研究背景与致病机制 - 单基因诊断的神经发育障碍主要通过单倍体不足机制致病 即一个基因的两个拷贝中仅有一个保持功能[3] - SCN2A基因单倍体不足是神经发育障碍最常见病因之一 常表现为自闭症、智力残疾 部分患儿伴发难治性癫痫[3] CRISPRa技术原理 - CRISPR激活技术使用切割活性丧失的dCas9与转录激活蛋白融合 实现对特定基因的激活并增加基因表达水平[5] - 该技术保留Cas9结合DNA能力但不切割DNA双链 通过gRNA靶向结合目标DNA序列[5] 动物模型研究结果 - 在相当于人类10岁的青春期小鼠模型中 CRISPRa技术成功恢复大脑中SCN2A水平并逆转神经发育障碍[3][6] - 腺相关病毒递送的CRISPRa矫正了新皮质锥体细胞的内在缺陷和突触缺陷 这是导致神经发育障碍的主要细胞类型[6] - 全身系统性递送的CRISPRa使Scn2a+/−小鼠模型对抗化学诱导的癫痫发作[7] 人类细胞验证 - AAV-CRISPRa治疗挽救了SCN2A单倍体不足的人类干细胞来源神经元的兴奋性异常[7] 治疗潜力与商业应用 - 研究证明即使在青春期阶段进行干预仍可改善神经发育表型[8] - 大脑解剖结构完好但神经元突触无法成熟 提高SCN2A水平可使突触恢复正常并预防癫痫发作[8] - Regel Therapeutics公司已从加州大学旧金山分校获得该技术授权 用于开发治疗SCN2A单倍体不足的疗法[8]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 卡纳万病 （ Canavan disease ） 是一种罕见的、致命的、遗传性的神经退行性疾病，通常在 3-6 个月时开始出现症状，随着疾病的进行，会出现严重的身体和 智力残疾。 该疾病属于脑白质营养不良，其特点是大脑"白质" （神经纤维） 因髓鞘的缺失而出现海绵状或空泡化变性，导致神经功能迅速恶化。该疾病由 ASPA 基因突变 引起，该基因编码天冬氨酰基酶，该酶的缺失，会导致 N-乙酰天冬氨酸 （NAA） 在大脑中异常累积。而高水平的 NAA 会对大脑白质的髓鞘产生毒性作用，阻 碍其正常发育并导致其破坏。 2025 年 9 月 16 日， 罗文-维特鲁健康医学与 生命科学学院和 Myrtelle 公司的研究人员合作， 在 Nature Medicine 期刊发表了题为： Oligodendrocyte- targeted adeno-associated virus gene therapy for Canavan disease in children: a phase 1/2 trial 的研究论文。 这项 1/2 期临床试验的中期数据表明， 靶向 少突胶质细胞的 ...

核心观点 - 欧洲药品管理局人用药品委员会认可OCU410ST单次美国临床试验作为欧盟上市许可申请依据 显著加速基因疗法OCU410ST用于斯塔加特病的监管审批进程[1][3] 监管进展 - CHMP基于Phase 1试验安全性和耐受性数据认可单中心试验设计 包括病灶生长速度降低48%和BCVA显著改善2行/9个字母(p=0.031)[1][2] - 该意见将显著减少欧盟上市授权所需时间和成本 与近期获得的罕见儿科疾病认定(5月)、IND批准(6月)和首例患者给药(7月)形成里程碑组合[3] - 公司计划2026年第一季度完成患者招募 2027年上半年提交生物制剂许可申请 符合三年内提交三个BLA的目标[3] 临床试验设计 - Phase 2/3试验采用适应性设计 计划招募51名斯塔加特病患者 其中34名接受单次视网膜下注射OCU410ST(200μL浓度1.5×10¹¹ vg/mL) 17名作为未治疗对照组[2] - 试验包含对24名受试者(16名治疗组/8名对照组)的8个月盲态中期分析 主要终点为萎缩性病灶尺寸减少 关键次要终点包括BCVA和低亮度视敏度改善[2] - 一年随访数据将同时支持美国BLA和欧盟MAA申请[2] 产品机制与市场 - OCU410ST采用AAV载体递送RORA基因 通过核激素受体调节斯塔加特病相关病理生理通路 包括脂褐素形成、氧化应激和炎症反应[4] - 该疗法瞄准欧美约10万名斯塔加特病患者群体 目前该疾病尚无获批治疗方案 属于遗传性黄斑变性的最常见形式[3][5][6] 公司背景 - Ocugen专注于开发基因疗法治疗重大眼盲疾病 其修饰基因治疗平台采用基因不可知论方法 有望解决大规模患者群体的未满足医疗需求[7]

核心观点 - TSHA-102基因疗法在Rett综合征治疗中展现出100%应答率且安全性良好 关键监管里程碑达成并启动关键试验 公司通过2.3亿美元融资将现金储备延长至2028年 [1][3][5] 临床进展与试验设计 - REVEAL关键试验已启动中心激活 采用单臂开放标签设计 患者将作为自身对照 计划招募15名6至22岁女性患者 使用高剂量TSHA-102(1x10^15 vg)通过腰椎鞘内注射给药 [1][4][5] - 主要终点为获得/恢复≥1个发育里程碑（共28个定义里程碑） 基于约1100名患者自然史分析显示自发改善概率<6.7% 独立盲态中心评审将根据视频记录评估里程碑达成 [5] - 12个月主要分析和6个月中期分析计划已制定 此前10名患者数据显示100%应答率表明试验具备充分效力 [5] - 针对2-6岁患者群体 已与FDA达成书面共识 将通过安全性重点研究 extrapolate关键试验疗效数据 [5] 安全性及疗效数据 - 截至2025年8月数据截点 12名患者（8名高剂量+4名低剂量）中未出现治疗相关严重不良事件或剂量限制性毒性 耐受性良好 [1][5] - REVEAL 1/2期试验A部分数据显示100%患者达到主要终点 所有儿科/青少年/成人患者均实现发育里程碑获得或恢复 关键次要终点也显示改善 [1][3][5] - 在2025年IRSF科学会议上发表三项口头报告 涵盖临床数据、护理人员研究支持主要终点 以及非人灵长类动物中AAV9载体广泛生物分布临床前数据 [5] 财务表现 - 2025年第二季度研发支出2010万美元 同比增加500万美元 主要源于BLA enabling生产计划及临床试验活动 [5][6] - 行政管理费用860万美元 同比增加130万美元 主要因法律和专业费用增加 [6] - 净亏损2690万美元 每股亏损0.09美元 与去年同期基本持平 [7] - 现金及等价物3.128亿美元 包含2025年5月2.3亿美元后续公开发行融资 预计现金可支撑运营至2028年 [5][8] 监管与商业进展 - 获得加拿大卫生部无异议函及FDA反馈后启动关键试验中心激活 预计2025年第四季度开始患者入组 [1][3] - TSHA-102已获得FDA再生医学先进疗法、快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病认定 以及欧盟孤儿药认定 [10] - 公司计划在2025年第四季度报告REVEAL试验A部分新的补充临床数据 [1][5] 疾病背景与市场机会 - Rett综合征是由MECP2基因突变引起的罕见神经发育障碍 美国/欧盟/英国患者规模约1.5-2万人 目前尚无针对遗传根源的疾病修饰疗法 [11][12] - 疾病特征包括沟通能力丧失、发育倒退、运动呼吸障碍、癫痫和智力残疾 主要影响女性 [11]

融资交易 - 公司与Janus Henderson Investors达成证券购买协议，以每股1美元的价格直接发行2000万股普通股及2000万份认股权证[1] - 认股权证行权价为每股1.5美元，立即生效且有效期两年，当公司股票30日成交量加权平均价超过2.5美元时可被赎回[1] - Noble Capital Markets担任此次发行的独家配售代理[2] 资金规模与用途 - 预计融资总额2000万美元（扣除费用前），若认股权证全额行权可额外获得3000万美元[3] - 交易预计于2025年8月11日完成，需满足常规交割条件[3] - 本次发行基于2024年5月1日生效的S-3表格 shelf注册声明（SEC文件号333-278774）[3] 公司业务定位 - 专注于基因疗法治疗 blindness diseases 的生物技术公司，采用突破性修饰基因治疗平台[5] - 该平台通过基因非依赖性方法解决多基因网络失衡导致的复杂疾病，区别于传统基因治疗和基因编辑技术[5] - 当前研发管线涵盖遗传性视网膜疾病（如视网膜色素变性、Stargardt病）及地理萎缩（晚期干性年龄相关性黄斑变性）[5]

临床试验进展 - TN-201基因疗法针对MYBPC3相关肥厚型心肌病(HCM)的MyPEAK-1 1b/2期试验已完成第1和第2队列患者入组 剂量为6E13 vg/kg的第2队列3名患者已完成给药[1][4] - 独立数据安全监测委员会(DSMB)评估TN-201安全性后 批准在3E13或6E13 vg/kg剂量水平开展扩展队列入组 公司计划选择6E13 vg/kg剂量进行扩展[4] - TN-401基因疗法针对PKP2相关致心律失常性右室心肌病(ARVC)的RIDGE-1 1b期试验已完成3E13 vg/kg剂量第1队列入组 DSMB建议开展6E13 vg/kg剂量递增并扩大3E13剂量组 目前第2队列首名患者已完成6E13剂量给药[1][4][8] 临床数据表现 - TN-201在3E13剂量组3名患者中显示强劲的转导和RNA表达水平 RNA和蛋白水平随时间持续提升 所有基线病情严重的患者均达到NYHA I级标准 其中2名患者心肌肥厚指标改善[4] - TN-401相关RIDGE自然病史研究显示83%成年患者每日室性早搏超过500次 49%有室性心动过速病史 患者普遍存在PKP2突变导致的进行性结构改变[8] - 两项基因疗法的关键临床数据计划在2025年第四季度公布 包括TN-201第2队列初步数据和第1队列更新 TN-401第1队列安全性和活检结果[1][3][8] 研发管线与学术活动 - 公司拥有整合的基因治疗技术平台 包括衣壳工程设计和AAV基因疗法制造能力 相关研究成果已在2025年美国基因治疗学会年会上展示[5] - MyClimb儿科自然病史研究全球29个中心入组超200名MYBPC3-HCM患儿 相关摘要被2025年欧洲心脏病学会年会接收[4] - 计划于2025年8月19日举办"心脏基因治疗蛋白表达测量"线上专家研讨会 邀请佛蒙特大学质谱蛋白质组学专家参与讨论[9] 财务状况 - 截至2025年6月30日 公司现金及等价物为7170万美元 预计资金可支持运营至2026年下半年[9][14] - 2025年第二季度研发支出1740万美元 同比减少23% 行政支出670万美元 同比减少18%[9][13] - 季度净亏损2330万美元(每股亏损0.14美元) 较2024年同期2940万美元亏损有所收窄[9][13]

公司财务与活动 - 公司将于2025年8月12日美国东部时间上午8:30公布2025年第二季度财务业绩并举行企业更新电话会议和网络直播 [1] - 电话会议可通过免费电话877-407-0792或国际电话201-689-8263接入 会议ID为13754869 网络直播链接为https://ir.tayshagtx.com/news-events/events-presentations [2] 公司业务与研发 - 公司是一家临床阶段生物技术公司 专注于开发基于腺相关病毒(AAV)的中枢神经系统严重单基因疾病基因疗法 [2] - 主要临床项目TSHA-102针对Rett综合征开发 这是一种罕见神经发育障碍 目前尚无针对疾病遗传根源的获批疗法 [2] - 公司致力于开发变革性药物 以解决严重未满足的医疗需求 显著改善患者及其护理人员的生活 [2] - 公司管理团队在基因疗法开发和商业化方面拥有丰富经验 利用其制造工艺和临床及商业验证的AAV9衣壳 加速从实验室到临床的治疗转化 [2] 公司联系方式 - 公司投资者关系联系人为企业传播与投资者关系高级总监Hayleigh Collins 邮箱hcollins@tayshagtx.com [3] - 媒体联系人为Inizio Evoke的Carolyn Hawley 邮箱carolyn.hawley@inizioevoke.com [3]

财务数据和关键指标变化 - 截至2025年6月30日，公司现金、现金等价物及受限现金总额为2730万美元，较2024年12月31日的5880万美元减少3150万美元 [23] - 普通股流通股数量为2.922亿股 [23] - 2025年第二季度总运营费用为1520万美元，其中研发费用840万美元，一般及行政费用680万美元 [23] - 2024年同期总运营费用为1660万美元，其中研发费用890万美元，一般及行政费用770万美元 [23] - 研发费用同比下降5.6%，一般及行政费用同比下降11.7% [23] 各条业务线数据和关键指标变化 - OCU400治疗视网膜色素变性(RP)的III期Limelight临床试验正在美国和加拿大招募患者，计划2026年提交BLA和MAA申请 [9] - OCU410ST治疗Stargardt病获得罕见儿科疾病认定(RPDD)，II/III期Guardian 3关键验证试验已完成首例患者给药 [9] - OCU410ST和OCU410的I期12个月初步数据积极，显示良好的安全性和有效性，改善结构和功能结果 [10] - OCU410治疗干性年龄相关性黄斑变性(GA)的I期数据显示，单次视网膜下注射后12个月，治疗眼病变生长速度比未治疗眼慢23% [15] - 31名受试者的6个月中期分析显示，治疗眼病变生长减少27%，视网膜组织保存效果优于目前批准的每月和每两月注射疗法 [15] - 计划2026年提供OCU410的II期完整12个月数据，并启动III期试验 [15] 各个市场数据和关键指标变化 - OCU400获得FDA再生医学先进疗法认定和孤儿药认定，EMA孤儿药认定和先进治疗药物分类 [10] - EMA同意基于当前研究设计和统计分析计划，通过集中程序提交OCU400的MAA申请 [10] - 与韩国知名制药企业签署具有约束力的条款清单，授予OCU400在韩国的独家权利，预计9月完成最终协议 [16] - 正在探索OCU400及其他基因治疗候选药物的战略合作伙伴机会 [16] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目标是未来三年提交三个生物制剂许可申请和市场授权申请 [7] - OCU400采用新型基因无关作用机制，可解决100多种RP相关突变，而传统基因疗法需要开发100多种产品 [11] - 目前唯一获批的RP基因疗法仅针对RPE65基因，占RP患者群体的1-2%，约29.8万美欧患者无获批治疗方案 [11] - OCU410提供更全面的单次治疗方法，调节疾病进展的所有四种途径(脂质代谢、炎症、氧化应激和补体系统) [15] - 分拆Neocart成立OrthoCelix，与Charisma Therapeutics进行反向合并，创建纳斯达克上市的晚期临床阶段再生细胞治疗公司 [17] - OrthoCelix计划获得2500万美元私募融资，估值1.35亿美元，预计启动III期NeoCart临床试验后估值有显著增长机会 [18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 监管机构对为无获批疗法患者提供治疗选择有明确紧迫感 [13] - 启动II/III期注册试验可能加速OCU410SD临床开发2-3年，比原计划更早为急需患者提供创新基因疗法 [13] - 数据安全监测委员会(DSMB)近期召开会议，报告无与OCU400相关的严重不良事件，建议按计划继续研究给药 [12] - 公司不断探索战略和股东友好机会以增加营运资金，继续寻求推动长期战略的战略合作伙伴关系 [24] 其他重要信息 - 董事会新增Blaise Coleman和Satish Chandra博士，分别带来财务专业知识和30年领导经验 [19] - 视网膜科学顾问委员会新增三位著名视网膜外科医生，提供最佳指导 [19] - 新任命首席开发官Vijay Kumar，执行副总裁兼商业和业务开发主管Abhi Gupta，制造和供应副总裁Michael Blackton [20][21][22] - 公司预计2026年提交OCU400的BLA申请，正积极准备商业化，工艺验证和制造活动预计今年完成 [11] 问答环节所有提问和回答 问题: 是否有其他交易计划，如区域许可协议、资产出售或分拆 [28] - 公司持续寻找潜在合作伙伴机会，包括所有基因治疗项目的区域合作伙伴 [28] 问题: Stargardt病II/III期试验的站点数量和招募挑战 [33] - Stargardt病II/III期关键验证试验已开始给药，7月已招募多名患者 [33] - 美国约有4.4万Stargardt患者，无获批产品，入排标准对人群友好 [33] - 已激活15个中心，计划再激活几个中心达到15个，按计划招募，2027年提交BLA [34] 问题: GA病变生长减少27%对患者的意义 [36] - 27%的病变生长减少将显著防止患者失去视觉功能 [37] - 修饰基因疗法方法不仅保存光感受器，还增强其功能，最终导致患者功能视力增益 [37] 问题: OCU400的DSMB中期分析是否包括无效性分析 [42] - 无无效性分析，纯安全性分析，无严重不良事件或特别关注的不良事件 [42] 问题: OCU410的中期更新时间和分析内容 [43] - 第四季度提供GA的ARMOR试验中期分析数据，包括结构和功能结果 [43] - 6个月数据显示21%病变生长减少(结构)，与当前市场产品相比更低 [44] - 第四季度将有9个月或12个月数据，显示功能益处变化 [45] 问题: 欧洲监管反馈时间 [46] - RP已获得反馈，Stargardt病预计今年第四季度获得反馈 [46] 问题: 韩国合作伙伴关系的1100万美元确认时间 [47] - 款项在不同阶段确认，延续到2027年，非一次性确认 [47] 问题: Limelight试验的当前招募百分比和顶线数据时间 [52] - 按计划招募，2026年提交BLA [52] - 盲法研究，仅定期发布安全性更新，其他数据在最后患者最后一次访视后可用 [52] - 第四季度有另一次安全性更新 [55] 问题: OrthoCelix分拆的非稀释性资金和额外资金计划 [56] - 努力寻找潜在业务发展机会和合作伙伴，带来非稀释性资金 [56] - 市场开放时可考虑股权融资，平衡股东稀释，通过战略合作伙伴和非稀释性资金最大化 [56] - OrthoCelix成立后可独立寻求政府资助 [57] 问题: OCU200的患者和医生兴趣及初始数据预期 [61] - 成功给组3给药，预计今年晚些时候报告安全性和有效性数据 [62] - 研究者兴趣良好，因安全性和双重性质，可能治疗无应答者和应答者 [62] - 当前治疗无应答者比例显著，OCU200可能治疗无应答者和应答者 [64] 问题: OCU400在韩国和其他亚洲市场的监管路径 [65] - 韩国可能不需要额外临床试验，可使用美国FDA批准获得批准 [66] - 正与日本PMDA合作，获得明确回应后更新市场 [67] 问题: 与FDA的互动和最近CBER负责人离职的影响 [68] - FDA已安排接替人员，项目反应良好 [69] - Stargardt病所有决策支持，IND修正快速批准，设计在最近三个月内完成 [69] - 对RP和Stargardt项目的任何问题反应迅速，项目未受影响 [70]

核心事件概述 - 美国食品药品监督管理局于2025年5月27日对Rocket Pharmaceuticals治疗罕见病Danon病的基因疗法RP-A501二期关键试验实施临床暂停 导致公司股价单日暴跌60% [1] - 公司因涉嫌在2025年2月27日至5月26日期间对试验方案修改及安全性风险进行不实披露 面临证券集体诉讼 [2][4][5] 股价影响 - 2025年2月27日公司宣称取得"重大进展"并引用五年安全性数据 股价收于9.40美元 [7] - 临床暂停消息披露后股价单日下跌62% 较2月27日收盘价累计下跌75% [9] 诉讼指控内容 - 公司被指控在2025年2月公开声明中未披露数月前已修改试验方案 在预处理方案中引入新型免疫调节剂 [8] - 原告方认为公司隐瞒了严重不良事件风险 包括患者死亡案例 造成股价被人为抬高 [6][9] - 诉讼焦点集中于公司是否就二期试验方案的安全性、有效性及临床方案作出虚假陈述 [5] 公司业务背景 - Rocket Pharmaceuticals为专注于罕见病基因疗法的生物技术公司 核心产品RP-A501针对多器官溶酶体相关疾病Danon病 [1][4] - Danon病会导致心脏功能障碍并引发早逝 [1] 法律程序进展 - 集体诉讼周期确定为2025年2月27日至5月26日 牵头原告申请截止日为2025年8月11日 [2][10] - 代理律师事务所Hagens Berman声称在此领域已获得29亿美元赔偿金额 [12]

业务进展与战略合作 - 公司正在推进两项晚期临床试验的修饰基因疗法，并计划在未来三年内提交三份生物制品许可申请(BLA) [2] - 公司与OrthoCellix和Carisma Therapeutics达成反向合并协议，将创建一家专注于骨科疾病的再生细胞疗法公司，重点关注NeoCart技术治疗膝关节软骨缺损 [2] - 公司与韩国制药和医疗保健领域领导者签署具有约束力的条款清单，授予OCU400在韩国的独家权利，协议包括每1500万美元净销售额支付100万美元销售里程碑费用以及25%的净销售额分成 [3] - 公司正在美国和加拿大积极招募OCU400三期liMeliGhT临床试验患者，计划2026年提交BLA和MAA申请 [8] 临床试验与监管进展 - FDA同意进行OCU410ST治疗Stargardt病的二期/三期GARDian3关键确认试验，并于5月授予罕见儿科疾病认定(RPDD) [4] - OCU410ST二期/三期GARDian3临床试验进展顺利，首例患者已于7月给药，12个月随访数据显示治疗眼病变生长速度比未治疗眼慢48% [5] - OCU410一期ArMaDa临床试验12个月数据显示无药物相关严重不良事件，治疗眼病变生长速度比对照眼慢23%，视力改善2行/10个字母 [6] - OCU200三期队列继续给药，计划2025年下半年完成一期临床试验 [12] - 国家过敏和传染病研究所(NIAID)计划2025年第三季度启动OCU500一期临床试验 [9] 财务表现 - 截至2025年6月30日，公司现金及现金等价物和受限现金总额为2730万美元，较2024年12月31日的5880万美元有所下降，预计现金可支撑至2026年第一季度 [16] - 2025年第二季度运营费用为1520万美元，其中研发费用840万美元，一般及行政费用680万美元，较2024年同期的1660万美元有所下降 [16] - 2025年第二季度每股净亏损0.05美元，较2024年同期的0.06美元有所改善 [16] - 截至2025年6月30日，公司普通股流通股为2.922亿股 [16] 领导力与行业影响 - 公司加强了董事会、视网膜科学顾问委员会和领导团队的重要任命 [2] - 美国国家安全新兴生物技术委员会(NSCEB)和众议员Chrissy Houlahan参观了公司制造设施，随后宣布成立两党BIOTech核心小组以支持生物技术创新 [10]