支持运营至2025年 [41] 各条业务线数据和关键指标变化 与GSK合作业务 - 与GSK的合作进展顺利，GSK为公司提供专有遗传见解以扩展管线，双方团队已开始推进首批靶点 [15][16] - 合作使公司资产负债表得到增强，获得1.7亿美元 upfront现金和股权，还有可能获得与WVE - 006相关的临床开发里程碑付款 [18] AATD业务 - WVE - 006已成功完成GLP毒理学研究的活体部分，正快速推进CTA提交 [19] - AATD目前治疗存在局限性，市场规模大，增强疗法全球年制药收入约13亿美元且预计增长，WVE - 006有望成为首个进入人体临床试验的RNA编辑疗法 [21] DMD业务 - WVE - N531在12月公布积极数据后，公司专注启动其潜在注册性II期研究，此前数据显示连续三次双周给药后外显子跳跃率达53%，肌肉组织浓度高且安全性良好 [25][26] - 计划开展II期开放标签研究，每两周给药10毫克/千克，计划在治疗24周和48周后评估肌营养不良蛋白，预计2024年公布数据，若数据支持将申请加速批准 [29][30] CNS沉默业务 - WVE - 004用于C9orf72相关的ALS和FTD，正在FOCUS - C9临床试验中评估，有望在今年上半年提供大量单剂量和多剂量队列数据 [31][32] - WVE - 003是治疗亨廷顿病的一流等位基因选择性候选药物，正在SELECT - HD临床试验中评估，因供应商遭受网络安全攻击，预计在2023年下半年提供额外单剂量生物标志物和安全数据以及一些多剂量数据 [32][33] RNAi业务 - 公司公布了siRNA设计在核酸研究方面的首次出版物，数据显示单次皮下给药后Ago2负载空前，与商业公司的对照品相比，体内效力和持久性提高 [34][35] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司利用多模式平台开创一流的RNA药物，战略重点是蛋白质修复和恢复靶点，如AATD，为患者提供改变生活的药物并为股东创造价值 [12] - 计划在今年第三季度举办投资者活动，展示如何将蛋白质修复和恢复能力转化为有吸引力的新计划，并分享新计划的临床前数据 [13][24] - 公司在RNA编辑领域处于领先地位，与GSK的合作验证了其在RNA编辑和多模式RNA药物发现与开发平台的领导地位 [15] - 公司在DMD领域的外显子跳跃方法与基因疗法不同，旨在产生功能性肌营养不良蛋白，FDA已将其确立为DMD加速批准的替代终点 [27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司正朝着2023年和2024年的几个重要临床里程碑迈进，有望将首个RNA编辑候选药物WVE - 006推向临床 [42] - 公司资金充足，能够实现近期里程碑，有机会扩展RNA编辑领域的基础工作，为AATD患者和DMD男孩带来新的治疗选择 [37][42] 其他重要信息 - 会议讨论包含前瞻性陈述，实际结果可能与陈述有重大差异，相关风险因素在今日新闻稿和SEC文件中讨论，公司无义务更新或修改前瞻性陈述 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 对于DMD的WVE - N531，潜在注册性II期研究的具体情况以及所需患者数量；WVE - 004在近期ALS基于NfL获批后潜在注册路径的变化 - 研究设计旨在获得比现有商业项目更多的肌营养不良蛋白，研究样本量足以将肌营养不良蛋白作为加速批准的临床替代终点，后续会进行确证性（III期）研究 [45][46] - 需等待WVE - 004的单剂量和多剂量数据切割和分析后，再决定是否利用NfL作为生物标志物走类似加速批准路径，研究中会全面评估NfL相关指标 [48][49] 问题2: 是否有研究显示poly(GP)减少与功能改善或神经丝轻链减少之间的相关性；RNA编辑的递送策略及对用LNP包装的看法；对将RNAi用CNS靶向AAV包装及合作的想法 - 目前运行的研究中没有poly(GP)和NfL的相关性数据，后续研究数据将有助于思考潜在加速批准 [52][53] - 公司RNA编辑平台无需使用LNPs，优势在于无需递送载体即可实现持久、高效和多组织编辑，利用GalNAc在AATD中的应用可开发高效、持久、皮下给药的疗法 [54][56] - 公司关注CNS靶向AAV领域，目前RNAi在CNS中的研究已显示出高效持久的沉默效果，可实现季度或半年给药，会持续评估该技术的优势 [59][60] 问题3: 与GSK合作中，IND在自有项目和合作项目中的分布情况，以及在特定治疗领域或疾病靶点上的差异 - 公司将继续推进自有RNA编辑项目；GSK确定的项目将涵盖RNA编辑和sRNA沉默等领域；公司也在评估GSK基因数据库中的靶点 [64][65][66] - 后续会在第三季度的投资者日提供更多更新，包括临床前工作和未来可持续管线的指引 [68] 问题4: GSK合作中资产达到何种成熟度可进行选择加入决策，何时开始产生现金流 - 一是WVE - 006的进展有相关里程碑可带来大量现金流入；二是项目有独立于数据的里程碑，包括项目启动、候选药物转化等阶段的付款，目前无法提供具体时间 [72][73][74] 问题5: DMD潜在注册性II期研究在beyond this 53获得全面批准后的加速批准路径是否仍开放；确证性试验是否使用六分钟步行测试作为主要终点；A1AT研究是否会在试验设计中包括肝活检 - 即使beyond this 53获得全面批准，DMD仍存在未满足的医疗需求，加速批准路径仍然开放，公司会并行开展确证性研究并建立独立的功能结果和临床数据 [77][78] - 目前确定确证性试验终点还为时过早，选择的终点将反映对功能结果的影响并与监管机构达成一致，公司会考虑除步行和骨骼肌测量之外的终点 [79][81] - 初始研究将关注[MaaT]的恢复，肝活检的完整方案正在分析中，临床前和临床数据显示生成产物是评估编辑的重要指标，该生物标志物对AATD项目和编辑平台都很关键 [85][86]

各条业务线项目进展 - 公司WVE - N531可解决约8 - 10%的杜氏肌营养不良症（DMD）病例，2022年12月在3名患者中实现概念验证，计划2023年启动2期研究并于2024年公布数据[94][95][96] - 公司AATD项目针对约20万欧美患者，WVE - 006临床前数据显示约50%的RNA编辑和7倍的AAT蛋白水平提升，公司有望获最高5.25亿美元里程碑付款和高达17%的销售分成[97][100][99] - 约40%的亨廷顿病（HD）患者携带SNP3，WVE - 003在临床前研究中表现良好，2022年9月公布积极数据，预计2023年下半年分享更多数据[102][103][105] - 美国约2000名肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者和10000名额颞叶痴呆（FTD）患者有C9orf72基因突变，WVE - 004在小鼠模型中效果显著[106] 公司合作情况 - 2022年12月公司与GSK达成战略合作，包括最多3个和8个项目的发现合作以及WVE - 006的独家全球许可[89][91] 公司技术平台 - 公司PRISM平台利用序列、化学和立体化学优化寡核苷酸治疗药物的药理特性，其PN化学修饰已应用于所有项目[87][88] - 公司AIMers可纠正G - A点突变和调节RNA，具有简化递送和避免基因组永久改变的优势[86] - 公司在RNA碱基编辑、剪接和沉默等多种治疗方式上构建了多功能平台[83] - 公司寡核苷酸疗法相比其他核酸疗法，具有可滴定剂量、调节作用持续时间等优势[82] - 公司临床和临床前研究数据表明，通过PRISM设计的寡核苷酸在效力、持久性和分布方面有显著改善[81] 财务数据关键指标变化 - 2023年第一季度净亏损2740.5万美元，2022年同期为3781.4万美元，亏损减少1040.9万美元[111][123] - 截至2023年3月31日和2022年12月31日，累计亏损分别为9.947亿美元和9.673亿美元[111] - 2023年第一季度收入为1290万美元，2022年同期为180万美元，同比增加1110万美元，主要来自GSK合作协议[123][124] - 2023年第一季度研发费用为3100万美元，2022年同期为2750万美元，增加350万美元[125][126] - 2023年第一季度行政费用为1220万美元，2022年同期为1240万美元，减少主要因薪酬和外部行政费用减少[127] - 2023年第一季度其他收入净额为290万美元，2022年同期为30万美元，增加因股息收入和退税增加[128] - 截至2023年3月31日，现金及现金等价物为2.076亿美元，受限现金为470万美元[132] - 截至2023年3月31日，运营租赁承诺约为4520万美元，其中2023年支付680万美元，2023年后支付3840万美元[134] - 公司自成立以来主要通过普通股发行、第三方合作及私募债务和股权证券融资，截至2023年3月31日，累计净收益约11.912亿美元[131] - 公司预计现有现金及现金等价物至少可支持未来12个月运营[133] - 2022年5月4日生效的2022年S - 3表格允许公司出售最高5亿美元的证券组合，截至2023年3月31日，有4.3亿美元证券可发行，其中包括约1.32亿美元普通股[136] - 2023年第一季度经营活动提供8552.2万美元现金，主要因递延收入增加1.264亿美元；2022年第一季度经营活动使用3987.3万美元现金，主要因净亏损3780万美元[139][140][141] - 2023年第一季度投资活动使用48.9万美元现金，用于购买财产和设备；2022年第一季度投资活动使用5020.8万美元现金，其中5000万美元用于购买短期投资，20万美元用于购买财产和设备[139][142] - 2023年第一季度融资活动提供3505.3万美元现金，主要源于GSK股权投资；2022年第一季度融资活动提供131.6万美元现金，主要源于“随行就市”股权计划出售普通股的净收益[139][143] - 2023年第一季度现金及现金等价物和受限现金净增加1.20065亿美元，2022年第一季度净减少8885.1万美元[139] 公司财务风险与资金需求 - 公司预计持续产生大量研发和内部cGMP制造活动费用，未来资本需求取决于多项因素[144][150] - 公司面临利率、外汇、通胀和资本市场风险，目前外汇汇率和通胀对财务无重大影响，未来通胀或使成本上升[151][153][154] - 公司无产品收入，依赖其他资金来源，股权融资能力受资本市场力量影响[155] - 充足的额外融资可能无法以可接受的条款获得，若无法筹集资金，将对财务状况和业务战略产生负面影响[137] - 若通过合作等方式筹集资金，公司可能需放弃技术、未来收入流等有价值权利[149]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2022 ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission File No. 001-37627 WAVE LIFE SCIENCES LTD. (Exact name of registrant as specified in its charter) (State or other jurisdiction of incorporation or organ ...

Wave Life Sciences Ltd (NASDAQ:WVE) Q4 2022 Earnings Conference Call March 22, 2023 8:30 AM ET Company Participants Paul Bolno - President & Chief Executive Officer Anne-Marie Li-Kwai-Cheung - Chief Development Officer Kyle Moran - Chief Financial Officer Conference Call Participants Mike Linden - Mizuho Joon Lee - Truist Securities Julian Pino - Stifel Operator Good morning, and welcome to the Wave Life Sciences Fourth Quarter and Full Year 2022 Financial Results Conference Call. At this time, all particip ...

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Wave Life Sciences Ltd. (NASDAQ:WVE) Q3 2022 Earnings Conference Call November 10, 2022 8:30 AM ET Company Participants Kate Rausch - Head, Investor Relations Paul Bolno - President & Chief Executive Officer Anne-Marie Li-Kwai-Cheung - Chief Development Officer Kyle Moran - Chief Financial Officer Conference Call Participants Salim Syed - Mizuho Joon Lee - Truist Securities Mani Foroohar - SVB Securities Operator Good morning, and welcome to the Wave Life Sciences’ Third Quarter 2022 Financial Results Confe ...