财务数据和关键指标变化 - 2021年底公司现金及现金等价物和有价证券为7.668亿美元，公司认为该现金状况可支持业务至2024年 [11] - 2021年ARIKAYCE全年总净收入为1.885亿美元，其中美国市场净收入为1.595亿美元，日本市场为1600万美元，欧洲及其他地区为1290万美元 [12] - 2021年美国市场的毛利率与净收入比率约为13.2%，预计2022年美国市场该比率将处于中个位数水平 [14] - 2021年产品收入成本为4420万美元，占收入的23%，与2020年百分比一致 [15] - 2021年GAAP运营费用方面，研发费用为2.727亿美元，销售、一般和行政费用为2.343亿美元 [15] - 公司预计2022年ARIKAYCE全球收入将实现有意义的增长，同比至少增长30% [5][14] 各条业务线数据和关键指标变化 ARIKAYCE业务线 - 2021年已在美国、欧洲和日本推出，美国市场全年收入表现稳定，尽管受到COVID - 19影响，但公司认为有增长潜力 [12][13] - 日本市场自2021年7月推出以来进展良好，预计将成为仅次于美国的第二大市场，目前存在两周处方限制，6月该限制解除后有望促进销售 [31][32] - 欧洲市场预计可寻址市场小于美国和日本，但随着更多国家报销，将成为重要收入贡献者，目前在德国、荷兰、威尔士和苏格兰有销售和报销，等待英国、法国和意大利的报销决定 [33][34] - 一线临床试验项目中，ARISE研究已完成50%的患者招募，预计今年完成招募，2023年上半年公布顶线数据；ENCORE研究预计2023年完成招募 [5][24] brensocatib业务线 - 用于治疗支气管扩张的3期ASPEN研究已完成50%的患者招募，预计约明年此时完成招募，该研究预计在全球400多个临床地点招募超过1600名患者 [6][16] - 针对囊性纤维化患者的2期PK/PD研究正在进行中，预计今年年底或2023年初公布顶线数据 [6][17] - 新增慢性鼻窦炎无息肉（CRS）和化脓性汗腺炎（HS）两个潜在适应症，计划将CRS推进2期研究，治疗期24周；HS的2期试验预计治疗期16周，随后有36周开放标签延长期，预计今年推进其中一个新适应症进入临床 [19][23] TPIP业务线 - 针对肺动脉高压（PAH）的2b期随机双盲安慰剂对照研究，目标招募约100名患者，去年年底开始启动研究点，主要衡量指标是第60周肺血管阻力（PVR）相对于基线的变化 [26] - 针对肺纤维化相关肺动脉高压（PH - ILD）的2期随机双盲安慰剂对照研究，目标招募32名患者，目前正在启动研究点 [26] - 正在进行的2a期24小时右心导管检查研究仍在招募志愿者 [27] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ARIKAYCE业务受COVID - 19影响，第一季度通常因医保免赔额和共付额重置面临挑战，但公司认为疫情也使人们更关注肺部疾病，有增长潜力 [13][14] - brensocatib的CRS适应症在美国约有3300万患者被诊断患有CRS，其中约2600万患者为无鼻息肉的CRS，公司针对严重患者群体，每年约有15.5万患者因无鼻息肉的CRS接受手术，其中约1.5万或2.3万患者需要再次手术 [34][35] 日本市场 - ARIKAYCE业务自2021年7月推出以来进展良好，预计将成为第二大市场，目前存在两周处方限制影响患者负担，6月限制解除后有望促进销售 [31][32] 欧洲市场 - ARIKAYCE业务预计可寻址市场小于美国和日本，但随着更多国家报销，将成为重要收入贡献者，目前估计欧洲有1400名诊断为难治性MAC的患者，公司认为该数字可能被低估 [33] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略围绕四个支柱展开，目标是到本十年末实现潜在数十亿美元的收入 [4] - 第一支柱ARIKAYCE业务，在美、欧、日商业化，今年全球收入预计增长至少30%，推进一线临床试验以获得FDA和部分国际批准 [5] - 第二支柱brensocatib业务，围绕DPP1抑制剂构建针对中性粒细胞介导疾病的产品组合，推进现有临床试验并拓展新适应症 [6] - 第三支柱TPIP业务，开展三个平行的2期项目，重点关注PAH和PH - ILD的潜在治疗 [7] - 第四支柱转化医学，由世界级团队领导，利用新技术识别严重和罕见病领域的早期候选药物，计划平均每年产生一个新的研究性新药申请（IND），预计今年下半年举办详细的研究日 [7] - 在行业竞争方面，brensocatib的CRS适应症目前无批准疗法，HS适应症仅有HUMIRA一种批准疗法，公司认为brensocatib有机会凭借良好耐受性和安全性成为受欢迎的治疗选择 [21][36] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管医疗市场充满挑战，但公司认为自身有能力应对，目标宏伟且有实现目标的记录 [7] - 公司全球商业特许经营权和基础设施已建立，有收入来源、关键阶段项目、强大的研发管线和充足现金，有望实现光明未来 [8][9] - 2022年是临床运营执行的关键一年，公司期待实现既定目标 [29] 其他重要信息 - 公司预计今年下半年举办详细的研究日，更新转化医学方面的进展 [7][29] - 公司在制定计划时会仔细考虑产品收入、研发管线进展和项目上市准备等因素对现金状况的影响 [11] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 2022年ARIKAYCE各地区收入贡献及预测保守程度 - 公司制定预测时考虑了疫情不确定性，力求数据可靠，第一季度对罕见病产品通常具有挑战性，但全年预计表现积极 [42] - 预计2022年有至少30%的增长，第一季度美国市场因医保“甜甜圈洞”效应面临挑战，随着时间推移，日本市场预计将成为重要贡献者，6月两周处方限制解除将对患者共付费用产生积极影响 [43] 问题2: TPIP的2b期PAH研究允许的背景疗法、单药和双药背景药物的预期组合以及PVR数据与Tyvaso的比较 - 从健康志愿者研究中看到TPIP的药代动力学特征，预计对PVR有良好影响，且在PAH患者中与健康志愿者研究结果不会有显著差异 [46] 问题3: brensocatib的CRS和HS适应症推进到临床的决定因素及是否等待特定数据 - 公司筛选了约150种中性粒细胞介导的疾病，最终聚焦CRS和HS，考虑因素包括科学依据、患者未满足需求、竞争强度和定价可持续性 [50][51] - 从科学角度，CRS和HS都与中性粒细胞炎症相关，brensocatib可通过抑制DPP1来影响中性粒细胞活性 [52] 问题4: TPIP的2a期研究参与者参与意愿及所需条件 - 该研究面临挑战，因无先例且要求患者在ICU接受24小时右心导管检查，尽管关键意见领袖热情支持，但寻找志愿者困难，随着Omicron消退，有机会招募到患者并获取数据 [54][55] 问题5: ASPEN研究的事件率、与预期的比较以及COVID对该人群恶化率的影响 - 公司以盲态每周监测事件率，目前所见与假设相符，也了解患者中COVID感染情况，但未发现与假设偏离的情况，与Willow研究情况类似 [59][60][62] 问题6: brensocatib新适应症的目标治疗医生群体 - CRS适应症主要针对耳鼻喉科医生（ENTs），HS适应症针对皮肤科医生，公司将对这些医生群体进行细分，确定重点沟通对象 [64] 问题7: ARISE研究50%招募率与内部预测的关系及数据读出时间 - 内部预测在COVID疫情发生后设定，考虑了疫情因素，该研究招募情况超出预期，部分原因是该潜在药物受到的热情关注 [66] - 该研究为期13个月（12个月用药，1个月停药），加上锁定数据库和公布顶线数据的时间，预计约明年此时完成招募 [68] 问题8: 现金分配优先级 - 目前最大的支出集中在前两个支柱，TPIP支出次之，第四支柱目前资源投入少但潜力大，公司将在下半年的研发日详细介绍第四支柱 [70] - 资本优先分配围绕ARIKAYCE和brensocatib项目，确保ASPEN和ENCORE等项目成功，转化医学目前支出较少但能获得较多信息 [71] 问题9: ARIKAYCE在日本的定价是否在第一年之后重新谈判 - 预计每两年可能会对ARIKAYCE在日本的定价进行调整，但并非确定会进行谈判 [74][75] 问题10: ARISE研究后续10个月招募加速的信心来源 - NTM研究中患者招募困难是常见问题，公司有相关经验，ARISE研究要求患者用药6个月后停药1个月，高于指南要求，增加了招募难度 [77] - ENCORE研究有更多国家参与，ARISE完成后将为ENCORE增加研究点和招募动力，公司了解筛选情况和潜在患者数量，有信心按时完成招募 [78] 问题11: ARISE或ENCORE研究中筛选失败率超过40%的驱动因素及是否与先前研究一致 - 先前研究针对难治性患者，已有阳性痰培养结果，而一线适应症患者产生痰液困难，获得阳性痰培养更具挑战，且受COVID指导影响，诱导痰液生产的操作受限，同时公司为确保研究质量，对患者筛选要求较高 [81][82] 问题12: brensocatib在CS的2a期研究披露时间变化的限制因素 - 目前难以准确预测招募路径，若根据患者反应需要增加到65毫克剂量，可能会使时间延长，暂无新信息改变时间安排，公司将全年更新进展 [84] 问题13: ARIKAYCE第一季度趋势及30%增长在不同地区的细分情况 - 公司很高兴恢复收入指导，预计三个地区都将实现增长，第一季度美国市场因医保“甜甜圈洞”效应面临挑战，日本市场6月两周处方限制解除将是积极因素，全球对COVID的应对能力提升也有利于业务发展 [88] - 美国市场第一季度受共付额和免赔额重置影响，但随着Omicron影响消退，销售代表有更多面对面交流机会，医生将更关注呼吸健康，有望推动NTM等疾病的诊断和治疗 [89] - 欧洲市场有报销决定等催化剂，日本市场尽管受Omicron影响较大，但随着疫情缓解和相关限制解除，有望继续推动增长 [90][92] 问题14: 日本和欧洲市场2021年数据反映的是终端用户需求还是渠道销售，以及如何更好了解欧洲患者数量 - 日本和欧洲市场数据反映的是终端用户需求，由于产品价格较高，不存在大量库存积压情况 [94] - 文献估计欧洲有1400名难治性MAC患者，公司认为该数字可能被低估，随着治疗方法获批和报销，患者将被识别和治疗，市场机会将逐步增长，但目前缺乏确切数据，公司持保守态度 [95][96] 问题15: TPIP的2b期试验预计2024年2月完成主要研究，该时间线是否激进 - 目前判断时间线是否激进还为时过早，2a期研究因协议要求苛刻导致招募困难，而2b期和PH - ILD的2期试验遵循标准协议，有招募先例，团队有能力按质量要求快速完成招募 [100] 问题16: ARIKAYCE在日本，2022年两周处方限制和COVID影响的程度以及对2023年的影响 - COVID和Omicron影响真实存在，导致难以与医生进行面对面交流，且政府限制医院床位，影响患者入院监测，预计这是第一季度现象，随着疫情缓解将恢复正常 [102][103] - 两周处方限制是一个实际问题，解除后医生会更考虑患者经济负担，患者也能以相同共付费用获得更长时间的药物，预计下半年销售将增强 [103][104] 问题17: brensocatib在CRS和HS适应症上，今年是同时研究还是有偏好及原因 - 公司倾向于今年将其中一个适应症推进到临床，但尚未最终确定，两个适应症都很有吸引力，公司在资源分配和机会之间寻求平衡 [107] 问题18: brensocatib是否可能应用于所筛选的约150种中性粒细胞介导疾病中的一部分 - 公司认为DPP1抑制途径具有广泛应用潜力，目前聚焦四个最有影响力的适应症，此前也对类风湿性关节炎和狼疮性肾炎等适应症进行了临床前研究并保护了知识产权，未来若有资源，会继续评估和考虑拓展其他疾病领域 [108]

ARIKAYCE获批情况 - ARIKAYCE于2018年9月在美国获加速批准，2020年10月在欧洲获批，2021年3月在日本获批用于治疗特定MAC肺部疾病[17,23] - 公司唯一获批产品ARIKAYCE已在美国、欧洲和日本获批，若无法成功商业化或维持其批准，公司业务、财务状况等将受重大不利影响[190][192] - 公司唯一获批产品ARIKAYCE于2018年第四季度初在美国、2020年第四季度在欧洲、2021年第二季度在日本上市[196] ARIKAYCE临床试验情况 - ARIKAYCE的ARISE试验预计2022年完成入组，2023年上半年出topline数据；ENCORE试验预计2023年底完成入组[20] - ARIKAYCE的ASPEN试验预计2023年初完成入组[20] - CONVERT研究中，41/65（63.1%）接受ARIKAYCE加GBT治疗且在第6个月实现培养转化的患者在停药3个月后维持了持久培养转化，而仅接受GBT治疗的患者为0/10（0%），p<0.0002[31] - 312研究中，在CONVERT研究中仅接受GBT治疗的患者有28.4%（19/67）、接受ARIKAYCE加GBT治疗的患者有12.3%（7/57）在第6个月实现培养转化[32] - 公司开展的ARIKAYCE上市后验证性一线临床试验预计约200个试验点将启动[28] - ARISE试验预计招募约100名患者，2022年底完成招募，2023年上半年出顶线数据[34] - ENCORE试验预计招募约250名患者，2023年底完成招募[35] - 公司开展的ARIKAYCE上市后确证性一线临床试验项目包括ARISE试验和ENCORE试验，预计约200个试验点将启动，确证性试验结果需在2024年报告[200] ARIKAYCE市场相关情况 - 2019年美国、欧洲5国和日本的潜在MAC肺病患者群体分别为1.2 - 1.7万、1400、1.5 - 1.8万[37] - 公司计划在英格兰、法国和意大利等欧洲国家推出ARIKAYCE，需通过当地报销流程[20] - ARIKAYCE商业成功取决于医生、患者、第三方付款人等对其市场接受程度，受多种因素影响[196] - 公司部分ARIKAYCE美国收入来自医疗保险报销，且预计这一趋势将持续[206] - 公司依赖ARIKAYCE商业化成功来实现长期生存和增长，其商业化面临诸多风险，如市场接受度、监管批准等[193] - 公司建立和维护自有销售团队成本高、耗时长，可能寻求合作伙伴负责ARIKAYCE部分或全部销售和营销，但不一定能达成有利协议[195] - 公司若无法从政府或第三方付款人获得足够报销或可接受价格，将对创收和盈利前景产生重大不利影响[206] - 公司与第三方支付方就ARIKAYCE价格进行讨论，但定价可能面临阻力，若无法获得足够报销，会影响产品商业化[212] - ARIKAYCE在市场使用中可能出现新的安全或疗效问题，导致产品标签修改、管理变更等负面后果[213][214] - 公司对ARIKAYCE等产品潜在市场规模的估计依赖外部和内部分析，但数据准确性无法保证，可能被高估[216] ARIKAYCE专利情况 - 公司拥有或授权使用美国和外国超450项已授权专利和待决专利申请，其中超250项与ARIKAYCE相关[59] - 美国有11项已授权专利涵盖ARIKAYCE成分及其治疗NTM的用途，预计到2035年5月15日有专利保护[64] - 欧洲专利局已授予8项与ARIKAYCE及其治疗NTM相关的专利，另有3项待决申请[65] - 其他主要外国市场已授予超60项与ARIKAYCE相关的专利，超30项外国专利申请待决[66] ARIKAYCE费用及协议情况 - 公司增加ARIKAYCE长期产能的总投资约为8000万美元[57] - 公司就ARIKAYCE获得FDA和EMA批准后，分别向PARI支付100万欧元、150万欧元和50万欧元的里程碑付款[76] - 公司根据许可协议需按中个位数比例向PARI支付ARIKAYCE全球年度净销售额的特许权使用费[76] - 与Resilience的合同制造协议初始期限为5年，自2018年10月开始，之后自动续期2年，公司每年需支付至少600万美元[79] - 与Althea的灌装/成品服务协议有效期至2022年12月31日，公司每年需支付至少270万美元[80] - 增加ARIKAYCE长期生产能力的总投资估计约为8000万美元[81] - 公司因ARIKAYCE开发从CFFT获得170万美元和220万美元研究资金，需向CFFT支付总计1340万美元里程碑付款，截至2021年12月31日已支付250万美元，若满足全球销售里程碑，最多还需支付390万美元[82] - 与PPD的项目附录预计产生约2.8亿美元成本[83] - 与PARI的商业化协议初始期限为15年，从2018年10月开始，可延长5年[78] - 与Therapure Biopharma Inc.（现Resilience）的合同制造协议，ARIkayce生产规模为200kg；与Althea的灌装/成品服务协议，ARIkayce生产规模为50kg[79][80] ARIKAYCE孤儿药指定情况 - FDA授予ARIKAYCE孤儿药和QIDP指定，该药物在获批适应症上有12年排他期[24] - 美国FDA指定ARIKAYCE为孤儿药用于治疗NTM感染等三种病症，获批后有7年独家营销期[88][89] - 欧盟EC授予ARIKAYCE治疗NTM肺部疾病的孤儿药指定，获批后有10年独家销售期，可延长2年，也可能缩短至6年[90][91] - ARIKAYCE因日本NTM患者估计数量超过50000人，未获得孤儿药指定[95] 布伦索卡替相关情况 - 布伦索卡替的2期药代动力学/药效学多剂量研究正在进行，预计2023年初分享结果[20] - 布伦索卡替的ASPEN试验预计招募约1620名患者，在40个国家约460个地点进行[41] - WILLOW研究中，布伦索卡替10mg组和25mg组较安慰剂组在试验期间任何时间的病情恶化风险分别降低42%和38%[46] - WILLOW研究中，布伦索卡替10mg组和25mg组较安慰剂组肺病情恶化率分别降低36%和25%[46] - WILLOW研究中，安慰剂、布伦索卡替10mg和25mg组导致停药的不良事件发生率分别为10.6%、7.4%和6.7%[47] - 布伦索卡替在CF的2期药代动力学/药效学多剂量研究按计划2023年初公布结果[49] - 公司通过与阿斯利康的协议，获得5项与布伦索卡替相关的美国专利许可，均于2035年1月21日到期[68] TPIP相关情况 - TPIP的2a期研究预计2022年有少量患者的初步数据[20] - 2021年2月TPIP 1期研究显示其药代动力学支持每日一次给药[51] - 公司拥有5项与TPIP相关的美国专利，均于2034年10月24日到期[69] 公司资金相关情况 - 2019年8月公司获FDA 180万美元开发赠款用于PRO工具开发[48] 公司研究性新药申请情况 - 公司预计到2022年底提交首个非肺部适应症研究性新药申请[54] 公司员工情况 - 截至2021年12月31日，公司共有613名全职员工，其中美国463人、欧洲85人、日本65人；研究等部门274人、技术运营等部门44人、行政职能部门111人、商业活动部门184人[175] - 目前女性在公司高管团队中占比43%，领导团队（副总裁及以上）中占比36%，董事会中占比30%[181] - 公司员工（实验室人员除外）在新冠疫情期间可远程工作，截至2021年12月中旬，要求进入公司总部的所有员工和访客以及所有美国员工全面接种新冠疫苗[183] - 公司致力于吸引和留住人才，总薪酬一般处于同行市场中位数的竞争范围内[177] - 公司创建了跨职能员工小组，与高管团队一起向提名与治理委员会汇报ESG相关事宜[182] - 公司在招聘时考虑地理、性别、年龄、种族和民族多样性，2021年增加了员工资源团体名单并扩大了新人才招聘渠道[181] - 公司使用行业基准和年度内部公平性审查进行薪资调整，以确保公平无偏见的薪酬体系[181] - 公司员工无工会代表，与员工关系总体良好，部分高管签订了雇佣协议[176] 公司面临风险情况 - 公司面临众多风险，如人员流失、增长管理困难、收购和合作可能不成功、系统故障和网络攻击等[193] 医保及药品定价政策情况 - 2022年1月1日起，公司需为处于医保D部分覆盖缺口的受益人提供70%的品牌药处方折扣[210] - 美国医保和医疗补助计划、管理式医疗组织等第三方支付方的变革持续对药品定价施压，可能降低公司获批产品的覆盖率和价格[208][210] - 美国《患者保护与平价医疗法案》修订了“平均制造商价格”定义，提高了医疗补助药品对各州的最低回扣百分比，并对生产或进口品牌处方药的公司征收高额年费[210] - 美国以外市场，如欧洲、日本和加拿大，药品定价受政府控制，政府机构的评估标准会影响公司产品的盈利销售能力[211] - 《2003年医疗保险处方药、改进和现代化法案》扩大了医疗保险门诊处方药覆盖范围，引入基于平均销售价格的报销方法，降低了医生给药的医保报销[210] - 拜登政府“重建美好未来”计划虽未通过参议院投票，但预计药品定价改革仍将是政府优先事项，可能影响公司定价和盈利[210] - 公司自商业化ARIKAYCE以来，每年第一季度因医保覆盖缺口出现处方填充时间增加的情况，后续年份第一季度可能再次出现[210] 公司患者援助情况 - 公司为参加商业健康保险计划的患者提供自付费用的经济援助，独立基金会也可能提供援助，但资金来源不稳定且援助项目受政府审查[204] 药品监管法规情况 - IND提交后30天若FDA无异议则自动生效，否则需解决问题后才能开始临床试验[97] - 临床1期通常在20 - 100名受试者中进行短期测试，2期在几百名受试者中进行，3期在几百到几千名受试者中进行[101] - 准备和提交NDA成本高昂，多数NDA需缴纳申请费和年度处方药计划费，孤儿药NDA若无其他适应症则免申请费[102] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，受理后开始实质性审查[103] - FDA目标是在NDA提交后10个月内完成90%标准（非优先）NDAs审查，6个月内完成优先NDAs审查[105] - 加速批准的药物需进行上市后临床研究验证临床获益，否则FDA可撤回批准[109] - 快速通道指定申请需在IND提交时或最迟在预NDA会议时提出，FDA60天内回复[111] - 优先审查申请在NDA或补充NDA提交时提出，获批后审查时间从10个月缩短至6个月[112] - 突破性疗法指定申请可随IND提交，最迟在2期结束会议时提出，FDA60天内回复[113] - 相关药品专利所有者在NDA获批后，单个专利可获最长5年的专利期限延长，总期限不超14年；待决申请的专利可申请临时延长，最多可续4次，每次最长1年[117] - 美国首个获批新化学实体（NCE）NDA的申请人可获5年非专利独占期，4年后若含专利无效或不侵权证明可提交ANDA或505(b)(2) NDA [119] - 含先前获批活性成分的药品，若申请含新临床研究报告，可获3年非专利独占期，仅覆盖新临床研究相关使用条件[120] - QIDP指定产品可获其他非专利独占期5年延长，孤儿药和QIDP同一适应症的药物可能有12年独占期[122] - 美国医疗器械营销授权主要途径为510(k) clearance或PMA，获批后有持续合规等要求[123][124] - 组合产品由多个受监管组件组成，一般由调节主要作用模式的中心审查，可单申请或分开申请[126][127][128] - 美国临床试验赞助商需注册并披露试验信息，结果披露可延迟最多2年[130] - NDA获批后产品有广告、不良反应报告、cGMP等多项审批后要求，还有年度用户费用要求[131] - 欧盟药品获批可通过集中、分散或国家程序，集中程序CHMP需在210天内给出意见，EC在咨询后15天内做决定[138][139][140] - 符合条件的药物可申请加速评估，审查时间从210天减至150天；还可申请有条件或特殊情况下的营销授权[142][143] - 含新活性物质的获批药物受数据独占期保护8年，之后有2 - 3年市场保护期，共10 - 11年防仿制药竞争[147] - 2017年5月欧盟通过新医疗器械法规MDR，2021年5月26日取代旧指令，旧指令下有认证的医疗器械最晚可销售至2024年5月27日[149][151] - 日本药品上市需预批准和临床研究，获批后需定价批准才能报销，获批后60 - 90天确定报销价格[157][158] - 美国PREA要求部分新药申请含儿科数据，BPCA激励儿科研究，获批可延长6个月独占期[159] - 欧盟新药需按PIP进行儿科测试，孤儿药完成PIP可将市场独占期从10年延长至12年[160] - 日本虽无儿科药开发强制法规，但建议药企进行上市后监测，开展儿科药临床试验可延长再审查期至10年[161] - 美国以外地区产品临床研究和上市需获当地监管批准，部分地区参考美国或欧盟标准[162][163] - 部分国家允许在严格监管的EAPs中供应未授权药品，常见有同情用药和指定患者销售[164] - 美国第三方支付方、医保和医疗补助计划报销药品费用，公司产品获医保和医疗补助覆盖需支付回扣[167][168] - 公司商业产品需与联邦机构和指定医院签订低价销售合同，违规将面临处罚[168]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度末现金及现金等价物为8.47亿美元，预计该现金状况将支持ARIkayce一线项目、布伦索卡替治疗支气管扩张的3期试验以及TPIP的2期试验的数据公布 [13] - 2021年第三季度，ARIkayce总净收入为4680万美元，展现出在德尔塔变种影响下的韧性和稳定表现 [14] - 2021年第三季度美国业务的毛利率约为12%，预计全年美国业务毛利率将处于15%左右 [14] - 2021年第三季度产品收入成本为1020万美元，占收入的22%，与2020年第三季度的产品收入成本相符 [14] - 2021年第三季度，研发费用为7030万美元，销售、一般和行政费用为6030万美元，预计研发费用将随着公司继续支持开发管线和投资研究能力而增长 [15] 各条业务线数据和关键指标变化 ARIKAYCE业务线 - 第三季度总净收入4680万美元，展现韧性和稳定表现 [14] - 已在美国、欧洲和日本三个主要地区获批，日本于7月启动上市，初期新患者启动情况良好，尽管患者数量低于美国同期，但增长趋势相似 [6][35][36] 布伦索卡替业务线 - 正在进行治疗支气管扩张的3期ASPEN试验，欧洲药品管理局儿科委员会已批准其治疗非囊性纤维化支气管扩张的儿科研究计划，ASPEN试验将纳入40名12至18岁以下的青少年患者 [7][22] - 针对囊性纤维化的2期药代动力学和药效学研究正在进行中，预计明年公布结果 [23] TPIP业务线 - 针对肺动脉高压（PAH）患者的2a期研究正在进行，旨在测量单剂量TPIP对肺血管阻力（PVR）的影响，希望看到PVR降低的持续时间超过曲前列尼尔，预计年底前从少数患者获得数据 [24][25] - 计划在年底前启动针对PAH患者的2b期研究，测量TPIP对PVR和6分钟步行距离的影响，并采用滴定方法 [25] - 预计明年初启动评估TPIP治疗间质性肺病相关肺动脉高压（PH - ILD）的2期研究 [26] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ARIKAYCE业务在动态的新冠环境中表现稳定，第三季度受德尔塔变种影响，主要集中在NTM患者集中地区，但预计疫情稳定后将恢复增长 [30] 欧洲市场 - 继续在各国推进ARIkayce的报销工作，已在德国、荷兰实现与美国的标价平价和报销，在英国实现与美国的标价平价，9月在威尔士实现报销 [32] - 预计欧洲市场是ARIkayce三个商业可用地区中收入贡献最小的，短期内将努力在爱尔兰、英国其他国家、意大利、比利时和法国获得报销 [34] 日本市场 - ARIKAYCE于7月底上市，初期新患者启动情况良好，尽管患者数量低于美国同期，但增长趋势相似 [35][36] - 多数患者在治疗第一周在医院接受治疗，这有助于患者管理和留存，初期收入为7天装药物，而非美国和欧洲的28天装 [38][39] - 超过三分之一的治疗专家访问为线下，10月初日本解除紧急状态，约70%的人口已完全接种疫苗，有利于ARIkayce治疗的开展 [40] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目前推进四个战略支柱，包括ARIkayce、布伦索卡替、TPIP和转化医学 [5] - ARIKAYCE已在三个主要地区获批，正在探索一线临床试验项目，其商业运营为布伦索卡替的潜在上市做准备 [6] - 布伦索卡替正在进行多项临床试验，除了支气管扩张和囊性纤维化，还在探索其他潜在适应症 [7][23] - TPIP正在推进针对PAH和PH - ILD的临床试验，希望发挥前列环素途径的全部潜力 [7][24] - 转化医学专注于识别进入公司管线的关键候选药物，关注罕见病领域的颠覆性技术，为未来管线发展奠定基础 [9] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 疫情期间公司实现显著增长和成就，尽管第三季度增长受到德尔塔变种影响，但相信有能力在疫情缓解后恢复增长 [5][10] - 未来12个月是公司重要的执行期，公司有患者关注、集体动力、基础设施和强大的资本状况来实现目标 [11] - 认为ARIkayce在各个市场有未开发的机会，随着疫情缓解，报销环境将更有利，公司有望实现增长 [29][33] 其他重要信息 - 公司决定从12月中旬起要求美国所有员工接种疫苗，预计会导致部分员工离职，但认为这是保护各方和控制疫情的最佳方式 [10] - 公司在医学会议上展示了多项数据，包括日本COPD合并NTM患者住院率、美国NTM难治性患者临床特征差异以及布伦索卡替的药代动力学和药效学数据 [18][19][20] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：请详细说明ARIkayce在日本的积极趋势、德尔塔变种对美国增长的影响程度、下一个临床候选药物是内部还是外部的以及如何融入管线 - 日本方面，7月底上市，目前处于早期阶段，患者在医院启动治疗有助于长期治疗，尽管患者数量低于美国，但增长趋势相似 [49] - 美国方面，德尔塔变种主要影响NTM患者集中地区，导致医生无法治疗患者和患者无法就医，但在疫情影响较小地区有增长，预计疫情稳定后将恢复增长 [50][51] - 下一个临床候选药物并非来自肺部治疗领域，转化医学代表公司未来，将在明年初分享更多细节 [54][55] 问题2：TPIP的24小时研究如何招募患者以及布伦索卡替在儿科人群中的机会和时间表 - TPIP的2a期研究已确定患者，尽管招募有挑战，但预计年底前从少数患者获得数据 [60] - 布伦索卡替的儿科项目获得全球监管机构关注，ASPEN试验纳入40名青少年患者，有助于提前获得数据 [61] 问题3：ARIkayce何时恢复提供指引 - 公司在疫情开始时撤销了指引，预计2022年某个时候提供前瞻性指引 [63] 问题4：公司是否采取了创新举措来远程诊断和接纳患者 - 公司正在实施多项举措，包括赞助项目以促进远程采集痰液并送往中央实验室检测，同时鼓励患者继续就医 [68][69] 问题5：欧洲和日本市场的规模以及可寻址患者数量的估计 - 欧洲市场预计是最小的机会，但可能有大量未诊断的MAC患者，随着患者返回医生办公室，诊断率有望提高 [73] - 日本市场是最大的诊断难治性MAC患者群体，医疗筛查和早期发现有助于市场发展，目前的上市情况验证了市场潜力 [74] 问题6：ARIkayce的ARISE试验何时结束 - 公司未提供具体的入组时间表，预计明年初提供方向，目前试验进展符合内部预期 [75] 问题7：ARIkayce在美国医生办公室重新开放、患者返回就诊和治疗专家现场客户参与方面的变化以及对今年剩余时间增长的信心 - 随着德尔塔变种病例下降，医生能够重新关注私人执业和患者就诊，销售团队与医生的面对面互动增加，这对恢复增长很重要，在疫情影响较小地区已看到增长 [79][80] 问题8：日本的两周处方限制和患者重新开药情况与预上市预期的比较 - 目前没有日本的具体重新开药信息，但日本患者和医生习惯两周处方限制，患者似乎能够继续治疗，预计该限制不会成为问题，一年后限制将解除 [84][85] 问题9：日本的早期停药率与美国3期试验统计数据的比较以及美国患者就诊次数减少是否导致早期停药率上升 - 目前没有日本的具体停药率数据，住院治疗有助于患者管理副作用和继续治疗，预计会对停药率产生积极影响 [92] - 患者就诊数据是滞后指标，目前没有相关信息，但预计疫情成为地方病后患者就诊次数将增加 [93][94] 问题10：TPIP的2a期数据在年底前需要招募的最低患者数量 - 公司希望在年底前产生数据，但受德尔塔变种和ICU床位占用影响，招募患者有挑战，一旦患者符合条件，产生数据并不困难，且希望数据一致 [97][98][99] 问题11：第三季度的毛利率是多少、COVID相关努力的最新情况、TPIP数据的目的和后续步骤、4700万美元收入中美国以外的部分、日本患者数量的增长趋势 - 第三季度毛利率为12% [103] - 关于COVID相关试验，自去年7、8月公布顶线数据后无进一步信息 [104] - TPIP试验的目的是确定患者服用起始剂量后肺血管阻力的变化，希望看到PVR降低持续时间长于曲前列尼尔，该试验不影响其他2期项目 [109][110] - 目前未按地区细分收入，预计明年根据重要性阈值进行细分 [113] - 日本的患者增长轨迹与美国高度相关，但未提供具体患者数量信息 [116] 问题12：肺科医生返回办公室后对难治性NTM MAC诊断的影响 - 当疫情进入地方病阶段，情况会迅速恢复，医生对呼吸道疾病的敏感度提高，诊断NTM的可能性增加，且早期干预的重要性也促使更多患者寻求治疗 [123][125] 问题13：布伦索卡替的2期数据是否会包括高剂量以及相关研究是否会进行滴定 - 2a期研究为低剂量，2b期研究将进行滴定，患者最大耐受剂量可能达到640 [129]

ARIKAYCE产品获批情况 - 公司首款商业产品ARIKAYCE于2018年9月在美国获加速批准用于治疗MAC肺病，2020年10月获欧盟批准，2021年3月获日本批准[127] - ARIKAYCE于2018年9月获美国FDA加速批准，2020年10月获欧洲EC批准，2021年3月获日本MHLW批准[134] - 2020年10月FDA批准ARIKAYCE的补充新药申请，增加了有关培养转化持久性和可持续性的重要疗效数据[130] - 2020年10月FDA批准ARIKAYCE的补充新药申请（sNDA），增加疗效数据[137] - FDA授予ARIKAYCE孤儿药和合格传染病产品（QIDP）指定，共12年排他性[135] ARIKAYCE产品上市及销售情况 - 2020年第四季度公司在德国推出ARIKAYCE，2021年2月在荷兰推出，9月在威尔士推出，7月在日本推出[130] - 2018年10月公司开始在美国发货ARI - KAYCE，2020年12月、2021年2月、7月和9月分别在德国、荷兰、日本和威尔士开始商业销售[163] - 公司计划在其他欧洲国家推出ARIKAYCE，具体取决于当地报销流程[130] ARIKAYCE临床试验情况 - 2020年12月公司启动了针对MAC肺病患者的ARIKAYCE批准后验证性一线临床试验项目，ARISE试验和ENCORE试验正在并行进行患者招募[130] - 2020年12月公司启动ARIKAYCE的批准后验证性一线临床试验项目，ARISE和ENCORE试验预计在约200个地点开展[139] - ARISE试验预计招募约100名患者，ENCORE试验预计招募约250名患者[144][145] - 公司将继续推进ARIKAYCE的批准后验证性一线临床试验项目，以满足FDA的上市后要求并支持其作为一线治疗药物[130] 公司临床阶段产品线情况 - 公司临床阶段产品线包括用于治疗支气管扩张症和其他中性粒细胞介导疾病的brensocatib，以及用于PAH和其他罕见肺部疾病的TPIP[127] 公司面临的风险 - 公司面临ARIKAYCE商业化失败、市场接受度不确定、无法获得全面批准等风险[121] - 公司面临无法获得足够报销、出现意外安全或疗效问题、估计市场规模不准确等风险[123] - 公司面临临床研究延迟、无法获得监管批准、第三方制造商无法满足需求等风险[123] 布伦索卡替（brensocatib）临床试验数据 - 布伦索卡替10mg和25mg剂量组在24周治疗期内达到首次肺部恶化时间的主要终点，p值分别为0.027和0.044；10mg组肺部恶化率降低36%（p = 0.041），25mg组降低25%（p = 0.167）[131] - WILLOW研究中，布伦索卡替10mg组和25mg组在24周治疗期内首次肺部恶化时间主要终点均优于安慰剂组，10mg组恶化风险降低42%，25mg组降低38%；10mg组肺部恶化率降低36%，25mg组降低25%[155] - WILLOW研究中，安慰剂、布伦索卡替10mg和25mg组导致停药的不良事件发生率分别为10.6%、7.4%和6.7%[156] 布伦索卡替（brensocatib）获批情况 - 2020年6月FDA授予布伦索卡替突破性疗法认定，11月EMA授予其优先药物计划资格[131] - 2020年6月FDA授予布伦索卡替治疗成人非囊性纤维化支气管扩张症的突破性疗法认定，11月EMA授予其PRIME计划准入资格[152] 布伦索卡替（brensocatib）临床试验启动情况 - 2020年12月公司启动布伦索卡替3期ASPEN试验，主要终点是52周治疗期内肺部恶化率[131] - 2020年12月公司启动ASPEN 3期试验，预计在40个国家约480个地点招募约1620名患者，分三组每组540人[149][150] 布伦索卡替（brensocatib）合作开发情况 - 2020年3月阿斯利康行使首个选择权，负责布伦索卡替在慢性阻塞性肺疾病或哮喘适应症的2b期临床试验开发[151] TPIP研究情况 - 2021年2月TPIP健康志愿者1期研究数据显示其耐受性良好，支持每日一次给药[131] - 2021年2月TPIP 1期研究显示其耐受性良好，药代动力学支持每日一次给药[160] 公司优先事项 - 公司优先事项包括确保ARIKAYCE成功商业化、推进布伦索卡替和TPIP开发等[134] 支气管扩张症市场情况 - 支气管扩张症在美国影响约34万至52万患者，在欧洲五国影响约35万至50万患者，在亚太地区影响100万至500万患者，目前美欧日均无获批疗法[148] 公司资金相关情况 - 2019年8月公司获FDA 180万美元开发赠款用于开发PRO工具[158] - 2021年5月公司完成5.75亿美元2028年可转换债券公开发行，净收益5.593亿美元，并用部分资金回购2.25亿美元2025年可转换债券，记录债务提前清偿损失1770万美元[194] - 2021年5月公司完成1150万股普通股公开发行，净收益2701万美元[195] 2021年第三季度财务数据关键指标变化 - 2021年第三季度业务收购中，公司记录了与潜在未来里程碑付款相关的递延和或有对价负债，公允价值变化按季度计算[168] - 2021年第三季度产品净收入增至4680万美元，较2020年同期的4360万美元增长7.1%，源于ARIKAYCE销售额增加[172][173] - 2021年第三季度产品收入成本（不包括无形资产摊销）降至1020万美元，较2020年同期的1060万美元略有下降[172][174] - 2021年第三季度研发费用增至7030万美元，较2020年同期的4140万美元增加2890万美元，主要因临床开发和研究成本增加[172][175] - 2021年第三季度销售、一般和行政费用增至6030万美元，较2020年同期的4660万美元增加1370万美元，源于商业活动增加[172][177] - 2021年第三季度无形资产摊销为130万美元，与2020年同期的120万美元基本一致[172][178] - 2021年第三季度递延和或有对价负债的公允价值变动为830万美元，与业务收购有关[172][179] - 2021年第三季度利息费用增至1120万美元，较2020年同期的720万美元增加410万美元，因债务折价的累积[172][180] 2021年前九个月财务数据关键指标变化 - 2021年前九个月产品净收入增至1.323亿美元，较2020年同期的1.23亿美元增长7.6%，因ARIKAYCE销售额增加[183] - 2021年前九个月产品收入成本（不包括无形资产摊销）增至3090万美元，较2020年同期的2900万美元增加190万美元，因销售额增加[184] - 2021年前九个月研发费用较2020年同期增加8300万美元，主要因临床开发和研究成本增加[185] - 2021年前九个月研发费用从2020年同期的1.133亿美元增至1.964亿美元，增长8300万美元，增幅73.3%[186] - 2021年前九个月销售、一般及行政费用从2020年同期的1.476亿美元增至1.69亿美元，增长2140万美元，增幅14.5%[188] - 2021年和2020年前九个月无形资产摊销分别为380万美元和370万美元[190] - 2021年前九个月递延和或有对价负债公允价值变动为830万美元[191] - 2021年前九个月利息费用为2910万美元，2020年同期为2210万美元[192] 公司资金状况 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为8.466亿美元，较2020年12月31日的5.328亿美元增加3138万美元[200] - 2021年和2020年前九个月经营活动净现金使用量分别为2.792亿美元和1.526亿美元[201] 公司债券情况 - 截至2021年9月30日，公司有8亿美元可转换债券未偿还，2025年和2028年可转换债券票面利率分别为1.75%和0.75%[207]

财务数据和关键指标变化 - 截至第二季度末，公司现金及现金等价物为9.28亿美元，预计该现金状况将支持未来数年运营，包括ARI-KAYCE一线项目、布伦索卡替III期试验以及TPIP II期试验的数据读出 [16] - 2021年第二季度，ARI-KAYCE总净收入为4540万美元，为疫情开始以来全球最高净销售额，较今年第一季度增长13%，较2020年第二季度增长7% [17] - 2021年第二季度毛利率约为11%，预计全年毛利率将处于15%左右 [17] - 2021年第二季度产品销售成本为1080万美元，占收入的24%，与2020年第二季度持平 [17] - 2021年第二季度，研发费用为6470万美元，SG&A费用为5720万美元，支出水平符合内部预期 [18] 各条业务线数据和关键指标变化 ARIKAYCE - 2021年7月，ARI-KAYCE在日本正式推出，目前已在美国、欧洲和日本获批并上市，各地区标价大致相当 [9] - 第二季度ARI-KAYCE在美国市场表现良好，销售呈现初步积极增长迹象 [25] - 欧洲市场方面，已在德国和荷兰成功获得报销并推出产品，法国政府同意延长ATU计划，目前正努力在爱尔兰、英国、意大利和法国获得报销 [30] 布伦索卡替 - 布伦索卡替的III期ASPEN研究正在进行中，若研究结果积极并获得监管批准，其在支气管扩张症治疗领域的机会将非常显著 [11] - 布伦索卡替在囊性纤维化方面的II期药代动力学和药效学多剂量研究启动流程正在进行中 [22] TPIP - 公司计划针对TPIP在PAH领域开展两项II期研究，第一项研究预计在今年下半年分享少量PAH患者的数据，第二项研究计划在今年第四季度启动 [23] - 计划在明年年初启动TPIP在与间质性肺病相关的肺动脉高压（PH - ILD）方面的II期研究 [23] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ARIKAYCE在美国市场销售呈现初步积极增长迹象，预计增长将受到治疗专家重返现场、医生办公室重新开放以及患者恢复门诊就诊等因素推动 [25][26] - 截至6月底，美国大部分与治疗专家的互动为面对面交流，且同行交流演讲项目和ARI-KAYCE培训项目也呈现回归面对面的趋势 [27] - 美国65岁及以上患者中近80%已完全接种疫苗，这部分人群占ARI-KAYCE患者群体的很大比例，有望促使更多患者恢复门诊就诊 [28] 日本市场 - 日本被认为是难治性MAC患者群体全球最大的市场，美国紧随其后 [29] - 公司已向日本患者发出首批产品，团队在与目标客户接触方面取得了一定成功，医生对开处方表现出兴趣 [29][36][37] 欧洲市场 - ARIKAYCE在欧洲的推出正在进行中，已在德国和荷兰成功获得报销并推出产品，法国政府同意延长ATU计划，目前正努力在爱尔兰、英国、意大利和法国获得报销 [30] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目前围绕4个战略支柱推进项目，分别是ARI-KAYCE、布伦索卡替、TPIP和转化医学，每个支柱都有超越近期发展计划的显著扩张潜力 [8] - 公司致力于成为全球公认的领先生物技术公司，通过这4个支柱以及背后的资本和人才实现这一愿景 [13] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在美国的商业和临床活动开始出现改善迹象，认为欧洲和日本在复苏轨迹上落后于美国，尽管德尔塔变种的全面影响尚不清楚，但公司密切关注整个COVID - 19形势，并对未来持乐观态度 [7] - 公司对ARI-KAYCE在各个市场的潜力感到鼓舞，尽管全球德尔塔变种的影响会有所不同，但美国市场有望在治疗专家重返现场、医生办公室重新开放和患者恢复门诊就诊等因素推动下加速增长 [25][26] - 公司对日本市场的机会持乐观态度，尽管目前仍处于早期阶段，但团队在与目标客户接触方面取得了成功，医生对产品表现出兴趣 [29][36][37] 其他重要信息 - 布伦索卡替II期WILLOW研究的数据在7月初举行的第二届欧洲ATM和支气管扩张症研讨会上被选为2021年最佳口头报告之一，该研究表明布伦索卡替可显著降低中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）的活性，进一步支持其抗炎作用机制 [19][20] - TPIP I期研究的摘要最近被接受在本月晚些时候举行的欧洲心脏病学会大会上进行虚拟口头报告 [21] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：日本患者的采用模式与美国早期情况相比如何，如何量化日本的推出轨迹与美国的比较？ - 目前日本仍处于早期阶段，团队在与目标客户接触方面取得了成功，尽管预计不会出现与美国相同的增长速度，但早期迹象令人鼓舞，未来将提供更多更新 [36][37] 问题2：请介绍ARISE研究可能出现的结果范围，以及是否需要对ENCORE研究设计进行更改，目前距离该决策点还有多远？ - ARISE研究旨在测试ENCORE研究的所有假设，若PRO结果符合预期，则无需更改；若部分问卷在实际临床试验中表现更好，公司有机会但无义务对PRO或统计分析计划进行修改，已与监管机构进行了广泛讨论 [38][40] - 由于COVID的存在及其对时间线的潜在影响，公司目前不愿提供具体的临床试验时间指导，内部时间线进展顺利，但德尔塔变种的出现增加了不确定性 [41] 问题3：如何根据关键意见领袖（KOLs）的反馈，设定TPIP在PAH早期24小时数据的预期，他们认为24小时肺血管阻力（PVR）改善到什么程度具有临床意义，他们关注的特征有哪些？ - 该IIa期研究不会影响其他IIb期研究工作，IIa期研究将对PAH患者进行单剂量TPIP给药后，通过右心导管直接测量肺血管阻力 [43][44] - 研究关注的重点是PVR降低的持续时间，而非降低的幅度，若能观察到PVR长时间降低，将是对患者的重大进展，预计在今年年底前分享少量患者的数据 [45][46] 问题4：考虑到布伦索卡替在COVID - 19患者中显示出一定效果，是否会考虑在其他中性粒细胞弹性蛋白酶活性相关疾病中进行研究？ - 公司绝对会将布伦索卡替推进到其他适应症的研究中，相关工作正在进行中，除了囊性纤维化，还在考虑其他几种疾病，临床前工作基本完成，预计2022年开始相关研究 [48][49][50] 问题5：请谈谈布伦索卡替和ARI-KAYCE注册研究的站点激活速度，与内部预期相比如何，从COVID相关角度考虑，站点开放或患者招募哪个是限速步骤？ - 公司优先开放高招募率的站点，目前在开放站点方面没有遇到阻碍，内部时间线进展顺利，对所有临床试验的进展感到兴奋 [53][54] 问题6：第一季度的毛利率是多少，根据隐含指导，下半年毛利率是否会上升200 - 300个基点？ - 第一季度毛利率约为17%，本季度为11%，全年指导为15%左右，通常Q1毛利率最高，Q2、Q3下降，Q4可能略有上升 [55] 问题7：请描述日本目前的COVID动态，以及这将如何影响ARI-KAYCE在日本的推出，第二季度ARI-KAYCE季度销售额环比增长13%，考虑到美国德尔塔变种的不确定性和地区差异，下半年是否可以将13%作为增长假设？ - 日本在疫苗接种方面落后于美国，但公司能够接触到医生和患者，随着疫苗接种率提高和面对面就诊增加，预计ARI-KAYCE将获得更多动力，日本市场具有很强的长期潜力 [59][60][61] - 公司对第二季度销售情况感到鼓舞，但由于德尔塔变种增加了不确定性，且7月日本市场推出，公司不提供具体的季度环比增长指导 [62] 问题8：考虑到日本的疫苗接种率、文化差异以及产品推出情况，如何看待ARI-KAYCE在日本的推出，是否应更保守地认为是渐进式低增长？ - 日本疫苗接种率仍落后于美国，预计不会出现与美国相同的陡峭增长，原因包括COVID的影响和日本处方的两周限制等，但医生对产品有很高的处方意愿，长期来看潜力巨大 [64][65]

ARIKAYCE获批情况 - ARIKAYCE于2018年9月在美国获加速批准，2020年10月在欧盟获批，2021年第一季度在日本获批[104] - 2020年10月FDA批准ARIKAYCE补充新药申请，增加疗效数据[106] - ARIKAYCE于2018年9月获美国FDA加速批准，2020年10月获欧洲EC批准，2021年3月获日本MHLW批准[110][111] - ARIKAYCE获FDA孤儿药和QIDP指定，有12年排他期[113] ARIKAYCE上市及销售情况 - 2020年第四季度在德国、2021年2月在荷兰、2021年7月在日本推出ARIKAYCE[106] - 2018年10月起在美国发货ARIKAYCE，2020年12月和2021年2月分别在德国和荷兰开始商业销售[142] ARIKAYCE临床试验情况 - 2020年12月启动ARIKAYCE批准后验证性一线临床试验项目[106] - 2020年12月启动ARIKAYCE上市后验证性一线临床试验项目，ARISE和ENCORE试验预计在约200个地点开展[117][124] - ARISE试验预计招募约100名患者，ENCORE试验预计招募约250名患者[122][123] 布伦索卡替研究成果 - 布伦索卡替WILLOW研究中10mg和25mg剂量组与安慰剂相比，24周治疗期首次肺部恶化时间达主要终点（p=0.027，p=0.044）[107] - 布伦索卡替10mg组肺部恶化率显著降低36%（p=0.041），25mg组降低25%（p=0.167）[107] - 2020年9月，WILLOW研究最终结果在线发表，10mg和25mg剂量的布伦索卡替组首次肺部恶化时间主要终点均优于安慰剂组，10mg组试验期间恶化风险降低42%，25mg组降低38%，10mg组肺部恶化率降低36%，25mg组降低25%[132] - 布伦索卡替总体耐受性良好，安慰剂、10mg和25mg组导致停药的不良事件发生率分别为10.6%、7.4%和6.7%[133] - STOP - COVID19试验约400名患者入组，初步结果未显示布伦索卡替对COVID - 19患者有临床益处，但对中性粒细胞丝氨酸蛋白酶有影响，两组不良事件无显著差异[137] 布伦索卡替获批及资格情况 - 2020年6月FDA授予布伦索卡替突破性疗法认定，11月获欧洲药品管理局优先药物计划资格[107] - 2020年6月布伦索卡替获FDA突破性疗法认定，11月获EMA PRIME计划准入[130] 布伦索卡替临床试验情况 - 2020年12月启动布伦索卡替3期ASPEN试验[107] - 2020年12月启动布伦索卡替治疗支气管扩张症的3期ASPEN试验，预计招募约1620名患者[127][128] - WILLOW研究在116个地点招募256名成人患者，评估布伦索卡替安全性和有效性[131] 布伦索卡替授权及市场情况 - 布伦索卡替（brensocatib）于2016年10月从阿斯利康获得许可，用于支气管扩张症等疾病[125] - 支气管扩张症在美国影响约34 - 52万患者，欧洲5国约35 - 50万患者，亚太地区约100 - 500万患者[126] - 2020年3月阿斯利康行使开发布伦索卡替用于COPD或哮喘的首个选择权[129] TPIP研究情况 - 2021年2月公布TPIP健康志愿者1期研究topline结果，显示耐受性良好[107] - 计划在2021年下半年分享TPIP肺动脉高压患者首项研究初步数据，第四季度启动第二项试验[107] - 2021年2月，TPIP 1期研究结果显示其总体耐受性良好，药代动力学支持每日一次给药[138] - 公司计划推进TPIP两项针对PAH患者的研究，预计2021年下半年分享第一项研究少量患者初步数据，第四季度启动第二项试验[139] 公司资金相关情况 - 2019年8月，公司获FDA 180万美元开发赠款用于PRO工具开发[134] - 2021年5月公司完成2028年可转换票据承销公开发行，总本金5.75亿美元，扣除费用后净收益5.59亿美元，部分用于回购2.25亿美元2025年可转换票据，提前偿债损失1770万美元[168][169] - 2021年5月公司完成1150万股普通股承销公开发行，每股25美元，扣除费用后净收益2.701亿美元[170] - 2021年第一季度公司与SVB Leerink达成销售协议，通过ATM计划出售普通股，总销售收益最高2.5亿美元，截至2021年6月30日未出售或发行任何股份[171] - 2020年第二季度公司完成1115.5万股普通股承销公开发行，每股23.25美元，扣除费用后净收益2.459亿美元[172] 财务数据关键指标变化（2021年第二季度） - 2021年第二季度产品净收入4536.6万美元，较2020年同期的4249.5万美元增加287.1万美元，增幅6.8%[150] - 2021年第二季度产品收入成本（不包括无形资产摊销）较2020年同期增加90万美元，研发费用增加2890万美元，销售、一般和行政费用增加750万美元，利息费用增加290万美元[150] - 2021年第二季度无形资产摊销130万美元，与2020年同期持平[150] - 2021年第二季度产品净收入增至8560万美元，较2020年同期的7940万美元增长7.8%，主要因ARIKAYCE销售额增加[160] - 2021年第二季度产品收入成本（不包括无形资产摊销）增至1080万美元，较2020年同期的1000万美元增长8.9%，主要因总收入增加[152] - 2021年第二季度研发费用增至6470万美元，较2020年同期的3570万美元增加2890万美元，主要因临床试验成本、人员薪酬和制造费用增加[153] - 2021年第二季度销售、一般和行政费用（SG&A）增至5720万美元，较2020年同期的4970万美元增加750万美元，主要因人员薪酬和专业费用增加[156] - 2021年第二季度无形资产摊销为130万美元，2020年同期为120万美元，包括ARIKAYCE研发摊销和里程碑付款摊销[157] - 2021年第二季度利息费用增至1030万美元，较2020年同期的750万美元增加，因债务折价的累积[158] 财务数据关键指标变化（2021年上半年） - 2021年上半年产品净收入较2020年同期增加620万美元，因ARIKAYCE销售额增加[159] - 2021年上半年产品收入成本（不包括无形资产摊销）增至2070万美元，较2020年同期的1840万美元增加230万美元，因库存销售减少和ARIKAYCE销售额增加[161] - 2021年上半年研发费用增至1.26亿美元，较2020年同期的7190万美元增加5410万美元，主要因临床试验成本、人员薪酬和制造费用增加[162] - 2021年上半年SG&A费用增至1.087亿美元，较2020年同期的1.01亿美元增加770万美元，主要因人员薪酬增加，部分被专业费用减少抵消[164] 财务数据关键指标变化（现金流量） - 截至2021年6月30日公司现金及现金等价物为9.283亿美元，较2020年12月31日的5.328亿美元增加3.956亿美元；营运资金为9.385亿美元，较2020年12月31日的5.041亿美元增加[174] - 2021年和2020年上半年经营活动使用的净现金分别为2.037亿美元和9390万美元，主要用于ARIKAYCE相关活动及其他费用，2021年增加主要因研发费用和营运资金变化[175] - 2021年和2020年上半年投资活动使用的净现金分别为470万美元和460万美元，用于购买固定资产[176] - 2021年和2020年上半年融资活动提供的净现金分别为6.043亿美元和2.529亿美元，主要来自债务发行和普通股发行[177] 公司债务情况 - 截至2021年6月30日公司有8亿美元可转换票据未偿还，2025年和2028年可转换票据票面利率分别为1.75%和0.75%，利率10%的变化对债务公允价值、未来收益或现金流无重大影响[183] 汇率影响情况 - 公司大部分业务以美元进行，外币汇率波动在2021年和2020年上半年未对经营成果产生重大影响[184]

产品与研发 - ARIKAYCE是公司目前唯一获得批准的产品，已在美国和欧盟获得批准[15] - ARIKAYCE在美国的适应症为难治性非结核分枝杆菌（MAC）[8] - 公司正在进行额外的临床研究，以支持ARIKAYCE的全面批准[16] - TPIP（Treprostinil Palmitil Inhalation Powder）显示出在肺动脉高压（PAH）治疗中的潜力，正在进行临床试验[19] - TPIP的安全性良好，副作用轻微，且与吸入性前列腺素相关的副作用较少[24] - TPIP的药代动力学支持每日一次的给药方案，显示出显著较低的Cmax和更长的半衰期[25] - Brensocatib在10 mg组中，六个月内加重风险降低42%，25 mg组降低38%[36] - WILLOW研究中，10 mg和25 mg组均达到主要终点，具有统计学显著性[34] - Brensocatib的开发将扩展到其他指示，增强公司在中性粒细胞介导疾病领域的投资组合[39] - Brensocatib的临床开发涵盖从药物发现到全球商业化的各个阶段，展现出强大的综合能力[54] - Brensocatib在非囊性纤维化支气管扩张症中获得突破性疗法和PRIME认证[76] 市场与用户数据 - 在美国，PAH患者的数量超过45,000人，且在WHO Group 1中占有重要地位[28] - 预计慢性纤维化间质性肺病（ILD）患者超过100,000人[29] - 在美国，估计有340K至520K名被诊断为支气管扩张症的患者[38] - ARIKAYCE在2019年美国的NTM患者中，预计有95K至115K名被诊断患者[42] - 预计2021年ARIKAYCE在日本的上市将进一步推动市场增长[49] 财务与风险 - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为4.1亿美元[48] - 公司面临的风险包括未能获得ARIKAYCE的全面批准以及临床试验的延误[4] - 公司在国际市场的运营经验有限，可能影响其业务扩展[3] - 公司需要有效管理其增长，以吸引和留住关键人员[3] 安全性与副作用 - Brensocatib的安全性良好，治疗组的不良事件发生率为10.6%，而安慰剂组为8.0%[60] - 在10 mg Brensocatib组中，感染性加重支气管扩张的发生率为6.2%[75] - 在25 mg Brensocatib组中，感染性加重支气管扩张的发生率为4.5%[75] - 在675 µg组中，出现低氧饱和度的受试者占16.7%[93] - 在225 µg组中，50%的受试者出现了中度TEAEs，主要为头痛和恶心[95] 临床试验与结果 - WILLOW研究的样本量为256名患者，实际加重率为每年1.37次[36] - Brensocatib在WILLOW研究中，10mg组和25mg组的肺部加重风险分别降低了42%和38%[57] - Brensocatib的主要疗效指标为首次肺部加重的时间，p值分别为0.029和0.046[59] - Brensocatib的临床试验设计为随机双盲，涉及256名患者，治疗期为6周[62] - 在225 µg组中，完成率为83.3%，而112.5-225 µg组的完成率为100%[96]

财务数据和关键指标变化 - 第一季度末现金及现金等价物为4.1亿美元，用于推进三个关键项目及研究和转化医学工作 [12] - 第一季度ARIKAYCE总净收入为4020万美元，较2020年第一季度增长9%，预计随着疫情影响消退收入将恢复环比增长 [14] - 2021年第一季度毛利率约为17%，预计全年毛利率处于中低水平 [15] - 第一季度产品收入成本为980万美元，占比24%，与2020年第一季度持平 [16] - 2021年第一季度研发费用为6140万美元，SG&A费用为5160万美元，与内部预期一致，SG&A费用与2020年第一季度持平 [17] 各条业务线数据和关键指标变化 ARIKAYCE业务线 - 第一季度销售受疫情和患者免赔额重置影响，但表现稳定，收入同比增长9% [14] - 美国业务在疫情环境下表现稳健，面对面销售电话数量呈积极趋势 [26] - 欧洲业务已在德国推出，在荷兰获得早期报销，法国ATU计划延长，医生对产品兴趣浓厚 [28][29] - 日本业务于3月获批，定价讨论按计划进行，预计年中报销后推出，已接触近80%目标医院，获得日本意见领袖支持 [30][31] 临床开发项目业务线 - 所有正在进行的试验进展顺利，招募按计划进行，包括brensocatib的3期ASPEN研究和ARI-KAYCE的上市后ARISE和ENCORE研究 [21] - 计划于2021年年中启动针对囊性纤维化患者的brensocatib 2期药代动力学、药效学、多剂量研究 [21] TPIP业务线 - 2月公布了健康志愿者的1期单剂量和多剂量递增试验的顶线数据，支持继续开发每日一次给药和滴定方案 [22] - 已开始针对肺动脉高压患者的TPIP临床开发的下一阶段，包括两项2期研究，预计下半年分享少量肺动脉高压患者的初步数据 [22] - 计划针对与间质性肺病相关的肺动脉高压患者启动单独的2期研究，并继续探索TPIP在特发性肺纤维化中的潜在开发途径 [22][23] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ARIKAYCE业务表现稳健，面对面销售电话数量呈积极趋势，预计随着疫情影响消退业务将恢复增长 [26][27] 欧洲市场 - ARIKAYCE已在德国推出，在荷兰获得早期报销，法国ATU计划延长，预计2021 - 2022年将继续做出报销决定 [28][29] 日本市场 - ARIKAYCE于3月获批，定价讨论按计划进行，预计年中报销后推出，已接触近80%目标医院，获得日本意见领袖支持 [30][31] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 未来几年公司将专注于三个主要领域：商业表现、先进临床项目和转化研究 [8] - 商业表现方面，关注ARIKAYCE商业特许经营的表现，包括在美国、欧洲和日本获批的适应症 [9] - 先进临床项目方面，推进ARIKAYCE、brensocatib和TPIP三个项目，计划在成功完成关键试验并获得监管批准后，在美国、欧盟和日本自行商业化 [9] - 转化研究方面，计划内部开发项目并通过业务发展活动加强研究，希望动物实验能证明潜在药物的可行性 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年开局良好，公司在商业表现、先进项目和转化研究项目上取得重要进展，相信在各个有业务能力的地区都有巨大潜力 [11] - 尽管COVID - 19大流行持续时间比预期长，但公司已开始回归新常态，财务状况强劲，为未来做好了充分准备 [11] - 对ARIKAYCE特许经营的长期潜力充满信心，预计随着疫情影响消退，美国商业业务将恢复增长 [27] 其他重要信息 - 医学事务部门在全球范围内开展教育活动，评估治疗NTM和支气管扩张症的医生之间的协同作用，并在全球关键会议上展示数据 [18][19] - 公司继续生产足够的ARIKAYCE供应以满足当前需求，对满足未来需求有信心，库存状况良好，临床开发所需的制造和临床供应产品也处于良好状态 [33] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：对日本正在进行的定价讨论是否满意，能否提供更准确的日本上市时间及是否有启动的限制因素 - 公司表示日本定价需政府和公司进行数月讨论，最终由政府决定，目前无法评论，此前预计7月左右上市，暂无理由改变，有更新信息会及时传达 [39][40] 问题2：brensocatib的stop - COVID数据将如何发布 - 该研究由苏格兰邓迪大学的James Chalmers发起，公司提供药物产品和少量资金支持，数据安全监测委员会已确认研究无问题，后续将获得作用机制和生物标志物信息，数据完成分析后由研究者发布，公司会在数据可用时讨论结果 [41] 问题3：ARIKAYCE的处方趋势如何，是否预计下半年有更大增长 - 公司对ARIKAYCE在疫情期间的表现满意，销售团队表现出色，医生对治疗专家提供的支持和信息表示赞赏 尽管受疫情影响患者启动数量低于疫情前，但需求稳定 随着办公室重新开放、医生关注NTM患者、患者接种疫苗以及面对面访问增加，预计ARIKAYCE将恢复增长 [45][46][47] 问题4：能否提供日本类似产品的推出案例以类比ARIKAYCE的吸收曲线，建模日本推出时应考虑哪些独特方面，德国和荷兰是否对第一季度收入有重大贡献，下半年欧洲业务贡献应如何考虑 - 公司认为很难提供合适的类比案例，日本可能仍受疫情影响，但疫苗接种计划应已取得进展，KOL和治疗社区对产品感兴趣，销售团队取得进展 日本处方每两周开具一次，注重安全性，当地疾病患病率较高，产品有良好数据和需求 欧洲市场推出缓慢且分阶段进行，需与各国协商报销，德国和荷兰已决定按美国水平报销，为后续讨论奠定基础，随着更多国家获得报销，欧洲业务将继续贡献收入 [51] 问题5：预计今年欧洲有多少国家会加入ARIKAYCE的报销行列 - 公司预计今年英国、爱尔兰、意大利和奥地利将获得报销，法国可能在2022年获得报销，但法国已延长ATU计划，患者可继续获得报销药物 [57] 问题6：何时开始提供指导，如何看待2021年下半年的费用 - 公司表示由于COVID情况难以预测，目前提供指导可能会造成混淆，过去提供指导并不总是对股东有益，因此短期内不会提供指导，后续会根据情况重新评估 研发费用预计将从2020年水平增长，SG&A费用第一季度与2020年持平，公司会谨慎控制支出，投资研发以创造价值和股东机会 [59][61] 问题7：所有试验的招募是否仍有延迟 - 公司表示目前试验招募按预期进行，不预计招募模式会受到干扰，远程监测和先进的临床试验执行方法发挥了作用 [63] 问题8：是否已对TPIP在IPF方面进行临床前研究，在PAH项目中是否考虑与活性对照药物进行头对头研究 - 公司已对曲前列尼尔棕榈酸酯在博来霉素小鼠模型中进行研究，观察到炎症反应预防和纤维化成分减少，正在重复和扩展研究以加深对TPIP在IPF中的理解 临床前动物研究显示TPIP在治疗PAH方面优于其他批准药物，但尚未确定是否进行头对头研究，重要的是尽快将药物带给患者 [67][68][69] 问题9：是否仍计划在今年年底前提供ARISE和ENCORE开发项目的更新，更新内容是什么 - 公司表示会谨慎提供临床试验的定量更新，希望确保预测行为可靠后再提供前瞻性指导，目前对临床试验进展满意，希望随着时间推移提供更多细节 [74] 问题10：下半年6分钟步行数据预计会怎样 - 公司澄清有两项2期研究，2a期研究将在下半年报告少量患者的肺血管阻力数据，而非6分钟步行数据 2b期研究预计年底启动，将跟踪6分钟步行测试和PVR等指标，今年不会发布6分钟步行数据 [78][79]

财务数据关键指标变化 - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为4.098亿美元，较2020年12月31日的5.32756亿美元有所减少[10][20] - 2021年第一季度公司净亏损9160万美元，而2020年同期净亏损为6636.4万美元[11][15] - 2021年第一季度总运营费用为1.24047亿美元，高于2020年同期的9721.7万美元[11] - 截至2021年3月31日，公司总资产为6.92391亿美元，低于2020年12月31日的7.96155亿美元[10] - 截至2021年3月31日，公司总负债为4.90755亿美元，低于2020年12月31日的5.20271亿美元[10] - 2021年第一季度研发费用为6139万美元，高于2020年同期的3618.4万美元[11] - 2021年第一季度销售、一般和行政费用为5155万美元，略高于2020年同期的5134.6万美元[11] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为1.28281亿美元，高于2020年同期的5793.5万美元[15] - 2021年第一季度融资活动提供的净现金为670.3万美元，高于2020年同期的213.4万美元[15] - 公司预计未来现金需求巨大，目前资金至少可满足未来12个月财务需求[21] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司仅有的按公允价值计量的金融资产和负债为一级资产，分别为4.098亿美元和5.328亿美元[26] - 2025年到期的1.75%可转换优先票据负债部分，截至2021年3月31日估计公允价值为5.123亿美元，账面价值为3.616亿美元，未摊销债务折扣和发行成本分别为8310万美元和530万美元[29] - 2021年第一季度净亏损9.1641亿美元，2020年同期为6.6364亿美元；基本和摊薄后每股净亏损分别为0.89美元和0.74美元[31] - 截至2021年3月31日和2020年，潜在稀释证券因反稀释作用未纳入摊薄加权平均流通股计算，包括2021年的1.3008万股普通股期权、915股未归属受限股和RSUs、1.1492万股可转换债务证券[31] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司存货余额分别为52060千美元和49592千美元，其中原材料分别为23052千美元和21601千美元，在产品分别为18901千美元和18754千美元，产成品分别为10107千美元和9237千美元[53] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司无形资产净值分别为4800万美元和4930万美元，未来五年每年摊销约510万美元[54][55] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司固定资产净值分别为52684千美元和53953千美元[56] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司应计费用余额分别为41289千美元和37807千美元[57] - 2021年和2020年第一季度，公司租赁可变对价分别为20万美元和10万美元[61] - 2021年第一季度，公司以租赁义务换取的经营使用权资产为6541千美元，2020年为22千美元[63] - 公司与Patheon的额外协议产生的2680万美元成本已计入其他资产，协议生效时将确认为经营租赁使用权资产和负债[63] - 截至2021年3月31日，公司债务余额中1.75% 2025年到期可转换优先票据本金4.5亿美元，长期债务为3.61575亿美元，2020年12月31日为3.56318亿美元[68] - 2021年和2020年第一季度可转换债券利息费用分别为7226万美元和6972万美元，总利息费用分别为7559万美元和7411万美元[70] - 截至2021年3月31日，公司有5亿股普通股授权，已发行和流通1.0327867亿股，预留用于期权、RSU和债券转换的股份分别为1300.7668万股、91.5147万股和1149.228万股[71] - 2021年2月公司与SVB Leerink达成销售协议，可通过ATM计划出售最高2.5亿美元普通股，截至3月31日未出售[72] - 2020年第二季度公司完成公开发行1115.5万股普通股，净收益2.459亿美元[73] - 截至2021年3月31日，2019激励计划下剩余379.4909万股可发行，2021年第一季度向新员工授予8.779万股激励股票期权[76] - 截至2021年3月31日，未归属股票期权和RSU的未确认薪酬费用分别为7720万美元和2020万美元，预计分别在2.1年和2.4年内确认[78] - 2021年和2020年第一季度股票薪酬费用分别为1.05亿美元和9000万美元[79] - 2021年和2020年第一季度所得税费用分别为20万美元和0美元，租金费用分别为120万美元和80万美元[80][84] - 2021年第一季度产品净收入增至4020万美元，较2020年同期的3690万美元增长9.1%，源于ARIKAYCE销售额增加[140] - 2021年第一季度产品收入成本（不包括无形资产摊销）较上年同期增加140万美元，源于ARIKAYCE库存销售减少和销售额增加[141] - 2021年第一季度研发费用较上年同期增加2520万美元，主要源于正在进行的临床试验的临床开发和研究成本增加[141] - 2021年第一季度产品收入成本（不包括无形资产摊销）增至980万美元，较2020年同期的840万美元增加140.6万美元，增幅16.7%[142] - 2021年第一季度研发费用增至6140万美元，较2020年同期的3620万美元增加2520.6万美元，增幅69.7%[143] - 2021年第一季度销售、一般和行政费用增至5160万美元，较2020年同期的5130万美元增加20.4万美元，增幅0.4%[145] - 2021年第一季度无形资产摊销为130万美元，2020年同期为120万美元[146] - 2021年第一季度利息费用为760万美元，2020年同期为740万美元[147] - 2020年第二季度公司完成公开发行1115.5万股普通股，净收益2.459亿美元[150] - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为4.098亿美元，较2020年12月31日的5.328亿美元减少1.23亿美元[153] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为1.283亿美元，2020年同期为5790万美元[154] - 2021年第一季度投资活动净现金使用量为120万美元，2020年同期为270万美元[155] - 截至2021年3月31日，公司有4.5亿美元可转换票据未偿还，票面利率为1.75%[160] - 截至2021年3月31日的季度内，公司未进行未注册的股权证券销售[167] 各条业务线数据关键指标变化 - 2021年第一季度产品净收入为4021.4万美元，高于2020年同期的3686万美元[11] - 截至2021年3月31日和2020年，公司三大客户占总产品毛收入的比例分别为：客户A 26%和26%、客户B 25%和27%、客户C 22%和25%[33] 产品相关信息 - 公司首款商业产品ARI - KAYCE于2018年9月获美国FDA加速批准，2020年10月获欧盟批准，2021年3月获日本厚生劳动省批准[94] - 公司计划在其他欧洲国家推出ARI - KAYCE，预计2021年年中在日本推出[97] - ARIKAYCE于2018年9月获美国FDA加速批准，用于治疗难治性MAC肺病；2020年10月获欧盟批准；2021年3月获日本厚生劳动省批准[102] - ARIKAYCE被FDA指定为孤儿药和合格传染病产品（QIDP），获12年排他期[104] - 2020年12月启动ARIKAYCE的上市后验证性一线临床试验项目，ARISE和ENCORE试验预计在约200个地点并行开展[108][115] - ARISE试验预计招募约100名患者，患者按1:1随机分组，接受为期6个月治疗[113] - ENCORE试验预计招募约250名患者，患者按1:1随机分组，接受为期12个月治疗[114] 研发项目进展 - 2020年6月，公司公布了brensocatib的全球2期WILLOW研究的全部结果，10mg和25mg剂量组与安慰剂相比，均达到了24周治疗期内首次肺部恶化时间的主要终点（p = 0.027，p = 0.044）[99] - 接受10mg brensocatib治疗的患者肺部恶化率显著降低，与安慰剂相比，10mg组降低了36%（p = 0.041），25mg组降低了25%（p = 0.167）[99] - 2020年6月，FDA授予brensocatib突破性疗法认定；11月，欧洲药品管理局授予其优先药物计划资格[99] - 2020年12月，公司启动了brensocatib的3期ASPEN试验，目前正在招募患者[99] - 2020年12月，公司完成了TPIP的1期健康志愿者试验的受试者给药[99] - 2021年2月，公司公布了TPIP在健康志愿者中的1期研究的topline结果，数据表明TPIP总体耐受性良好[99] - 公司计划推进TPIP在肺动脉高压患者中的两项研究，预计在2021年下半年分享第一项研究的初步数据，第四季度启动第二项试验[99] - 公司早期产品线包括正在多种有未满足医疗需求的罕见病中评估的临床前化合物，并积极评估广泛罕见病的授权引进和收购机会[100] - 2020年12月启动布伦索卡替（brensocatib）的3期ASPEN试验，预计招募约1620名患者，在约480个地点开展[118] - 2020年3月阿斯利康行使首个选择权，负责布伦索卡替在慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘适应症的2b期临床试验开发[119] - 2020年6月布伦索卡替获FDA突破性疗法认定；11月获EMA的PRIME计划准入[120] - WILLOW研究在116个地点招募256名患者，患者按1:1:1随机分组接受治疗[121] - 2020年9月WILLOW研究最终结果在线发表，10mg和25mg剂量的布伦索卡替治疗组首次肺部恶化时间主要终点均优于安慰剂组，10mg组试验期间恶化风险降低42%，25mg组降低38%，10mg组肺部恶化率降低36%，25mg组降低25%[122] - 布伦索卡替总体耐受性良好，安慰剂、10mg和25mg组导致停药的不良事件发生率分别为10.6%、7.4%和6.7%，皮肤事件发生率分别为11.8%、14.8%和23.6%，牙科事件发生率分别为3.5%、16.0%和10.1%，特殊关注不良事件感染发生率分别为17.6%、13.6%和16.9%[123] - 2021年2月TPIP 1期研究结果显示其耐受性良好，药代动力学支持每日一次给药，与现有吸入曲前列尼尔疗法相比，Cmax更低、半衰期更长[128][129] - 公司计划推进TPIP两项针对PAH患者的研究，第一项预计2021年下半年分享初步数据，第二项计划2021年第四季度启动[129] 其他信息 - 公司依据ASC 606准则，在客户取得商品控制权时确认收入，主要产品收入为美国市场的ARIKEYCE净销售额[34][35] - 收入按净售价记录，包含客户信用、政府和管理式医疗回扣、销售折让、共付费用援助等可变对价估计[36] - 公司还确认欧洲某些早期访问计划（EAPs）相关收入，2020年12月开始确认ARIKEYCE在德国的商业销售产品收入[42] - 新冠疫情未对公司2021年第一季度财务和业务产生重大影响，但无法预测未来影响[22][23] - 公司于2020年1月1日采用ASU 2016 - 13，对合并财务报表无重大影响；ASU 2020 - 06将于2021年12月15日后生效，公司正在评估影响[51][52] - 2018年1月，公司公开发行可转换债券，总本金4.5亿美元，净收益约4.358亿美元，债券2025年1月15日到期[64] - 可转换债券初始转换率为每1000美元本金兑换25.5384股普通股，初始转换价格约为每股39.16美元[65] - 可转换债券发行日负债部分公允价值估计为3.091亿美元，有效利率7.6%，权益部分为1.409亿美元，折价摊销剩余约3.79年[68] - 支气管扩张症在美国影响约34 - 52万患者，在欧洲影响约35 - 50万患者，在亚太地区影响100 - 500万患者[117] - 2019年8月公司获FDA 180万美元开发赠款用于PRO工具开发[124] - 2020年4月公司为STOP - COVID19试验提供资金和临床药物供应，该试验招募约400名患者，结果预计2021年第二季度公布[126][127] - 2020年3月公司实施远程工作政策应对疫情，2020年6月部分员工可自愿返回现场，疫情未对2021年第一季度财务和业务产生重大影响，但未来影响不确定[139] - 公司业务面临重大风险和不确定性，可能对业务、财务状况、经营成果、增长前景和普通股投资价值产生重大不利

ARIKAYCE产品上市与推广 - ARIKAYCE于2018年10月开始商业发货，2020年第四季度在德国推出，2021年2月在荷兰推出[20] - 公司计划2021年年中在日本推出ARIKAYCE[20] - ARIKAYCE于2018年9月获FDA加速批准用于治疗难治性MAC肺病，2020年10月EC批准其用于治疗特定成人NTM肺部感染，公司预计2021年年中在日本推出该产品[29,31,43] - 公司唯一获批产品ARIKAYCE于2018年第四季度初在美国、2020年第四季度在欧盟上市[196] ARIKAYCE临床试验 - ARIKAYCE的一线临床试验计划预计约200个地点将启动[20] - ARIKAYCE前线临床试验计划于2020年12月启动，ARISE试验预计招募约100名患者，ENCORE试验预计招募约250名患者[30,37,38] - CONVERT研究中，63.1%（41/65）接受ARIKAYCE加GBT治疗且在第6个月实现培养转化的患者在停止所有治疗3个月后仍保持持久培养转化，而仅接受GBT治疗的患者为0%（0/10）[34] - 312研究中，接受GBT单药治疗的患者在第6个月实现培养转化的比例为28.4%（19/67），接受ARIKAYCE加GBT治疗的患者为12.3%（7/57）[35] - 公司于2020年第四季度启动ARIKAYCE的上市后验证性一线临床试验项目，预计约200个试验点将启动，验证性试验结果需在2024年报告[200] ARIKAYCE专利与独占期 - ARIKAYCE被FDA指定为孤儿药和合格传染病产品，获12年排他性[26] - 公司拥有或授权使用美国和外国的450多项已授权专利和待批专利申请，其中250多项与ARIKAYCE相关[64] - 美国ARIKAYCE治疗NTM肺病的专利保护预计持续到2035年5月15日[69] - 美国罕见病定义为患病人数少于20万，ARIKAYCE获FDA孤儿药认定用于治疗NTM感染等三种疾病[95] - 获美国FDA孤儿药认定的药物获批后特定适应症有7年独家营销期[97] - 欧盟罕见病定义为患病人数不超过万分之五，ARIKAYCE获欧盟孤儿药认定用于治疗NTM肺病[98] - 欧盟获孤儿药认定的药物获批后有10年独家销售期，可延长2年，也可能减至6年[99] - 日本罕见病目标患者人数少于5万，ARIKAYCE因日本NTM患者估计超5万未获孤儿药认定[102] ARIKAYCE生产与成本 - 公司预计增加ARIKAYCE长期生产能力的总投资约为6000万美元[62] - 公司就ARIKAYCE向PARI支付额外里程碑款项分别为100万欧元、150万欧元和50万欧元，PARI有权按中个位数比例收取ARIKAYCE全球年净销售额的特许权使用费[81] - 公司与Resilience的合同规定每年至少支付600万美元用于商业ARIKAYCE批次生产及相关制造活动[85] - 公司与Althea的协议规定每年至少支付270万美元用于Althea生产的ARIKAYCE批次[86] - 公司增加ARIKAYCE长期生产能力的总投资估计约为6000万美元[88] - 公司因ARIKAYCE开发从CFFT获得170万美元和220万美元研究资金，欠CFFT总计1340万美元里程碑付款，已支付100万美元，若满足全球销售里程碑，最多还需支付390万美元[89] Brensocatib临床试验与效果 - brensocatib 10mg组患者肺部恶化率降低36%（p=0.041），25mg组降低25%（p=0.167）[21] - 2020年6月公布brensocatib全球2期WILLOW研究全部结果，该研究达到主要终点[21] - 2020年12月开始brensocatib 3期ASPEN试验[21] - 2020年12月公司启动Brensocatib治疗支气管扩张症的3期试验ASPEN，预计招募约1,620名患者[46,47] - WILLOW研究中，256名NCFBE患者随机接受10mg或25mg Brensocatib或安慰剂治疗24周[50] - 2020年9月WILLOW研究最终结果显示，与安慰剂相比，10mg和25mg剂量的布伦索卡替治疗组首次肺部恶化时间的主要终点达标，试验期间任何时间的恶化风险分别降低42%和38%，肺部恶化率分别降低36%和25%[51] - 布伦索卡替在研究中总体耐受性良好，安慰剂、10mg和25mg治疗组导致停药的不良事件发生率分别为10.6%、7.4%和6.7%[52] Brensocatib相关信息 - Brensocatib是一种DPP1小分子口服可逆抑制剂，公司于2016年10月从阿斯利康获得许可[44] - 2020年6月FDA授予Brensocatib治疗成人非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）突破性疗法认定，11月EMA授予PRIME认定[49] - 公司计划推进布伦索卡替在囊性纤维化的临床开发计划，并于2021年年中启动CF患者药代动力学研究[54] - 通过与阿斯利康的协议，公司获得了四项与布伦索卡替相关的美国专利许可，这些专利将于2035年1月21日到期[73] - 公司就brensocatib向AstraZeneca支付3000万美元预付款，2020年12月产生1250万美元里程碑付款义务，后续或有最多7250万美元里程碑付款，若开发第二个适应症或有最多4250万美元里程碑付款，还需支付分级特许权使用费及首次年净销售额达10亿美元时支付3500万美元[92] TPIP研究 - 2021年2月公布TPIP健康志愿者1期研究topline结果[21] - 公司计划2021年下半年分享TPIP肺动脉高压患者开放标签机制验证研究的topline数据，第四季度启动另一项试验[21] - 2021年2月TPIP 1期研究结果显示其总体耐受性良好，药代动力学特征支持每日一次给药[58] STOP - COVID19试验 - 公司为约400名COVID - 19住院患者参与的STOP - COVID19试验提供资金和临床药物供应[21] - STOP - COVID19试验已完成约400名患者入组，预计2021年第二季度初公布结果[56] 市场患者数量 - 2019年美国、欧洲5国和日本潜在MAC肺病患者数量分别为12,000 - 17,000、1,400、15,000 - 18,000 [41] - 美国支气管扩张症患者约340,000 - 520,000人，欧洲5国约350,000 - 500,000人，亚太地区约100 - 500万人[45] 公司资金与项目成本 - 2019年8月公司获得FDA 180万美元开发赠款，用于未来两年开发一种新型PRO工具[53] - 公司预计与PPD的项目附录相关成本约为2亿美元[91] 公司专利情况 - 公司拥有美国专利号9,255,064、9,469,600和10,010,518，均于2034年10月24日到期，对应欧洲、日本等地区有相关专利申请[74] - 公司拥有美国专利号10,251,900和10,751,355，均于2035年5月15日到期[76] 美国药品法规 - 美国IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并暂停临床试验[105] - 美国支持NDA的临床试验分三个阶段，1期20 - 100人，2期达数百人，3期数百到数千人[108] - 美国NDA提交后FDA 60天决定是否受理，受理后开始实质审查[111] - FDA当前绩效目标是90%标准（非优先）NDAs在10个月内完成审查，优先NDAs在6个月内完成审查[113] - 美国FDA加速批准计划可基于替代或中间终点批准治疗严重或危及生命疾病的药物[115] - 优先审评获批后审查时间从标准10个月缩短至6个月[119] - 药品专利所有者获批后可获最长5年专利期限延长，总期限不超14年[123] - 新化学实体（NCE）首个获批公司可获美国5年非专利独占期[125] - 含已获批活性成分药品有新临床研究可获3年非专利独占期[126] - QIDP指定产品可获其他非专利独占期5年延长，特定情况可达12年[128] - 美国法规要求临床试验赞助商注册并披露信息，结果披露可延迟2年[137] - 快速通道指定、优先审评、突破性疗法指定申请FDA需60天回应[118][119][120] - 药品获批后需满足广告、不良事件报告、cGMP等多项要求[138] - 药品标签、广告和促销受FDA监管，违规推广有重大责任[139] - 药品生产需符合cGMP，变更生产过程常需FDA预先批准[141] - 美国PREA要求某些新药申请包含儿科数据，BPCA可提供6个月儿科独占期[164] 欧盟药品法规 - 欧盟集中程序下，CHMP需在210天内对有效申请给出意见，加速评估可从210天减至150天[146][148] - 有条件上市许可有效期为1年，可续签直至持有人提供完整数据包[151] - 特殊情况下的上市许可有效期不定，但条件需每年重新评估[152] - 含新活性物质的获批药物有8年数据独占期，之后有2 - 3年市场保护期，共10 - 11年[153] - 欧盟新医疗设备法规（EU）2017/745于2021年5月26日生效，取代Directive 93/42[161] - 欧盟新药需通过PIP进行儿科测试，孤儿药完成PIP可将市场独占期从10年延长至12年[165] - 欧盟Class I医疗设备多数可自我认证，其他类别需公告机构审查认证[158] 日本药品法规 - 日本药品上市审批时间因产品而异，可能需数年，定价谈判在60 - 90天内完成[163] - 日本虽无儿科药物开发强制法规，但建议进行上市后监测，开展儿科临床试验可延长再审查期至10年[166] - 日本药品获制造/营销批准后，60 - 90天内纳入药品价格清单，厚生劳动省每两年更新一次[175] 公司人员情况 - 截至2020年12月31日，公司共有521名员工，其中美国403人、欧洲74人、日本44人；研究等部门213人、技术运营等部门41人、行政职能部门99人、商业活动部门168人[178][179] - 公司女性占高管团队的50%，占董事会成员的30%[183] 公司业务风险与影响 - 公司业务依赖唯一获批产品ARIKAYCE，若无法成功商业化或维持批准，将对公司产生重大不利影响[192] - ARIKAYCE在美国通过加速审批程序获批，全面批准取决于确证性上市后研究的成功完成[192] - 公司仍需遵守美国与ARIKAYCE相关的大量持续监管要求，不遵守可能导致执法行动或损害业务[192] - 若无法从政府或第三方支付方获得ARIKAYCE的足够报销或可接受价格，公司创收和盈利前景将受不利影响[192] - ARIKAYCE可能出现意外的安全或疗效问题，可能对公司产生重大不利影响[192] - 新冠疫情已对公司业务和运营产生负面影响，且可能持续产生负面影响[192] - 公司前景高度依赖ARIKAYCE的成功商业化和持续获批，若失败将对业务、财务状况等产生重大不利影响[195] - ARIKAYCE的商业成功取决于医疗界的市场接受程度，受医生和患者意愿、疗效、安全性、价格、报销等多因素影响[196][198] - 公司通过加速审批程序获ARIKAYCE美国监管批准，全面批准取决于上市后验证性研究的成功完成[198] - 公司面临与ARIKAYCE商业化和持续获批相关的多种风险，如供应不足、法规合规、人员流失等[194] - 公司为ARIKAYCE商业化投入大量资源，其创收能力很大程度取决于成功商业化和获得全面监管批准[195] - 公司需遵守美国与ARIKAYCE相关的大量持续监管要求，违规可能导致执法行动或损害业务[201] - 公司为商业健康保险计划患者提供自付费用财务援助，相关组织资金依赖外部来源且受政府审查[202][203] - 公司盈利前景严重依赖政府和第三方支付方对ARIKAYCE的充分报销和可接受价格，报销过程耗时且成本高[205] - 美国医保行业关注药品价格和价值，公共和私人支付方采取措施控制药品支出，MMA法案使医生给药的医保报销降低，ACA法案要求药企提供70%的品牌药处方折扣并征收年费[207][208] - ACA法案或其修订替代法案将持续对药品定价施压，增加公司监管负担和运营成本，影响公司定价和盈利[208] - 美国以外市场药品定价受政府控制，政府机构评估结果可能影响公司产品盈利销售[209] - 公司ARIKAYCE定价可能遇第三方支付方和公众抵制，若无法获得足够报销，将影响产品商业化和公司业务[210] - ARIKAYCE基于CONVERT研究6个月数据获FDA加速批准，市场监测和临床试验新数据可能带来负面后果[211][212] - 公司对ARIKAYCE等产品潜在市场规模估计可能过高，识别医生的数据可能不准确，影响公司营收[212][213] - 公司依靠第三方数据识别治疗MAC肺病的医生，可能未针对合适医生营销，限制市场机会[214] - 监管机构限制产品治疗人群，会减少潜在市场机会，影响产品商业化和公司营收[215] - 公司建立全球营销和销售组织经验有限，若无法成功营销和销售ARIKAYCE，将影响营收[216] - 公司自行建立销售团队成本高、耗时长，寻求第三方合作可能无法达成有利协议，影响ARIKAYCE商业化[216] 公司产品销售与报销 - 公司产品在美国需向州医疗补助机构支付回扣，与多个联邦机构及指定医院按低价合同销售[172]