Altimmune (NasdaqGM:ALT) FY Conference September 10, 2025 07:45 AM ET Company ParticipantsVipin Garg - President, CEO & DirectorM. Scott Harris - Chief Medical OfficerConference Call ParticipantsNone - AnalystNoneHi, everyone. Thank you for joining us today at the fireside chat for Altimmune. I'm very pleased to welcome the President and CEO, Vipin Garg, along with the Chief Medical Officer, Scott Harris. Before we get into the questions, a reminder of our research disclosure. For important disclosures, ple ...

**公司及行业概述** - **公司**：Madrigal Pharmaceuticals (MDGL) [1] - **行业**：生物制药，专注于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗领域 [1] --- **核心观点与论据** **1 产品进展与里程碑** - **ResDiffera（核心产品）**： - **销售表现**：2025年Q2销售额达2.13亿美元，年化超8亿美元 [5] - **市场渗透**： - 80%的顶级目标医生已开始处方ResDiffera [5] - 60%的14,000名目标医生已处方该药物 [5] - 23,000名患者正在接受治疗 [5] - **欧洲市场**：预计本月获EC批准，计划在德国首发 [49][50] - **专利保护**： - 新专利覆盖至2045年2月，保护商业化剂量方案 [3][17] - 专利基于内部发现的剂量优化数据，无公开信息，法律防御性强 [18][20] - **临床数据**： - **F4肝硬化患者**：122名患者数据显示可逆转肝纤维化（通过肝硬度检测和MR弹性成像验证） [22][25] - **长期疗效**：2年开放标签研究（OLE）数据支持2027年关键III期试验（MAESTRO Outcomes）的潜力 [4][26] --- **2 市场策略与反馈** - **商业化执行**： - 美国市场采用“广度优先”策略（覆盖医生数量），现转向“深度优先”（提高单医生处方量） [14][15] - 欧洲市场计划分国家逐步推进，德国为首发（团队已就位） [49][50] - **医生与患者反馈**： - 肝病专家报告ResDiffera实际效果超预期，患者1年内肝纤维化改善1-2期 [9] - 药物对T2D患者（占NASH患者60%）同样有效，且不受BMI或基因影响 [10][11] --- **3 管线扩展与组合疗法** - **口服GLP-1联合疗法**： - 从中国CSPC制药引进口服GLP-1（基于Orfaglipperon结构），计划2026年进入临床 [35][39] - 联合机制：GLP-1减少热量摄入（改善肝脂肪变性），ResDiffera增强肝脏脂肪代谢 [36] - 潜在替代ResDiffera单药，但需进一步验证 [41][42] - **竞争格局**： - 对比FGF-21类药物：ResDiffera为口服剂型，无注射剂副作用（如骨密度下降） [24] - GLP-1类药物可能需“阶梯治疗”，但ResDiffera现有患者中25%已联用GLP-1 [44] --- **其他重要信息** **1 未被充分讨论的风险与挑战** - **GLP-1的潜在冲击**： - 现有1000万GLP-1使用者中NASH发病率仍上升，需验证联合疗法能否规避阶梯治疗限制 [44][46] - 欧洲市场需解决诊断率低和医保覆盖问题 [50] **2 财务与市场规模** - **目标患者群体**： - 美国F2-F3患者31.5万，F4肝硬化24.5万（预计渗透率更高） [28][29] - 欧洲F2-F3患者37万 [50] **3 未来催化剂** - **2027年**：MAESTRO Outcomes试验数据公布 [26] - **2026年**：口服GLP-1进入临床 [39] --- **数据引用总结** - **销售数据**：2.13亿美元（Q2）、年化8亿美元 [5] - **患者数**：23,000人 [5] - **医生渗透率**：80%（顶级目标）、60%（总目标） [5] - **专利期限**：至2045年2月 [17] - **患者分布**：F4肝硬化24.5万 vs. F2-F3 31.5万（美国） [28][29]

财务数据和关键指标变化 - 第二季度净销售额达到2.128亿美元，环比增长55% [13][37] - 研发费用为5410万美元，相比2024年同期的7110万美元有所下降，主要由于临床试验成本降低 [38] - 销售、一般及行政费用为1.969亿美元，相比2024年同期的1.054亿美元大幅增加，主要由于商业上市活动费用增加 [38] - 期末现金、现金等价物、受限现金及有价证券总额为8.02亿美元 [39] - 公司与Blue Owl Capital达成协议，获得最多5亿美元的高级担保信贷额度，包括3.5亿美元的初始定期贷款和1.5亿美元的延迟提款额度 [40][41] 各条业务线数据和关键指标变化 - Resmetirom（商品名ResDiffer/Resdiffera/Risdipla）季度销售额运行率超过2亿美元，年化销售额超过8亿美元 [6][13][42] - 接受Resmetirom治疗的患者数量从第一季度的超过1.7万增加到第二季度末的超过2.3万 [13][42] - 在6000名顶级目标医生中，80%已开具Resmetirom处方 [15][42] - 在更广泛的1.4万名目标医生中，60%（约8500名）已开具Resmetirom处方，高于第一季度的50% [16] - 约25%的Resmetirom患者同时使用注射型GLP-1药物，包括既往使用者的比例达到约50% [21] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国市场：已诊断的F2F3 MASH患者数量为31.5万，目前治疗渗透率约为7% [14][22] - 欧洲市场：预计已诊断的F2F3 NASH患者数量约为37万，公司预计在2025年下半年在德国率先上市 [26][28] - 补偿性MASH肝硬化（F4C）市场：美国已诊断患者数量约为24.5万，预计可使Resmetirom的市场机会翻倍 [31] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 新获得的美国专利将Resmetirom的保护期延长至2045年2月，显著增强了产品的长期价值 [9][12][42] - 公司通过授权引进口服GLP-1药物SYH-2086（来自CSPC Pharma），计划开发与Resmetirom的复方制剂，首付款为1.2亿美元 [24][25][42] - 公司认为即将上市的注射型GLP-1药物（如semaglutide）将提高市场认知度，并可能为Resmetirom带来增长机会，因Resmetirom作为肝脏靶向药物具有差异化优势 [18][22][23] - Resmetirom在真实世界中的依从性表现良好，而semaglutide的依从性较低，仅约30%的肥胖患者在一年后仍在用药 [19][20] - 公司专注于开发慢性治疗药物，Resmetirom作为基础治疗，口服GLP-1的加入旨在优化疗效和耐受性，目标体重减轻5%即可增强Resmetirom的抗纤维化效果 [24][123] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对Resmetirom的上市表现非常满意，认为其是过去十年中最好的专科药物上市案例之一 [6] - 欧洲指南已将Resmetirom列为NASH的一线治疗，为欧洲上市奠定了良好基础 [27] - 公司对F4C适应症充满信心，MAESTRO NASH outcomes试验预计2027年获得数据，可能使Resmetirom成为首个治疗补偿性MASH肝硬化的药物 [30][35] - 管理层预计2025年下半年毛利率净折扣将增加，但仍在20%-30%的专科药物典型范围内 [38][48][87][89] - 公司暂无发布收入指导的计划，但预计患者数量将持续稳定增加 [75] 其他重要信息 - 公司在EASL上公布的两年开放标签扩展数据显示，F4C患者肝脏硬度平均减少6.7 kPa，35%的患者实现从F4到F3的逆转 [33][34] - 65%的基线伴有临床显著门静脉高压（CSPH）的患者在两年后风险类别降低 [35] - 欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）已给出积极意见，预计欧盟委员会将在本月做出最终批准决定 [26] - 公司计划在2025年第四季度完成口服GLP-1交易，并在2026年上半年进入临床 [25] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于毛利率净折扣和库存动态的展望 [45] - 管理层表示本季度需求非常强劲，毛利率净折扣在上市早期会有波动，预计下半年合约的影响将增加，但仍在预期的20%-30%范围内 [47][48][49] - 库存不是主要讨论点，因为本季度是强劲的需求季度 [105] 问题: GLP-1药物上市后，公司如何维持增长曲线，以及步进编辑（step edits）的潜在影响 [54] - 管理层预计强劲的需求趋势将在semaglutide上市后持续，目前关于步进编辑的影响为时尚早，需等待产品批准和标签信息 [55][57] - 约50%的Resmetirom患者已有GLP-1使用经历，联合用药已在市场中发生 [60][61] 问题: 选择口服GLP-1资产的过程和标准 [65] - 公司采用了系统化的方法，寻找具有良好稳定性和药代动力学特征的orfagliptron衍生物，最终选择了CSPC Pharma的SYH-2086 [66][67] 问题: 2026年的季度增长展望、毛利率净折扣趋势以及发布收入指导的计划 [73] - 公司暂无发布收入指导的计划，专注于2025年剩余时间的稳定患者增长，并跟踪成功专科药物的增长类比 [75][76] - 2025年的毛利率净折扣有良好的可预测性，2026年将在之后讨论 [76][90] 问题: 欧洲上市曲线与美国的对比以及首次收入确认时间 [79] - 欧洲有更长的准备时间，但作为疾病领域首个产品，上市仍需时间，借鉴了美国的经验 [80] - 2025年收入贡献很小，主要是2026年及以后的故事 [82] 问题: 毛利率净折扣范围20%-30%的依据 [85] - 该范围基于数十年的经验和与支付方的沟通，公司对此非常确信 [87][89] 问题: 下一阶段的增长计划以及诺和诺德潜在销售目标的重叠 [94] - 当前重点是从广度转向深度，增加处方量，内分泌科医生对Resmetirom也表现出兴趣 [95][96][97] 问题: 本季度毛利率净折扣改善的驱动因素以及Part D redesign的影响 [102] - 重申毛利率净折扣在20%-30%范围内，合约的影响将在下半年增加，Part D的影响在2025年最小 [106][107] 问题: 新专利的细节以及F4C适应症相关的未来专利计划 [111] - 新专利基于不同体重患者使用不同剂量的发现，公司将其作为2045年到期的基础案例，F4C的专利机会将待试验结果和批准后探索 [114][115] 问题: 选择GLP-1而非双重或三重激动剂的理由，以及复方制剂开发的考虑 [128] - 公司选择口服GLP-1是为了实现5%的体重减轻以增强Resmetirom的疗效，而非追求最大体重减轻，这是一种差异化的方法 [130][131] - 临床前数据显示该分子与Resmetirom兼容，具体开发计划将在后期公布 [133][134]

财务数据和关键指标变化 - 无相关内容 各条业务线数据和关键指标变化 - 截至3月，Resifra药物已有超17000名患者使用，而产品推出时确定的目标患者为31.5万名，目前仅占5% [6] - 超70%的6000名关键目标医生和超50%的前14000名医生已开具该产品处方 [9] - 约25%的患者目前正在将GLP - 1与ResDiffera联合使用，50%的患者此前曾使用过GLP - 1 [35] 各个市场数据和关键指标变化 - 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司积极拓展处方医生数量并加深渗透，持续进行市场推广和医生教育，同时开展直接面向消费者的宣传，以增加患者数量 [9][10][11] - 公司乐观预计ResDiffera单药的知识产权可延长至2040年代，积极追求新的知识产权以巩固地位，去年获得了关于剂量的橙色手册专利 [23] - 生命周期管理重点关注Maestro NASH试验和Maestro NASH结果，同时探索药物在不同人群中的应用 [24] - 公司考虑将在EASL会议上展示的净ALD人群数据作为潜在适应症进行探索 [26] - 公司认为SEMA获批是市场增长机会，欢迎更多产品进入市场，凭借自身产品优势有望受益 [31][33] - 2025年第二季度开始签约，预计全年毛净折扣逐步上升，但仍在预期范围内，符合同类专科药物的典型情况 [44] - 公司有兴趣拓展在NASH领域的领导地位，寻找可与ResDiffera联用或具有潜力的作用机制，以扩充产品线 [64] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为Resifra的推出非常成功，在患者、医生和支付方覆盖等方面取得显著进展，为后续产品奠定良好基础 [3][5] - 公司认为NASH市场前景广阔，目前仅处于起步阶段，未来有多年的持续增长空间，且新竞争对手进入将加速市场增长 [8][13] - 公司对产品的耐受性和疗效反馈感到满意，认为患者对产品的耐受性良好，且药物效果得到认可 [18][19] - 公司认为再授权不是挑战，再授权标准合理，结合实际情况，预计过程顺利 [21][22] - 公司对EASL会议上展示的数据感到兴奋，认为该数据增强了对Maestro outcomes试验的信心，且得到了行业专家的高度评价 [53][54] - 公司认为自身在NASH领域具有优势，产品在F2、F3和F4C阶段表现出色，有望成为市场领导者 [29][56] - 公司认为在欧洲的业务进展顺利，预计年中获得CHMP意见并在下半年在德国推出产品，且欧洲医生对产品的接受度较高 [72][75][78] 其他重要信息 - 公司首席医疗官David Sorgel介绍了自己的背景，并分享了EASL会议上展示的122名F4C患者开放标签试验的结果，该试验显示药物可逆转疾病进程，降低肝脏失代偿率，增强了对Maestro outcomes试验的信心 [48][50][53] - 公司认为VCTE肝脏硬度测量是评估纤维化的良好替代指标，减少25%的VCTE可改善肝脏结局 [61][62] 问答环节所有提问和回答 问题: Resifra推出一年来，公司最受鼓舞的方面和最大的经验教训是什么 - 公司表示产品推出非常成功，团队的经验、规划和执行消除了诸多障碍，如产品获批、支付途径畅通等，经验表明经验很重要，团队知道如何开展工作 [3][4][5] 问题: 如何将患者数量从目前的5%提高到100% - 公司认为要继续增加处方医生数量并加深渗透，持续进行市场推广和医生教育，开展直接面向消费者的宣传，同时需要时间让医生和患者熟悉产品，新竞争对手进入也会加速市场增长 [9][10][12] 问题: 产品的采用曲线形状如何 - 公司认为市场仍处于起步阶段，未来有多年的持续增长空间，将稳步增加处方医生和患者数量，类似于其他专科市场 [13] 问题: 顶级医生在患者群体中的渗透程度如何 - 公司表示国内没有医生接近完全渗透，随着熟悉程度的提高和流程的建立，医生会让更多患者使用药物，且产品的反馈良好 [15][16] 问题: 产品的依从性和持续性情况如何 - 公司表示产品表现得像一种耐受性良好的口服药，患者对产品的耐受性较好，医生建议在用药4 - 5周时进行随访，以帮助患者克服耐受性挑战 [18][19] 问题: 药物再授权的情况如何 - 公司认为再授权不是挑战，再授权标准合理，结合实际情况，预计过程顺利 [21][22] 问题: 公司如何进行生命周期管理和延长知识产权保护期 - 公司乐观预计ResDiffera单药的知识产权可延长至2040年代，积极追求新的知识产权，去年获得了关于剂量的橙色手册专利，生命周期管理重点关注Maestro NASH试验和Maestro NASH结果 [23][24] 问题: EASL会议上展示的净ALD人群数据是否是潜在适应症 - 公司表示这是一个可以考虑的人群，但监管途径尚不清楚，且对该数据感到鼓舞 [26][27] 问题: SEMAGLUTIDE获批对NASH领域的影响如何 - 公司认为这是市场增长机会，欢迎更多产品进入市场，凭借自身产品优势有望受益，且市场不是赢家通吃的 [31][33] 问题: 目前有多少患者同时使用GLP - 1和ResDiffera - 约25%的患者目前正在将GLP - 1与ResDiffera联合使用，50%的患者此前曾使用过GLP - 1，且实际应用中的反馈良好 [35][36] 问题: 公司在合同签订和毛净折扣方面的情况如何 - 公司从4月开始签订合同，预计2025年毛净折扣逐步上升，但仍在预期范围内，符合同类专科药物的典型情况 [43][44] 问题: 请介绍首席医疗官David Sorgel并分享EASL会议上展示的数据的关键要点 - David Sorgel介绍了自己的背景，并分享了EASL会议上展示的122名F4C患者开放标签试验的结果，该试验显示药物可逆转疾病进程，降低肝脏失代偿率，增强了对Maestro outcomes试验的信心 [48][50][53] 问题: BCTE预测临床结果的文献依据是什么 - 公司表示有大量前瞻性研究表明，VCTE降低25%可改善肝脏结局，且VCTE是评估纤维化的良好替代指标 [61][62] 问题: 公司对BD的兴趣和关注点是什么 - 公司有兴趣拓展在NASH领域的领导地位，寻找可与ResDiffera联用或具有潜力的作用机制，以扩充产品线 [64] 问题: 公司能够进行多大规模的BD交易 - 公司表示不会孤注一掷，目前财务状况良好，有足够的能力进行交易，且有增长的收入和健康的资产负债表 [68][69] 问题: 公司是否有意愿重启NASH领域的临床开发路径 - 公司表示如果是合适的投资，愿意重启，且公司有收入支持和专业经验，能够快速做出决策 [70][71] 问题: 欧洲审批的进展和预期如何 - 公司预计年中获得CHMP意见并在下半年在德国推出产品，已在德国建立了强大的团队，且对团队充满信心 [72][73] 问题: 欧洲医生与美国医生在接受度上有何不同 - 公司认为欧洲医生的接受度更高，欧洲医生在产品获批前就将其纳入治疗指南，且对产品的期待很高 [75][77][78] 问题: 欧洲的患者数量和处方医生集中度如何 - 公司表示欧洲有足够的患者，且能够针对合适的医生进行推广，德国的情况与美国类似 [79][80] 问题: 欧洲对活检的要求如何 - 公司认为活检不是标准治疗方法，预计只是个别情况，而不是普遍要求 [82][83] 问题: 如何考虑欧洲的定价问题 - 公司表示仍乐观认为欧洲会认可创新，由于尚未获批和推出产品，有机会前瞻性地看待MFN问题，并根据每个国家的情况进行定价 [84][85]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：Oligos Therapeutics - 行业：制药行业，专注于慢性乙型肝炎（HBV）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和冠状病毒治疗药物研发 纪要提到的核心观点和论据 公司产品线 - **ALG184**：用于治疗慢性乙型肝炎的衣壳组装调节剂，即将开展二期研究，单药治疗和与聚乙二醇干扰素联合治疗旨在实现功能性治愈 [2] - **ALG - 9**：用于治疗NASH的药物，已完成二期研究，正在进行授权讨论 [3] - **冠状病毒蛋白酶抑制剂**：由外部资金资助研发，正在进行二期研究，并获得NIAID一期安全性药理学合同 [3][4] 慢性HBV现状和治疗需求 - **现状**：全球约3亿人感染，是最普遍的慢性病毒感染，导致发病率和死亡率升高 [5] - **现有治疗方法不足**：核苷类似物不能完全抑制病毒复制，部分患者仍会进展为肝癌、终末期肝病；聚乙二醇干扰素仅对部分低基线S抗原患者有效 [5][6] ALG184的优势 - **作用机制**：能完全阻断前基因组RNA的封装，阻止病毒复制，还能阻断rcDNA进入细胞核，抑制cccDNA的补充和建立，降低所有病毒标志物 [11] - **临床数据** - **HBV DNA降低**：E抗原阳性患者，48周时60%患者HBV DNA低于10国际单位，96周时100%患者HBV DNA阴性；E抗原阴性患者，20周时所有患者HBV DNA低于10单位，持续给药后检测不到DNA [17][18] - **抗原降低**：口服治疗可使HBVS抗原、相关抗原和E抗原呈对数降低，E抗原阳性患者血清转换，预后更好；E抗原阴性患者核心抗原显著降低 [20][24] - **安全性**：用药两年未出现耐药变体，无患者因毒性降低剂量或停药，ALT升高与抗原下降相关且为短暂现象 [25][26] 市场定位和潜力 - **替代NUCs**：ALG184将取代NUCs成为慢性抑制疗法的标准治疗药物，也是功能性治愈疗法的基础 [37] - **市场潜力**：美国市场潜力超10亿美元，全球市场前景广阔，因避免患者进展到终末期肝病和肝癌，支付方愿意为其支付溢价 [45][46] ALG009优势 - 临床剂量比Madrigal化合物低约100倍，消除了胃肠道毒性和CYP相关问题，在NASH治疗中有优势 [53] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **临床研究设计**：ALG184二期研究将与TDF对照，按基线HBV DNA水平分层，E抗原阴性和阳性患者分别在12周和24周进行中期分析，有望转化为二期、三期联合策略 [33][34][35] - **未来里程碑**：即将启动二期研究，今年ASLD会议将公布96周一期b研究的停药后数据，2026年进行中期分析，2027年公布48周数据 [49][50][51] - **与其他药物对比原因**：早期衣壳组装调节剂单药治疗易产生耐药变体，组合治疗需以功能性治愈为主要终点；早期药物在肝脏中浓度不足以激活次要机制，而ALG184作为前药可将高浓度药物输送到肝细胞 [58][59][60]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：医疗保健、制药行业 [1] - 公司：Altimmune（ALT） [1] 纪要提到的核心观点和论据 产品Pemidutide的优势 - **核心观点**：Pemidutide是治疗NASH的更完整解决方案，在未来NASH领域具有独特地位 [5][7] - **论据**：它是GLP - 1和胰高血糖素的双重受体激动剂，能同时治疗肥胖和对肝脏产生直接影响；80 - 90%的NASH患者肥胖或超重，减轻体重可治疗NASH病因；与其他仅能减肥或仅对肝脏有作用的化合物不同，Pemidutide兼具两者优势 [5][6][7] 试验设计与数据情况 - **核心观点**：Phase II试验设计合理，数据有信心 [11][12] - **论据**：试验人群在平均年龄、女性比例、基线肝脏脂肪、F2和F3比例、糖尿病患者数量、非侵入性测试等方面能代表NASH患者；虽未给出具体数据，但可确定这是一个具有代表性的NASH试验 [11][12] 降低安慰剂效应的措施 - **核心观点**：采取的措施可降低安慰剂效应，提高试验达到统计学显著性的机会 [14][15][17] - **论据**：未重新读取活检样本的研究安慰剂反应高达20% - 32%，重新读取的研究安慰剂反应低至7% - 13%；采用三人独立读取活检样本并协商达成一致的方法，以及将所有活检样本打乱后让病理学家读取的方法，可降低安慰剂反应 [14][15][17] 统计方法与数据呈现 - **核心观点**：将提供ITT、完成者分析和插补法三种统计方法的数据，便于与过去的研究进行比较 [20] - **论据**：过去的研究在治疗反应、效果大小和安慰剂效应方面的读数差异很大，使用了不同的统计方法，提供三种方法可让分析师和投资者清晰了解与过去读数的关系 [19][20] 试验结果预期 - **核心观点**：若在体重减轻、NASH缓解和纤维化改善三个终点都达到统计学显著性，该化合物将与其他已公布结果的化合物有很大区别 [26] - **论据**：以往的肠促胰岛素类药物在48 - 72周公布结果，而Pemidutide有望在24周达到类似FGF21s的效果；胰高血糖素对肝脏脂肪减少和纤维化有直接作用，Pemidutide的肝脏脂肪减少效果优于FGF21s，且能提供减肥效果，而FGF21s和Resimitaram都不能 [26][27][28] 纤维化改善终点分析 - **核心观点**：有信心在纤维化改善终点达到统计学显著性，即使未达到也有应对方法 [36][39] - **论据**：Resmitteram和semaglutide未在纤维化改善终点达标，但仍取得成功或有望获批；有48周的非侵入性测试数据，可预测活检结果，且非侵入性测试在预测纤维化改善方面很可靠；Accura数据显示效果随时间增长，预计48周效果约为24周的两倍 [36][38][39] Phase III试验设计 - **核心观点**：Phase III试验设计将考虑医生对速度和早期反应指示的需求，且有机会加快试验进程 [46][47][48] - **论据**：市场研究表明医生将速度等同于疗效，希望使用最有效的药物，并希望有早期反应数据；可利用已有超过500例肥胖患者的暴露数据减少试验负担，还在考虑与FDA讨论创新方法以获得更早的读数 [46][47][48] 融资与战略决策 - **核心观点**：有足够资金启动Phase III项目，对NASH项目倾向自主推进，也开放合作讨论 [50][54][55] - **论据**：第一季度末有1.5亿美元现金，可支持到2026年底，还获得了1亿美元的信贷额度；肥胖市场竞争激烈，价格战可能导致产品价格下降，而NASH是肥胖导致的严重疾病，治疗NASH更有优势 [50][51][54] 拓展适应症 - **核心观点**：Pemidutide在酒精使用障碍（AUD）和酒精性肝病（ALD）方面有治疗潜力，市场机会大 [60][61][65] - **论据**：ALD和NASH的活检结果难以区分，病理生理机制相似，药物可减少肝脏中的有毒脂质，解决炎症问题；GLP - 1s能有效减少对酒精的渴望；AUD是ALD的前身，肥胖和酒精对肝脏疾病的影响相似；美国目前治疗AUD的药物使用率仅约2%，市场未得到充分满足 [60][61][65] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 48周数据除无活检外，与24周数据类似，可提供48周的体重减轻、非侵入性测试等数据，且非侵入性测试可预测纤维化改善情况 [41] - 难以给出具体的效果大小数值，因为数值与数据读取方式相关，将先关注统计学显著性，再与其他药物进行比较 [44] - AUD试验已于上月启动，预计明年8月完成，ALD试验可能在第三季度启动，市场对这两个适应症的需求未得到满足，市场规模大且竞争相对不激烈 [66][67][68]

纪要涉及的行业和公司 - **行业**：肝脏纤维化治疗、NASH（非酒精性脂肪性肝炎）治疗 [3][8][11] - **公司**：Akero Therapeutics (AKRO)、Vaccaro、Amgen、Madrigal、Novo Nordisk、ADNI bio、Boston Pharma、BMS、INTERCEPT、Gilead、eighty nine Bio [1][6][9][40] 纪要提到的核心观点和论据 FGF21药物机制优势 - **双重作用机制**：EFX既能通过抗脂肪变性间接促进肝脏愈合，快速去除肝脏脂肪，比一些GLP药物更有效；又能直接作用于肝星状细胞，抑制新胶原蛋白合成，是直接的抗纤维化药物 [3][4] - **独特时间优势**：在24周内就能看到显著的纤维化反应，而其他机制如tirzepatide和BI药物需一年，semaglutide在ESSENCE研究中终点为72周 [4][5] Afruxifirmin与其他FGF21药物的差异 - **结构修饰**：Amgen对EFX在C端进行重要修饰，增强其与细胞表面共受体beta clopidog的结合，使分子能更好地与细胞表面结合并向FGF受体发出信号 [6][7] - **半衰期和活性**：具有三到四天的半衰期，经过设计有更长的活性 [7] NASH治疗领域的转变 - **Madrigal药物获批的影响**：2024年3月Madrigal的resifera获批，打破了FDA不批准药物、批准需活检、定价不佳、无法良好上市等观点，重置了投资者对该领域的预期 [9][10] Afruxifirman的临床数据意义 - **纤维化改善显著**：96周2B期对称性研究数据显示，39%使用Afruxifirman的患者纤维化有一个或多个阶段改善且NASH未恶化，而安慰剂组为15%，此前从未有药物在该方面显示出统计学显著改善 [11][12] - **改变医学观念**：挑战了肝硬化不可逆的医学教条，对患者和医生意义重大 [13] - **潜在延长生命**：肝硬化患者五年死亡率达50%（无肝移植情况下），从F4到F3阶段的改善可能使患者获得约14年的生命延长 [14][15] 药物疗效与时间关系 - **长期给药更有效**：从对称性研究数据看，给药时间越长，药物疗效越好，从36周到96周，反应率从24%提升到39%；在肝硬化前期患者中，24周时约40%患者纤维化有一个阶段改善，96周时达75% [18][19] 安慰剂率及药物风险 - **安慰剂率情况**：36周时安慰剂率为14%，96周时为15%，高于大型研究中的9 - 10%，但安慰剂率仅增加1%，说明EFX组的风险疗效比强，在完成者分析和ITT分析中均有统计学意义 [21][22] - **安全性风险**：对称性研究中出现的腹水和肝性脑病事件存在疑问，腹水病例可能为偶然发现，不符合FDA对临床肝脏事件的定义；肝性脑病患者情况不典型，可能并非由肝脏失代偿引起 [36][38] 药物组合的合理性 - **机制互补**：GLP - 1药物能去除肝脏脂肪，FGF21药物是直接抗纤维化药物，二者结合可发挥协同作用；FGF21药物还能降低胰岛素抵抗，使胰腺分泌胰岛素的负担减轻 [40][41][42] - **临床研究结果**：在2B期对称性研究的队列D中，GLP - 1药物与fructifirmin联合使用，耐受性无叠加，组合组腹泻略少、恶心略多，90%患者肝脏脂肪正常化，血糖控制和血脂也有改善 [44][45][46] 治疗NASH的方式 - **多模式组合治疗**：NASH发病机制由多种途径驱动，患者有糖尿病、肥胖、血脂异常等多种问题，预计治疗将采用多模式组合方法 [48][49] 药物市场相关因素 - **市场区分因素**：FGF21药物市场区分关键在于积累更多数据，为医生和患者提供更多信息；参考糖尿病领域，多种机制的药物可共同成功 [52] - **药物使用推广**：francifirmin可能先由肝病专家使用，随着数据增多，肝硬化前期患者可能会有胃肠或内分泌科医生使用，最终推广到家庭医生或内科医生 [54][55] - **支付方态度**：随着治疗手段增加，支付方可能要求患者进行非侵入性随访，以评估治疗进展，才会继续支持治疗 [57] 研究进展和时间线 - **Synchrony real world**：已在2025年1月完成首例患者入组，预计2026年上半年52周非侵入性研究结果读出 [58] - **Synchrony histology**：F2 - F3活检驱动研究，尚未完全入组，预计2027年上半年活检终点结果读出 [58][59] - **Synchrony outcomes**：F4代偿性肝硬化活检研究，2024年9月开始入组，未给出相关指引 [59] 其他重要但可能被忽略的内容 - **数据发布情况**：96周2B期对称性研究数据于2025年1月公布，相关研究于周五发表在《新英格兰医学杂志》 [11][14] - **会议反馈**：在EASL会议上首次展示完整数据集，科学界反应积极，医生们对能为患者提供有效治疗感到鼓舞和有动力 [23][24][25] - **监管途径**：肝硬化前期患者的监管途径较清晰，预计2027年上半年提交Synchrony histology结果，可能有加速批准途径；肝硬化患者的监管途径较模糊，有两家公司（Akero Therapeutics和eighty nine Bio）进行两年组织学终点的3期研究 [33][34]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度末，公司现金、现金等价物和短期投资为1.5亿美元，而2024年末为1.32亿美元，现金余额增加与第一季度通过ATM设施进行的股权销售总额3500万美元有关 [22] - 2025年第一季度研发费用为1580万美元，2024年同期为2150万美元，第一季度研发费用中包括920万美元与pemidutide开发相关的直接成本 [22] - 2025年第一季度G&A费用为600万美元，2024年同期为530万美元，增加主要与非现金股票薪酬和其他劳动相关费用增加50万美元有关 [23] - 2025年第一季度净亏损为1960万美元，每股亏损0.26美元，2024年第一季度净亏损为2440万美元，每股亏损0.34美元 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 NASH项目 - IMPACT 2b期试验共招募212名经活检确诊为F2F3 NASH的参与者，提高了研究效力，双主要终点是24周时MAASH缓解或纤维化改善，还计划提供关键次要终点数据，包括体重减轻、纤维化非侵入性测试、肝脏脂肪减少和血清脂质等 [12] - 目前处于重新读取活检的最后阶段，基线患者人口统计学和特征与预期一致，接近其他NASH研究，为使组织学读数更可靠，所有受试者的基线和治疗结束活检都由三名病理学家独立盲读，并采用模态评分法 [14] 酒精使用障碍（AUD）和酒精性肝病（ALD）项目 - 公司计划分别在第二季度和第三季度启动AUD和ALD的2期试验，AUD 2期试验将在约100名患者中评估pempaglutide与安慰剂，为期24周，主要疗效终点是患者报告的重度饮酒天数变化，关键次要终点包括酒精摄入量变化和体重减轻 [16] - ALD 2期试验将在约100名患者中评估pemphedutide与安慰剂，为期48周，关键终点是通过FibroScan测量的肝脏硬度变化，关键次要终点包括酒精摄入量变化和体重减轻 [17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司对即将公布的IMPACT 2b期试验结果充满信心，若成功，pemdidutide将成为唯一在24周治疗时在NASH终点上达到统计学意义的肠促胰岛素，也是首个在早期将这些效果与有临床意义的体重减轻相结合的疗法，有望为NASH治疗提供完整解决方案 [8] - 公司与Hercules Capital达成高达1亿美元的信贷安排，以增强资产负债表实力，为pemidutide的持续开发提供灵活性 [9] - 公司在近期的研发日活动中公布了在AUD和ALD进行2期试验的计划，若成功，pemidutide有潜力改变这两种疾病的治疗模式，公司致力于将pemidutide确立为多种纤维化肝病及其主要病因的潜在基础治疗方法 [9][10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2025年将是变革性的一年，随着即将公布的MATCH数据和AED及ALD 2期试验的启动，公司进入令人兴奋的时期 [24] 其他重要信息 - 公司预计在第二季度公布IMPACT 2b期试验的顶线数据，同时继续对患者进行48周的治疗，以评估对NASH活检终点的影响和额外的体重减轻 [13] - 公司计划在今年第四季度与FDA举行2期结束会议，以便在2026年初启动NASH的注册项目 [15] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：IMPACT 2b期试验中F2和F3的分布情况以及该阶段人群基线特征与其他成功2b期试验的代表性如何？ - 公司处于重新读取活检的最后阶段，无法提供精确数字，但表示患者年龄、女性比例、F2和F3分布、糖尿病患者比例、FibroSkin评分、ELF、基线肝脏脂肪含量和ALT水平等与其他研究相似 [28] 问题2：pemidutide在NASH肥胖人群中的理想适用人群以及合作机会的考虑？ - 公司认为pemidutide结合了对肝脏的直接作用和体重减轻，将肥胖作为重要次要终点，有助于确定最受益的患者人群，公司目标是尽快推进pemidutide的3期开发，在此过程中对合作持开放态度，但合作不是推进3期开发的关键因素 [30][32] 问题3：试验中的停药情况、数据处理方式以及重读结果的损失如何考虑？ - 公司无法提供停药的具体数字，但对目前的数据表示满意，试验进展顺利，停药处理方式有多种，公司目标是在数据公布时提供所有相关信息，重读结果与预期相符 [36][38] 问题4：该研究中体重减轻的重要性以及如何进行基准比较？ - 体重减轻在治疗NASH患者中非常重要，公司认为pemidutide在24周时的体重减轻效果与司美格鲁肽相似，但会与FGF21类化合物区分开来，公司还将在年底公布48周的体重减轻数据和非侵入性测试结果 [40][44] 问题5：3期试验是否考虑采用更高剂量以及更早的6个月终点？ - 公司强烈考虑在3期试验中采用2.4毫克剂量，以获得更好的体重减轻效果，同时也在考虑在6个月和12个月进行两次数据读取，这既可以显示更早的NASH效果，也可以提前6个月公布试验结果，公司将与FDA讨论这些方案 [47][48] 问题6：IMPACT试验中哪个终点更难达到以及ESOL数据中NASH缓解指数与纤维化改善的相关性如何？ - 历史上纤维化改善终点比NASH缓解终点更难达到，但公司认为基于多种因素，试验有望同时达到两个终点，NASH缓解指数结合了肝脏脂肪减少、ALT水平变化和基线AST水平，具有很高的预测性，公司最高剂量组超过90%的患者将达到NASH缓解 [54][56] 问题7：若成功实现6个月的纤维化反应，是否有途径缩短开发时间表，FDA对此的接受度如何，与FDA的互动有何变化？ - 公司认为有机会缩短开发路径，如在6个月和12个月进行数据读取，结合快速的入组速度，有望加速时间表，FDA对生物标志物的接受度在增加，但最终仍需符合法律标准，公司预计活检终点仍将用于疗效评估，生物标志物数据将有助于预测和建模，公司与FDA的互动未发生有意义的变化 [64][70] 问题8：与FDA进行2期结束会议时是否会讨论NASH F4肝硬化，相关计划和时间表如何，以及Hercules信贷安排对资金跑道的影响？ - 公司对F4肝硬化非常感兴趣，计划在与FDA的会议中讨论，已制定F4试验方案，若成功，pemidutide有望成为从F0到F4的完整解决方案，Hercules信贷安排分为四个部分，第一部分本周将提供1500万美元资金，目前的现金状况可支持到2026年第三季度，若全部提取可选资金，资金跑道可再延长一年 [77][80][81] 问题9：安慰剂在纤维化和NASH缓解终点的预期反应范围，基线女性与男性比例和体重与之前1b期MAPFIL研究的比较，以及下个月顶线发布可能包括的次要终点，24周和48周应关注的非侵入性测试，pemidutide对骨骼和肌肉健康的影响？ - 安慰剂反应范围较广，在重新读取活检的试验中，纤维化改善的安慰剂反应在7% - 13%之间，公司希望将安慰剂反应控制在该范围内，目前无法提供基线特征的具体数字，但认为与其他试验和目标相似，公司将公布的主要终点为NASH缓解或纤维化改善，关键次要终点包括体重减轻、肝脏脂肪减少、非侵入性测试变化、MRI PDFF肝脏脂肪减少、不良事件、停药情况和研究人口统计学等，公司未观察到pemidutide对骨骼健康有不良影响，且在保留瘦体重方面有领先效果 [87][88][92][96] 问题10：pemidutide在肝脏脂肪和组织学变化速度上与其他药物的差异，以及24周和48周生物标志物反应的变化？ - 公司认为pemidutide不仅是最有效的药物，也是起效最快的药物，在24周、12周甚至6周就有显著的肝脏脂肪减少和组织学变化，与cerdulutide相比，pemidutide含有更多的胰高血糖素，肝脏脂肪减少更多、更快，生物标志物反应在24周和48周之间会增强 [102][103][105] 问题11：肥胖和NASH临床站点与AUD和ALD潜在站点的重叠情况？ - 公司表示由于这些疾病的潜在共同特征是肥胖，许多站点专门从事该领域，因此会有一定重叠，但无法提供具体百分比 [111]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：肥胖代谢、肝脏疾病治疗行业 - 公司：Altimmune（ALT） 纪要提到的核心观点和论据 公司研发方向 - 核心观点：公司正在开发用于多种适应症的GLP - 1 胰高血糖素双重激动剂pembidutide，目标是利用其双重机制，在肝脏产生直接效益并实现减肥效果 [7] - 论据：公司正在为NASH开发该药物，80%的NASH患者有肥胖问题，需要既能直接作用于肝脏又能实现减肥的药物 [8] 行业对胰高血糖素关注度回升原因 - 核心观点：肥胖代谢领域不仅关注减肥，还重视共病治疗，多激动剂机制受关注，且胰高血糖素在肝脏和血清脂质等方面有积极作用，是一种心血管代谢药物，能改善患者整体健康 [12][14] - 论据：GLP - 1受体在肝脏中不存在，而肝脏富含胰高血糖素受体，越来越多数据显示胰高血糖素在肝脏和血清脂质方面有益 [13][14] pembidutide在血糖控制方面的优势 - 核心观点：pembidutide设计为血糖中性，能在维持血糖控制的同时最大化胰高血糖素的效果 [18] - 论据：多项研究表明长期给予胰高血糖素可使血糖下降，公司在去年11月与FDA的会议中，FDA确认公司在肥胖二期研究中维持了血糖控制 [16][18] pembidutide已产生的数据优势 - 核心观点：pembidutide有良好的安全性和有效性数据 [22] - 论据： - 安全性：超过700名受试者接触过pembidutide，FDA确认其安全性，无心律失常失衡或增加情况，无重大不良心血管事件 [22][23] - 有效性：在肥胖二期研究中48周实现15.6%的体重减轻；使LDL胆固醇降低20%，FDA认可其与他汀类药物的协同作用；在MAZZLE D研究中24周肝脏脂肪减少76%，在肥胖人群中保留瘦体重效果领先 [24][25][26] IMPACT研究设计优势 - 核心观点：IMPACT研究设计合理，有较高成功概率 [27] - 论据： - 样本量：研究设计有190名受试者，比其他成功读出结果的二期研究患者更多 - 偏倚控制：重新读取所有活检样本，消除活检读取偏倚，将安慰剂反应率从20 - 30%控制到7 - 12%，增加统计显著性机会 [29][30] pembidutide在NASH治疗中的优势 - 核心观点：pembidutide能结合肝脏直接作用和减肥效果，是治疗NASH的理想药物 [36] - 论据：80 - 90%的NASH患者因超重和肥胖患病，该药物能治疗疾病病因和疾病本身，且能在24周实现纤维化改善和有意义的体重减轻，效果会随时间增长 [36][39] pembidutide的耐受性优势 - 核心观点：pembidutide在NASH患者中有良好的耐受性 [49] - 论据：NASH患者比其他人群更能耐受不良事件，糖尿病研究中12周无不良事件停药情况，1.8毫克剂量无患者报告恶心或呕吐 [49][50] 公司药物的市场前景 - 核心观点：pembidutide在NASH治疗市场有良好前景 [60] - 论据：Resdevra的上市表明仅GLP - 1或肠促胰岛素不能满足NASH市场需求，需要肝脏直接作用药物，pembidutide结合肝脏直接作用和减肥效果，是完整解决方案 [60][62] 公司其他适应症研发 - 核心观点：公司计划将pembidutide用于酒精性肝病（ALD）和酒精使用障碍（AUD）治疗，目标是占据脂肪肝治疗领域 [63] - 论据：GLP - 1可抑制酒精渴望，AUD会进展为ALD，该药物能减少渴望并治愈炎症和ALT升高，MAASH和ALD占美国肝脏移植的大部分 [63][64][65] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司CMO Scott Roberts将于明年2月离职 [1] - IMPACT研究不包括F1患者，F2和F3患者大致各占一半，这降低了三期研究风险 [47] - 公司在研究中允许因不耐受降低剂量以留在试验中，这将增加药物良好的耐受性表现 [51] - 公司将在本季度公布IMPACT研究数据，包括主要终点（NASH缓解或纤维化改善）、关键次要终点（体重减轻、肝脏脂肪变化等）、不良事件、停药情况、人口统计学和血糖控制等信息 [56][58] - 2024年底公司现金约1.32亿美元，足以支持包括两个新适应症在内的所有里程碑至明年下半年 [68]