报告提交与文件获取 - 公司于2022年4月29日向法国金融市场管理局提交2021年通用注册文件，向美国证券交易委员会提交截至2021年12月31日的20 - F表格年度报告[2] - 2022年5月25日年度股东大会的筹备文件可在公司网站获取[2][5] 研发领域与项目进展 - 公司研发聚焦胆汁淤积性疾病、慢性肝衰竭急性发作和NASH诊断三个领域[8] - 评估elafibranor用于原发性胆汁性胆管炎患者的3期全球试验ELATIVE™正在进行，预计2023年初公布topline数据[8] - 慢性肝衰竭急性发作方面，硝唑尼特的1期临床项目已启动，预计2022年第三季度公布数据[8] 合作与授权协议 - 2021年公司与IPSEN签署独家许可协议，开发、制造和商业化elafibranor[8] - 2021年公司从Genoscience Pharma获得GNS5611在胆管癌适应症的独家权利并进行开发[8] - 2021年公司与Labcorp达成协议，商业化由公司专有诊断技术NIS4®支持的NASHnext®[8] 股权结构 - 2021年IPSEN成为公司最大股东之一，持有公司8%的股份资本[9] 产品许可范围 - 除中国、中国香港、中国台湾和中国澳门外，Terns Pharmaceuticals持有elafibranor的独家开发和商业化许可[9]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 20-F (Mark One) o REGISTRATION STATEMENT PURSUANT TO SECTION 12(b) OR (g) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 OR x ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2021 OR o TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 OR o SHELL COMPANY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 19 ...

财务状况 - 截至2021年12月31日，GENFIT的现金储备为2.588亿欧元，其中包括1500万欧元的非稀释性法国国家担保贷款[5] - GENFIT与Ipsen达成独家许可协议，预计可获得高达3.6亿欧元的里程碑付款以及高达20%的分级双位数特许权使用费[5] 产品研发与市场潜力 - 在初级胆汁性胆管炎（PBC）中，GENFIT的目标人群约为9万名患者，市场潜力预计达到10亿美元[7] - Elafibranor在PBC的2a期研究中，80mg和120mg剂量的治疗效果在主要终点上显示出统计学显著性，ALP的基线变化分别为-41%和-52%[14] - Elafibranor获得FDA的突破性疗法认定和PBC的孤儿药物认定[15] - ELATIVE™试验为全球随机双盲安慰剂对照研究，计划招募100名患者，使用80mg的Elafibranor[19] - 在Elafibranor的2a期研究中，67%的患者在复合终点上达标，而安慰剂组仅为6.7%[16] - 针对胆管癌（CCA），GENFIT获得GNS561的独家开发和商业化权利，该药物为自噬抑制剂[9] - CCA的5年生存率低于20%，显示出治疗的高未满足需求[8] - GNS561在治疗胆管癌（CCA）方面的潜力，预计在2022年4月进行患者筛选，2023年第二季度将公布52周的顶线数据[20] - GNS561的主要终点是碱性磷酸酶（ALP）< 1.67倍正常上限（ULN），总胆红素（TB）≤ ULN，且ALP下降≥ 15%[20] - GNS561作为一种临床阶段的PPT1抑制剂，已显示出对肝细胞癌的有效性[21] - GNS561通过抑制自噬，导致肿瘤细胞凋亡，成为癌症治疗的主要靶点[20] - 预计GENFIT将在2022年第四季度开始ACLF的临床试验，首个临床数据预计在2023年第三季度发布[26] 市场机会与用户数据 - ACLF患者的住院费用是没有ACLF的肝硬化患者的3.5倍，平均住院天数为16天[25] - 在美国，ACLF患者的市场机会预计可达约40亿美元，欧盟约20亿美元[25] - ACLF的30-90天死亡率高，且目前没有批准的治疗药物[25] - 在肝硬化患者中，ACLF的发生率为10%-30%[25] - 在ACLF模型中，观察到40%的死亡率，剩余60%的存活者中测量了肝脏和肾脏衰竭标志物[39] - NIS4®技术能够识别美国中有670万名患者患有NASH和显著纤维化（F≥2），但仅有90万名患者被诊断[48] - 在美国，糖尿病患者中NASH的患病率为25%至30%，即3400万名糖尿病患者中约有850万至1020万可能患有NASH[49] - NIS4®技术在900多名患者中与肝活检结果进行了比较，显示出显著的诊断性能[52] - NIS4®技术的应用可以减少不必要的肝活检，改善患者转诊路径[56] - NIS4®技术在识别“高风险”NASH患者方面表现出独特的性能，已在多个独立队列中进行了测试和验证[48] 未来展望与战略 - GENFIT计划向FDA提交IVD批准申请[59] - GENFIT计划向欧盟通知机构提交CE标志申请[59] - NIS4®技术已授权给Labcorp，用于开发和推出基于NIS4®技术的研究工具和LDT[62] - GENFIT的研发路线图中，Elafibranor的患者筛选将在2023年第二季度结束[63] - NASHnext®的商业发布计划在2021年AASLD TLM会议上进行[63] - GENFIT在Cholangiocarcinoma领域拥有GNS561的独占权[63] - 公司致力于满足高未满足需求的疾病领域，具有较高的市场潜力[64] - 公司拥有强大的现金状况，财务状况稳健[64]

财务数据和关键指标变化 - 2021年公司营收和其他营业收入达8560万欧元，2020年为780万欧元；2021年运营费用为5380万欧元，低于2020年的9070万欧元；2021年公司实现合并运营收入3180万欧元，2020年运营亏损8290万欧元 [9][10] - 2021年财务收入为3770万欧元，2020年财务亏损1880万欧元；扣除220万欧元的企业所得税费用后，2021年公司净利润为6730万欧元，2020年净亏损1.012亿欧元 [11] - 公司总财务债务从1.857亿欧元降至7420万欧元；截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为2.588亿欧元，2020年底为1710万欧元 [11] - 2022年上半年公司将支付高达3000万欧元，包括增值税和企业税；预计2022年运营活动现金使用量将增至6500万欧元，不包括未来业务发展活动可能产生的潜在费用 [20] 各条业务线数据和关键指标变化 药物研发业务 - 公司与Ipsen达成合作，获得1.2亿欧元不可退还的预付款，其中8000万欧元在2021年确认为收入，4000万欧元作为递延收入，将在ELATIVE双盲研究完成后的后续年份确认为收入 [12] - 公司有资格获得高达3.6亿欧元的里程碑付款，约50%将在实现开发里程碑事件时收取，还可获得高达20%的两位数特许权使用费 [18] 诊断业务 - NIS4技术在2021年取得进展，NIMBLE研究将其从五个基于血液的生物标志物面板中脱颖而出，其识别高危NASH患者的能力得到独立专家认可 [29] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国急性慢性肝衰竭（ACLF）估计有18万患者，目前尚无获批治疗方法，该市场规模估计每年达40亿欧元 [31] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略包括改善财务状况、加速剩余项目从NASH向PBC过渡、建立更丰富多元化的产品线 [22] - 在财务方面，通过与Ipsen的合作及国家COVID贷款获得超1.35亿欧元非稀释性融资，Ipsen的股权注资带来2800万欧元 [23] - 在研发方面，推进PBC和NASH诊断两个主要项目，接近完成ELATIVE试验患者招募，预计2023年第二季度公布顶线数据；在ACLF和胆汁淤积性疾病两个治疗领域取得进展 [27][31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年是公司关键一年，虽NASH开发项目结束令人失望，但公司成功执行战略计划，进入2022年财务状况良好，前景积极 [22][35] - 目前NASH诊断市场因无获批药物而不大，但公司认为一旦有药物获批，市场将快速增长，NIS4技术已做好准备 [29] 其他重要信息 - 2020年末公司开始重组和结构调整，包括大幅裁员和削减非必要开支，持续影响2021年成本控制 [13] - 2021年初公司通过重新谈判和部分回购可转换债券、将近410万份可转换债券转换为普通股，大幅减少未偿还可转换债务，将其最终到期日延长三年至2025年10月 [14] - 2021年公司获得三笔与COVID - 19大流行相关的非稀释性贷款，总额为1525万欧元 [16] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于早期产品线，公司如何考虑业务发展活动，对资产类型和开发阶段有何偏好 - 公司希望在ACLF领域创建组合，结合多种作用机制，考虑早期和临床阶段资产，若有合适候选者，有意进行至少一项临床阶段资产交易 [40] - 公司关注ACLF不同关键途径，如全身炎症和免疫炎症等方面的机会，旨在建立具有互补作用机制的投资组合 [41][42] 问题2: NTZ潜在概念验证数据的时间线 - 目前的1期研究旨在为新药研究申请（IND）和概念验证研究做准备，计划在2023年第一季度末前启动概念验证研究，但因未与FDA沟通，具体时间线尚不确定 [46][48] 问题3: 关于NIS4的推出情况及公司是否满意，以及在elafibranor之外加强产品线的策略 - 从商业角度，公司对NIS4表现不满意，因目前NASH无获批药物，诊断市场不大；但从技术发展角度，对NIS4满意，NIMBLE研究巩固了其地位，且公司正与NASH药物开发者讨论使用NIS4事宜 [52][53] - 公司目标是在ACLF和胆汁淤积性疾病领域建立产品线，希望有早期和后期资产的良好组合，目前正在寻找有吸引力的案例 [55] 问题4: NTZ在ACLF病理生理学机制中的适配情况，以及NTZ未覆盖的靶点 - NTZ具有抗生素和抗炎活性，在体内疾病模型中，NTZ对炎症标志物和器官功能有影响，在不同模型中显示出疗效，获得领域专家认可 [59][60][62] - ACLF是复杂疾病，免疫代谢途径很重要，公司将关注该领域，考虑内部研究和外部资产，同时思考组合策略 [63][64]

候选药物临床试验情况 - 公司最先进的候选药物elafibranor正在PBC的3期ELATIVE临床试验中进行评估，2020年其在NASH的3期RESOLVE - IT试验未达主要终点而停止开发[23][30] - NTZ治疗伴有严重纤维化的NASH患者的独立研究者主导的2期试验正在进行中[25] - 公司目前有两项晚期临床试验正在进行，PBC的elafibranor 3期ELATIVE试验于2020年9月纳入首位患者，此前临床试验曾出现入组延迟情况[33] 临床试验风险与挑战 - elafibranor在PBC的临床试验若失败、延迟或成本增加，或未获营销授权，将对公司主要项目产生负面影响，可能影响公司未来[27] - 临床试验的启动、入组和完成可能因多种原因延迟或暂停，如无法证明安全性和有效性、无法获得足够资金等[36] - RESOLVE - IT试验因疾病无获批疗法、诊断涉及侵入性程序，面临患者入组竞争，延迟了中期分析结果公布[38] - PBC的elafibranor 3期ELATIVE试验因是罕见病、患者数量少、有竞争对手产品获批及同期有其他3期试验招募患者而复杂[39] 公司业务依赖与发展 - 公司目前无获批销售产品，业务很大程度依赖elafibranor在PBC的成功开发和商业化，以及NIS4技术的IVD测试的开发和营销[41] - 公司正基于药物重新定位开展临床阶段项目，开发抗纤维化候选药物NTZ，可能通过505(b)(2)监管途径寻求FDA批准[55] 药物审批相关情况 - 在美国或欧洲销售候选药物需获得FDA的新药申请（NDA）或欧盟委员会基于EMA积极意见的营销授权申请（MAA）批准，过程漫长、昂贵且不确定[43] - 若公司、合作伙伴无法获得FDA、EMA或其他监管机构对elafibranor、NIS4和其他候选药物的批准，或获批后无法成功商业化，将无法产生足够收入实现盈利或维持运营[47] - 2019年FDA授予elafibranor治疗PBC的突破性疗法认定，公司未来可能为其不同适应症或联合用药，或其他候选药物申请该认定[48] - 2019年公司在美国和欧盟获得elafibranor治疗PBC的孤儿药认定，未来可能为其不同适应症或其他候选药物申请该认定[51][52] - 505(b)(2)新药申请可能面临专利诉讼，审批可能延迟长达30个月或更久[56] 公司成本控制目标 - 2020年公司宣布成本削减计划，目标是从宣布3期RESOLVE - IT数据前每年1.1亿欧元的现金消耗率，降至2022年起每年约4500万欧元[59] - 2021年是过渡年，目标现金消耗约7500万欧元（不包括以4750万欧元现金进行的部分OCEANEs回购交易）[59] NIS4技术相关合作与开发 - 2019年1月公司与Labcorp签订许可协议，允许其在临床研究领域开发和部署由NIS4技术驱动的测试[62] - 2020年9月公司与Labcorp签订为期五年的NIS4技术独家许可协议，Labcorp将在美国和加拿大开发和商业化基于血液的分子诊断测试[62] - 开发IVD需要公司在NIS4当前评估的试验或观察性研究框架内，或未来可能的额外临床试验或观察性研究中持续收集临床数据[65] 产品副作用与监管风险 - 若公司产品或候选产品出现不良或不可接受的副作用，监管机构可能要求添加标签声明、警告等，公司可能面临销售下降、产品下架等情况[63] NIS4技术开发风险 - 开发NIS4技术可能因监管要求变化或试验意外事件导致成本增加和进度延迟，影响产品商业前景和创收能力[70] IVD测试监管要求 - 在美国，IVD测试作为医疗器械监管，需通过上市前批准证明安全性和有效性，或通过510(k)上市前通知证明与已批准设备实质等效，临床研究需符合FDA和机构审查委员会要求[74] - 产品可作为实验室开发测试（LDT）销售，无需FDA批准，但进行测试的实验室需获得CLIA认证和某些州实验室许可证，Labcorp和Covance已获得相关认证[75] 欧盟体外诊断医疗器械法规 - 欧盟新的体外诊断医疗器械法规（EU）2017/746于2017年5月25日生效，过渡期为5年至2022年，医疗器械制造商需更新技术文档流程[80] 公司合作协议情况 - 2019年6月，公司与Terns Pharmaceuticals签订许可和合作协议，在大中华区开发和商业化elafibranor用于治疗NASH和PBC[87] - 2020年9月，公司与Labcorp签订为期五年的NIS4技术独家许可协议，Labcorp将在美国和加拿大开发和商业化基于NIS4技术的血液分子诊断测试[87] 产品获批后风险 - 产品获批后若未获医生、患者、医疗界和医疗支付方充分认可，可能无法产生足够收入，公司难以盈利，且教育推广可能耗费大量资源且未必成功[86] 公司销售与合作风险 - 公司若自行销售产品需发展销售和营销能力，与第三方合作可能面临收入和利润降低、控制受限等风险[88] - 公司与第三方的合作关系可能带来成本增加、稀释股权、管理和业务受干扰等问题，且公司对合作方投入资源的数量和时间控制有限[90] - 涉及elafibranor、NIS4相关产品的合作存在合作方投入资源不确定、不履行义务、不推进商业化等多种风险[91] 产品获批后持续监管 - 产品获批后仍面临持续监管，变更需FDA事先审查批准，还有年度用户费和补充申请费[93][94][96] - 若未遵守监管要求，FDA可能撤销批准、发出执法信，产品可能面临召回等后果[96][97][99] 医疗支付与药价政策 - 第三方支付方控制医疗成本，要求药企提供折扣，美国联邦项目对药价涨幅超CPI - U的药企征收额外回扣和折扣[103][104] - 美国ACA扩大和增加了药品行业回扣，修改了医保处方药福利覆盖要求，部分条款未实施且面临挑战[108] - 2019年1月1日起，不遵守ACA个人医保强制规定的处罚被取消，部分ACA规定费用实施被推迟，药企在医保D部分的销售点折扣增加[108] - 2020年5月1日至2021年3月31日，因疫情暂停2011年预算控制法案下的医保自动减支，国会正审议进一步延长至2021年12月31日的立法[111] - 2020年7月24日和9月13日，特朗普政府发布与处方药定价相关的行政命令[112] - 2020年11月30日，FDA发布最终规则，指导各州制定从加拿大进口药品的计划[112] - 2020年11月20日，HHS最终确定一项法规，取消医保D部分药企向计划赞助商降价的安全港保护，实施时间从2022年1月1日推迟至2023年1月1日[112] - 2020年11月20日，CMS发布临时最终规则，将医保B部分某些医生给药的支付与其他发达国家最低价格挂钩，2020年12月28日被法院初步禁令阻止实施[112] 医疗改革与报销风险 - 美国联邦和州层面以及国际上的医疗改革措施可能导致更严格的覆盖标准、更低的报销率和产品价格下降[113] - 非美国国家对药品定价和报销有不同要求，欧盟成员国可限制报销范围和控制药品价格，历史上欧盟生物制药产品价格通常低于美国[114] - 第三方支付方对LDT或IVD的报销失败、报销率变化会影响公司收入，保险覆盖和报销率不确定且早期波动大[116] 国际市场风险 - 公司未来增长和盈利依赖于产品在美国、欧洲和其他地区的商业化，但国际市场存在经济、监管、医疗习俗等风险[118][119] 第三方外包风险 - 公司将大量业务外包给第三方，包括临床研究和生产，但无法有效控制其工作，可能导致产品开发延迟、成本增加[122][123] - 公司完全依赖第三方制造药品和IVD测试，若第三方无法提供足够数量、质量或价格合适的产品，业务将受影响[126] - 公司正在对活性成分和治疗单位的备用制造单元进行资格认证，但过程未完成，曾有单元因疑似新冠病例临时关闭15天[128] - 第三方制造商需通过监管机构检查，若不符合要求，产品可能无法获批或被召回[129] - 依赖第三方制造商存在无法签订或续签协议、协议违约、协议终止等风险，可能导致产品审批延迟、商业化中断[130] 合作协议风险 - 公司与第三方签订了合作、许可或联合营销协议，但可能无法从这些协议中获得收入，且新合作可能带来额外支出和管理问题[132][133] - 合作和许可协议存在多种风险，如合作伙伴可能不履行义务、中断项目、开发竞争产品等[134] - 与Labcorp和Terns的合作协议不保证产品能广泛临床或商业应用[136] 第三方合规风险 - 第三方制造商和实验室若不遵守法规，公司业务将受重大损害[138] 法规遵守风险 - 未遵守法规，监管机构可能采取罚款、暂停试验、撤销批准等行动[140] 成本削减与裁员影响 - 多年成本削减和裁员计划可能影响研发和运营，增加成本并减少营收[144] 关键人员依赖风险 - 公司依赖关键管理人员，失去他们或无法吸引新人可能损害业务[145] 危险材料使用风险 - 使用危险化学品和生物材料可能面临索赔、罚款和声誉损害[147] 未来收购风险 - 未来收购业务或产品可能无法实现预期效益[149] 信息技术风险 - 信息技术系统故障或安全漏洞可能扰乱产品开发和商业化[150] - 数据泄露或网络攻击可能损害公司声誉，导致监管行动和索赔[154] 英国脱欧影响 - 英国于2020年1月31日脱欧，可能导致汇率波动和监管变化，还可能影响EMA工作及新产品市场批准[157] 疫情对公司影响 - 2019年12月新冠疫情爆发，对公司业务、临床前研究和临床试验产生不利影响[161] - 公司原估计ELATIVE研究患者入组需12个月，受疫情影响预计需18个月[163] - 2020年公司因疫情对运营做出多项改变，如暂停多项临床试验、实行远程办公等[163][164] - 公司临床研究可能因疫情面临制造、患者入组、临床站点启动等多方面的延迟或困难[167] 专利相关风险 - 2019年5月15日，Nashpharm对欧洲专利EP 2 504 005法国部分提起无效宣告诉讼，结果未知[170] - 公司专利申请和维护费用高昂，且可能面临被挑战、失效等风险[168][169][171] - 即使获得专利，也可能无法提供有效保护，竞争对手可能绕过专利或挑战专利有效性[174] - 公司可能因他人的专利权利而无法开发或销售产品[176] - 公司可能卷入专利诉讼，诉讼费用高昂、耗时且结果难测，若败诉可能失去部分或全部产品候选专利保护[177][179] - 若公司被判定侵犯第三方知识产权，可能被迫停止相关产品开发、制造或商业化，或需获许可但可能无法以合理条款获得[187] - 2011年美国《莱希 - 史密斯美国发明法案》生效，2013年3月16日部分实质性条款生效，该法案可能影响公司获取、执行或捍卫专利的能力[188] - 美国最高法院近期裁决缩小了某些情况下诊断方法和基因专利的保护范围，公司寻求工具和生物标志物专利保护可能不成功[189] - 《哈奇 - 瓦克斯曼修正案》允许为获批产品的专利延长最多5年期限，但公司可能因未满足要求无法获得或获得期限少于请求[192] - 公司依赖商业秘密保护专有技术和流程，但商业秘密难保护，协议可能无效，安全措施可能不足[193][194][195] - 在全球所有国家和司法管辖区申请、起诉和捍卫专利成本过高，公司不会在所有地区寻求知识产权保护[196] - 部分外国法律对知识产权保护不如美国，公司在这些地区可能难阻止专利侵权或其他知识产权盗用[197] - 若公司未能获得和维持产品候选的专利和商业秘密保护，将失去竞争优势，增加竞争，减少潜在收入并影响盈利能力[183] - 若公司被诉侵犯第三方知识产权，诉讼可能昂贵、耗时，可能阻止或延迟产品候选的开发或商业化[184] 法律诉讼情况 - 2020年公司收到匿名举报人指控，2021年1月15日对CymaBay Therapeutics, Inc.提起诉讼，3月12日法院批准临时限制令（后转为初步禁令）[201] 专利侵权赔偿风险 - 若公司被认定故意侵犯一方专利权，可能需支付潜在三倍损害赔偿金[202] 制造商报告要求 - 自2022年起，适用的制造商需报告上一年向医师助理、护士从业者等提供的付款和价值转移信息[208] 知识产权综合风险 - 公司在国内外面临知识产权相关风险，包括专利执行成本高、第三方主张权利、侵权纠纷等[199][200][201] 医疗保健法规风险 - 公司受医疗保健相关法律法规约束，违反可能面临刑事制裁、民事处罚等[205][209] 数据隐私法规监管 - 公司受数据隐私法规监管，美国有HIPAA及HITECH相关规定，欧盟有GDPR[210][215] 商标商号保护风险 - 公司商标和商号可能面临挑战，若保护不足，可能无法建立市场知名度[204] 业务合规成本与风险 - 公司业务安排合规成本高，若违反医疗保健法规，可能面临多种处罚[209] 员工不当行为风险 - 公司员工可能存在不当行为，包括违反监管标准、内幕交易等，会损害公司业务[217] GDPR合规风险 - 确保GDPR合规成本可能高昂，不合规会触发罚款、制裁和诉讼[216]

财务数据和关键指标变化 - 截至6月30日，现金头寸为2.26亿欧元，而2019年12月31日为2.77亿欧元 [33] - 2020年上半年营业收入为590万欧元，2019年6月30日为540万欧元，主要来自研究税收抵免，2020年上半年为520万欧元，上一年同期为530万欧元 [33] - 2020年上半年运营费用为5500万欧元，去年同期为5130万欧元，约三分之二为研发费用，运营费用增加是由于营销和预营销费用增加 [33][34] - 由于收入和费用的变化，截至2020年6月30日净亏损为5300万欧元，去年为5110万欧元，2019年全年净亏损为6510万欧元 [35] 各条业务线数据和关键指标变化 原发性胆汁性胆管炎（PBC）业务 - 9月24日，评估elafibranor治疗PBC的ELATIVE 3期试验完成首例患者访视，目前正在招募患者 [16] - PBC二线治疗市场每年近3亿美元且呈两位数增长，市场研究显示几年后二线PBC市场规模可能超过10亿美元 [17] - 2期试验中，elafibranor治疗12周后，在复合终点上的疗效远高于该适应症获批所需水平，在瘙痒症状上也观察到积极趋势 [18] NIS4诊断业务 - 2020年下半年，NIS4项目取得两个重要里程碑：一是在《柳叶刀胃肠病与肝病学》上发表关键数据，展示了NIS4识别高危NASH患者的强大且一致的性能；二是9月28日宣布与LabCorp达成独家许可协议，将商业化基于NIS4技术的新型NASH诊断测试，预计2021年初推出 [22][23] 各个市场数据和关键指标变化 - PBC市场目前二线治疗只有一种治疗选择，市场规模近3亿美元/年且呈两位数增长，预计几年后二线市场规模将超10亿美元 [17] - NASH诊断市场虽需NASH药物上市推动，但市场研究表明目前已有未满足的需求 [26] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司决定终止elafibranor在NASH的所有临床研究，包括组合研究、儿科研究和脂质组成研究，集中精力发展elafibranor作为PBC二线治疗的临床开发和诊断业务NIS4 [13][14][15] - 为适应新战略，公司将创建两个独立实体分别负责诊断和药物业务，以增加合作机会、提高运营效率和为股东创造更多价值 [30][31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 临床开发存在不确定性，但elafibranor在数千名患者多年的使用中表现出良好的安全性，PBC市场商业确定性高于其他肝脏和代谢疾病 [19] - 公司认为NIS4诊断业务有重要商业机会，可满足数百万患者的关键未满足需求，是控制疾病的第一步 [28] - 公司调整战略后，通过专注PBC和NIS4项目、精简组织结构、减少员工和现金消耗，创建了一个精简灵活的组织，对未来发展充满信心 [40][41] 其他重要信息 - 公司在夏季对RESOLVE - IT完整数据集进行深入分析，未发现足够证据支持继续该研究或开展新的开发计划；二次活检结果显示肝活检评估可靠性欠佳，阅片者间差异是实际问题 [9][11] - 公司计划年底向可转换债券持有人和股东提议调整可转换债券条款，以优化资产负债表 [39] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：Phase 3 PBC试验中elafibranor剂量选择的理由及只选择80mg剂量的原因 - 回答：Phase 2试验显示80mg和120mg剂量的elafibranor在不同标志物和终点上表现出同等效力，选择80mg剂量是为避免脱靶效应，且目前未观察到安全或毒性问题 [44] 问题2：ClinicalTrials.gov上Phase 3 PBC试验要求配对肝活检的原因及对入组的影响 - 回答：这是FDA的要求，目的是评估PBC药物的安全性，但并非针对elafibranor，且FDA目前在所有关键PBC试验中都有此要求；elafibranor有良好的安全性数据，公司将与FDA继续讨论；该要求会增加入组难度，但研究者对elafibranor的疗效和安全性认可，会积极推动患者入组 [45][46][50] 问题3：NIS4诊断与LabCorp的商业化计划、美国监管批准步骤及推动采用和报销的策略 - 回答：无需额外监管批准，LabCorp负责营销、市场准入和报销事宜，预计明年初推出；这是一个标准的许可协议，有前期里程碑付款和特许权使用费 [51][52] 问题4：ELATIVE研究结果的预计时间中针对COVID和活检要求的缓冲时间、能否用当前现金和成本削减计划资助试验至结果出炉、elafibranor的其他适应症及是否考虑引进其他资产 - 回答：最初预计招募时间为一年，考虑COVID因素增加了约六个月；活检要求方面，目前研究者的热情可弥补负担，且公司希望与FDA的讨论能改变该要求；若完成成本削减和债务重组，可资助试验至结果出炉；elafibranor的作用机制使其在PBC和其他胆汁淤积性疾病（如PSC）有潜在益处；公司对引进资产持开放态度，但需现金中性 [55][57][61] 问题5：两个新实体为NIS4项目带来的合作机会及是否考虑分拆NASH诊断子公司 - 回答：目前考虑分拆为时尚早；独立实体可使公司为特定患者开发识别工具，便于与目标特定患者群体的公司合作，同时可提高运营效率 [63][64] 问题6：Phase 3 PBC研究是否会有数据监测委员会（DSMB）审查或中期分析的数据点 - 回答：会设立DSMB，预计会有报告或指导，但无疗效的中期分析，仅关注安全性 [65][66] 问题7：未来12个月的重组费用大致是多少 - 回答：管理层需核实后再回复 [67] 问题8：新重组计划下的长期管线规划、早期资产（如NTZ项目）进入临床的时间和初步数据获取时间 - 回答：NTZ项目概念验证试验预计明年第一季度出数据，届时将决定该项目的未来；NTZ项目通过表型筛选发现，可能有多个作用机制和主要靶点，除纤维化外还有其他潜在适应症；诊断方面，公司正在开展监测疾病进展和开发特定识别工具的研发项目 [72][73][75]

业绩总结 - 2020年第一季度现金及现金等价物为2.52亿欧元[5] 临床试验进展 - Elafibranor在NASH的Phase 3临床试验中，预计将在2020年下半年进行活检重读和中期数据的深入分析[5] - Elafibranor在PBC的Phase 3临床试验预计将在2020年下半年启动[5] - Elafibranor在PBC的Phase 2a试验中，80mg剂量组的ALP变化为-48%，120mg剂量组为-41%，对照组为3%[11] - 在PBC的Phase 2a试验中，67%的80mg剂量组患者达到了复合终点，120mg剂量组为79%[11] - Elafibranor在PBC的Phase 2a试验中显示出积极的疗效和安全性，支持其Phase 3开发[10] - Elafibranor在80mg剂量下，胆固醇降低39%，在120mg剂量下，低密度脂蛋白胆固醇降低40%[12] - Elafibranor在80mg剂量下，视觉模拟评分（VAS）从基线到第12周减少24%，在120mg剂量下减少49%[12] - RESOLVE-IT试验中，Elafibranor在717名患者中，NASH无恶化的分辨率为19.2%，而安慰剂组为14.7%[24] - RESOLVE-IT试验的关键次要终点中，Elafibranor在717名患者中，纤维化改善至少一个阶段的比例为24.5%，安慰剂组为22.4%[24] - 预计在2020年下半年将公布RESOLVE-IT的完整数据[26] - Elafibranor的安全性和耐受性在72周内表现良好[26] 新技术与市场扩张 - NIS4™技术的商业化预计将在2020年秋季进行[5] - NIS4™技术的商业推出由Covance, Inc.进行，预计将在2020年进行[7] - NIS4™测试在检测“高风险NASH”方面显著优于其他非侵入性血液测试[16] - NIS4™技术已被许可给LabCorp，用于临床研究和试验[18] - 公司与LabCorp-Covance达成NIS4™的许可协议，以用于NASH的识别[29] - 公司在大中华区获得Elafibranor的研发权，涉及NASH和PBC[29] 未来展望与战略 - 2020年，所有Phase I和Phase II临床试验因COVID-19疫情暂停，但Nitazoxanide的Phase 2研究和RESOLVE-IT扩展阶段仍在进行中[6] - 预计在2020年下半年向FDA提交IVD批准申请[18] - 公司在NASH诱导的纤维化阶段2/3患者中进行的2a期研究显示出加速上市的潜力[28] - 公司正在探索业务发展机会，并利用内部资产[30] - 公司计划与机构就Elafibranor在NASH中的未来进行接洽[30]

财务数据关键指标变化 - 2017 - 2019年营收分别为11.8万欧元、6.9万欧元、3083.9万欧元，其他收入分别为673.7万欧元、742.5万欧元、1012.2万欧元[25] - 2017 - 2019年研发费用分别为5418.9万欧元、6702.4万欧元、6617万欧元，管理费用分别为942.1万欧元、907.6万欧元、1726.5万欧元[25] - 2017 - 2019年经营亏损分别为5669.5万欧元、6948.4万欧元、5783.2万欧元，财务亏损分别为245.3万欧元、1039.1万欧元、788.9万欧元[25] - 2017 - 2019年净利润亏损分别为5572.8万欧元、7952.1万欧元、6514.4万欧元，基本和摊薄每股亏损分别为1.79欧元、2.55欧元、1.76欧元[25] - 2017 - 2019年现金及现金等价物分别为2.7382亿欧元、2.0724亿欧元、2.76748亿欧元，总资产分别为2.93183亿欧元、2.29478亿欧元、3.09853亿欧元[27] - 2017 - 2019年股东权益分别为1.01457亿欧元、209.39万欧元、840.65万欧元，流动负债分别为271.06万欧元、392.48万欧元、436.57万欧元[27] 产品研发与临床试验相关 - 公司业务严重依赖elafibranor的成功开发和商业化，其在NASH的3期RESOLVE - IT试验中期分析未达主要和关键次要终点[32][35] - 公司开发NIS4用于识别NASH和纤维化患者，其成功开发可能影响NASH产品候选药物的开发和营销[34] - 公司获得FDA对elafibranor治疗NASH的快速通道指定和治疗PBC的突破性疗法指定[40][51] - FDA和EMA批准NDA或MAA通常需两项关键临床试验，EMA可基于中期临床数据给予有条件上市授权[47][48] - 公司2019年在美国和欧盟获得elafibranor治疗PBC的孤儿药认定[57] - 若FDA不允许公司按预期采用505(b)(2)监管途径，可能需开展额外临床试验等，且505(b)(2)新药申请审批可能因专利诉讼延迟最多30个月或更久[59][61] - 公司正在进行基于药物重新定位的临床阶段项目，开发抗纤维化候选药物硝唑尼特（NTZ），计划通过505(b)(2)监管途径寻求FDA批准[59] - 公司目前有多项试验正在进行，包括elafibranor治疗NASH的关键3期RESOLVE - IT临床研究，该研究涉及2000名患者[66][70] - 公司计划启动elafibranor治疗PBC的3期关键试验和评估NTZ治疗肝纤维化的2期试验[66][71] - 临床研究的启动、入组和完成可能因多种原因延迟或暂停，如无法证明安全性和有效性、无法获得足够资金等[69] - 若竞争对手产品先获FDA或其他监管机构批准用于治疗NASH或PBC，公司临床试验患者入组和留存可能困难[70][72] - 临床失败可能发生在任何阶段，早期临床试验结果不一定能预测未来结果[74] - 2020年5月，公司公布3期RESOLVE - IT试验中期分析的topline结果，elafibranor在主要终点和关键次要终点上未显示出统计学显著效果[75] - 若公司或合作伙伴需开展超出预期的额外临床试验或临床前研究，获得产品候选药物监管批准和销售创收的能力将受损[73] - 临床试验设计缺陷可能影响产品获批，如elafibranor的3期试验未达主要疗效终点或未证明预期安全性，获批前景将受不利影响[76] - 同一候选产品不同试验的安全性和有效性结果可能存在显著差异，公司不确定临床试验能否证明产品有足够疗效和安全性以获批上市[78] - 监管要求变化或临床试验中意外事件可能导致试验方案变更或增加额外要求，增加成本并延误开发进度[79] - 因资源和资金有限，公司主要聚焦elafibranor治疗NASH和PBC以及NIS4开发，决策失误可能损害业务前景[80] - 候选产品可能有不良副作用，导致获批延迟或产品退市、限制销售等[81] - NIS4作为体外诊断测试，需获得欧洲CE标志和美国FDA批准/ clearance才能上市，公司未提交NIS4营销申请[84][85][88] - 欧洲新的体外诊断医疗器械法规于2017年5月25日生效，过渡期为5年至2022年，制造商需更新技术文档流程[92] - 2019年1月公司与Labcorp达成许可协议，允许其在临床研究领域部署NIS4，后续仍需收集临床数据以支持其用于临床护理[95] - 临床试验可能因样本获取不足、结果不理想、数据解读差异等问题，影响NIS4获批和商业前景[96][98][99][100] - 监管要求变化或试验中意外事件可能导致NIS4试验方案变更，增加成本并延误开发进度，影响其商业前景和创收能力[101] - 公司开发NIS4用于诊断符合治疗干预条件的NASH患者，但临床试验可能无理想结果，监管机构也可能认为结果不足以批准其用于临床护理[102] 产品商业化相关 - 即便产品候选药物完成临床试验并获批，也可能因多种原因无法成功商业化，如受他人专有权利限制、无法获得商业供应等[103][107] - 产品候选药物获批后可能无法获得医生、患者和医疗支付方的广泛市场认可，从而限制销售收入[105] - 2019年6月，公司与Terns Pharmaceuticals达成许可和合作协议，在中国内地、香港、澳门和台湾开发和商业化elafibranor治疗NASH和PBC [109] - 公司与LabCorp达成许可协议，允许其通过子公司Covance在临床研究领域开发和部署NIS4 [109] - 公司若自行销售产品需发展自身销售和营销能力，否则与第三方合作可能降低收入和盈利能力，且合作存在多种风险[109] - 公司与第三方的合作关系可能带来成本增加、股权稀释等问题，且公司对合作方投入的资源和时间控制有限[111] - 产品候选药物获批后将受到持续监管，可能面临上市后限制或退市，不遵守监管要求将受重罚[114] - 获批药物的多数变更需经FDA事先审查和批准，还需支付年度计划用户费用和某些补充申请的新申请费用[117] - FDA严格监管药物的营销、标签、广告和推广，禁止推广未批准用途，违规公司将承担重大责任[119] - 公司产品若获营销批准，需在监管合规各方面投入时间、金钱和精力[121] - 第三方支付方控制医疗成本的措施可能影响公司产品商业化前景和收入[122][123][126] - ACA及其他医疗改革措施可能导致更严格的覆盖标准、更低的报销和产品价格下降[127][132] - 非美国国家药品定价和报销要求差异大，欧盟生物制药产品价格通常低于美国[133] - NIS4商业化后，报销情况不确定，报销率变化会影响公司收入[135][136] - 公司未来增长和盈利取决于产品在美国、欧洲和其他地区的商业化，但会面临额外风险[137] - 美国以外产品销售可能受政府管制、政治经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响[139] - 公司产品商业化受不利市场和经济条件影响，欧元区经济政治问题或影响欧洲产品收入[140] 业务外包与合作相关 - 公司大量业务外包给第三方，无法有效控制其工作，可能影响产品开发并增加成本[141] - 公司依赖第三方制造药物候选产品和NIS4测试套件，若供应不足或质量价格不符要求，业务将受损害[144] - 公司正在对活性成分和治疗单位的备用制造单元进行资格认证，其中一个单元因疑似新冠病例临时关闭15天[146] - 2019年1月公司与LabCorp签订许可协议，允许其在临床研究领域部署NIS4 [150] - 2019年6月公司与Terns Pharmaceuticals签订合作和许可协议，授予其在大中华区开发和商业化elafibranor治疗NASH和PBC的权利[150] - 公司依赖LabCorp/Covance开发NIS4，其任何失败可能对NIS4的开发和商业化产生重大不利影响[152] - 公司依赖Terns Pharmaceuticals在大中华区开发和商业化elafibranor，其任何失败可能对elafibranor的开发和商业化产生重大不利影响[153] - 第三方制造商和LabCorp/Covance的设施需符合监管要求，否则公司业务将受到重大损害[156] - 合作协议可能无法有效开发或商业化产品候选物，公司可能无法获得有意义的收入[151] - 公司与Terns Pharmaceuticals合作存在多种风险，如Terns可能不履行义务、中断商业化等[157] 公司运营风险相关 - 未遵守适用法规，监管机构可能采取多种行动，影响公司声誉、业务和财务状况[158] - NIS4作为LDT的部署依赖合作实验室保留CLIA认证，测试试剂盒生产受监管[159] - 公司生产成本可能高于当前估计，产品不合规需重新生产，会增加成本并影响交付[160] - 生产过程存在多种风险，如污染、设备不可用等，可能影响生产和财务状况[162] - 公司运营管理可能面临困难，可能需调整人员和业务范围，影响财务和业务战略[164][165] - 公司依赖关键管理人员，失去他们或无法吸引新人员可能损害业务和增长前景[166] - 公司使用危险化学品和生物材料，处理不当可能面临索赔、罚款和声誉损害[167][169] - 公司未来可能进行收购或战略联盟，但可能无法实现预期收益[170][171] - 公司信息技术系统可能出现故障或安全漏洞，导致业务中断和数据损失[172][173] 外部环境影响相关 - 特朗普政府2021财年预算提案包含1350亿美元用于支持降低药品价格等立法提案[131] - 自2019年1月1日起，ACA取消未遵守个人医保强制规定的处罚[127] - 因COVID - 19疫情，2011年《预算控制法案》下的医疗保险自动减支从2020年5月1日至12月31日暂停[130] - 英国于2020年1月31日脱欧，若英欧无法达成有序脱欧协议，公司在英临床试验法规适用存不确定性，产品在英商业化或需额外审批并承担高额成本[179,181] - 2019年12月新冠疫情爆发，截至2020年5月已蔓延至多国，公司总部及临床试验所在国家均受影响，疫情及政府应对措施冲击公司业务[182] - 因新冠疫情，公司暂停所有一期临床试验、组合研究及计划中的elafibranor治疗PBC的三期研究，暂停部分患者入组[184] - 新冠疫情可能导致公司临床试验材料制造和运输延迟、患者入组困难、临床站点启动受阻、医疗资源转移等问题[184] - 新冠疫情可能因员工缺勤、管理层受影响等因素，长时间扰乱公司运营，影响董事会会议召开及事务管理[186] 知识产权相关 - 公司成功很大程度取决于能否在美国等国获得并维持产品候选专利保护，专利申请和审批过程昂贵且耗时[188] - 公司待决专利申请在授权前无法对抗第三方，已授权专利也可能在法庭或专利局受到挑战[192] - 2019年5月15日，法国公司Nashpharm向巴黎高等法院提起诉讼，要求宣告欧洲专利2 504 005法国部分无效，该诉讼正在预审法官审查中[193] - 获得和维护专利组合费用高昂，若公司放弃专利保护或专利申请/专利失效，可能损害竞争地位[194] - 即使公司获得专利，也可能无法提供有效保护，竞争对手可能绕过专利或寻求批准类似产品，公司维权成本高且可能失败[195,197] - 公司可能卷入专利诉讼，费用高昂、耗时且结果难测，若败诉可能失去部分或全部产品候选专利保护[199] - 即便确立侵权，法院可能仅判赔金钱，且诉讼可能泄露公司机密信息，影响股价[200] - 若专利被撤销或放弃，公司可能面临政府、第三方支付方或药品购买者索赔[202] - 生物制药公司专利状况不确定，专利可能被挑战、无效或规避，相关程序成本高[203] - 美国和外国专利法变化可能使他人无偿使用公司技术，或限制公司获专利数量[204] - 若无法获得和维持产品候选专利及商业秘密保护，公司竞争优势将丧失，营收和盈利能力受影响[205] - 若被诉侵犯第三方知识产权，诉讼成本高、耗时，可能阻碍产品候选开发和商业化[206] - 2011年美国《莱希 - 史密斯美国发明法案》对专利法有重大改变，2013年3月16日部分条款生效，可能影响公司获、执行和捍卫专利能力[210] - 美国最高法院裁决缩小特定情况下诊断方法和基因专利保护范围，公司工具和生物标志物专利保护努力可能失败[211] - 《哈奇 - 瓦克斯曼修正案》允许为获批产品的专利延长最多五年期限，但公司可能因未满足要求无法获得或获得期限不足[213] - 海外专利维权可能产生大量成本，分散公司业务精力[219] - 海外专利维权可能使公司专利面临被无效或狭义解释的风险[219] - 海外专利维权可能使公司专利申请面临无法获批的风险[219] - 海外专利维权可能引发第三方对公司提出索赔[219] - 公司发起的诉讼可能无法胜诉，获得的赔偿可能无商业意义[219] - 美国和外国法律变化及法院判决可能影响公司技术保护和知识产权执行[219] - 第三方可能主张公司所开发发明的所有权或商业权利[221] - 第三方未来可能对公司知识产权的发明权或所有权提出质疑[221] - 公司与员工、承包商或顾问的知识产权转让协议可能无效或存在冲突[221] - 解决知识产权所有权纠纷可能需诉讼，失败可能影响公司业务[221]