公司产品临床试验计划 - 公司将启动MarzAA的3期注册试验MAA - 304，预计招募约60名受试者，治疗244次合格出血事件，计划2021年提交首份报告，2022年年中提交最终报告[347][348] - 公司计划2021年启动MarzAA的1/2期试验MAA - 202，并年中报告中期PK数据[349] 公司产品临床研究成果 - 2020年DalcA的2b期研究中，28天每日皮下注射100 IU/kg使所有参与者达到>12%的保护性FIX水平，最高达27%，半衰期2.5至5.1天，无出血报告[357][358] - 公司的Factor IX基因疗法构建体CB 2679d - GT在临床前血友病B小鼠模型中活性比Padua变体高2至3倍，使失血量减少4倍，出血时间减少8倍[359][362] - 非人类灵长类动物研究中，CB 2679d - GT在新型嵌合衣壳KP1中耐受性良好，FIX表达稳定在高于基线水平约25%至50% [363] 公司合作收入情况 - 2020年1月公司从Biogen获得1500万美元的前期付款，有资格获得高达3.4亿美元的里程碑付款及低两位数的全球净销售额特许权使用费，2020年记录了580万美元的合作收入[364] - Mosaic在2020年5月获得一次性现金付款80万美元，有资格获得高达400万美元的潜在未来里程碑付款[365] - 2020年公司许可和合作收入2094.8万美元，主要来自与百健协议的1500万美元许可付款和584.8万美元可报销合作费用[379][395][396] 公司产品生产情况 - 截至2020年12月，公司已成功完成两批大规模GMP批次的MarzAA，足以支持3期临床试验完成[366] - 2020年Symbiosis成功完成两批MarzAA药品生产，并在Catalent成功包装和贴标以支持关键试验[370] 公司股权出售情况 - 2021年第一季度，公司出售918.5万股普通股，每股5.75美元，扣除350万美元费用后净收益约4930万美元[372] - 2020年6月公司完成4615384股普通股承销公开发行，每股价格6.50美元，扣除200万美元承销折扣、佣金和发行费用后，净收益约2800万美元[373] - 2020年2月公司完成5307692股普通股承销公开发行，每股价格6.50美元，扣除250万美元承销折扣、佣金和发行费用后，净收益3200万美元[374] - 2021年第一季度，公司出售额外股权获得约4930万美元现金收益[405] 公司净收益与亏损情况 - 截至2020年12月31日，公司自成立以来净收益约4.529亿美元，主要来自可转换优先股私募配售、与Targacept合并收益、普通股和认股权证发行，其中许可和合作协议总收入7640万美元[375] - 2020年和2019年公司净亏损分别为5620万美元和5520万美元，截至2020年12月31日累计亏损3.148亿美元，现金、现金等价物和投资余额为8190万美元[376] 公司许可和合作收入成本情况 - 2020年公司许可和合作收入成本为920万美元，其中许可收入成本主要是支付给Mosaic的300万美元转许可费[381][397] 公司费用情况 - 2020年和2019年公司研发费用分别为5300万美元和4390万美元，增加约910万美元，增幅21%[384][395][398] - 2020年和2019年公司一般及行政费用分别为1620万美元和1340万美元，增加约280万美元，增幅21%[395][399] 公司利息及其他收入净额情况 - 2020年和2019年公司利息及其他收入净额分别为110万美元和210万美元，减少100万美元[395][400] 公司资金状况 - 截至2020年12月31日，公司有8190万美元现金、现金等价物和投资，预计现有资金至少可满足未来12个月运营需求，公司有有效注册声明可出售至多1.7亿美元证券[402][403] 公司现金流量情况 - 2020年经营活动使用现金5504.8万美元，2019年为4361.3万美元[406] - 2020年投资活动提供现金966.3万美元，2019年为2739.2万美元[406] - 2020年融资活动提供现金6037.6万美元，2019年为32.7万美元[406] - 2020年现金及现金等价物净增加1499.1万美元，2019年净减少1589.4万美元[406] - 2020年经营活动使用现金主要因净亏损5620万美元和经营资产负债净变化260万美元[407] - 2020年投资活动提供现金主要因投资到期收益1.076亿美元，部分被9760万美元的投资购买抵消[409] - 2020年融资活动提供现金主要因2月和6月公开发行普通股净收益分别为3200万美元和2800万美元[411] - 2019年经营活动使用现金主要因净亏损5520万美元，部分被非现金费用340万美元和经营资产负债净变化820万美元抵消[408] - 2019年投资活动提供现金主要因投资到期收益1.574亿美元，部分被1.3亿美元的投资购买抵消[410]

Form 10-Q UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 56-2020050 (State or Other Jurisdiction of Incorporation or Organization) (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2020 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission fi ...

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION For the quarterly period ended June 30, 2020 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number: 000-51173 Catalyst Biosciences, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Washington, D.C. 20549 Form 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Delaware 56-2020050 (State or Other Juri ...

产品临床试验进展 - 公司将在2020年启动MarzAA的3期临床试验，评估约75名患者约230次出血事件的治疗情况[73] - 2019年完成MarzAA的2期开放标签皮下预防试验，达到所有主要和次要终点[74] - 公司预计在2020年第二季度报告DalcA的2b期研究最终数据，此前数据显示每日皮下给药DalcA的FIX活性水平为14 - 28%，零出血[78][79] - 公司Factor IX基因疗法CB 2679d - GT在临床前血友病B小鼠模型中活性比Padua变体高2 - 3倍，预计在2020年第二季度报告非人类灵长类动物疗效研究数据[80] 产品生产情况 - 截至2020年3月31日，公司已成功完成两批大规模GMP批次的MarzAA，足以支持3期临床试验完成[86] - 截至2020年3月31日，公司已成功制造DalcA的大规模药品工程批次，并计划在2020年第三季度启动GMP大规模药品生产批次[88] 合作与付款情况 - 2020年1月公司从Biogen获得1500万美元的前期付款，并有资格获得高达3.4亿美元的里程碑付款[81] - 2020年5月公司修改与Mosaic的合作协议，支付75万美元一次性付款，外加高达400万美元的未来里程碑付款[83] - 公司承诺向AGC支付总计1070万美元，截至2020年3月31日未支付340万美元；向卡塔伦特承诺支付总计50万美元，未支付40万美元[104][106] 股权融资情况 - 2020年2月，公司以每股6.50美元的价格出售5307692股普通股，扣除承销折扣和发行费用250万美元后，净收益约3200万美元[91] - 从成立到2020年3月31日，公司筹集了约4.05亿美元的净现金收益[92] 财务数据关键指标变化 - 2020年和2019年第一季度净亏损分别为410万美元和1510万美元，截至2020年3月31日累计亏损2.626亿美元[93] - 2020年第一季度获得与百健协议的前期付款1500万美元许可收入，同时产生约140万美元可报销费用[95] - 2020年和2019年第一季度研发费用分别为1326.4万美元和1202.7万美元，增长130万美元，增幅10%[100][114] - 2020年第一季度许可和合作收入为1636.6万美元，2019年为0，增长100%[111] - 2020年第一季度运营总费用为2143.4万美元，2019年为1571.4万美元，增长572万美元，增幅36%[111] - 2020年第一季度运营亏损为506.8万美元，2019年为1571.4万美元，减少1064.6万美元，减幅68%[111] - 2020年和2019年第一季度利息和其他收入净额分别为101.5万美元和63.1万美元，增长38.4万美元，增幅61%[111] - 截至2020年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资余额为1.045亿美元，第一季度经营活动使用现金480万美元[118] - 2020年第一季度经营活动使用现金480万美元，主要由于净亏损410万美元和净经营资产及负债变化160万美元[121] - 2019年第一季度经营活动使用现金1500万美元，主要因净亏损1510万美元和净经营资产及负债变动80万美元[122] - 2020年第一季度投资活动提供现金2740万美元，主要来自投资到期收益3350万美元，部分被投资购买支出600万美元抵消[123] - 2019年第一季度投资活动提供现金870万美元，主要来自投资到期收益4830万美元，部分被投资购买支出3960万美元和资产购买支出2万美元抵消[124] - 2020年第一季度融资活动提供现金3240万美元，来自2020年2月公开发行普通股净收益3200万美元及股票授予和期权行权收益30万美元[125] - 2019年第一季度融资活动提供现金10万美元，全部来自员工股票购买计划和股票期权行权的普通股发行收益[126] 会计与风险情况 - 公司无资产负债表外安排[127] - 自2019年12月31日以来，公司关键会计政策无重大变化[128] - 公司主要市场风险是投资组合的利息收入敏感性[129] - 截至2020年3月31日，公司现金及现金等价物和短期投资为1.045亿美元，包括银行存款、货币市场基金和3420万美元短期投资[130] - 公司预计市场利率突然变化不会对投资组合的公允价值产生重大影响，也不会显著影响经营业绩或现金流[130]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number: 000-51173 Catalyst Biosciences, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 56-2020050 Title of each class Trad ...

血友病市场情况 - 全球血友病患者估计为110万，其中41.8万预计患有严重血友病，美国严重血友病A和B患者约2万，血友病A约每5000例男性出生中出现1例，血友病B约每20000例男性出生中出现1例[63] - 约30%的血友病A患者和5 - 10%的血友病B患者会产生抑制剂[64] 产品市场机会 - MarzAA和DalcA全球市场机会约为37亿美元，其中Factor VIIa市场22亿美元，Factor IX市场15亿美元[67] 产品疗效数据 - MarzAA每日皮下给药50天，使受试者组6个月预研究平均年化出血率从19.8降至1.6，出血天数比例从12.3%降至0.8% [69] - DalcA一期/二期皮下给药试验中，将因子IX活性谷值水平从约1%提高到12 - 30% [72] - 单剂125μg的CB 2782 - PEG玻璃体内注射，在非人灵长类动物玻璃体液中至少28天内C3消除率超99% [75] - MarzAA比NovoSeven RT效力高9倍，DalcA比BeneFIX效力高22倍[65] - Factor IX基因疗法构建体CB 2679d - GT在临床前血友病B小鼠模型中活性高3倍，凝血时间快4 - 5倍[74] 公司净现金收益情况 - 截至2019年9月30日，公司净现金收益约3.73亿美元，主要来自可转换优先股私募、与Targacept合并收益、普通股和认股权证发行及合作协议付款[78] 干性AMD市场情况 - 美国约100万人、全球超500万人受干性AMD影响，全球市场估计为50亿美元且无获批药物[75] 公司净亏损情况 - 2019年和2018年截至9月30日的三个月净亏损分别为1270万美元和770万美元，九个月净亏损分别为4160万美元和1920万美元[79] - 2019年前九个月，公司净亏损4160万美元，经营活动使用现金3550万美元[105] 公司累计亏损及资金余额情况 - 截至2019年9月30日，公司累计亏损2.449亿美元，现金、现金等价物和短期投资余额为8500万美元[79] - 截至2019年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为8500万美元[105] - 截至2019年9月30日，公司累计亏损2.449亿美元[105] 公司收入情况 - 2019年前九个月未产生任何收入，预计2019年剩余时间也不会产生收入，2018年的收入来自与ISU Abxis的合作[81] 公司研发费用情况 - 2019年和2018年截至9月30日的三个月研发费用分别为992.7万美元和557.5万美元，九个月分别为3306.6万美元和1323.5万美元[83] - 2019年和2018年截至9月30日的三个月研发费用增加440万美元，增幅78%，九个月增加1980万美元，增幅150%[97][98] 公司与AGC协议付款情况 - 公司与AGC签订协议，已承诺向其支付1240万美元，截至2019年9月30日，未支付金额为540万美元[87] 公司运营总费用情况 - 2019年和2018年截至9月30日的三个月运营总费用分别为1319.5万美元和834.5万美元，九个月分别为4329万美元和2214.4万美元[95] 公司行政及一般费用情况 - 2019年和2018年截至9月30日的三个月行政及一般费用增加50万美元，增幅18%，九个月增加130万美元，增幅15%[99][100] 公司利息及其他收入情况 - 2019年和2018年截至9月30日的三个月利息及其他收入减少16.2万美元，降幅25%，九个月减少120万美元，降幅41%[95] 新租赁会计准则影响情况 - 新租赁会计准则的采用对公司资产和负债产生约210万美元的影响，对现金流量表无影响[104] 公司证券出售情况 - 公司有效的S - 3表格注册声明使其能够出售高达2.68亿美元的证券[106] 公司经营活动现金使用情况 - 2019年前九个月，经营活动使用现金3552.4万美元，2018年同期为1954.2万美元[108] 公司投资活动现金情况 - 2019年前九个月，投资活动提供现金2695.2万美元，2018年同期使用现金7547.6万美元[108] - 2019年前九个月，投资活动现金主要源于1.34亿美元投资到期收益，被1.07亿美元投资购买支出抵消[111] 公司融资活动现金情况 - 2019年前九个月，融资活动提供现金32.7万美元，2018年同期为1.11261亿美元[108] - 2018年前九个月，融资活动现金主要源于1.068亿美元普通股发行净收益、950万美元普通股认股权证行使收益等[113] 公司现金净增减情况 - 2019年前九个月，现金、现金等价物和受限现金净减少824.5万美元，2018年同期净增加1624.3万美元[108]

业务市场规模 - 公司估计MarzAA和DalcA全球市场机会约为37亿美元，其中Factor VIIa市场22亿美元，Factor IX市场15亿美元[68] 产品疗效数据 - MarzAA每日皮下给药50天，使受试者组6个月预研究平均年化出血率（ABR）从19.8降至1.6，出血天数比例（PDB）从12.3%降至0.8% [70] - DalcA的1/2期皮下给药试验数据显示，其维持了12 - 30%的保护性IX因子活性水平，两名受试者产生nAbs，其中一人为短暂性[73] 产品效力对比 - MarzAA比当前领先的Factor VIIa旁路疗法NovoSeven RT效力强9倍，DalcA比当前领先的Factor IX替代疗法BeneFIX效力强22倍[66] 公司融资情况 - 从成立到2019年6月30日，公司净筹集现金约3.73亿美元[80] 公司亏损情况 - 2019年和2018年截至6月30日的三个月净亏损分别为1380万美元和650万美元，六个月净亏损分别为2890万美元和1150万美元[81] - 截至2019年6月30日，公司累计亏损2.322亿美元，现金、现金等价物和短期投资余额为9400万美元[81] - 截至2019年6月30日，公司有现金、现金等价物和短期投资9400万美元，净亏损2890万美元，经营活动使用现金2650万美元，累计亏损2.322亿美元[103] 疾病患者情况 - 血友病A约每5000例男性出生中出现1例，血友病B约每20000例男性出生中出现1例，美国血友病A和B患者约20000人，全球约400000人[63] - 约30%的血友病A患者和5 - 10%的血友病B患者会产生抑制剂[65] 公司研发进展 - 2019年第二季度，公司获得FDA认可，证明此前生产批次与AGC最近生产批次的临床药物物质和药品具有可比性[72] 研发费用变化 - 2019年和2018年截至6月30日的三个月研发费用分别为1111.1万美元和388.9万美元，增长722.2万美元，增幅186%；六个月研发费用分别为2313.8万美元和766万美元，增长1547.8万美元，增幅202%[85][94][96][97] 行政费用变化 - 2019年和2018年截至6月30日的三个月行政费用分别为327万美元和322.5万美元，增长4.5万美元，增幅1%；六个月行政费用分别为695.6万美元和613.9万美元，增长81.7万美元，增幅13%[94][98] 利息及其他收入变化 - 2019年和2018年截至6月30日的三个月利息及其他收入分别为60.1万美元和63.2万美元，减少3.1万美元，降幅5%；六个月利息及其他收入分别为123.2万美元和226.9万美元，减少103.7万美元，降幅46%[94][100] 合同收入情况 - 2019年截至6月30日的三个月和六个月合同收入均为0，2018年六个月合同收入为1万美元，2018年12月合作终止[94][95] 公司协议支付情况 - 公司与AGC签订协议，承诺支付1240万美元，截至2019年6月30日，未支付金额为540万美元[89] 新租赁准则影响 - 新租赁会计准则于2019年第一季度生效，对公司资产和负债影响约210万美元，对现金流无影响[101][102] 公司资金运营情况 - 2019年和2018年截至6月30日的六个月经营活动使用现金分别为2642.4万美元和1252万美元，投资活动提供（使用）现金分别为1232.4万美元和 - 7183.8万美元，融资活动提供现金分别为23.5万美元和11126.1万美元[105] - 公司认为现有资金至少可满足未来12个月运营需求，计划通过股权、债务融资等方式弥补亏损，有S - 3表格有效注册声明，可出售至多2.68亿美元证券[104] 投资活动现金流情况 - 2019年上半年投资活动提供现金1230万美元，主要因投资到期收益8900万美元，投资购买支出7670万美元[108] - 2018年上半年投资活动使用现金7180万美元，主要因投资购买支出1.023亿美元和购置物业及设备支出20万美元，投资到期收益3070万美元[109] 融资活动现金流情况 - 2019年上半年融资活动提供现金20万美元，主要因行使股票期权发行普通股所得款项[110] - 2018年上半年融资活动提供现金1.113亿美元，主要因2018年2月承销公开发行普通股净收益1.068亿美元、行使普通股认股权证所得款项950万美元和行使股票期权所得款项10万美元，部分被赎回剩余可赎回可转换票据支付的510万美元抵消[111] 公司资产负债表情况 - 公司没有任何资产负债表外安排[112] 公司会计政策情况 - 公司在2019年第一季度采用新租赁标准，2019年前六个月会计政策无其他重大变化[113] 公司市场风险情况 - 公司面临金融市场价格和利率不利变化带来的市场风险，主要是投资组合的利息收入敏感性风险[115] - 由于投资组合工具的短期性质，市场利率突然变化预计不会对投资组合的公允价值产生重大影响[116] - 市场利率突然变化预计不会对公司经营成果或现金流产生重大影响[116] 公司现金及投资情况 - 截至2019年6月30日，公司现金及现金等价物和短期投资为9400万美元，其中银行存款、货币市场基金和短期投资为7660万美元[116] 公司研发计划 - 公司目前主要聚焦MarzAA和DalcA的研发，预计下一年研发费用将增加[86][87]

血友病市场情况 - 血友病A发病率约为每5000例男性出生中有1例，血友病B约为每20000例男性出生中有1例，美国血友病A和B患者约20000人，全球约400000人[59] - 约30%的血友病A患者和5 - 10%的血友病B患者会产生抑制剂[60] 产品市场机会 - MarzAA和DalcA全球市场机会约37亿美元，其中Factor VIIa市场22亿美元，Factor IX市场15亿美元[62] 产品临床试验数据 - MarzAA二期试验中，7名完成给药的受试者给药前平均年化出血率（ABR）为18.2（范围12.2 - 26.7），降至2.1（降幅超90%），7人中5人在最低剂量（30 µg/kg）下50天无出血[63] - DalcA一期/二期皮下给药试验中，将因子IX活性谷值水平从约1%（重度血友病）提高到12 - 30%（轻度血友病）[64] 公司资金筹集情况 - 从成立到2019年3月31日，公司净筹集现金约3.73亿美元[70] 公司净亏损与累计亏损情况 - 2019年和2018年第一季度净亏损分别为1510万美元和500万美元，截至2019年3月31日累计亏损2.184亿美元，现金、现金等价物和短期投资余额为1.053亿美元[71] - 截至2019年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资共1.053亿美元，净亏损1510万美元，经营活动使用现金1500万美元，累计亏损2.184亿美元[90] 公司收入情况 - 2019年第一季度无收入，预计接下来三个季度也无收入，2018年的收入来自与ISU Abxis的合作，该合作于2018年12月终止[73] - 2019年和2018年第一季度合同收入分别为0和1万美元，2018年收入来自与ISU Abxis合作，该合作于2018年12月终止[83][84] 公司研发费用情况 - 2019年和2018年第一季度研发费用分别为1202.7万美元和377.1万美元[75] - 预计未来一年研发总费用将增加，因推进MarzAA和DalcA的临床和制造开发，且ISU Abxis对DalcA的资助义务已到期[76] - 2019年和2018年第一季度研发费用分别为1200万和380万美元，增加830万美元，增幅219%[83][85] 公司与AGC协议费用情况 - 公司与AGC协议初始期限为十年，已承诺支付940万美元，截至2019年3月31日有460万美元未支付[78] 公司管理费用情况 - 2019年和2018年第一季度管理费用分别为370万和290万美元，增加80万美元，增幅27%[83][86] 公司利息及其他收入情况 - 2019年和2018年第一季度利息及其他收入分别为60万和160万美元，减少100万美元，降幅61%[83][87] 新租赁会计准则影响情况 - 采用新租赁会计准则对公司资产和负债影响约210万美元，对现金流无影响[89] 公司现金流量情况 - 2019年和2018年第一季度经营活动使用现金分别为1500万和510万美元，投资活动提供现金分别为870万和80万美元，融资活动提供现金分别为10万和1.112亿美元[92] 公司表外安排情况 - 公司无表外安排[99] 市场利率对投资组合影响情况 - 截至2019年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资共1.053亿美元，预计市场利率突然变化对投资组合无重大影响[103]

MarzAA临床试验进展 - MarzAA的2/3期皮下给药试验2期部分已完成11名血友病伴抑制剂患者的入组，预计2019年下半年完成2期开放标签皮下疗效试验，2020年开展全球3期临床研究评估20 - 40名患者ABR降低情况[16][18] - MarzAA静脉1期临床试验于2015年2月完成，25名重度血友病A和B伴或不伴抑制剂患者入组治疗；单剂量MarzAA耐受性良好，无出血或血栓形成情况，给药后aPTT和PT显著缩短达24小时[35][36] - 公司最先进药物候选物MarzAA已完成1期静脉给药临床试验，进入2/3期皮下给药临床疗效试验，预计今年底完成2期试验[65] - 公司计划在20 - 40名血友病患者中开展全球3期临床研究，评估MarzAA每日皮下给药6个月对ABR的降低作用[65] - 公司预计今年完成MarzAA在A型和B型血友病抑制剂患者中的2/3期皮下给药试验的入组，并计划将DalcA推进到2b期研究[181] - MarzAA处于2/3期临床试验，DalcA完成1/2期临床试验，其他候选产品处于临床前开发阶段[186] - MarzAA的2期试验在12名患者中进行，DalcA在皮下预防试验中仅对5名患者多次给药[190] MarzAA临床试验数据 - 截至2019年2月8日，11名受试者入组，平均年化出血率（ABR）为18.2，范围12.2 - 26.7；7名完成给药的受试者ABR均有临床显著降低，5名在30µg/kg剂量、2名在60µg/kg剂量下无出血[17] - MarzAA静脉半衰期3.9小时，皮下给药增至13.1小时；超450次注射后仅报告1次中度严重注射部位反应，未检测到抗药物抗体和血栓事件[18] - MarzAA治疗前平均出血天数百分比为12.2%（标准差5.2%，中位数11.0%），治疗期降至1.0%（标准差5.2%，中位数1.0%），随机配对t检验p = 0.016[42] - 17名患者同意参与试验，11名受试者入组，平均年化出血率为18.2，范围在12.2 - 26.7[43] DalcA临床试验进展 - DalcA已完成在韩国的1/2期皮下给药试验，FDA授予其孤儿药称号，欧盟委员会孤儿药产品委员会授予其孤儿药产品称号；计划2019年第一季度启动2b期试验，预计下半年完成[19] - 公司将在2019年第一季度推进DalcA进入2b期28天皮下给药临床研究，预计2019年下半年完成该试验[65] - 公司计划在2019年第一季度启动DalcA的2b期试验，预计在2019年下半年完成[52] DalcA临床试验数据 - 单皮下剂量70或140 IU/kg在单静脉剂量70 IU/kg三天后，使DalcA半衰期显著增加至98.7小时[46] - 队列5中5名受试者每日皮下注射140 IU/kg，因子IX活性水平从极低升至中位值16%（范围11.5 - 18%）[46] - 队列5受试者皮下终末半衰期为63.2小时，最后一次给药五天后活性水平仍有4 - 6.4%[47] - 队列6中两名患者单次静脉注射后因子IX活性水平始终高于20%，第一名患者谷值升至34%，第二名升至31%[49] 市场规模与销售数据 - 2018年MarzAA和DalcA全球市场机会估计分别约为22亿美元和15亿美元；FDA批准的血友病A或B伴抑制剂重组蛋白酶产品2018年全球销售额约12亿美元，含凝血酶原复合物浓缩物和双特异性抗体产品时约22亿美元[25] - 血友病A约每5000例男性出生中出现1例，血友病B约每20000例男性出生中出现1例；美国血友病A和B患者约20000人，全球约400000人[32] - 2018年全球含因子IX产品治疗血友病B销售额至少15亿美元，其中辉瑞BeneFIX约6亿美元，瑞典孤儿生物维康Alprolix约5亿美元，CSL Behring Idelvion约4亿美元[33] - 血友病A患者产生中和抗体（抑制剂）的总体患病率高达30%，血友病B患者高达5%；2018年NovoSeven RT销售额12亿美元，FEIBA销售额7500万美元，Hemlibra销售额约2亿美元[34] - 美国约1100万人受AMD影响，其中超100万人为晚期干性AMD，全球干性AMD市场规模估计超30亿美元[58] - 湿性AMD占所有AMD患者约10%，干性AMD占约90%[58] - 辉瑞的BeneFIX 2018年营收0.60亿美元，赛诺菲安万特和瑞典孤儿生物制药公司的Alprolix 2018年营收0.50亿美元，CSL Behring的Idelvion（rFIX）估计2018年销售额为0.40亿美元[92] 公司财务与付款情况 - 公司2018年和2017年研发成本分别为2150万美元和1280万美元[152] - 公司自2002年8月成立以来每年均有净亏损，2018年和2017年分别为3010万美元和2160万美元，截至2018年12月31日累计亏损2.033亿美元[161] - 公司与辉瑞的合作中，需根据临床、监管和商业里程碑支付最高1750万美元的或有现金付款，产品商业化后辉瑞还将按国家收取个位数的净产品销售特许权使用费[166] - 公司与ISU Abxis的协议中，若达到适用里程碑，需支付最高1950万美元的里程碑付款，包括250万美元的监管和开发里程碑付款以及最高1700万美元的商业里程碑付款[167] - 公司与AGC关于MarzAA制造开发项目的协议中，需支付总计380万美元，截至2018年12月31日已支付350万美元；关于DalcA的工艺转移和商业规模cGMP制造，需支付约560万美元，截至2018年12月31日累计已支付220万美元[168] - 2016年4月28日生效的S - 3表格货架注册声明允许公司不时发售最高5000万美元的证券，截至2017年12月31日通过销售普通股净收益630万美元，其中2017年为550万美元，还可发售约3300万美元的额外证券[176][178] - 2018年2月6日生效的货架注册声明允许公司不时发售最高1.5亿美元的证券，2018年2月13日销售普通股净收益约1.068亿美元，还可发售约3500万美元的额外证券[178] - 2019年2月14日生效的货架注册声明允许公司不时发售最高2亿美元的证券[178] - 公司将根据修订和重述的许可协议向ISU Abxis支付最高1950万美元的里程碑付款，包括250万美元的监管和开发里程碑付款及最高1700万美元的商业里程碑付款[53] - 公司根据与辉瑞的协议，需向辉瑞支付最高1750万美元的里程碑付款，2018年2月已支付100万美元[63] - 公司将向ISU Abxis支付最高1950万美元里程碑付款，包括250万美元监管和开发里程碑付款及最高1700万美元商业里程碑付款[66] - 截至2018年12月31日，公司根据原ISU Abxis协议累计收到并确认付款265万美元，已向ISU Abxis报销20万美元[69] - 公司将向AGC支付总计380万美元用于MarzAA初始工作说明款项，另支付560万美元用于DalcA工作说明款项[86] - 截至2018年12月31日，公司对AGC剩余付款义务为MarzAA 30万美元、DalcA 340万美元[86] 公司基本信息 - 公司于2002年开始运营，是一家特拉华州公司，2015年8月20日完成与Targacept, Inc.的业务合并[154] - 公司总部位于加利福尼亚州南旧金山，采用“管理方法”报告业务部门信息，有一个可报告业务部门[155] - 截至2018年12月31日，公司有21名全职员工，其中4人拥有博士或医学学位，10人从事制造和临床开发活动，11人从事财务、业务发展、设施和综合管理[153] - 公司向美国证券交易委员会电子提交10 - K、10 - Q和8 - K报告，并在网站免费提供副本[156] 公司业务合作与授权 - 公司获得与Targacept业务合并相关的神经烟碱受体（NNR）组合知识产权，并于2016年完成该组合的对外授权、出售和终止流程[83] - 2016年12月14日公司与Symbiosis签订主服务协议，已完成从辉瑞向Symbiosis的制造技术转移，并成功制造用于2/3期临床试验的MarzAA[87] - 除ISU Abxis在韩国商业化DalcA的潜在权利和抗C3干性AMD项目外，公司预计保留产品候选药物的商业权利，打算为抗C3干性AMD项目寻求全球开发和商业化合作伙伴[88] - 公司曾依赖辉瑞和ISU Abxis等合作伙伴，目前与Mosaic合作支持干性AMD产品候选药物开发[213] - 公司期望建立更多合作，若无法以合理商业条款达成，可能需改变开发和商业化计划[213] - 公司可能为MarzAA、DalcA或早期项目寻找新的合作伙伴，干性AMD治疗的全面开发可能需与愿意承担成本的合作伙伴合作[213] - 公司预计为MarzAA、DalcA或早期项目寻求新的合作伙伴，开发新型蛋白酶治疗干性AMD也需与合作伙伴合作[197] 公司面临的风险与挑战 - 产品候选药物面临来自已批准疗法的竞争，主要竞争对手是大型成熟制药公司，行业并购可能进一步集中竞争对手资源[89] - 公司作为美国临床阶段生物制药公司，受广泛监管，获得监管批准及后续合规需耗费大量时间和资金，违规可能面临制裁[94] - 公司需遵守联邦和州医疗保健法律，违规可能面临民事、刑事和行政处罚等[140] - 公司产品候选药物的覆盖范围和报销状态存在不确定性，第三方报销可能不足[141] - 公司受《反海外腐败法》约束，需遵守会计规定[144] - 公司业务受州和联邦环境保护及有害物质相关法律影响[145] - 公司在海外需遵守不同国家的临床试验、产品许可、定价和报销等法规[146] - MarzAA的1期临床试验为单剂量递增试验，无法排除免疫反应可能性；DalcA临床试验中已观察到中和抗体[181] - 若无法成功开发、获批和商业化MarzAA和DalcA，公司产品销售收入将显著延迟，业务将受到重大不利影响[182] - 两名接受DalcA皮下注射的患者产生中和抗体，抑制其活性[185] - 公司依赖第三方制造候选产品，面临无法确定合适制造商、制造延迟等风险[201][202] - 公司和合同制造商受严格监管，制造设施需符合GMP等要求，否则可能影响产品获批和销售[206][207] - 患者招募受疾病严重程度、研究资格标准等多种因素影响，招募不足会导致试验延迟或成本增加[196][198] - 公司产品候选商业化成功取决于完成临床研究、获得营销批准等多个因素，任何因素不达标都会损害业务[187][188] - 若公司或第三方制造商未保持监管合规，FDA可能实施制裁，损害公司业务、财务状况和经营业绩[209] - 若一家获批制造商供应中断，商业供应可能严重中断，更换制造商或产生高额成本并导致延迟[210] - 上述因素可能导致临床研究、监管提交、审批或产品商业化延迟，增加成本并阻碍产品成功商业化[211] - 公司预计依赖第三方进行临床试验，若第三方表现不佳，产品候选药物的审批和商业化可能延迟或受阻[212] - 公司在寻找合适合作伙伴时面临激烈竞争，能否达成协议取决于多方面因素[214] - 潜在合作伙伴会考虑临床前试验设计或结果、FDA或外国监管机构批准可能性、潜在市场等因素[214] - 无法保证合作协议条款对公司有利[214] 行业法规与政策 - 美国生物制品上市前需完成非临床实验室测试和动物研究、提交IND、进行人体临床试验、提交BLA、通过FDA对生产设施的检查等步骤[95] - IND提交后30天自动生效，除非FDA在此期间实施临床搁置，FDA也可能因安全问题或违规在临床试验前或期间实施搁置[97] - 人体临床试验通常分三个阶段，多数情况下FDA要求两项充分且受控的3期临床试验证明药物疗效，血友病等罕见病可能一项大型多中心3期试验加其他确证证据即可[99][100][101] - 根据2016年12月13日颁布的《21世纪治愈法案》，严重或危及生命疾病的研究药物制造商需在法律颁布60个日历日后或研究药物2期或3期试验启动后，公布评估和回应扩大使用请求的政策[102] - 生物制品临床试验完成后，需获得FDA对BLA的批准才能商业销售，测试和审批过程耗时费力，无法保证FDA会接受BLA提交或及时批准[105] - 提交申请后60天内，FDA会审查BLA是否基本完整，才决定是否受理[108] - FDA目标是在受理后10个月内完成90%标准生物制品许可申请（BLA）的审查，6个月内完成90%优先BLA的审查，若在目标日期前三个月内提供额外信息或澄清，审查流程和目标日期可延长3个月[113] - 产品获批后，制造商需遵守GMP法规，包括质量控制、记录保存等要求，产品可能需官方批次放行[118] - 罕见病是指在美国影响少于20万个体的疾病或病症，获孤儿药认定的产品获批后可获7年孤儿产品独占权[122] - 生物制品价格竞争与创新法案（BPCIA）规定，创新生物制品获初始营销批准后4年内，FDA不接受生物类似药申请，12年内不批准生物类似药申请[123] - 儿科独占权若获批，会在现有独占期基础上增加6个月，这6个月从其他独占保护结束时开始计算[124] - 哈奇 - 瓦克斯曼法案允许最长5年的专利期限恢复，但恢复后专利剩余期限从产品批准日期起总计不超过14年[126] - 临床试验赞助商需注册并披露特定临床试验信息，试验结果披露在某些情况下可延迟至试验完成日期后最多2年[127] - 公司活动可能受美国联邦、州和地方各级当局监管，销售、营销和科研教育资助项目需遵守反欺诈和滥用条款、虚假索赔法等[128] 公司专利情况 - 截至2018年12月31日，公司专利组合约有161项专利，包括15项美国已授权专利、146项外国已授权和已受理专利，5项美国专利申请及20项待决外国专利申请[71] 公司产品孤儿药认定 - 公司产品MarzAA已获孤儿药认定，用于预防A型和B型血友病伴抑制物患者的出血发作[106][122]