财务数据关键指标变化 - 截至2019年6月30日，公司现金及现金等价物为601,260千美元，较2018年12月31日的495,072千美元增长21.45%[10] - 2019年第二季度净收入为29,972千美元，2018年同期为0；2019年上半年净收入为51,874千美元，2018年同期为0[12] - 2019年第二季度总运营成本和费用为92,138千美元，2018年同期为72,882千美元；2019年上半年为183,549千美元，2018年同期为135,633千美元[12] - 2019年第二季度运营亏损为62,166千美元，2018年同期为72,882千美元；2019年上半年为131,675千美元，2018年同期为135,633千美元[12] - 2019年第二季度净亏损为66,514千美元，2018年同期为76,437千美元；2019年上半年为140,667千美元，2018年同期为144,961千美元[12] - 截至2019年6月30日，公司总资产为802,783千美元，较2018年12月31日的604,556千美元增长32.79%[10] - 截至2019年6月30日，公司总负债为446,210千美元，较2018年12月31日的396,290千美元增长12.60%[10] - 截至2019年6月30日，公司股东权益为356,573千美元，较2018年12月31日的208,266千美元增长71.21%[10] - 2019年第二季度基本和摊薄后每股净亏损为0.81美元，2018年同期为1.00美元；2019年上半年为1.77美元，2018年同期为1.89美元[12] - 截至2019年6月30日，公司发行和流通的普通股数量为89,207,455股，较2018年12月31日的77,307,521股增长15.39%[10] - 截至2019年6月30日，公司现金及现金等价物为6.013亿美元，六个月净亏损1.407亿美元[24] - 2019年和2018年六个月内，公司在经营活动中分别净使用现金1.53877亿美元和1.22325亿美元[18] - 2019年和2018年六个月内，公司在投资活动中分别净使用现金1463.8万美元和821.2万美元[18] - 2019年和2018年六个月内，公司融资活动分别提供净现金2.74682亿美元和3.83715亿美元[18] - 2019年和2018年6月30日止六个月，基本和摊薄每股净亏损分别为1.77美元和1.89美元[34] - 2018年第一季度，公司因采用新准则在合并现金流量表的经营活动部分报告了220万美元的债务清偿损失[47] - 2019年1月1日公司采用ASU 2016 - 02，对合并资产负债表的影响为4740万美元[48] - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司存货余额分别为2016万美元和703.2万美元[50] - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司无形资产净值分别为5620万美元和5870万美元[51] - 未来五年无形资产每年摊销额预计约为500万美元[53] - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司固定资产净值分别为3890万美元和2260万美元，增加主要因1470万美元的在建工程[54] - 截至2019年6月30日和2018年12月31日，公司应计费用余额分别为4936.3万美元和3825.4万美元[55] - 2019年第二季度和上半年，公司经营租赁成本分别为307.5万美元和615.4万美元[59] - 2019年第二季度和上半年，公司经营租赁的现金支付分别为314.1万美元和627.5万美元[59] - 2019年上半年，公司因新的经营租赁负债获得使用权资产4739.6万美元，经营租赁加权平均剩余期限为5.3年，加权平均折现率为7.3%[59] - 截至2019年6月30日，租赁负债现值为42714美元，其中当前租赁负债为9184美元，长期租赁负债为33530美元[61] - 截至2019年6月30日，长期债务净额为326128美元，较2018年12月31日的316558美元有所增加[67] - 截至2019年6月30日，公司有5亿股普通股授权，89207455股已发行和流通[71] - 2019年激励计划于2019年5月16日获股东批准，授权发行350万股，截至6月30日，剩余3817005股可用于未来发行[77] - 2018年员工股票购买计划于2018年5月15日获股东批准，预留100万股，2019 - 2023年每年新增不超过120万股或流通股的2% [78] - 截至2019年6月30日，未归属股票期权的未确认薪酬费用为3870万美元，预计在2.9年内确认[79] - 截至2019年6月30日，未归属受限股票单位（RSU）奖励的未确认薪酬费用为970万美元，预计在3.2年的加权平均期间内确认[80] - 2019年和2018年截至6月30日的三个月，研发的基于股票的薪酬费用分别为220万美元和270万美元，销售、一般和行政费用分别为520万美元和390万美元，总计分别为740万美元和660万美元；六个月的研发费用分别为440万美元和460万美元，销售、一般和行政费用分别为990万美元和770万美元，总计分别为1430万美元和1230万美元[80] - 2019年和2018年截至6月30日的三个月，公司所得税拨备分别为10万美元和0美元；六个月分别为30万美元和10万美元[81] - 2019年和2018年截至6月30日的三个月，租金费用分别为80万美元和40万美元；六个月分别为160万美元和80万美元[84] - 2019年第二季度，公司完成10657692股普通股包销公开发行，每股价格26美元，扣除承销折扣、佣金和发行费用1590万美元后，净收益为2.612亿美元[139] - 2018年1月，公司完成4.5亿美元可转换债券包销公开发行，扣除承销折扣、佣金和其他发行费用1420万美元后，净收益为4.358亿美元[140] - 截至2019年6月30日，公司现金及现金等价物为6.013亿美元，较2018年12月31日的4.951亿美元增加1.062亿美元；营运资金为5.629亿美元，较2018年12月31日的4.392亿美元有所增加[143] - 2019年和2018年上半年，公司经营活动使用的净现金分别为1.539亿美元和1.223亿美元[144] - 2019年和2018年上半年，公司投资活动使用的净现金分别为1460万美元和820万美元[145] - 2019年和2018年上半年，公司融资活动提供的净现金分别为2.747亿美元和3.837亿美元[146] - 截至2019年6月30日，公司有4.5亿美元未偿还可转换债券，票面利率为1.75%，利率10%的变化不会对债务公允价值、未来收益或现金流产生重大影响[151] - 2019年上半年，公司实施了与2019年1月1日采用ASU 2016 - 02相关的流程和内部控制，导致财务报告内部控制发生重大变化[154] - 截至2019年6月30日，公司未发生未注册的股权证券销售[158] 各条业务线数据关键指标变化 - 截至2019年6月30日，客户A、B、C分别占公司总产品毛收入的31%、30%和19%[36] - 公司首款商业产品ARIKAYCE于2018年9月在美国获得加速批准，用于治疗难治性鸟分枝杆菌复合群（MAC）肺病，2018年10月开始商业发货[93] - 2019年7月，公司向欧洲药品管理局（EMA）提交了ARIKAYCE的营销授权申请（MAA），预计2020年上半年在日本提交监管申请[95] - 2019年5月，INS1007完成了WILLOW研究的患者入组，预计2020年第一季度获得顶线数据[95] - INS1009的1期研究结果于2016年9月在欧洲呼吸学会国际大会上公布，公司正在评估推进其开发的选项[95] - 公司策略聚焦罕见病患者需求，主要专注于ARIKAYCE在美国的商业推出，并寻求在欧洲和日本的监管批准[96] - 公司面临多种风险，如无法成功将ARIKAYCE商业化、无法获得监管批准、第三方无法满足生产需求等[89][94] - ARIKAYCE于2018年9月在美国获加速批准，用于治疗难治性MAC肺病，FDA授予其孤儿药和QIDP指定，共12年监管排他期[97][98][100] - 2019年5月数据显示，ARIKAYCE加GBT治疗组63.1%（41/65）患者维持三个月持久培养转化，而GBT单药组为0%（0/10）[103] - 312研究中，CONVERT研究里GBT单药治疗组28.4%（19/67）、ARIKAYCE加GBT治疗组12.3%（7/57）患者在第6个月实现培养转化[104] - 公司计划2020年上半年在日本提交ARIKAYCE的监管申请，2019年7月已在欧洲提交申请并获EMA验证[102] - WILLOW研究于2019年5月完成256名患者入组，预计2020年第一季度公布顶线数据[109] - 2018年10月公司开始向美国客户发货ARIKAYCE并确认产品收入，同时在欧洲确认早期访问计划相关收入[111] - 产品收入成本（不包括无形资产摊销）主要包括ARIKAYCE制造的直接和间接成本及PARI特许权使用费[113] - 研发费用包括人员薪酬、临床研究产品制造、临床试验等相关成本及产品授权费用[114] - 销售、一般和行政费用主要包括非员工董事和各职能人员薪酬及专业服务费用[115] - ARIKAYCE商业化后，无形资产开始按估计使用寿命摊销[116] - 2019年第二季度ARIKAYCE总销售收入为3000万美元，2019年上半年为5190万美元[118,128] - 2019年第二季度产品收入成本（不包括无形资产摊销）为490万美元，2019年上半年为910万美元[118,128] - 2019年第二季度研发费用从2018年同期的3570万美元降至3350万美元，减少220万美元；2019年上半年从6580万美元降至6470万美元，减少110万美元[122,132] - 2019年第二季度销售、一般和行政费用（SG&A）从2018年同期的3720万美元增至5240万美元，增加1530万美元；2019年上半年从6980万美元增至1.072亿美元，增加3740万美元[125,135] - 2019年第二季度无形资产摊销为120万美元，2019年上半年为250万美元[122,128] - 2019年第二季度利息费用从2018年同期的650万美元增至680万美元，增加30万美元；2019年上半年从1210万美元增至1350万美元，增加140万美元[122,127,128,137] - 2019年第二季度外部研发费用为1490万美元，其中ARIKAYCE相关800万美元、INS1007相关570万美元、其他研究费用120万美元；2018年同期为2140万美元，其中ARIKAYCE相关1790万美元、INS1007相关280万美元、其他研究费用70万美元[124] - 2019年上半年外部研发费用为2780万美元，其中ARIKAYCE相关1300万美元、INS1007相关1160万美元、其他研究费用320万美元；2018年同期为3880万美元，其中ARIKAYCE相关3250万美元、INS1007相关510万美元、其他研究费用120万美元[133] - 2019年第二季度研发费用中外部制造费用减少700万美元，2019年上半年减少1440万美元[122,132] - 2019年第二季度SG&A费用中商业费用增加1140万美元，2019年上半年增加2010万美元[125,135] 公司人事变动 - 自2019年7月31日起，公司董事会授权John Goll担任“首席财务和会计官”，负责与美国证券交易委员会的文件审查、执行和认证工作[159]

财务数据和关键指标变化 - 2019年第一季度总营收2190万美元，其中美国净销售额2100万美元，美国以外净销售额90万美元，美国以外净销售额来自法国和德国的同情用药计划 [22] - 2019年第一季度净亏损7420万美元，合每股亏损0.96美元，2018年第一季度净亏损6850万美元，合每股亏损0.89美元 [23] - 2019年第一季度毛利率提高至81%，得益于FDA批准ARI-KAYCE之前生产的库存增加 [24] - 2019年第一季度研发费用3120万美元，2018年第一季度为3010万美元；销售、一般和行政费用5480万美元，2018年第一季度为3270万美元，增长主要由于员工人数增加和ARI-KAYCE商业活动相关费用增加 [25] - 2019年第一季度末现金及现金等价物为4.2亿美元 [25] - 公司将2019年全年营收指引从8000 - 9000万美元提高至9000 - 1.05亿美元 [8] - 公司预计2019年上半年现金运营费用在1.5 - 1.7亿美元之间，资本支出在2500 - 3500万美元之间 [27][28] 各条业务线数据和关键指标变化 ARIKAYCE业务 - 美国市场可寻址患者群体从1 - 1.5万人调整为1.2 - 1.7万人 [16] - 2019年第一季度净销售额2190万美元，其中美国市场2100万美元，法国和德国同情用药计划90万美元 [16][22] - 2018年第四季度超500名患者开始接受ARI-KAYCE治疗，约600名医生开具过处方；2019年第一季度超650名新患者开始治疗，自推出以来约1000名独特处方医生 [17] - 患者停药率略好于临床研究中的34% [18] - 治疗依从率符合预期，在60% - 70%的基准范围内 [19] - 截至3月，覆盖超1.5亿患者生命的计划提供ARI-KAYCE准入，覆盖超70%商业保险生命的计划有ARI-KAYCE覆盖政策；医疗保险人群中约80%的审批率；约55%的患者报销来自医疗保险，约36%来自商业保险 [20] INS - 1007业务 - 全球6个月2期试验Willow研究已达到240名患者的目标入组人数，预计2020年初获得2期数据 [14] - 正推进INS - 1007用于治疗肉芽肿性多血管炎（GPA）的2期试验 [14] INS - 1009业务 - 将在2019年美国胸科学会（ATS）会议上展示吸入性曲前列尼尔制剂的临床前数据 [15] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ARIKAYCE可寻址患者群体扩大至1.2 - 1.7万人 [16] - 2019年第一季度净销售额2100万美元 [16][22] 欧洲和日本市场 - 欧洲预计年中提交ARI-KAYCE的监管申请，日本预计2020年上半年提交申请 [12][21] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 首要任务是执行ARI-KAYCE在美国的推出，优化市场理解，集中资源以实现长期增长 [9] - 开展ARI-KAYCE的上市后验证性研究和针对脓肿分枝杆菌引起的非结核分枝杆菌（NTM）肺病的研究，预计近期与FDA讨论相关研究 [10][11] - 推进全球扩张计划，支持ARI-KAYCE在美国以外的监管申请，任命Neil Hughes为欧洲、中东和非洲地区负责人 [12][13] - 继续推进INS - 1007的Willow研究和其他管线项目，若结果积极，将推进INS - 1007进入注册试验 [14] 行业竞争 - 公司认为INS - 1007作为DPP1抑制剂，是最先进且可逆的，在治疗相关炎症疾病方面具有优势 [42] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对ARI-KAYCE在美国的推出进展感到兴奋，看到了令人鼓舞的趋势，获得了患者和医生的积极反馈，对其近期和长期潜力充满信心 [7] - 若临床研究积极并获得监管批准，ARI-KAYCE的可寻址患者群体将大幅扩大，为服务未满足医疗需求的患者提供重要机会 [12] - 2019年公司开局强劲，有多个积极因素将推动公司前进，包括在ATS会议上展示数据、更新指南、推出品牌宣传活动等 [60] 其他重要信息 - 公司利用机器学习分析Symphony数据库，确定有大量可能患有NTM的患者，预计将开展患者品牌宣传活动以提高疾病意识 [58] - 公司计划在今年晚些时候推出品牌宣传活动，有望促进销售增长 [52] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：ARI-KAYCE在医保报销方面，随着进入处方集，净价格是否有变化，患者自付费用情况如何；法国和德国的同情用药价格能否预测商业价格 - 目前未因合同影响价格，尚未进入任何合同安排；同情用药价格通常视为上限，公司目标是确保欧盟净价格接近该价格 [33] - 目前在同情用药情况下仍能获得略高于8万欧元的价格 [34] 问题2：医保报销6个月重新授权方面有何共性或主题；2019年下半年现金运营费用指导；INS - 1007在GPA治疗中的作用机制、试验启动时间和设计 - 不同计划的重新授权时间点不同，医生开具的治疗时长也不同；总体而言，医生证明患者有临床获益或痰液培养转阴，医保方倾向于继续授权治疗 [38][39] - 未给出下半年现金运营费用指导，公司支出采取严格的阶段门控方法，取决于美国市场推出的成功情况 [40] - INS - 1007在GPA治疗中有两种作用机制，一是降低中性粒细胞中蛋白酶3的表达，减少抗中性粒细胞胞浆抗体对中性粒细胞的激活；二是减少活性中性粒细胞血清蛋白酶的产生，减轻中性粒细胞驱动的炎症；GPA的2期试验将于今年启动 [41][42] 问题3：除医生证明外，医保事前授权还有哪些要求；Q1新增处方医生的特征；所有1000名处方医生是否都接到过销售团队的电话，销售团队的覆盖渗透率及剩余目标数量 - 主要要求是医生证明患者为难治性患者，接受过至少6个月的联合抗生素治疗，有明确的NTM MAC疾病诊断，通常包括培养或CT扫描 [44] - 新增处方医生中，肺科医生略多于传染病专家，大部分处方来自一级医生，包括社区肺科医生、传染病专家和卓越中心医生 [48] - 并非所有处方医生都接到过治疗专家的电话，公司有两个层级覆盖约5000名医生，还有超1.15万名医疗专业人员；公司除治疗专家外，还投资了演讲者计划等；未更新覆盖指标，但预计覆盖比例将随时间增加 [50] 问题4：确认性试验设计最终确定前的延迟原因，是否与FDA进行类似突破性指定的实时对话 - 与FDA商定的时间线一致，进展正常；FDA召集了一个小组讨论NTM试验的终点和设计元素，公司参与其中，认为该会议积极，未来几周将与FDA讨论最终试验设计 [53] 问题5：Willow研究中是否有慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者；患者群体估计扩大的具体因素 - 需后续确认Willow研究中是否有COPD患者；非CF支气管扩张症与NTM重叠约40%，该试验具有战略价值 [55] - 患者群体估计扩大的主要驱动因素是NTM患病率每年增长8% - 10%，同时随着疗法的推出，医生更愿意诊断；公司通过机器学习分析Symphony数据库，确定有大量可能患有NTM的患者 [56][57][58] 问题6：美国胸科学会（ATS）和美国传染病学会（IDFA）指南更新的可能性及时间 - 预计2019年有多个积极因素，包括在ATS会议上展示数据、更新指南、推出品牌宣传活动等；指南预计近十年内首次更新，公司希望被纳入其中，认为这将是额外的支持因素 [60] 问题7：与FDA和治疗界交流后，确认性研究的最可能设计如何演变，临床终点的共识方向；药物和对照在可寻址人群中的表现预期，确认性研究的规模 - 与FDA的讨论积极，试验目标与FDA的期望相符，但设计尚未最终确定，未来几周将讨论一线试验设计和脓肿分枝杆菌试验；脓肿分枝杆菌人群的可寻址患者数量与美国难治性MAC人群相近，一线人群规模更大 [63] 问题8：NTM治疗指南更新后，行业实践与新指南的符合程度，对ARI-KAYCE采用的影响 - 目前未被纳入指南并未阻碍ARI-KAYCE的使用；预计指南将与药物标签一致，针对难治性患者；指南更新将提高NTM疾病意识和正确治疗方法的认识，对公司有利 [64] 问题9：Willow研究希望看到的结果，以及如何为后续试验设计提供信息 - Willow研究为3组试验，安慰剂组、10mg组和25mg组，为期6个月，随后1个月进行安全性评估；主要终点是肺部恶化时间，还有4个次要终点；若能看到明显影响，该试验将为3期试验设计提供具体信息；INS - 1007作为DPP1抑制剂，还可能用于治疗GPA，相关2期试验即将开展 [65][66][67]

财务数据关键指标变化 - 截至2019年3月31日，公司现金及现金等价物为4.20231亿美元，较2018年12月31日的4.95072亿美元减少15.12%[11] - 2019年第一季度，公司净亏损7415.3万美元，较2018年同期的6852.4万美元增加8.21%[12] - 2019年第一季度，公司营收为2190.2万美元，2018年同期为0[12] - 2019年第一季度，公司总运营成本和费用为9141.1万美元，较2018年同期的6275.1万美元增加45.67%[12] - 截至2019年3月31日，公司总资产为5.95915亿美元，较2018年12月31日的6.04556亿美元减少1.43%[11] - 截至2019年3月31日，公司总负债为4.51778亿美元，较2018年12月31日的3.9629亿美元增加14.00%[11] - 2019年第一季度，公司经营活动净现金使用量为7384.7万美元，较2018年同期的6741.3万美元增加9.54%[17] - 2019年第一季度，公司投资活动净现金使用量为402.8万美元，较2018年同期的536.5万美元减少24.92%[17] - 2019年第一季度，公司融资活动净现金流入为304.9万美元，2018年同期为3.78166亿美元[17] - 2019年第一季度净亏损7415.3万美元，2018年同期净亏损6852.4万美元；2019年基本和摊薄后每股净亏损0.96美元，2018年为0.89美元[34] - 2019年第一季度和2018年第一季度，可转换债券利息费用分别为670万美元和560万美元[71] - 2019年和2018年第一季度，股票期权和限制性股票单位的股票薪酬费用分别为690万美元和570万美元[80] - 2019年和2018年第一季度，公司所得税拨备分别为20万美元和0美元[81] - 2019年和2018年第一季度，租金费用分别为80万美元和40万美元[83] - 2019年第一季度经营活动净现金使用量为7380万美元，2018年同期为6740万美元[131] - 2019年第一季度投资活动净现金使用量为400万美元，2018年同期为540万美元[132] - 2019年和2018年第一季度，融资活动提供的净现金分别为300万美元和3.782亿美元[133] 资产相关数据 - 截至2019年3月31日，公司现金及现金等价物的公允价值和账面价值均为4.202亿美元，属于一级资产[28] - 截至2019年3月31日，1.75%可转换优先票据的负债组成部分的估计公允价值为4.38亿美元，账面价值为3.213亿美元，未摊销债务折扣为1.206亿美元[31] - 截至2019年第一季度末，公司前三大客户占总产品毛收入的比例分别为33%、31%和16%[36] - 截至2019年3月31日，公司存货余额为1268.2万美元，其中原材料445.4万美元、在产品705.9万美元、产成品116.9万美元；2018年12月31日存货余额为703.2万美元[53] - 截至2019年3月31日和2018年12月31日，公司应计费用余额分别为3831.7万美元和3825.4万美元[54] - 截至2019年3月31日和2018年12月31日，公司无形资产净值分别为5740万美元和5870万美元[55] - 未来五年无形资产摊销预计约为每年500万美元[56] - 2019年第一季度，公司总租赁成本为307.8万美元，经营租赁现金支付为313.4万美元，新增使用权资产为4739.6万美元，经营租赁加权平均剩余期限为5.5年，加权平均折现率为7.3%[61] - 公司已开始的租赁协议剩余期限内，租赁负债到期金额总计5463.1万美元，现值为4506.8万美元[62] - 截至2019年3月31日，可转换债券负债部分公允价值估计为3.091亿美元，权益部分为1.409亿美元[69] - 截至2019年3月31日，公司有5亿股授权普通股，已发行和流通7759.6384万股，预留1189.28万股用于行使股票期权，预留16.9343万股用于限制性股票单位归属，预留1149.228万股用于可转换债券转换[73] - 截至2019年3月31日，公司有2亿股授权优先股，无已发行和流通优先股[75] - 截至2019年3月31日，2017年激励计划下有90.9303万股可用于未来发行，若2019年激励计划获批，将发行350万股及其他相关股份[76] - 截至2019年3月31日，未归属股票期权有4300万美元未确认薪酬费用，预计3年确认；未归属限制性股票单位有280万美元未确认薪酬费用，预计2.1年确认[78][79] - 截至2019年3月31日，公司现金及现金等价物为4.202亿美元，较2018年12月31日的4.951亿美元减少7480万美元[130] - 截至2019年3月31日，公司有4.5亿美元的可转换票据未偿还，票面利率为1.75%[138] 会计准则相关 - 2018年8月采用ASU 2016 - 15标准，2018年第一季度在合并现金流量表的经营活动部分报告了220万美元的债务清偿损失[49][50] - 2019年1月1日采用ASU 2016 - 02标准，对合并资产负债表的影响为4740万美元[51] - 2016 - 13号会计准则更新将于2019年12月15日后开始的财年生效，公司正在评估其对合并财务报表的影响[52] - 2019年第一季度，公司实施了与2019年1月1日采用ASU 2016 - 02相关的流程和内部控制，导致财务报告内部控制发生重大变化[141] 产品研发与销售相关 - 公司首款商业产品ARIKAYCE于2018年9月28日在美国获加速批准，用于治疗鸟分枝杆菌复合群（MAC）肺病[19] - 公司首款商业产品ARIKAYCE于2018年9月28日获美国加速批准，临床阶段产品线包括INS1007和INS1009[92] - ARIKAYCE于2018年9月28日获美国FDA加速批准，用于治疗难治性MAC肺病，FDA授予其孤儿药和QIDP认定，共12年排他期[97][98][99] - CONVERT研究中，截至2017年12月的中期数据显示，接受ARI - KAYCE加GBT治疗且在第6个月达到主要终点的患者中，60.9%（28/46）在停止所有治疗3个月后痰培养仍为阴性，而仅接受GBT治疗的患者为0.0%（0/7）[101] - 312研究中，截至2017年12月的中期数据显示，在CONVERT研究中仅接受GBT治疗的患者有28.4%（19/67）、接受ARI - KAYCE加GBT治疗的患者有12.3%（7/57）在312研究的第6个月实现痰培养转阴[102] - 公司计划2019年年中提交ARI - KAYCE在欧洲的监管申请，2020年上半年提交在日本的监管申请[94][97][104] - 公司需进行获批后确证性临床试验，研究方案预计2019年上半年确定，试验结果2024年公布[100] - INS1007的WILLOW研究于2017年12月开始招募患者，预计2019年年中完成招募[107] - INS1009的1期研究结果于2016年9月在欧洲呼吸学会国际大会上公布，公司正在评估推进其开发的选项[94] - ARIKAYCE于2018年10月开始商业发货[94] - 公司早期管线包括针对多种未满足医疗需求的罕见病的临床前化合物[95] - 公司策略聚焦罕见病患者需求，主要专注ARI - KAYCE在美国的商业推广[96] - 2019年第一季度ARIKAYCE产品销售收入为2190.2万美元，其中美国市场净产品收入2098.3万美元，早期访问计划（EAPs）收入91.9万美元[115][117] - 2019年第一季度产品销售成本（不包括无形资产摊销）为420万美元[115][118] 费用相关 - 2019年第一季度研发费用为3120.3万美元，较2018年同期增加110.5万美元，增幅3.7%[120] - 2019年第一季度销售、一般和行政费用（SG&A）为5481万美元，较2018年同期增加2215.7万美元，增幅67.9%[123] - 2019年第一季度无形资产摊销为120万美元[115][124] - 2019年第一季度利息费用为670万美元，较2018年同期增加110万美元，主要与2018年1月底发行的4.5亿美元可转换优先票据有关，该票据有效利率为7.6%[116][125] 债券发行相关 - 2018年1月，公司公开发行可转换债券，总本金4.5亿美元，净收益约4.358亿美元[65] - 可转换债券初始转换率为每1000美元本金兑换25.5384股普通股，初始转换价格约为每股39.16美元[66] - 2018年2月，公司用可转换债券部分净收益偿还对Hercules Capital的债务，产生220万美元债务清偿损失[70] - 2018年1月，公司完成4.5亿美元可转换债券承销公开发行，发行日负债组成部分公允价值估计为3.091亿美元，权益组成部分为1.409亿美元[74] - 2018年1月公司完成4.5亿美元可转换票据的承销公开发行，扣除相关费用后净收益为4.358亿美元[127] 其他事项 - 截至2019年3月31日，公司管理层认为披露控制和程序在合理保证水平上有效[140] - 2019年第一季度，公司未发生重大合同义务变更[134] - 公司没有对财务状况、收入、费用、经营成果、流动性、资本支出或资本资源有重大影响的资产负债表外安排[135] - 公司关键会计政策自2018年年报披露后无重大变化[136] - 2019年第一季度，公司未发生重大风险因素变更[144] - 2019年第一季度，公司未进行未注册的股权证券销售[145]

ARIKAYCE产品获批情况 - 公司首款商业产品ARIKAYCE于2018年9月28日获美国加速批准，用于治疗难治性鸟分枝杆菌复合群（MAC）肺病[21][26] - 公司2018年3月向FDA提交ARIKAYCE新药申请，FDA设定处方药用户付费法案（PDUFA）行动日期为2018年9月28日[29] - ARIKAYCE被FDA指定为孤儿药和合格传染病产品（QIDP），获12年排他权[27] - FDA指定ARIKAYCE为治疗NTM感染、支气管扩张、CF患者支气管肺铜绿假单胞菌感染的孤儿药，获孤儿药指定的药物获批后有7年独家营销期[81][82] - 欧盟孤儿药认定针对患病人数不超万分之五或无激励措施销售难以支撑研发的药物，ARIKEYCE获治疗NTM肺病孤儿药认定[83] - 欧盟孤儿药获营销授权后有10年独占期，实施儿科调查计划可延长2年，若不符合认定标准可减至6年[86] - 日本厚生劳动省认定孤儿药需目标患者少于5万等条件，ARIKEYCE因日本NTM患者超5万未获认定[89] - QIDP药物有资格获得优先审评、快速通道认定和市场独占权，FDA需在收到认定请求60天内做出决定，ARIKEYCE已被认定为NTM肺病的QIDP药物[109] - ARIKAYCE通过加速审批程序在美国获批，全面批准取决于确认性上市后研究结果，研究方案预计2019年上半年确定，结果2024年公布，若未成功或未按时完成，FDA可能撤回批准[185][187] - ARIKAYCE获批用于治疗难治性鸟分枝杆菌复合群肺病的有限患者群体，扩大适应症需额外临床试验和监管申请[205] - ARIKAYCE获FDA加速批准基于CONVERT研究第6个月的数据，后续将开展确证性试验[198] ARIKAYCE临床研究情况 - CONVERT研究中，截至2017年12月的中期数据显示，接受ARIKAYCE加指南治疗的患者中60.9%（28/46）在第6个月达到主要终点后停药3个月仍保持痰培养阴性，而仅接受指南治疗的患者为0%（0/7）[31] - 312研究中，截至2017年12月的中期数据显示，在CONVERT研究中仅接受指南治疗的患者有28.4%（19/67）、接受ARIKAYCE加指南治疗的患者有12.3%（7/57）在第6个月实现痰培养转阴[32] - ARIKAYCE获批的确认性临床试验方案预计2019年上半年确定，结果2024年报告[30] ARIKAYCE市场及销售相关情况 - 公司2018年10月开始商业发货ARIKAYCE[23] - 公司唯一获批产品ARIKAYCE于2018年第四季度初在美国推出，其商业成功取决于医疗界的市场接受度，受目标患者使用意愿、疗效、安全性、价格等多因素影响[183] - 公司预计ARIKAYCE大部分收入将来自医保报销，商业化前6 - 12个月支付方会评估其是否纳入处方集[191] - 支付方可能对ARIKAYCE定价提出抵制，若无法获得足够报销，将影响产品市场接受度和公司业务[197] ARIKAYCE监管申请计划 - 公司计划2019年年中提交ARIKAYCE在欧洲的监管申请，2020年上半年提交在日本的申请[23] - 公司预计2019年年中在欧洲提交监管申请，2020年上半年在日本提交[38] INS1007研究情况 - INS1007的WILLOW研究预计2019年年中完成患者招募[23] - 公司2017年12月开始WILLOW研究受试者招募，预计2019年年中完成[40] 市场潜在患者数据 - 2017年分析估计2018年美国潜在MAC肺病治疗患者4 - 5万，难治患者1 - 1.5万；欧盟5国治疗患者4400，难治患者1400；日本治疗患者6 - 7万，难治患者1.5 - 1.8万[36] ARIKAYCE专利情况 - 公司拥有或授权超350项美国和外国已授权专利及待决专利申请，其中超175项与ARIKAYCE相关[46] - ARIKAYCE有9项已授权美国专利涵盖其成分及治疗NTM用途，6项待决美国专利申请涵盖其成分和/或治疗NTM用途，1项待决美国申请涵盖其制备方法[50] - 欧洲专利局已授予4项与ARIKAYCE及其治疗NTM用途相关的专利，有5项待决申请与ARIKAYCE及其治疗NTM肺病用途相关，1项待决欧洲申请描述其制备方法[51] - 其他主要外国市场已授予超40项与ARIKAYCE和/或其治疗各种肺部疾病方法相关的专利，超60项外国专利申请待决[51] - 公司预计在美国，ARIKAYCE及其治疗NTM肺病用途的潜在专利保护期至2035年5月15日[51] ARIKAYCE相关协议情况 - 公司通过与PARI的协议，获得Lamira雾化器系统医疗设备相关美国和外国专利及申请的许可权至2034年1月18日[53] - 公司与PARI的许可协议中，FDA接受NDA和批准ARIKAYCE后，分别支付100万欧元和150万欧元里程碑付款，未来基于在欧盟主要国家获营销批准，PARI最多还可获50万欧元现金里程碑付款；PARI现有权按许可协议获ARIKAYCE全球年净销售额个位数中段的特许权使用费[64] - 公司与PARI的商业化协议初始期限为15年，自2018年10月开始，可延长5年[66] - 公司与Althea的灌装/成品服务协议，每年需为Althea生产的ARIKAYCE批次至少支付270万美元，协议有效期至2021年12月31日[67] - 公司与Therapure的合同制造协议初始期限为5年，自2018年10月开始，之后自动续期2年[69] - 公司与Patheon相关协议投资建设长期生产能力预计约6000万美元[72] - 公司与Synteract的CONVERT研究服务协议，预计研究期间所有工作订单的总成本约4800万美元[73] - 2004年和2009年公司与CFFT的研究资助协议分别获170万美元和220万美元研究资金；若ARIKAYCE获批，公司最多需向CFFT支付1340万美元；若达到全球销售里程碑，还需额外支付390万美元[74] - 公司与Syneos Health的WILLOW研究服务协议，预计研究期间所有工作订单的总成本约2100万美元[75] - 2016年10月公司与AstraZeneca的AZ许可协议，支付3000万美元预付款，后续临床开发和监管备案里程碑付款最多850万美元；开发第二个适应症里程碑付款最多425万美元；产品净销售额需支付高个位数至中两位数特许权使用费，首次年净销售额达10亿美元时额外支付3500万美元[76] 美国药品监管政策 - 美国IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并暂停临床试验[91] - 美国支持NDA的临床试验分三个阶段，1期20 - 100人，2期达数百人，3期数百到数千人[96] - 美国NDA提交后FDA 60天决定是否受理，受理后开始实质审查[98] - 美国FDA对标准NDAs审查目标是10个月内完成90%，优先NDAs为6个月[101] - 美国FDA加速批准计划可基于替代或中间终点批准药物，需进行上市后临床研究[103][104] - 美国快速通道指定需在IND提交时或预NDA会议前申请，FDA 60天回应[105] - 美国优先审查申请在NDA或补充NDA提交时提出，FDA 60天回应，获批后审查时间从10个月缩短至6个月[106] - 突破性疗法认定申请需在IND提交时提出，理想情况不晚于2期结束会议，FDA需在60天内回复[107] - NDA批准后，相关药物专利所有者可申请最长5年的专利延期，总专利期限不超过14年；可能在申请阶段到期的专利可申请临时专利延期，每次增加1年，最多可续4次，每次获批后，批准后的专利延期减少1年[111] - 首个获得新化学实体（NCE）NDA批准的申请人可获得美国境内5年非专利独占期，4年后若包含专利无效或不侵权证明，可提交ANDA或505(b)(2) NDA [113] - 含有先前已批准活性成分的药品，若申请包含对批准必要的新临床研究报告，可获得3年非专利独占期，仅涵盖与新临床研究相关的使用条件[114] - QIDP指定产品可获得其他非专利独占期5年延期，如ARIKEYCE作为孤儿药和QIDP药物，同一适应症可获得12年独占期[116] - 美国医疗器械营销授权主要途径为510(k) clearance或PMA，还需满足某些售后要求[118][119] - 组合产品一般由调节主要作用模式（PMOA）的中心审查，若PMOA不明确或有争议，可向FDA的组合产品办公室（OCP）申请指定[122] - 美国临床研究赞助商需注册并披露临床试验信息，完成后需披露结果，若寻求产品或新适应症批准，结果披露可延迟2年[125][127] - 美国PREA要求部分新药申请含儿科数据，BPCA激励儿科研究，获批可延长6个月儿科独占期[156] 欧盟药品监管政策 - 欧盟集中程序中，人用药品委员会（CHMP）需在210天内对有效申请发表意见，欧洲委员会需在咨询程序结束后15天内做出决定[136][138] - 药品加速评估申请若被CHMP接受，审查时间从210天减至150天[140] - 有条件营销授权有效期为1年，可续签至持有人提供完整数据包[143] - 含新活性物质的获批药物有8年数据独占期，之后有2 - 3年市场保护期，共10 - 11年防仿制药竞争[145] - 欧盟2017年5月通过新医疗设备法规MDR，2020年5月26日起取代Directive 93/42，旧证书设备最晚可销售至2024年5月27日[153] - 欧盟新药需按PIP进行儿科测试，孤儿药完成PIP可将市场独占期从10年延长至12年[157] - 欧盟成员国可采用国家法律制度供应或使用未授权药物，常见为同情用药和指定患者销售[161] 日本药品监管政策 - 日本药品营销授权申请审批时间可能长达数年，获批后需与MHLW协商报销价格，60 - 90天确定，政府约每两年降价[154][155] - 日本药企开展儿科药物开发无强制法规，但MHLW建议上市后监测，开展儿科临床试验可延长再审查期至10年[158] 公司员工情况 - 截至2018年12月31日，公司共有373名员工，其中美国339人、欧洲28人、日本6人；研究等部门130人、技术运营等部门31人、行政职能部门84人、商业活动部门128人，预计2019年增加员工数量[171] 公司面临的风险及挑战 - ARIKAYCE需遵守美国大量持续的监管要求，包括销售、营销、披露数据、监测报告等，违反规定会面临警告信、罚款、撤回批准等后果[188][189] - 公司为商业健康保险计划患者提供自付费用财务援助，独立基金会也可能提供帮助，但资金来源不确定，相关项目受政府审查，违规会面临罚款[189] - 公司产品获得医疗补助和医疗保险B部分覆盖需向州医疗补助机构支付回扣，并与多个联邦机构和指定医院签订低价销售合同，违反规定会有不利后果[165] - 私人医疗支付方通过谈判折扣、分层处方集等机制控制成本和影响药品定价，还会设定药物使用标准[166] - 美国总统有意降低药价，政府发布了降低药价蓝图并采取行政措施，国会成员也对相关立法措施感兴趣[167] - 欧盟国家通过定价和报销规则及国家医疗体系影响药品价格，部分国家有正负清单制度，日本药品需列入药品价格清单才能获医保覆盖[168][169] - 美国和其他司法管辖区有众多医疗保健相关法律，包括反回扣法、虚假索赔法等，欧盟和日本也有类似限制[170][171] - 《患者保护与平价医疗法案》自2019年1月1日起要求药品制造商为医保D部分覆盖缺口的品牌药处方提供70%的折扣[193] - 公司依靠2017年对外部和内部数据的分析来估计ARIKAYCE潜在市场机会，但数据准确性和完整性无法保证[201] - 产品开发过程失败率高，早期临床前研究积极结果不能预测人体临床试验结果[208] - 公司开发未来产品候选药物可能因多种困难和不确定性而受阻[209] - 公司获得ARIKAYCE在美国以外或产品候选药物在美、欧、日等市场的监管批准存在障碍[210] - 公司正在建立营销和销售组织，可能寻求合作伙伴处理ARIKAYCE在部分海外市场的销售和营销[204] - 2014年第四季度公司向欧洲药品管理局提交ARIKAYCE营销授权申请，后因数据证据不足撤回申请[212] - 因日本估计的非结核分枝杆菌患者数量超过50,000，ARIKAYCE未获得日本孤儿药指定[213] - FDA拒绝公司INS1007在非囊性纤维化支气管扩张症方面的孤儿药指定申请[214] - FDA加速批准Lamira雾化器系统与ARIKAYCE作为药物/设备组合产品，该系统在欧盟有CE标志，但在日本、加拿大等市场未获商业使用批准[216] - 公司自与Transave合并后，ARIKAYCE是首个获批的候选产品，公司在临床前开发和临床试验方面经验有限[218] - 临床研究未产生积极结果、临床试验延迟或药物开发中发现严重副作用，公司可能无法在美国、欧洲、日本等市场商业化候选产品[220] - 公司在设计临床试验以支持优于现有标准治疗或未来竞争疗法的潜在声明方面面临挑战[211] - 临床试验可能因安全、伦理问题或不符合监管要求而被搁置、暂停或终止[211] - 临床试验可能出现入组延迟或减少、中止率高等问题[211] - 第三方承包商等可能不遵守监管要求或未及时履行合同义务[211] INS1009产品特点 - 目前吸入型前列环素疗法治疗PAH需每日给药4 - 9次，INS1009可减少给药频率[41] ARIKAYCE产能建设 - 公司投资约6000万美元用于ARIKAYCE长期产能建设[44] 药品报销情况 - 美国第三方支付方、Medicare和Medicaid为药品分发商报销费用[164]