合作概览 - 勃林格殷格翰与爵士制药宣布达成战略临床合作 共同探索针对HER2阳性乳腺癌患者的新型联合疗法[1] - 合作内容为在勃林格殷格翰正在进行的Beamion-BCGC1试验中启动一个1b期队列 评估勃林格殷格翰的zongertinib与爵士制药的zanidatamab的联合用药[1] 疾病背景与临床需求 - HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性亚型 约占所有乳腺癌的15–20%[2] - 晚期或转移性患者的五年生存率仍然较差 约为50%[2] - 此次合作旨在通过结合两种差异化的HER2靶向方法改善患者预后 可能为患者提供新的治疗选择[2] 药物背景与研发进展 - **Zongertinib (勃林格殷格翰)**: 近期已获得美国FDA加速批准 中国CDE有条件批准以及日本PMDA的上市许可 成为首个用于经治HER2突变晚期非小细胞肺癌患者的口服靶向疗法[3] - 在Beamion LUNG-1试验中 zongertinib在经治的HER2突变NSCLC患者中显示出71%的客观缓解率以及持久的应答[3] - 该药物也正在针对多种HER2驱动肿瘤的临床试验中进行研究[3] - **Zanidatamab (爵士制药)**: 是一种双特异性HER2导向抗体 已获得美国FDA加速批准 用于治疗经治 不可切除或转移性HER2阳性胆道癌成人患者[4] - 该药物目前正处于针对胃食管腺癌 胆道癌和转移性乳腺癌的III期试验中 并且也在其他肿瘤类型的更早期治疗线中进行研究[4] 合作展望与公司信息 - 两家公司预计该研究将为双重HER2阻断的安全性和有效性提供关键见解 并为未来潜在的联合疗法开发提供信息[5] - 勃林格殷格翰是一家活跃于人用和动物健康领域的生物制药公司 拥有约54,500名员工 业务覆盖超过130个市场[6]

核心观点 - Zymeworks Inc 宣布其候选药物Ziihera (zanidatamab-hrii) 联合化疗（加或不加PD-1抑制剂Tislelizumab）在一线治疗HER2阳性晚期胃食管腺癌的3期临床试验HERIZON-GEA-01中取得积极疗效与安全性结果 数据支持Ziihera成为该适应症新的HER2靶向首选药物和标准治疗方案 并可能重塑一线治疗格局 [1][3][4] 临床试验结果 (HERIZON-GEA-01) - **无进展生存期**：两个试验组（Ziihera+化疗+Tislelizumab；Ziihera+化疗）均显示出具有统计学意义和临床意义的PFS延长 与对照组（曲妥珠单抗+化疗）相比 疾病进展或死亡风险降低约35% 中位PFS超过一年 较对照组改善超过四个月 [5] - **总生存期**：Ziihera+化疗+Tislelizumab组显示出具有统计学意义和临床意义的OS获益 中位OS超过两年（26.4个月） 为GEA 3期试验中报告的最长OS 较对照组中位OS改善超过七个月 死亡风险降低28% [5] - **次要终点**： - 客观缓解率：对照组为65.7% Ziihera+化疗组为69.6% Ziihera+化疗+Tislelizumab组为70.7% [6] - 中位缓解持续时间：对照组为8.3个月 Ziihera+化疗组为14.3个月 Ziihera+化疗+Tislelizumab组为20.7个月 [6] - 18个月PFS率：对照组为20.9% Ziihera+化疗组为38.0% Ziihera+化疗+Tislelizumab组为43.9% [6] - 30个月OS率：对照组为30.0% Ziihera+化疗组为42.2% Ziihera+化疗+Tislelizumab组为43.8% [6] - **亚组分析**：PFS和OS获益在不同地理区域、PD-L1状态等预设亚组中基本一致 [5][6] - **安全性**：Ziihera联合方案的安全性特征与已知的HER2靶向治疗和免疫治疗效应一致 未发现新的安全信号 3级及以上治疗相关不良事件发生率在Ziihera+化疗+Tislelizumab组为71.8% Ziihera+化疗组为59.0% 对照组为59.6% 最常见的3级及以上TRAE是腹泻 [7] 公司财务与商业安排 - **里程碑付款**：根据与Jazz和BeOne的现有协议 公司有资格获得与未来GEA适应症监管批准相关的总计4.4亿美元近期里程碑付款 其中美国2.5亿美元 欧洲1亿美元 日本7500万美元 中国1500万美元 [4][8] - **未来收入**：随着Ziihera在全球GEA市场获得潜在监管批准 公司预计其销售特许权使用费收入将增加 此外 公司还有资格从合作伙伴对Ziihera其他适应症（包括乳腺癌）的开发、监管批准和商业化中获得未来的里程碑付款和更高的特许权使用费 [8][9] 产品与技术平台 - **产品来源**：Ziihera是使用公司专有的Azymetric™技术平台设计和初步开发的一种HER2靶向双特异性抗体 [4][11] - **合作模式**：公司已与BeOne Medicines和Jazz Pharmaceuticals分别签署独家协议 授予其在不同区域开发和商业化zanidatamab的权利 [3][11] - **公司战略**：公司采用资产和特许权使用费聚合策略 专注于优化来自Ziihera等授权产品的新兴组合的未来正现金流 同时支持创新药物的早期开发 [11] 疾病背景与市场 - **疾病负担**：胃食管腺癌是全球第五大常见癌症 约20%的患者为HER2阳性 HER2阳性GEA具有高发病率和高死亡率 患者亟需新的治疗方案 GEA总体预后较差 胃癌全球五年生存率低于30% GEA约为19% [10]

核心观点 - 爵士制药宣布其药物Ziihera (zanidatamab-hrii)联合化疗（含或不含PD-1抑制剂Tevimbra）在治疗HER2阳性晚期胃癌的3期临床试验HERIZON-GEA-01中取得积极结果 数据支持其取代曲妥珠单抗成为新的标准疗法 [1] - 试验结果显示 Ziihera联合疗法在无进展生存期和总生存期方面均显示出具有统计学意义和临床意义的显著改善 其中Ziihera联合替雷利珠单抗和化疗组的中位总生存期超过两年 达到26.4个月 是该领域3期试验中报告的最长生存期 [2][4] - 公司高层及研究者认为该结果是“改变临床实践”的 并计划迅速向美国FDA提交申请 [7] 临床试验结果 - **无进展生存期**：与曲妥珠单抗联合化疗对照组相比 Ziihera联合化疗组和Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组均将疾病进展或死亡风险降低了约35% 中位PFS均超过一年（12.4个月） 较对照组的8.1个月改善超过4个月 [4][5] - **总生存期**：Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组的中位OS为26.4个月 较对照组的19.2个月改善超过7个月 死亡风险降低28% Ziihera联合化疗组的中位OS也超过两年（24.4个月） 在首次中期分析中显示出强烈的统计学显著性趋势 [4][5] - **关键次要终点**： - 客观缓解率：Ziihera联合化疗组为69.6% Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为70.7% 对照组为65.7% [5] - 中位缓解持续时间：Ziihera联合化疗组为14.3个月 Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为20.7个月 对照组为8.3个月 [5] - 18个月PFS率：Ziihera联合化疗组为38.0% Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为43.9% 对照组为20.9% [5] - 30个月OS率：Ziihera联合化疗组为42.2% Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为43.8% 对照组为30.0% [5] - **亚组分析**：PFS和OS的获益在不同地理区域和PD-L1状态（阳性或阴性）等预设亚组中基本一致 [4][5] 安全性数据 - Ziihera联合化疗（含或不含替雷利珠单抗）的安全性特征与已知的HER2靶向治疗和免疫治疗效应一致 未发现新的安全信号 [6] - 3级治疗相关不良事件发生率：Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为71.8% Ziihera联合化疗组为59.0% 曲妥珠单抗联合化疗组为59.6% [6] - 因Ziihera或曲妥珠单抗相关不良事件导致停药的比例：Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组为11.9% Ziihera联合化疗组为8.5% 曲妥珠单抗联合化疗组为2.3% [6] - 最常见的3级TRAE是腹泻：Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗组发生率为24.5% Ziihera联合化疗组为20.0% 曲妥珠单抗联合化疗组为12.9% 但因治疗相关腹泻导致停药的情况不常见 [6] - 治疗中出现的腹泻通常发生在治疗早期 并在三周内缓解 可控的安全性特征支持该联合方案在一线转移性治疗中的可行性 [6] 试验设计与背景 - HERIZON-GEA-01是一项全球性、随机、开放标签的3期试验 由爵士制药与BeOne Medicines联合开展 旨在评估Ziihera联合化疗（含或不含替雷利珠单抗）对比曲妥珠单抗联合化疗 用于治疗晚期/转移性HER2阳性胃食管腺癌成年患者一线治疗的疗效和安全性 [9] - 该试验在全球30多个国家的约300个试验中心招募了914名患者 主要终点为盲态独立中心审查评估的无进展生存期和总生存期 [9] - 胃食管腺癌是全球第五大常见癌症 约20%的患者为HER2阳性 该疾病死亡率高 患者预后差 全球胃癌五年生存率低于30% GEA约为19% 急需新的治疗方案 [10] 药物与公司信息 - Ziihera是一种双特异性HER2靶向抗体 可结合HER2上的两个胞外位点 通过多种机制导致肿瘤生长抑制和细胞死亡 [11] - 在美国 Ziihera已获加速批准用于治疗经FDA批准检测的既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2阳性胆道癌患者 [11] - Ziihera在多个实体瘤临床试验中作为HER2表达肿瘤的靶向治疗方案进行开发 由爵士制药和BeOne根据与Zymeworks的许可协议共同开发 [12] - Ziihera在胆道癌和胃食管腺癌的研发中获得了FDA的突破性疗法认定和快速通道认定 以及FDA和EMA的孤儿药认定 [13] - 爵士制药是一家全球性生物制药公司 专注于为患有严重疾病的患者开发创新药物 拥有包括睡眠障碍、癫痫和肿瘤学在内的多元化产品组合 [29]

临床试验结果 - Ziihera联合化疗在HERIZON-GEA-01三期试验中显示出无进展生存期（PFS）的临床意义和统计学显著改善，与曲妥珠单抗加化疗相比[1] - Ziihera联合PD-1抑制剂Tevimbra（tislelizumab）及化疗在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上均显示出临床意义和统计学显著改善，优于曲妥珠单抗加化疗方案[1] - 在首次OS中期分析中，Ziihera联合化疗对OS显示出临床意义效果，并呈现强烈的统计学显著性趋势[1] 监管与商业化计划 - 公司计划在2026年上半年提交针对该适应症的补充生物制剂许可申请（sBLA）[1] - 公司计划快速与美国FDA沟通，并预计在2026年上半年提交sBLA，以支持Ziihera作为HER2阳性局部晚期或转移性GEA的一线治疗[2] - 公司计划在2026年第一季度将数据提交至主要医学会议并在同行评审期刊上发表，并迅速提交至美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[3] 试验设计与患者群体 - HERIZON-GEA-01是一项全球、随机、开放标签的三期试验，与BeOne Medicines联合进行，评估Ziihera联合化疗（含或不含tislelizumab）对比标准疗法（曲妥珠单抗加化疗）作为成人晚期/转移性HER2阳性GEA一线治疗的疗效和安全性[6] - 该试验从30多个国家约300个试验点随机入组了914名患者[6] - 试验评估了双重主要终点：盲态独立中心审查（BICR）的PFS和OS[6] 疾病背景与市场机会 - 胃食管腺癌（GEA）是全球第五大常见癌症，约20%的患者为HER2阳性[7] - HER2阳性GEA具有高发病率和死亡率，患者急需新的治疗方案[7] - GEA患者总体预后较差，胃癌全球五年生存率低于30%，GEA约为19%[7] 药物作用机制与研发管线 - Ziihera（zanidatamab-hrii）是一种双特异性HER2导向抗体，可与HER2上的两个胞外位点结合，导致受体内化并减少肿瘤细胞表面HER2表达[8] - Ziihera可诱导补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），从而在体外和体内抑制肿瘤生长并导致细胞死亡[8] - Ziihera的持续研发包括针对HER2阳性胆道癌的三期试验HERIZON-BTC-302、针对转移性HER2阳性乳腺癌的三期试验EmpowHER-303等多项临床研究[5]

核心观点 - Ziihera® (zanidatamab-hrii)联合化疗在HER2阳性胃食管腺癌(mGEA)一线治疗中展现出持久的临床疗效和安全性，中位总生存期(OS)达36.5个月[1][2][3] - 该结果来自一项开放标签II期临床试验(NCT03929666)，随访时间中位数48个月，覆盖46例患者(41例为中央确认HER2阳性)[5][6] - 在中央确认HER2阳性亚组中，中位无进展生存期(PFS)为15.2个月，客观缓解率(cORR)达83.8%，缓解持续时间(DOR)中位数20.4个月[2][6][7] - 安全性方面未发现新的信号，3-4级治疗相关不良事件主要为腹泻(39%)和低钾血症(22%)，停药率低[9] 临床试验数据 疗效数据 - 全组患者(n=46)中位PFS 12.5个月，24个月PFS率31%；中位OS 36.5个月，24个月OS率65%[3][8] - 中央确认HER2阳性亚组(n=41)中位PFS 15.2个月，中位OS 36.5个月，最长观察生存期57.9个月[2][3][6] - 客观缓解率在中央确认亚组达83.8%，全组为76.2%[6][8] 安全性数据 - 3-4级治疗相关不良事件主要为腹泻(39%)和低钾血症(22%)，实施强制止泻预防后3级腹泻发生率从52%降至24%[9] - 5例患者因治疗相关不良事件停药，无治疗相关死亡报告[9] 产品与研发进展 - Ziihera是双特异性HER2靶向抗体，通过多种机制(CDC/ADCC/ADCP)抑制肿瘤生长[12] - 目前正在开展III期HERIZON-GEA-01试验(NCT05152147)，评估Ziihera联合化疗±PD-1抑制剂一线治疗HER2阳性mGEA，预计2025年下半年公布顶线结果[10] - 已获FDA突破性疗法认定(胆道癌)和快速通道资格(胆道癌及胃食管腺癌)[13] 疾病背景 - 胃食管腺癌(GEA)全球发病率第五，HER2阳性占比约20%，五年生存率不足30%[11] - 标准治疗方案中位生存期通常为15-20个月，存在显著未满足临床需求[4][11] 公司信息 - Jazz Pharmaceuticals与BeiGene共同开发zanidatamab，原研方为Zymeworks[12] - 公司专注于肿瘤学和神经科学领域创新疗法开发，拥有多元化产品管线[28]

文章核心观点 - 公司宣布IBI354在铂耐药卵巢癌（PROC）的3期临床试验中完成首例患者给药，此前研究显示其有良好安全性和有效性，有望为PROC患者提供新治疗选择 [1][5][8] 分组1：IBI354临床试验情况 - HeriCare - Ovarian01是中国首个针对HER2表达PROC的3期临床试验，将评估IBI354与化疗相比的安全性和有效性，主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） [2] - 此前1/2期研究中，87名PROC患者接受6 - 12mg/kg剂量的IBI354治疗，67人（77.0%）曾接受至少3种抗肿瘤方案 [3] - 1/2期临床研究（n = 368）中，IBI354展现出良好安全性 [4] 分组2：专家观点 - 重庆大学癌症医院教授齐周表示，延长PROC患者的PFS和OS是迫切未满足的医疗需求，IBI354在先前研究中对HER2表达PROC显示出良好抗肿瘤活性，安全性好，期待试验有积极结果 [5] - 浙江癌症医院教授陶朱称，卵巢癌死亡率高，IBI354初步结果显示出令人鼓舞的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），安全性和耐受性优于其他ADC，希望其在试验中成功 [6] - 公司高级副总裁周辉称，很高兴IBI354在HER2表达PROC的3期临床研究完成首例患者给药，期待积极结果，IBI354证明了公司ADC平台的价值和发展实力，公司将深入布局ADC和免疫治疗领域 [8] 分组3：IBI354数据表现 - 截至2024年7月24日，总体ORR为40.2%，DCR为81.6%；12mg/kg Q3W剂量组中，40名卵巢癌患者ORR达52.5%，DCR达90.0%；27名HER2 IHC 1 +受试者ORR达55.6%，DCR达88.9% [7] - 12mg/kg Q3W剂量组中位随访时间为6.5个月，PFS和缓解持续时间（DoR）未成熟，数据在ESMO会议上展示 [7] - 18mg/kg剂量组未出现剂量限制性毒性（DLT），3级或以上治疗相关不良事件（TRAEs）总体发生率为21.5%，导致剂量中断、减少、停药的TRAEs发生率分别为12.2%、2.4%、1.6%，无导致死亡的TRAEs报告 [7] - 最常见TRAEs为恶心、白细胞计数减少和贫血，间质性肺病发生率仅1.6%，均为1级 [7] 分组4：卵巢癌行业情况 - 卵巢癌是妇科癌症主要死因之一，2022年全球约32.4万新病例、20.6万死亡病例，中国约6.1万新病例、3.3万死亡病例 [9] - 约70%铂敏感卵巢癌患者化疗后会复发并产生铂耐药，铂耐药患者缺乏有效治疗，现有非铂单药化疗或联合抗血管生成治疗ORR仅4 - 13.2%，中位OS仅10.9 - 14个月 [9] - 约38%卵巢癌患者有HER2表达，中国目前无获批用于HER2过表达卵巢癌的抗HER2治疗药物 [9] 分组5：IBI354介绍 - IBI354是利用公司专有新型拓扑异构酶抑制剂平台开发的创新HER2靶向抗体 - 药物偶联物，公司基于该平台推进多个自研ADC分子临床试验，显示出良好安全性和有效性信号 [10] - IBI354药物抗体比（DAR）为8，能向肿瘤输送高负载有效药物，亲水连接子设计使其具有良好生物物理和药代动力学（PK）特性，疏水有效载荷增强旁观者效应，临床前和临床研究显示其循环中游离毒素暴露极低，安全性理想，在多种荷瘤小鼠模型中显示出显著抗肿瘤活性 [11] - 除已启动的PROC 3期研究，公司将在多种实体瘤适应症中开发IBI354 [12] 分组6：公司介绍 - 公司是2011年成立的领先生物制药公司，使命是为全球患者提供可负担的高质量生物制药，开发治疗癌症、心血管和代谢、自身免疫和眼科疾病的创新药物，已上市15种产品，3项新药申请正在监管审查中，4项资产处于3期或关键临床试验阶段，15种分子处于早期临床阶段，与30多家全球医疗保健公司合作 [13] - 公司秉持“始于诚信，成于行动”的座右铭，保持行业最高标准，推动生物制药行业发展 [14]