**涉及的公司与行业** * 公司为Revolution Medicines (NasdaqGS: RVMD) 专注于开发RAS(ON)抑制剂 [1] * 行业为生物制药 核心领域是肿瘤治疗 特别是胰腺癌和非小细胞肺癌等RAS驱动型癌症 [1][25] **核心产品管线与临床试验进展** * **Daraxonrasib (RAS多抑制剂) 在胰腺癌的进展** * 关键注册研究RESOLUTE 302 (二线胰腺癌) 接近完成入组 主要终点为总生存期 分析由预设的OS事件数触发 [1][4][8] * 试验采用分层测试策略 首先在G12突变亚组(占85%)分析 若达到统计学显著性 则分析包括所有RAS突变及野生型的更广泛人群 [5][6] * 计划在2025年内启动一线胰腺癌研究RESOLUTE 303 为三臂试验(标准化疗 daraxonrasib单药 daraxonrasib联合化疗) 患者有三分之二机会进入含daraxonrasib组 [11][14][15] * 在可切除胰腺癌的辅助治疗研究中 患者术后随机接受daraxonrasib单药或观察 主要终点为无病生存期 [20][22][23] * **Daraxonrasib 在非小细胞肺癌的进展** * RESOLVE 301研究(二线NSCLC)按计划入组 针对所有RAS突变(约占NSCLC的30%) 而当前靶向药仅覆盖G12C突变(占RAS驱动型的12%) [25][26] * 计划在一线NSCLC开展daraxonrasib联合化疗(铂类双药)和帕博利珠单抗的注册研究 采取广谱策略 [27][31] * **突变选择性抑制剂的发展策略** * **Elironrasib (G12C ON抑制剂)** 在既往接受过RAS(OFF)抑制剂治疗后进展的患者中 单药显示超过40%的缓解率和超过6个月的无进展生存期 [34] * **Zoldonrasib (G12D ON抑制剂)** 是唯一靶向天冬氨酸的共价抑制剂 安全性佳 可能与化疗或daraxonrasib联合用于一线胰腺癌 [36][39][40][41][42] **监管审评与市场定位** * Daraxonrasib在胰腺癌领域获得突破性疗法认定、孤儿药认定以及专员优先审评券 有望在NDA提交接受后加速至1-2个月内完成审评 [9] * 公司强调为患者提供多种治疗选择(如单药或联合)的重要性 让医生和患者根据具体情况(如年龄、身体状况)选择方案 [17][18] * 在竞争激烈的领域(如肺癌) 公司计划以能最大程度改善患者预后的差异化数据进入市场 [35] **关键数据与生物学依据** * **疗效数据** 在一线胰腺癌患者中 daraxonrasib单药客观缓解率约47% 联合吉西他滨组约55% 均超过标准化疗的历史基准 [13] * **生物学依据** 胰腺癌是RAS成瘾性癌症 无论治疗线数 使用有效的RAS抑制剂具有说服力 [14] * **患者人群** 可切除胰腺癌患者术后即使接受化疗 仍有约80%会复发转移 仅约20%获得长期 durability [21]

Revolution Medicines (RVMD) 胰腺癌治疗进展电话会议纪要分析 涉及的行业和公司 * 行业：生物制药行业 专注于肿瘤靶向治疗 特别是RAS驱动癌症[4] * 公司：Revolution Medicines (NasdaqGS: RVMD) 一家致力于发现、开发和提供创新靶向药物的公司[4] 核心观点和论据 胰腺癌未满足的医疗需求与当前治疗现状 * 胰腺导管腺癌（PDAC）是美国癌症死亡的第三大原因 每年约有56,000名患者被诊断 医疗需求巨大[6][7] * 超过90%的PDAC肿瘤携带RAS驱动突变 是RAS成瘾性最强的癌症之一[6] * 大多数患者被诊断为转移性疾病 当前标准治疗是细胞毒性化疗 但疗效有限 五年生存率仅为3%[7] * 一线化疗（5-FU或吉西他滨方案）的客观缓解率（ORR）约为30% 疾病控制率（DCR）约为60% 中位无进展生存期（PFS）上限为7-8个月 中位总生存期（OS）上限为11.7个月[10][11] * 化疗耐受性差 3级或以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率约为70% 剂量减少和停药率分别约为50%和25%[11][12] 公司核心产品Diraxonrasib的作用机制与优势 * Diraxonrasib是一种 groundbreaking RAS-on多选择性三复合物抑制剂 旨在抑制所有或几乎所有致癌RAS变体 包括野生型RAS[12] * 临床前研究表明 其在包括胰腺癌在内的多种癌症模型中显示出深度且持久的单药和联合活性[13] * FDA已授予Diraxonrasib用于治疗既往接受过治疗的携带KRAS G12突变的转移性胰腺癌的突破性疗法认定[13] Diraxonrasib单药治疗的最新临床数据 * **二线治疗数据（长期随访）**：在既往接受过一线系统治疗的患者中（中位随访约17个月） RAS G12X突变患者的ORR为35% 所有RAS突变患者的ORR为29% 所有缓解均得到确认 RAS G12X和所有RAS突变患者的DCR分别为92%和95%[17][18] * **二线治疗生存数据**：中位PFS超过8个月 超过80%的患者在3个月时无进展 超过60%在6个月时无进展 中位OS在RAS G12X组为13.1个月 在所有RAS突变组为15.6个月 6个月和12个月生存率分别超过90%和50%[19][20] * **一线治疗数据（新披露）**：在40名初治患者中 Diraxonrasib 300mg每日一次的安全性特征与二线治疗一致 约三分之一患者出现3级TRAE 无4级或5级TRAE[21][22] * **一线治疗疗效**：在38名可评估患者中 ORR达到47% DCR达到89% 显示出在一线治疗中的高活性[26][27] Diraxonrasib与化疗联合治疗的策略与数据 * **联合化疗 rationale**：由于一线到二线的 attrition 很高 且多数患者无法接受二线化疗 医生倾向于一线联合方案以确保患者能从两种治疗中获益 同时克服肿瘤异质性[28][29] * **选择GMP方案原因**：GMP（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）是全球使用的一线标准护理 其安全性和耐受性特征意味着比FOLFIRINOX有更多患者符合条件 且两种方案的临床结果客观上非常相似[29][30] * **临床前联合数据**：临床前研究表明 Diraxonrasib单药优于GMP 而Diraxonrasib联合GMP能进一步加深和维持肿瘤消退 并显著延长PFS[30][31] * **剂量与方案选择**：联合治疗中选择Diraxonrasib 200mg每日一次 GMP采用第1、15天给药的全剂量方案（28天周期） 以优化风险效益并改善安全性、耐受性和患者便利性[32][35] * **联合治疗安全性**：联合方案的TRAE是各药物特征的叠加 未出现新的安全信号 联合3级或以上TRAE发生率接近60% 关键重叠毒性腹泻的3级发生率为13% 无4级或5级相关腹泻[36] * **联合治疗初步疗效**：在31名患者中 ORR达到55% DCR达到90% 显示出深度和持续的肿瘤消退[38][39] 未来开发计划与临床试验设计 * 公司计划启动一线转移性PDAC的关键性试验RAASILUTE-303 一项三臂随机III期研究 计划招募约900名患者 无论RAS状态如何[40] * 试验三臂：Diraxonrasib 300mg每日一次单药治疗；Diraxonrasib 200mg每日一次联合全剂量GMP（第1、15天）化疗完成后过渡至Diraxonrasib 300mg每日一次；全剂量GMP对照组[41][42] * 主要终点为PFS和OS 每个研究组将与对照组进行独立比较[42] * 公司正在推进广泛的后期全球开发项目 计划今年在PDAC的不同治疗线中启动三项III期临床试验：二线转移性PDAC的RESOLUTE-302（预计2026年数据读出）、一线转移性PDAC的RESOLUTE-303（预计Q4启动）、可切除PDAC辅助治疗的RESOLUTE-304（预计Q4启动）[48][49] 其他重要内容 * 公司也评估了Diraxonrasib与FOLFIRINOX的联合 观察到强大的抗肿瘤活性 但考虑到FOLFIRINOX毒性更广（尤其是胃肠道毒性） 对患者基线状态要求更高（限制其用于不到一半的转移性胰腺癌患者） 且GMP在日本和某些欧洲国家使用最广泛 因此选择开发Diraxonrasib联合GMP作为全球改变标准护理的努力[44] * 与FOLFIRINOX的潜在联合计划保留给公司的突变选择性抑制剂（如zodonrasib）[45] * 医生教育对于RAS抑制在社区医院的前线应用很重要 公司正通过医学事务组织积极参与教育 数据获批后将更容易推广[104][107] * 对于联合治疗组中从化疗过渡到Diraxonrasib单药的 rationale 在于相信RAS是主要的驱动因素 化疗的益处主要在前4-6个周期实现 之后维持化疗获益减少且多数患者会减量或停药 而持续使用Diraxonrasib能最大化RAS抑制并实现长期获益 同时提高生活质量[80][82][84] * 一线单药治疗的中位缓解持续时间（DoR）数据尚未成熟 未在此次披露[87]

As filed with the Securities and Exchange Commission on August 9, 2024. Registration No. 333-272623 UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 AMENDMENT NO. 4 TO FORM S-1 REGISTRATION STATEMENT UNDER THE SECURITIES ACT OF 1933 Qualigen Therapeutics, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in Its Charter) (State or Other Jurisdiction of Incorporation or Organization) Delaware 2834 26-3474527 (Primary Standard Industrial Classification Code Number) (I.R.S. Employer Identificat ...