核心观点 - WVE-006在治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症的1b/2a期临床试验中取得积极数据，首次在Pi*ZZ个体中实现治疗性恢复生理性血清AAT生产，并显示出良好的安全性和耐受性 [1][3][9] 临床试验设计与背景 - 试验为正在进行的Phase 1b/2a期开放标签研究RestorAATion-2，旨在评估WVE-006在携带纯合子Pi*ZZ突变的AATD患者中的安全性、耐受性、药效学和药代动力学 [16] - AATD是一种由SERPINA1基因点突变引起的罕见遗传病，在美国和欧洲约有20万Pi*ZZ纯合子患者，可导致严重肺病和肝病 [2][14] - 当前AATD治疗方案有限，肺病治疗主要为每周静脉输注增强疗法，2023年全球销售额超过14亿美元，而肝病尚无获批疗法 [15] 临床疗效数据 - 200 mg多剂量组达到治疗相关水平的总AAT为11.9 µM，野生型M-AAT从基线不可量化水平增至7.2 µM，较该队列单剂量部分显著增加，M-AAT占总AAT比例达64.4%，突变Z-AAT蛋白较基线下降60.3% [5] - 单次200 mg剂量后，一名患者因肾结石发生急性期反应，总AAT水平达20.6 µM，M-AAT水平达10.3 µM，证明治疗可实现AAT蛋白的内源性调节和动态增加分泌 [6] - 200 mg单剂量组总AAT达12.9 µM，M-AAT增至4.8 µM，Z蛋白下降47.3% [7] - 单次400 mg剂量使总AAT达12.8 µM，M-AAT达5.3 µM，M-AAT占总AAT比例达47.2%，Z-AAT较基线下降49% [8] 给药方案与持久性 - 200 mg和400 mg单剂量队列数据支持每月或更低频率的皮下给药方案 [1][8] - M-AAT水平在末次给药后可持续至少两个月维持在总AAT的50%以上 [5] - 400 mg每月多剂量队列的给药正在进行中，数据预计在2026年第一季度公布 [1][8] 安全性数据 - WVE-006至今持续表现出良好的耐受性和安全性特征，所有不良事件均为轻度至中度，无严重不良事件或停药事件发生 [9] 药物作用机制与潜力 - WVE-006是一种GalNAc偶联、皮下给药的A-to-I RNA编辑寡核苷酸，通过纠正SERPINA1 mRNA中的Z突变，将Z-AAT转化为野生型M-AAT，旨在同时解决AATD的肺和肝表现 [2][17] - 该疗法实现了在AATD患者体内内源性产生具有生理调控功能的M蛋白，可在急性期反应中上调这种保护性蛋白 [3][6] 商业与合作 - GSK拥有WVE-006的独家全球许可权，在Wave完成RestorAATion-2研究后，开发和商业化责任将转移至GSK [11][17] - Wave有资格获得高达5.25亿美元的里程碑付款以及基于净销售额的分层特许权使用费 [11][17] 公司研发管线与展望 - 除WVE-006外，公司正在推进其全资拥有的RNA编辑候选药物管线，计划在2025年秋季研发日活动上分享新的临床前数据，并预计在2026年启动其他RNA编辑项目的临床开发 [12]

核心观点 - Korro Bio在2025年第二季度取得显著临床进展 KRRO-110在REWRITE试验中安全性良好且获得EMA孤儿药认定 公司现金储备可支撑运营至2027年[1][2][6] 临床研发进展 - KRRO-110的1/2a期REWRITE试验已完成超过80%健康志愿者单次递增剂量给药 未出现治疗相关严重不良事件或剂量限制性毒性[1][5] - 预计2025年下半年公布单次递增剂量部分中期数据 完整试验（含多次递增剂量部分）将于2026年完成[1][4][5] - KRRO-110先后获得美国FDA和欧洲EMA孤儿药认定 适用于影响欧盟万分之五以下人口的罕见病治疗[1][5] 研发战略与管线 - 公司执行"3-2-1"战略 目标建立三个临床阶段项目并靶向两种组织类型[5] - 计划在2025年底前公布罕见代谢疾病项目的开发候选药物 采用皮下给药和GalNAc肝脏靶向技术[1][13] - 与诺和诺德合作推进至多两个心血管代谢疾病项目 2025年第二季度产生150万美元合作收入[5][7] 财务数据 - 截至2025年6月30日 现金及等价物与有价证券总额为1.196亿美元 较2024年底1.631亿美元减少[6][19] - 2025年第二季度研发费用2100万美元 同比增长23% 主要因人员费用和研究支出增加[8][18] - 当季净亏损2580万美元 每股亏损2.74美元 加权平均流通股数增至939万股[9][18]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第二季度收入为870万美元，相比2024年同期的1970万美元有所下降，主要由于与GSK合作收入确认时间差异[28] - 研发费用为4350万美元，相比2024年同期的4040万美元增加，主要投入于抑制素E项目和RNA编辑项目[28] - 行政费用为1800万美元，相比2024年同期的1430万美元增加，主要与股权激励相关[28] - 净亏损为5050万美元，相比2024年同期的3290万美元有所扩大[28] - 截至2025年第二季度末，现金及现金等价物为2.085亿美元，预计可支持运营至2027年[29] 各条业务线数据和关键指标变化 RNA编辑项目WVE006（AATD） - 在RESTORATION 2临床试验中，单次200mg剂量后观察到平均6.9微摩尔循环m AAT和10.8微摩尔总AAT[7] - 已完成第一队列8名患者的多次给药（7次200mg剂量），并完成第二队列400mg单次给药[9] - 预计2025年第三季度公布200mg单次和多次给药完整数据，秋季公布400mg单次给药数据[9] siRNA项目WVE007（肥胖症） - INLIGHT临床试验第二队列从8名患者扩展至32名患者，已完成240mg剂量给药[10] - 第三队列400mg剂量给药已开始[11] - 预计2025年第四季度公布240mg和75mg剂量数据，2026年公布400mg剂量数据[11] DMD项目WVE-N531 - 48周治疗后观察到时间改善3.8秒，具有统计学和临床意义[13] - 计划2026年提交NDA申请加速批准[15] HD项目WVE003 - 计划2025年下半年提交IND申请，开展全球性注册性2/3期研究[17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - RNA编辑技术通过GalNAc递送系统实现皮下给药，避免复杂递送载体[6] - 抑制素E siRNA项目通过靶向脂肪减少实现健康减重，与GLP-1激动剂机制不同[22][24] - 计划2026年启动PLMP3 RNA校正项目的CTA申请[25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - RNA编辑临床数据转化良好，有望成为AATD领域首个解决疾病根源的治疗方法[5][6] - 抑制素E项目安全性良好，有望实现每年1-2次给药频率[22] - DMD项目显示出改善肌肉健康的独特能力，优于现有外显子跳跃疗法[13] 其他重要信息 - 新任首席医学官Chris Wright加入，拥有丰富的药物开发和监管经验[5] - 计划2025年秋季举办研发日活动，更新临床前管线进展[12][26] 问答环节所有的提问和回答 关于抑制素E项目(WVE007) - 扩展第二队列至32名患者是基于良好的安全性和Activin E降低数据，而非体重变化数据[35][38] - 240mg剂量预计可达到与semaglutide相当的减重效果[36] - 目标Activin E降低约50%，基于人类遗传学数据[36] 关于RNA编辑项目(WVE006) - 多次给药200mg预计比单次400mg产生更高的肝脏暴露量[47][82] - 目标是将ZZ表型转化为MZ表型，已观察到超过60%的M蛋白转化[77] - GSK合作可能带来2025-2026年的里程碑付款[98] 关于DMD项目(WVE-N531) - FDA新部门设置不影响当前加速批准路径[55] - 开放标签扩展研究按计划进行，支持2026年NDA提交[144] 关于HD项目(WVE003) - 1%的尾状核萎缩率降低与残疾发作延迟7.5年相关[17] - 计划使用尾状核体积作为主要终点进行高效临床试验[17]

公司里程碑与监管进展 - 公司KRRO-110获得欧洲药品管理局（EMA）孤儿药资格认定 用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）[1] - 2025年3月KRRO-110已获得美国FDA孤儿药认定 目前处于1/2a期REWRITE临床研究阶段[2] - 孤儿药认定标准为欧盟范围内患病率低于万分之五的危及生命或慢性衰性疾病 认定后可获得协议援助、监管费用减免及市场独占期等激励[3] 临床研究进展 - REWRITE研究为1/2a期双部分剂量递增试验 计划招募最多64名参与者（包括健康成年人和PiZZ基因型AATD患者）[4] - 研究重点评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学参数 预计2025年下半年公布第一部分单次剂量递增中期数据 2026年完成研究[4] 产品与技术优势 - KRRO-110是公司专有OPERA RNA编辑平台的首个候选产品 通过内源性ADAR酶编辑SERPINA1 RNA的"A"变异体 修复氨基酸密码子并恢复正常AAT蛋白分泌[5] - 临床前数据显示其具备最佳潜力 可清除肝细胞内蛋白聚集物改善肝功能 并通过提供正常AAT蛋白保护肺功能[5] - 公司专注于通过RNA编辑开发遗传药物 相比DNA编辑具有更高精确性、可调性和长期耐受性优势[6] 业务与沟通机制 - 公司通过投资者关系网站、LinkedIn和X（Twitter）披露重大非公开信息 并遵守监管FD条例要求[7][8] - 总部位于马萨诸塞州剑桥市 采用经临床验证的寡核苷酸药物递送模式和生产技术[6]

文章核心观点 公司提交AX - 0810的临床试验申请，标志Axiomer RNA编辑平台和管线进入临床开发阶段，首个人体试验将评估其安全性等，预计2025年Q4出初始数据 [1][2][8] 相关目录总结 公司进展 - 公司向欧洲药品管理局提交AX - 0810的临床试验申请，拟开展1期临床试验 [1] - 若获监管批准，1期研究预计在荷兰单一地点开展，2025年Q4出初始数据 [2] AX - 0810介绍 - AX - 0810是研究性GalNac递送的RNA编辑寡核苷酸，通过靶向NTCP治疗胆汁淤积性肝病 [3] - 其作用机制是选择性调节NTCP功能，减少胆汁酸再摄取，有人类遗传学数据支持 [3] Axiomer™介绍 - Axiomer™是下一代RNA碱基编辑技术，利用人体细胞中的ADAR介导RNA单核苷酸变化 [4] - Axiomer EONs可纠正致病突变的RNA，调节蛋白表达或赋予蛋白新功能 [4] 公司介绍 - 公司致力于通过变革性RNA疗法改善生活，基于独特RNA修复平台技术拓展管线 [5]

纪要涉及的公司 Wave Life Sciences (WVE) 纪要提到的核心观点和论据 ATD项目 - **数据预期**：2Q将有200毫克剂量数据，秋季有400毫克剂量数据，这些数据建立在2024年数据基础上，将展示多剂量和单剂量完整队列情况，有助于评估蛋白质生产、持久性和建模等[4][5][8] - **治疗机制**：目标是建立RNA编辑新药物类别，此前已证明机制可行，两名患者达到治疗水平的α - 1抗胰蛋白酶蛋白，M蛋白产生表明细胞编辑能力，且持续到第57天，显示每月给药潜力[5][6] - **蛋白质水平讨论**：IV蛋白替代治疗基于杂合子水平11微摩尔，而编辑和纠正的价值在于使转录恢复正常水平，产生正常功能蛋白，达到杂合子患者的稳态，若能达到11微摩尔及以上且50%为M蛋白，就达到杂合子表型，重点是延长给药间隔而非增加蛋白量[11][12][14] - **合作与后续计划**：与GSK合作，该项目仍有超5.2亿美元里程碑及IT特许权使用费，整个GSK合作还有约23亿美元里程碑，后续GSK将承担后续开发和监管申报及100%成本，数据将为ADAR RNA编辑平台提供信息[18][19][20] 肥胖（HIBE）项目 - **数据情况**：今年将公布肥胖数据，已完成前两个队列给药，第一个队列亚治疗性，第二个队列治疗性，研究最多允许五个队列，可进行剂量递增和评估给药间隔[21][22] - **作用机制**：抑制素E基于UK Biobank数据集有保护性功能丧失，杂合子患者有良好代谢特征，临床前模型显示单药减重效果类似司美格鲁肽，与GLP - 1联用可使减重效果翻倍，且能保留肌肉，机制是通过肝脏分泌配体结合脂肪细胞上的ALK7受体驱动脂肪分解[24][25][27] - **研究评估**：可评估安全性、耐受性、靶点结合和体重减轻百分比，关注真正的脂肪减少，与其他siRNA公司数据不同，该公司siRNA格式对靶点有更好的敲低和抑制作用，单剂量活动持久且能有效转化为体重减轻，有单药治疗和维持治疗的高价值机会[28][31][34] DMD项目 - **审批讨论**：与FDA就加速批准进行讨论，提交申请需展示48周数据，包括临床数据、肌肉健康恢复、纤维化减少和TTR数据等，这些数据将影响确证性研究设计[38][40] - **篮子试验**：曾与FDA合作进行过相关研究设计，使用共同安慰剂队列和自然历史匹配，后续将在相关项目推进中继续探讨[41] 亨廷顿病项目 - **监管情况**：将提交潜在关键试验的IND申请，关键试验设计思路未变，利用自然历史数据跟踪和预测疾病进展，若FDA将突变亨廷顿蛋白作为临床替代终点，公司可利用现有一期、二期数据[42][43] 其他重要但是可能被忽略的内容 - ATD项目中，多剂量数据通常显示更高的细胞摄取和保留，有助于药物更好暴露、摄取和持久[7] - 肥胖项目中，抑制素E的临床试验设计允许随访患者至6个月，可选择延长至12个月，便于评估不同剂量反应[23] - DMD项目中，肌营养不良蛋白在DMD领域仍是替代终点[39]

纪要涉及的公司 Cora Bio 纪要提到的核心观点和论据 1. **公司战略与业务布局** - 公司旨在利用遗传学和药理学为大型复杂慢性病带来基因药物，通过学习遗传学进行特定氨基酸改变、改变蛋白质结构，创建生物途径激活方式的工具包 [3] - 采用寡核苷酸和RNA编辑技术，利用寡核苷酸招募ADAR酶进行特定腺苷到肌苷的改变，以改变免疫系统 [4] - 制定了“3:2:1”战略，计划将三个候选药物带入两种组织类型的临床试验，使用单一平台开展研究 [6] 2. **具体项目进展** - **Alpha - one项目**：针对基因serpent A1中的致病性G2A变异，目标是将腺苷修复回鸟苷，使患者恢复正常，需达到50%以上的编辑水平 [4][5] - **第二个项目**：肝脏靶向项目，针对罕见病和较大患者群体，通过改变氨基酸序列稳定蛋白质，提高细胞内蛋白质水平，10% - 15%的编辑水平即可带来病理益处 [5][6] - **第三个项目**：可能在中枢神经系统（CNS），针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的TDP - 43蛋白进行调节 [6] 3. **FDA监管影响** - 公司与FDA有多种互动，在第一季度获得孤儿药指定，去年进行了IND前会议，沟通渠道畅通，未受明显干扰 [10] - 监管改革使审批和关键研究准备更具挑战性，人才流失是一大难题，但最终数据将驱动一切，需等待观察具体影响 [12][13] 4. **临床前数据优势** - ORL - one 10是公司的领先资产，为从Genovan授权的脂质纳米颗粒，封装单链寡核苷酸进行特定编辑，主要递送至肝脏 [17] - 临床前数据显示，在小鼠中两周内中位编辑水平约为60% - 65%，第2天约80%，第14天约35%，且在转基因小鼠模型中能很好地转化为蛋白质和血液循环 [18][19] - 在猴子中相同剂量下效力翻倍，化合物稳定性增加，半衰期延长，有望实现每月一次给药，使蛋白质水平达到治疗范围 [20] 5. **脂质纳米颗粒安全性** - 患者群体中ZZ个体的肝功能指标（LFT）低于正常上限，有纤维化的患者LFT水平也正常，仅在BMI大于35且有其他问题时LFT才会升高 [22] - 过去在有肝脏表现或纤维化的患者中使用脂质纳米颗粒，剂量限制毒性主要是输液不良反应，而非转氨酶升高或LFT变化，公司认为自身剂量在1.2 - 1.5 mg/kg是安全的 [23][24] 6. **即将公布的数据** - COR - one hundred ten的1/2期研究是两部分研究，第一部分是单次递增剂量（SAD），第二部分是多次递增剂量（MAD） [28][29] - SAD部分包括8个队列，6个健康志愿者队列（安慰剂对照，2:1）和2个ZZ个体队列（开放标签，每个队列4名患者） [29][30] - 计划同时公布所有8个队列的数据，关注安全性、耐受性、活性，包括药物峰值水平、药物分布、M和Z蛋白比例、中性粒细胞弹性蛋白酶活性等 [31][32] 7. **Z蛋白相关情况** - 文献显示6% - 10%的细胞在肝脏中有Z聚集体，编辑水平在50% - 70% M时，预计总蛋白中有30% Z，高于此比例Z会减少，低于此比例情况不确定 [33][34] - 治疗过程中Z与M的比例会因编辑水平波动，每次给药可能会使Z蛋白大量排出，有利于肝脏改善 [35] 8. **监管与审批** - 希望基于蛋白质水平接近正常、具有功能相似性且可重复性，与监管机构讨论加速审批途径，若编辑水平超过50%且能在合理时间内显示肝脏益处，是另一个争取加速审批的机会 [39] - 测量肺活量、FVC等功能指标，但不将其作为临床主要终点，欧洲可能需展示CT肺密度测定结果，一切需等待III期研究数据和与监管机构的沟通 [43][44] 9. **财务与融资** - 第一季度披露公司资金可支撑到2027年，资产负债表上现金约1.39亿美元 [47] - 与Novo有合作，已提名第一个靶点，未提名第二个靶点，未来有望通过合作达成多个里程碑 [47] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司可能考虑从“编辑”进行品牌重塑，但未确定时间 [10] - 公司计划在提交IND获批后在美国开始治疗，关注欧洲某一司法管辖区，在SAD数据公布后与FDA进行沟通，目标是在明年年底获得关键试验的指导 [46]

纪要涉及的公司 Beam Therapeutics (BEAM) 纪要提到的核心观点和论据 1. **公司进展与前景** - 公司多个碱基编辑组合已在临床阶段消除风险，平台、递送和制造能力也日趋成熟，有望注册并惠及患者 [2] - 公司采用不产生双链断裂的下一代CRISPR碱基编辑技术，在体外镰状细胞病B101和体内α - 1抗胰蛋白酶缺乏症BEAM - 302项目上取得了令人信服的数据，BEAM - 301糖原贮积病1A型也已给药首位患者 [3][4] - 公司资金充足，成功融资使现金可维持到2028年，有资源并行推进各项业务 [5] 2. **FDA监管环境** - 新的FDA领导层虽会对某些药物开发持更严格态度，但对于能从根本上解决患者疾病根源且患者选择有限的药物，他们同样兴奋并愿意与公司合作 [9][10] - 公司认为自身的CRISPR碱基编辑疗法能满足FDA的要求，不惧怕高审批门槛 [11] - 政府高层对治疗罕见病和解决疾病根源持积极态度，如秘书肯尼迪提及加快镰状细胞病基因疗法的报销审批 [12][13] 3. **DNA编辑与RNA编辑对比** - DNA编辑不存在旁观者编辑的耐受性和毒性问题，且脱靶生物学研究已很成熟，随着CRISPR领域随访时间增加，长期副作用担忧会减少 [15][16][17] - DNA编辑能从根源上解决疾病，使基因产生正常mRNA和蛋白质，具有双重作用模式，且基因表达可正常调节；而RNA编辑需不断修复患病mRNA，存在动力学问题且有编辑上限 [19][20] - 公司认为DNA编辑更有效、更受青睐，且已公布该领域最强数据，患者参与试验热情高 [21][22] 4. **剂量与疗效** - RNA编辑需关注其是否达到活性上限，而DNA编辑无此担忧，可提高剂量 [26][27] - 公司在不同剂量下实现了α - 1水平的倍数增长，如15毫克时为1.6倍，90毫克时为1.9倍，60毫克时为2.8倍，期望75毫克剂量能使倍数达到3倍以上 [28] - 即使剂量提高，只要耐受性良好，公司就会继续推进 [29] 5. **安全性** - 公司使用的LNP与Verve的不同，虽来自同一供应商，但脂质不同，且公司有自己的配方、工艺、制造和质量控制，耐受性良好 [30][31] - 良好的安全性为公司后续项目提供了灵活性和低风险保障，相同原则可应用于未来项目 [32] 6. **监管与审批路径** - 公司认为自身治疗与传统增强疗法不同，应与FDA开启新对话，基于现有生物标志物和治疗阈值，有望获得加速审批 [37][38][39] - 公司已获得RMAT指定，可与FDA提前并频繁沟通，探索加速上市途径 [41][42][43] - 公司认为血清生化反应有一定说服力，但也会进行肝脏活检、支气管镜检查等，测量纤维化、炎症水平等指标，以获取更多数据 [47][48][49] - 未来6 - 12个月，公司将通过一系列会议与FDA沟通，确定下一步计划，可能会扩大当前1/2期试验规模 [55][56] 7. **α - 1项目Part B** - 项目分A、B两部分，A部分排除肝脏严重受累患者，以明确药物安全性；B部分将治疗肝脏受累患者，预计明年实现全患者群体治疗 [60][61][62] - 目前肺部患者高剂量下LFT升高证据极少，肝脏受累患者LFT等级较低，且临床前动物研究显示疗效无差异，公司对B部分有信心 [63] 8. **镰状细胞病项目** - 公司会密切关注Vertex产品的推出情况，但目前不打算放弃第一代产品，第一代产品对最严重患者是很好的选择 [66][68] - 公司正在投资下一代技术，包括体外和体内技术，首先会扩大市场，只有当它们与第一代产品同样有效时才会取代第一代 [68] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司在镰状细胞病B101项目上12月公布的数据显示出与其他疗法相比的差异化特征，且目前招募进展迅速，正快速迈向潜在申报阶段 [3] - 公司α - 1抗胰蛋白酶缺乏症BEAM - 302项目首次公布体内数据，达到了提高总α - 1水平的治疗阈值，纠正了疾病的基因突变 [4] - 公司糖原贮积病1A型BEAM - 301项目已给药首位患者 [4] - 公司认为FDA对RMAT指定的审批速度较快，显示出对项目的密切关注 [53] - 患者和研究人员对公司α - 1项目热情高涨，公司将增加部分队列的患者数量以积累更多经验 [57]

公司动态 - ProQR Therapeutics NV将在2025年5月13日至17日于新奥尔良举行的美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)第28届年会和2025年5月19日至22日于圣地亚哥举行的TIDES USA寡核苷酸和肽治疗会议上进行展示[1] - 公司首席科学官Gerard Platenburg表示这些展示将体现Axiomer RNA编辑技术的广度和多功能性并支持构建差异化和多样化管线的愿景[2] 技术展示详情 - 在ASGCT年会上将进行一场口头展示和三场海报展示包括针对胆汁酸重吸收肝脂肪变性和Rett综合征的RNA编辑研究[3][4][5] - 在TIDES USA会议上将由首席ADAR科学家Peter A Beal博士进行一场关于Axiomer ADAR RNA编辑平台优化的讲台展示[5] - 所有展示材料将在会议结束后于公司网站的出版物和展示部分提供[7] 技术平台 - Axiomer是一种下一代RNA碱基编辑技术利用人体细胞中的ADAR分子机制通过编辑寡核苷酸(EONs)实现单核苷酸特异性改变[8] - 该技术可将腺苷(A)转化为肌苷(I)肌苷在翻译中被视为鸟苷(G)从而纠正致病突变恢复正常RNA功能或调节蛋白质表达[8][9] 公司背景 - ProQR专注于通过变革性RNA疗法改变生活基于其专有的Axiomer RNA编辑技术平台开发针对罕见和常见疾病的新药[9] - 公司管线正在扩展旨在满足患者及其家属的需求[9]

纪要涉及的公司 ProQure Therapeutics是一家荷兰公司，致力于开发新型RNA编辑平台技术；Eli Lilly与ProQure Therapeutics有合作关系；还提及了WAVE和Quoro两家公开交易的公司 [1][5][13] 纪要提到的核心观点和论据 公司技术与业务 - ProQure Therapeutics开发基于ADAR的新型RNA编辑平台技术，可利用寡核苷酸招募细胞内过程，精确编辑信使RNA中的单个碱基，避免修改DNA来治疗遗传病，该技术已优化超十年，首个项目即将进入临床，还有多个快速推进项目及与Eli Lilly的合作项目 [5][6] - RNA编辑能精确编辑信使RNA中的单个核苷酸，改变遗传缺陷或蛋白质功能，与RNAi不同，RNAi是降解特定RNA链；RNA编辑使用研究了四十年的寡核苷酸，其制造、安全性和分布特性已知，降低了新方法的风险 [7][8] - RNA编辑分子的递送相对简单，肝脏递送采用与GalNAc糖基结合的单链裸寡核苷酸，CNS给药通过鞘内局部给药使用裸寡核苷酸，这两种递送途径已有获批药物 [10][11] - 给药频率取决于目标器官和特定靶基因，肝脏递送预计季度给药，CNS给药可能每六到九个月一次 [12] 行业竞争与公司策略 - RNA编辑领域近年有多家公司进入，技术相似，但ProQure Therapeutics拥有ADAR编辑的基础知识产权，认为这将创造价值并使其涉足整个RNA编辑领域 [13][14][15] - ProQure Therapeutics选择经人类遗传学研究验证的靶点，专注于CNS和肝脏治疗领域，涵盖常见疾病和罕见遗传病 [17] 公司项目进展 - 领先项目AX810针对胆汁淤积性疾病，聚焦PSC和胆管闭锁，这两种疾病无获批疗法且致命；该项目基于人类遗传学研究，引入可减少胆汁酸摄取的变体，已在多种模型中证明概念，计划本季度提交CTA，年底获得初始数据，明年获得更完整数据集 [19][20][21][22] - 首个研究将在荷兰进行，招募健康志愿者，主要测量血清胆汁酸水平，目标是使其增加两倍，还会观察胆汁酸谱和循环RNA等探索性终点；研究采用单升剂量和多剂量综合设计，给药五周后随访十二周以确定未来给药频率 [23][25][26][27][28] - 公司正在进行适应症选择过程，决定首个患者研究针对PSC、胆管闭锁或两者兼顾，目标是为两者开发药物 [29][30] 其他项目情况 - 第二个项目针对BIVERGALT1基因，引入可降低心血管疾病风险36%的变体，已在相关疾病模型中展示体内概念验证，正在优化并计划夏季更新 [32][33] - 第三个项目针对Rett综合征，可恢复蛋白质正常功能，获得Rett综合征研究信托基金900万美元资助；因RNA编辑能保留细胞调节系统，避免过度表达，适合该适应症 [33][34][36] - 第四个项目针对PNPLA3突变，可将MASH恢复为野生型功能蛋白，有较大市场潜力 [38][39] 平台与战略规划 - 若领先的NTCP靶向项目成功，可将许多发现推广到其他靶点，但每个靶点有特定情况，多数靶点经足够时间投入可编辑 [40][41] - 公司战略是验证平台，在不同靶点和器官使用该平台进行药物开发；计划独立商业化罕见病产品，为大适应症项目寻求合作开发伙伴 [42] 与Eli Lilly的合作 - 2021年与Eli Lilly合作五个靶点，2022年合作扩展到十个靶点，Eli Lilly支付1.25亿美元预付款，有37.5亿美元里程碑付款和特许权使用费；Eli Lilly去年参与公司融资，表明对合作的兴奋 [44][45] - 合作主要集中在中枢和外周神经系统应用，ProQR负责发现至命中选择，Eli Lilly负责开发和商业化；合作进展顺利，去年已获得五六个里程碑，今年和明年将获得更多，里程碑付款会随项目进展增加 [45][48] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司现金约1.34亿欧元，可支撑到2027年年中 [50] - 今年计划为多达三个项目（RET、MESH和心血管）进行临床候选药物选择，提交AX810的CTA并进入临床，年底获得初始数据；明年可能有多个项目进入临床并获得初始数据 [50][51]