研究核心发现 - 研究揭示了乳酸在运动期间通过促进mTOR蛋白第921位赖氨酸的乳酸化修饰来增强骨骼肌细胞自噬的分子机制[3][5] - 该发现将乳酸从单纯的代谢副产物重新定义为介导运动诱导骨骼肌适应的关键信号分子[3][7] - 这一机制为肌肉和代谢疾病的治疗开辟了新途径[3][8] 实验证据与机制 - 乳酸在肌细胞中是细胞自噬的正向调控因子，其水平在单次运动后迅速升高[5] - 乳酸脱氢酶A缺失导致乳酸水平低下的小鼠表现出骨骼肌异常和细胞自噬功能受损[5] - mTOR的K921位点突变会导致mTORC1持续活化，从而引发骨骼肌细胞自噬缺陷[5] - mTOR蛋白的乳酸化修饰充当分子开关，抑制mTORC1活性并触发细胞自噬[7][8]

研究背景与临床意义 - 非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%，其中肺腺癌是最常见亚型，患者五年生存率低于26% [2] - 铁死亡作为一种受调控的细胞死亡形式，在克服传统癌症治疗手段的耐药性方面展现出显著效果 [5] 核心研究发现 - 铁死亡诱导会显著增加乳酸积累及随后的蛋白质乳酸化修饰，导致肺腺癌细胞对铁死亡产生抗性 [6] - SUMO2-K11乳酸化修饰是决定铁死亡抗性的关键因素，其水平在铁死亡诱导反应中显著升高 [6] - SUMO2-K11la会削弱SUMO2与ACSL4之间的相互作用，从而促进ACSL4降解并抑制铁死亡 [6] - 研究确认AARS1是SUMO2-K11la的乳酸化转移酶，HDAC1是其去乳酸化酶 [6] 治疗策略与应用前景 - 研究团队开发出一种能竞争性且特异性抑制SUMO2-K11la的细胞穿透肽 [6] - 该细胞穿透肽在异种移植小鼠模型中显著增强铁死亡，并使肺腺癌对化疗药物顺铂敏感 [6] - 在自发性肺癌模型中，该细胞穿透肽增强了化疗免疫治疗响应 [6] - 靶向SUMO2-K11la被提示为增强基于铁死亡的癌症治疗策略的有前景新方法 [8]