赛诺菲Venglustat治疗3型戈谢病的III期临床研究结果 - 赛诺菲宣布其研究性口服葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂Venglustat在针对12岁及以上3型戈谢病患者的III期LEAP2MONO研究中达到了所有主要终点和大多数次要终点[1] - 该研究是一项双盲研究，在43名先前接受酶替代疗法病情稳定的患者中，评估每日一次口服Venglustat与每两周一次静脉注射ERT的疗效和安全性[2] - 研究的主要终点是评估从基线到第52周，使用改良共济失调评估与评级量表和可重复神经心理状态评估量表评估的神经功能变化[2] - 研究达到了两个主要终点，数据显示在第52周，与接受ERT的患者相比，Venglustat在神经症状方面取得了统计学显著且具有临床意义的改善[3] Venglustat的疗效与安全性数据 - 在非神经学结局方面，如脾脏和肝脏体积以及血红蛋白水平，Venglustat的表现与ERT相当，这些是研究的重要次要终点[4] - 其他关键次要终点包括血小板计数的百分比变化以及脑脊液和血浆中GL1和lyso-GL1的变化[4] - Venglustat耐受性良好，未观察到新的安全性问题，研究中观察到某些轻度副作用，包括头痛、恶心、脾脏肿大和腹泻[4] 监管进展与疾病背景 - 基于成功的III期数据，赛诺菲正在全球范围内推进Venglustat用于治疗3型戈谢病的监管申报[5] - 戈谢病是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症，目前尚无获批的3型戈谢病治疗方法[7][10] Venglustat在法布里病中的临床进展 - 赛诺菲还在两项独立的晚期研究中评估Venglustat用于治疗另一种罕见溶酶体贮积症——法布里病[11] - PERIDOT研究显示神经病理性疼痛和腹痛有所减轻，但主要终点未达到，进一步分析正在进行中[11] - 另一项III期研究CARAT正在进行中，旨在评估Venglustat对法布里病患者左心心室质量指数的影响[12] - 赛诺菲目前销售法布里病的酶替代疗法药物Fabrazyme[12] 赛诺菲戈谢病产品组合与公司股价表现 - 赛诺菲治疗戈谢病的商业产品组合包括两种全球销售药物Cerezyme和Cerdelga，分别提供酶替代疗法和口服治疗选择[13] - 过去一年，赛诺菲股价下跌了11.7%，而同期行业指数上涨了11%[6]

公司核心动态 - Idorsia公司宣布将于2026年2月5日（太平洋标准时间15:30）在第22届WORLDSymposium™上展示其研究药物lucerastat治疗法布里病长达42个月以上的长期结果以及肾脏活检数据 [1] - 展示内容包括两项海报：一项关于MODIFY开放标签扩展研究中的肾脏活检结果（125），另一项关于lucerastat对法布里病患者肾功能的影响（361） [7] - 公司正在为lucerastat制定最终的开发计划，以寻求最优的监管批准路径 [7] 临床试验数据与疗效 - **长期疗效与耐受性**：来自III期MODIFY研究及其开放标签扩展（OLE）的数据显示，持续接受lucerastat治疗至少42个月（部分患者超过6年）的患者，其临床效果和耐受性持久 [1] - **肾脏功能影响**：对OLE的期中分析（患者治疗至少12个月）显示，与进入MODIFY研究前2年的eGFR下降斜率相比，接受lucerastat治疗的患者eGFR下降速度减缓，表明肾功能轨迹出现有利转变 [5] - **特定患者群效果更显著**：在基线肾功能受损或eGFR快速恶化的患者中，lucerastat与肾功能丧失的显著减弱相关，提示其具有潜在的疾病修饰作用 [5] - **生物标志物持续降低**：lucerastat表现出强大的药效学效应，能显著降低血浆和尿液中的Gb3水平，且这种降低在OLE中得以持续，从安慰剂转为lucerastat治疗的患者也显示出类似的生物标志物降低 [4] - **心脏功能稳定**：治疗期间，超声心动图左心室质量指数未出现随时间恶化的情况，表明心脏功能趋于稳定 [5] - **肾脏活检子研究**：在开放标签扩展中进行的肾脏活检子研究，纳入了接受至少两年lucerastat单药治疗的经典法布里病男性患者，旨在通过定量方法评估关键肾细胞类型中的Gb3积累，以进一步明确药物对肾脏疾病生物学的潜在影响 [2] 药物机制与特性 - **作用机制**：Lucerastat是一种研究中的口服底物减少疗法，通过抑制葡萄糖神经酰胺合成酶来减少包括Gb3在内的糖鞘脂合成，其作用不依赖于α-Gal A酶活性、GLA基因突变状态或是否接受过酶替代疗法（ERT） [11] - **临床前与早期临床数据**：临床前研究表明lucerastat能渗透肾脏、肝脏和背根神经节等关键受累组织并有效减少底物积累 [12] 早期临床试验显示，在高达4000mg的剂量下耐受性良好，且1000mg每日两次的剂量能在接受ERT的成年法布里病患者中快速、持续地降低血浆Gb3及相关生物标志物 [13] 疾病背景与市场机会 - **疾病概述**：法布里病是一种罕见的X连锁溶酶体贮积症，由GLA基因突变引起，导致α-半乳糖苷酶A活性缺乏，进而引起Gb3及其衍生物在全身细胞中积累，造成多器官进行性损伤 [6] - **疾病表型与诊断挑战**：主要分为经典型和晚发型，由于表现多样且症状非特异性，常被漏诊或误诊，导致治疗延迟和不可逆器官损伤风险增加 [8] - **患病率与患者群体**：新生儿筛查和高危人群研究表明，该病患病率高于既往估计，预计到2034年，美国、欧盟五国和日本的诊断患病率将超过21,000名患者，且晚发型发病率更高 [9] - **女性患者**：高达70%的杂合子女性在一生中会出现法布里病相关症状 [9] - **当前治疗局限与未满足需求**：现有疗法（酶替代疗法和口服伴侣疗法）存在静脉给药、免疫原性、突变特异性疗效等局限性，市场亟需一种不受基因型或既往治疗史限制、耐受性良好的口服疾病修饰疗法 [10]

文章核心观点 - 公司宣布其口服底物减少疗法lucerastat用于治疗法布里病的关键III期MODIFY研究及开放标签扩展研究数据在《自然通讯》发表 数据强化了该药物在满足法布里病关键未满足需求方面的潜力 特别是在肾功能不全患者中[1] 关于III期临床研究 - MODIFY研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究 旨在评估lucerastat作为口服单药疗法在成年法布里病患者中的疗效和安全性 共118名患者按2:1比例随机分配至lucerastat组或安慰剂组 双盲期结束后 107名患者进入开放标签扩展研究 以评估长期安全性和耐受性 并进一步评估其对肾功能的临床疗效[2] - 研究入组了来自14个国家的118名患者 虽然未达到在6个月内减轻神经性疼痛的主要终点 但lucerastat显示出强大的药效学效应 与安慰剂相比显著降低了血浆和尿液中的Gb3水平 OLE研究中这些生物标志物的降低得以持续 从安慰剂转为lucerastat治疗的患者也显示出类似的生物标志物降低[3] 关于开放标签扩展研究的积极发现 - OLE研究的中期分析显示 接受lucerastat治疗至少12个月的患者 其肾功能轨迹出现显著转变 与入组MODIFY研究前2年观察到的eGFR斜率相比 接受lucerastat治疗的患者eGFR下降速度减缓 在基线肾功能受损或eGFR快速恶化的患者中 lucerastat与肾功能损失的显著减弱相关 提示其潜在的疾病修饰作用[4] - 此外 心脏功能趋于稳定 超声心动图左心室质量指数未随时间恶化 部分患者接受lucerastat治疗已超过6年 药物耐受性良好 未发生与治疗相关的严重不良事件[4][5] - 公司还进行了一项肾脏活检亚组研究 该亚组招募了接受lucerastat单药治疗超过3年的经典法布里病男性参与者 主要目的是评估特定类型肾细胞中Gb3包涵体的数量 在如此小规模人群中收集的数据非常令人鼓舞 支持对法布里病患者进行进一步研究 并对设计新的III期项目起到了关键作用[5][6] 关于法布里病市场与未满足需求 - 法布里病是一种罕见的X连锁溶酶体贮积症 由GLA基因突变引起 导致α-半乳糖苷酶A活性缺乏或缺失 进而导致Gb3及其衍生物在全身细胞中积累 随时间推移对肾脏、心脏、神经系统等多个器官系统造成进行性损害[10] - 该病主要有两种表型：经典法布里病和晚发型法布里病 由于表现多样且症状非特异性 法布里病常被漏诊或误诊[11] - 近期的新生儿筛查和高危人群研究表明 该病比此前估计的更普遍 预计到2034年 美国、欧盟五国和日本的诊断患病率将超过21,000名患者 晚发型发病率更高 值得注意的是 高达70%的杂合子女性在其一生中会出现法布里病相关症状[12] - 当前治疗方案包括酶替代疗法和对特定突变患者的口服伴侣疗法 但这些疗法存在局限性 包括静脉给药、免疫原性和突变特异性疗效 市场对一种耐受性良好、口服、具有疾病修饰作用且不受基因型或既往治疗史影响的疗法存在显著未满足需求[13] 关于lucerastat的作用机制与临床前数据 - Lucerastat是一种研究性口服底物减少疗法 其作用独立于α-Gal A活性、GLA突变状态或既往酶替代疗法 它通过抑制葡萄糖神经酰胺合酶来减少包括Gb3在内的糖鞘脂的合成[14] - 临床前研究表明 lucerastat是一种高溶解性和高生物利用度的小分子 能够渗透到受法布里病影响的关键组织 包括肾脏、肝脏和背根神经节 并在其中有效减少底物积累 临床药理学研究证实了其良好的药代动力学特征[15] - 在早期临床试验中 剂量高达4000 mg的lucerastat耐受性良好 未出现剂量限制性毒性 且其安全性不受合并用药影响 在一项针对接受ERT的成年法布里患者的12周探索性研究中 每日两次、每次1000 mg的lucerastat导致血浆Gb3和相关生物标志物快速且持续降低[16] 关于后续开发计划 - 公司正在与美国FDA合作 设计最优的开发方案以确保获得监管批准的路径[6] - 随着lucerastat后续步骤的规划 OLE研究将结束 公司正在建立试验后用药计划 以确保在研究结束时仍在接受lucerastat治疗的参与者能够持续获得治疗[7] - 公司致力于推进这一创新疗法 正在与卫生当局合作寻找最佳批准途径 以生成将lucerastat带给患者所需的监管数据[9]

欧洲药品管理局人用药品委员会对Elfabrio的负面意见 - 欧洲药品管理局人用药品委员会对Protalix BioTherapeutics及其合作伙伴Chiesi Group的Elfabrio修订给药方案发出负面意见 [1] - 该负面意见针对Elfabrio用于法布里病的2毫克/千克体重每4周一次输注的新给药方案 [2] Elfabrio修订给药方案的申请内容 - 公司申请批准Elfabrio的2毫克/千克体重每4周一次输注的给药方案 该方案是在目前已批准的1毫克/千克体重每2周一次输注方案基础上的补充 [2] 公司对审查结果的回应及提交依据 - Chiesi全球罕见病业务执行副总裁对审查结果表示失望 [3] - 提交给欧洲药品管理局人用药品委员会审查的依据来自BRIGHT试验及其正在进行的开放标签扩展研究的数据 [3] - 两项研究合并后的中位暴露时间接近六年 [3] - 额外支持来自对先前试验的建模和暴露-反应分析 [4] 审查结果与行业动态 - 欧洲药品管理局人用药品委员会认为现有数据不足以得出相似疗效的结论 [4] - 同一疾病领域 uniQure公司分享了其法布里病基因疗法AMT-191的1/2a期试验初步数据 [4] - 截至2025年7月24日 第一队列所有四名患者显示α-半乳糖苷酶A活性大幅增加 范围在平均正常水平的27至208倍之间 [5] 公司市场表现 - Protalix BioTherapeutics股价遭遇抛售压力 [2] - 公司股价下跌29.83%至1.68美元 [5]