财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度和2021年第四季度营收极少 [33] - 2022年第四季度研发费用从2021年同期的1650万美元降至1400万美元，全年从5500万美元降至5280万美元，主要因2022年索格列净心力衰竭上市申请准备的专业和咨询费用降低 [33] - 2022年第四季度净亏损3050万美元，合每股0.16美元，2021年同期净亏损2560万美元，合每股0.17美元；2022年全年净亏损1.019亿美元，合每股0.62美元，2021年全年净亏损8780万美元，合每股0.60美元；2022年和2021年全年净亏损分别包含非现金股票薪酬费用1150万美元和1060万美元 [34] - 2022年第四季度销售、一般和行政费用从2021年同期的880万美元增至1630万美元，全年从3230万美元增至4810万美元，主要因索格列净心力衰竭商业发布准备的薪资福利、专业咨询和营销成本增加 [61] - 截至2022年底，公司现金和投资为1.384亿美元，与牛津金融的贷款安排提供最高1亿美元额外借款能力 [32] 各条业务线数据和关键指标变化 索格列净（sotagliflozin）业务线 - 与FDA的新药申请后期审查会议顺利，无重大审查问题，FDA无计划召开咨询委员会会议，预计2023年5月27日的PDUFA目标日期一切顺利，计划2023年上半年在美国商业推出 [18] - 美国心脏病协会科学会议上公布的SOLOIST恶化心力衰竭试验新数据显示，索格列净显著降低心血管死亡率和出院后30天及90天的再住院风险 [7] - 试验主要终点达成，心血管死亡、心力衰竭住院和紧急心力衰竭就诊的复合终点统计学显著且临床有意义地降低33%，治疗4名患者一年可避免1个终点事件，此结果在SGLT抑制剂类别中无与伦比 [22] LX9211业务线 - 2022年6月公布的糖尿病周围神经病变疼痛2期概念验证研究最终数据显示，在灼痛和睡眠疼痛干扰方面有显著益处 [17] - 12月公布的带状疱疹后神经痛2期概念验证研究结果显示，平均每日疼痛评分（ADPS）有明显改善效果，但未达到第6周主要终点的统计学显著性 [6] - RELIEF - DPN - 1研究低剂量组第6周ADPS较安慰剂有统计学显著降低，从基线绝对降低1.39分，p值0.007；高剂量组从基线降低1.27分，p值0.03，略低于显著阈值0.028但效果一致 [27] - RELIEF - PHN - 1研究中，LX9211第6周ADPS较基线降低2.42分，安慰剂组降低1.62分，安慰剂调整差异0.8分，p值0.12，未达主要终点显著性，但整体结果有明显效果 [56] 各个市场数据和关键指标变化 心力衰竭市场 - 美国有670万心力衰竭患者，预计到2030年将增至800万；心力衰竭是65岁以上美国人住院的主要原因，每年有超100万例心力衰竭住院病例；约25%患者出院后30天内再住院，约65%患者一年内再住院 [8] - 心力衰竭是一个庞大的数十亿美元市场，预计将大幅增长，增长受美国和其他地区主要心脏病学会新指南推动，指南推荐使用SGLT抑制剂作为心力衰竭标准治疗的重要元素 [9] - 目前每年130万例心力衰竭住院患者中，不到10%患者出院时开具SGLT抑制剂处方 [48] 神经性疼痛市场 - 2020 - 2026年全球神经性疼痛市场预计年增长率超13%，预计价值超132亿美元 [53] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 索格列净若获批，计划2023年上半年在美国商业推出，目前商业发布准备工作进展顺利，销售领导团队已到位，正在招聘销售代表 [13][52] - 继续确定和优化LX9211的适当给药方案，计划2023年上半年与FDA沟通，推进该项目进入3期开发；寻求与合适战略伙伴合作，相关讨论正在进行 [31] 行业竞争 - 心力衰竭治疗领域，索格列净独特的临床试验数据显示其在降低心血管死亡率和再住院风险方面有显著效果，有望在市场中形成差异化竞争优势 [7] - 神经性疼痛治疗市场，现有疗法存在疗效不足、副作用和滥用潜力等局限，LX9211若获批，有望凭借其独特作用机制和良好安全性克服这些缺点，进入该增长市场填补未满足需求 [53] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为现有资金资源能支持索格列净商业准备、研发投资以及推进LX9211潜在合作，贷款安排提供了财务灵活性 [32] - 对索格列净与FDA的沟通进展满意，认为有望获得良好标签，若获批将为患者、医生、医院和支付方带来巨大益处 [18][40] - 相信LX9211代表了治疗神经性疼痛的创新方法，若获批将改善治疗格局，目前正在推进其进入3期开发 [46][58] 其他重要信息 - 即将在新奥尔良举行的美国心脏病学会第72届年会上公布四项索格列净相关数据，包括一篇关于索格列净在心力衰竭患者中临床获益时间的重要论文 [12] - LX9211在多项神经性疼痛相关动物模型中，与阳性对照药加巴喷丁相比，疼痛评分持续显著降低；在1期研究中耐受性良好，药代动力学特征支持每日一次给药；已获FDA糖尿病周围神经病变疼痛快速通道指定 [25] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：过去几个月与FDA有无额外互动，未来到5月27日有无额外会议安排；LX9211的时间安排、适应症、研究规模和试验持续时间 - 公司几天前刚进行后期会议，对对话结果非常满意，申请无问题，FDA反馈不召开咨询委员会会议，目前已进入标签谈判阶段，索格列净有望获批上市 [65] - 关于合作，潜在合作伙伴不等待FDA反馈，但公司可能会等，以确定资产最佳价值，希望能与FDA和潜在合作伙伴及时达成协议 [67] 问题2：LX9211研究中药物和安慰剂误差线重叠的看法，以及3期设计中减少安慰剂反应的措施 - 误差线反映数据变异性和研究规模，PHN - 1研究未达显著性是因数据变异性比预期大，但效应量比预期大，ADPS评分降低0.8分 [43] - 3期研究将是一个项目而非单个研究，预计试验持续12周，继续研究导入期以优化患者群体，减少疼痛评分日常变异性大的患者，提高患者准确填写表格的能力 [72] 问题3：SOLOIST研究中30天和90天再住院率降低50%的患者群体情况 - 该群体是回到医院的患者，无论患者在医院内开始治疗还是出院后三天内开始治疗，主要终点心血管死亡、紧急计划外再住院或急诊就诊情况相同 [74][92] 问题4：FDA后期审查会议有无额外数据请求；LX9211能否在与FDA互动后无合作情况下启动额外临床试验和3期项目；优化给药方案的工作内容 - FDA后期审查会议后无额外数据请求，目前进入标签谈判和讨论阶段，索格列净推进顺利 [79] - LX9211在与FDA会议前不会进入3期，合作对话进展良好，但会确保实现资产价值 [94] - 未明确说明优化给药方案的具体工作内容

药物研发管线 - 公司正在开发sotagliflozin用于治疗心力衰竭和1型糖尿病，以及LX9211用于治疗神经性疼痛，还有多个化合物处于临床和临床前开发阶段[9] - 公司使用基因敲除技术等研究近5000个小鼠基因，已在体内鉴定和验证超100个有前景的药物靶点[7] - 公司内部药物发现工作中使用基因敲除技术研究近5000个小鼠基因，已在体内鉴定并验证超100个有前景的药物靶点[16] sotagliflozin治疗1型糖尿病相关 - sotagliflozin治疗1型糖尿病的NDA有三项3期临床试验支持，分别涉及约800、800和1400名患者，FDA已发出完整回复信，听证程序正在进行中[4] - 2021年1月索格列净在英国获批用于特定1型糖尿病成人患者辅助胰岛素治疗，尚未商业推出[13] - inTandem1 3期临床试验中，索格列净200mg和400mg剂量组治疗24周后A1C较基线分别降低0.43%和0.48%，优于安慰剂组的0.07%[13] - inTandem1试验52周治疗期，安慰剂、200mg和400mg剂量组治疗突发不良事件发生率分别为80.6%、81.7%和79.8%[13] - inTandem2 3期临床试验中，索格列净200mg和400mg剂量组治疗24周后A1C较基线分别降低0.39%和0.37%，优于安慰剂组的0.02%[13] - inTandem2试验52周治疗期，安慰剂、200mg和400mg剂量组严重不良事件发生率分别为6.6%、10.0%和8.0%[13] - 合并inTandem1和inTandem2试验的CGM数据显示，索格列净200mg和400mg剂量组治疗24周内目标血糖范围时间占比分别从52.2%增至57.8%、从50.7%增至64.1%[13] - inTandem3 3期临床试验招募1405名1型糖尿病患者，对索格列净400mg每日一次剂量进行研究[14] - sotagliflozin试验中达到A1C水平低于7%且无严重低血糖或DKA事件的患者比例为28.6%，安慰剂组为15.2%[15] - sotagliflozin安慰剂和400mg剂量组治疗突发不良事件发生率分别为52.5%和55.1%，严重不良事件发生率分别为3.3%和6.9%，因不良事件停药发生率分别为2.3%和6.3%[15] sotagliflozin治疗心力衰竭相关 - sotagliflozin治疗心力衰竭的NDA正在接受FDA审查，PDUFA目标行动日期为2023年5月27日[9] - SCORED 3期临床试验招募10584名患者，索格列净治疗组主要终点事件总数显著低于安慰剂组，每100患者年分别为5.6和7.5个事件（HR=0.74；95% CI=0.63至0.88；p<0.001）[9] - 严重慢性肾病患者中，索格列净治疗组糖化血红蛋白A1c平均降低0.56%，安慰剂组降低0.25%（p<0.001）；中度慢性肾病患者中，索格列净治疗组降低0.60%，安慰剂组降低0.17%（p<0.001）[9] - 索格列净治疗组因严重不良事件停药的患者占2.1%（n=112），安慰剂组占1.8%（n=94）[9] - 索格列净治疗组常见不良事件包括尿路感染（11.5%）、腹泻（8.5%）、容量不足（5.3%）等[9] - 索格列净治疗组糖尿病酮症酸中毒发生率为0.6%，安慰剂组为0.3% [9] - SCORED临床试验原共同主要终点经修改以增强统计效力，原终点和修改后终点结果一致，如首次发生MACE事件HR=0.84，95%CI为0.72至0.99，p=0.035[10] sotagliflozin其他临床试验相关 - SOLOIST 3期临床试验招募1222名2型糖尿病患者，索格列净治疗组主要终点事件发生率低于安慰剂组，每100患者年分别为51.0和76.3（HR=0.67，95%CI为0.52至0.85，p<0.001）[10] - 索格列净治疗组严重低血糖发生率为1.5%，高于安慰剂组的0.3%，糖尿病酮症酸中毒发生率两组分别为0.3%和0.7%[10] LX9211相关 - LX9211治疗糖尿病周围神经性疼痛的2期临床试验有积极结果，治疗带状疱疹后神经痛的2期临床试验有明显效果，且获FDA快速通道指定[5] - LX9211的RELIEF - DPN - 1试验低剂量组平均每日疼痛评分从基线到第6周降低1.39分，安慰剂组降低0.72分[15] - LX9211的RELIEF - PHN - 1试验LX9211组平均每日疼痛评分从基线到第6周降低2.42分，安慰剂组降低1.62分[16] 药物合作与资金 - 公司与百时美施贵宝的药物发现联盟中，收到8600万美元前期付款和研究资金，每个药物最多可获7600万美元临床和监管里程碑付款[17] - 公司与基因泰克的药物发现联盟中，收到5800万美元前期付款、研究资金和研究里程碑付款，每个药物靶点最多可获2500万美元临床和监管里程碑付款[18] - 公司为LX9211首个适应症需向百时美施贵宝支付最多3450万美元临床和监管里程碑付款，第二和第三个适应症各最多支付1600万美元[17] 药物竞争情况 - 生物技术和制药行业竞争激烈，公司及其合作者面临来自多方面的竞争[21] - 公司药物候选者面临来自已上市产品和其他正在开发的药物候选者的竞争，成功竞争取决于产品功效、安全可靠性、研发和获批能力等多方面因素[22] - 索格列净治疗心力衰竭的主要竞争包括选择性SGLT2抑制剂如达格列净和恩格列净，以及其他治疗心力衰竭的药物类别[22] - 索格列净治疗1型糖尿病的主要竞争包括已有的胰岛素疗法和目前超说明书使用的选择性SGLT2抑制剂[22] - LX9211治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的主要竞争包括度洛西汀、普瑞巴林和加巴喷丁，治疗带状疱疹后神经痛（PHN）的主要竞争包括加巴喷丁和普瑞巴林[22] 药品监管法规 - 药品的开发、制造和销售受美国和外国政府当局广泛监管，美国新药需遵循联邦食品、药品和化妆品法案及其相关法规[23] - 美国药品上市前标准流程包括临床前试验、提交研究性新药申请（IND）、人体临床试验、提交新药申请（NDA）等步骤，需大量时间、精力和资金[24] - 人体临床试验通常分三个阶段，1期评估安全性等，2期获取初步疗效数据并优化剂量，3期在更大患者群体中获取疗效的统计学证据[25] - 产品获批后可能需进行4期研究，未满足上市后承诺可能导致FDA采取执法行动，包括撤回NDA批准[26] - 提交NDA需支付高额用户费，FDA可能拒绝受理或批准NDA，获批后产品可能有标签、营销和分销限制[27] - 产品获批后制造商需提供更新的安全和疗效信息，产品变更、生产过程或设施变更等可能需额外FDA审查和批准[27] - 美国孤儿药获批后可享7年市场独占期，开发者可获最高25%合格临床试验费用税收抵免等优惠[28] - 欧盟孤儿药获批后可享10年市场独占期，若第5年末不符合孤儿药指定标准，独占期可减至6年[29] - 美国FDA优先审评将新药申请初始审评时间从10个月缩短至6个月[28] - 《21世纪治愈法案》要求FDA建立评估真实世界证据的项目等多项加速新药审评规定[28] - 欧盟营销授权申请有集中和分散两种程序，集中程序获批后授权在欧盟及相关国家有效[29] - 公司业务受美国联邦和州医疗保健法律约束，违规将面临重大处罚[30] - 《医师支付阳光法案》要求特定制造商向CMS报告支付和价值转移等信息[30] - 美国市场 Medicaid 项目覆盖产品需提供大幅回扣/折扣，涉及复杂定价计算[30] - 美国和部分外国司法管辖区医疗体系的立法和监管变化可能影响药品获批和销售[30] - 公司在欧盟可申请有条件营销授权，适用于临床数据集不全面但风险收益平衡积极的药品[29] - 美国多项法案影响制药行业，如ACA扩大医保覆盖并控制成本，Inflation Reduction Act对药品覆盖和支付方式作出重大改变[31] 公司业务其他监管 - 公司业务受环境和工人安全法规监管，历史合规成本未产生重大不利影响，但未来不确定[32] 公司知识产权 - 公司拥有或独家授权全球多地的专利和专利申请，涉及sotagliflozin和LX9211等产品[33] - 公司美国涉及候选药物的专利正常到期日期均不早于2028年[34] 公司管理团队 - 公司高管包括首席执行官Lonnel Coats等，各有丰富行业经验[36] 公司股权结构 - Invus目前约持有公司50.5%的流通普通股[41] 公司人员情况 - 截至2023年2月28日，公司有135名员工，其中18人拥有医学博士或哲学博士学位，47人拥有其他高级学位[42] - 公司文化基于创新、透明、主人翁精神、尊重和诚信五大核心价值观，重视多元化员工队伍[42] - 公司为员工提供有竞争力的薪酬和福利套餐，并重视员工的成长和发展[43] 公司研发费用 - 2022 - 2020年研发费用分别为5280万美元、5500万美元和1.536亿美元，含股份支付费用分别为430万美元、430万美元和640万美元[44] 公司生产与供应链 - 公司与第三方合同制造组织签订多个合同，由其制造sotagliflozin、LX9211等药物候选物[19] - 公司在供应链中为原料药和药品建立安全库存，并会评估建立额外或备用供应商的需求[20]

财务数据和关键指标变化 - 截至第三季度末公司现金和投资为1.362亿美元 ，其中包括8月完成的普通股公开发行和私募所得净收益9430万美元 [29] - 2022年第三季度研发费用从2021年同期的1570万美元降至1060万美元 ，主要因外部临床研究费用和专业咨询成本降低 [32] - 2022年第三季度销售、一般和行政费用从2021年同期的730万美元增至1260万美元 ，主要因索格列净商业发布准备工作的人员和外部费用增加 [33] - 2022年第三季度净亏损2340万美元 ，即每股0.13美元 ，2021年同期净亏损2310万美元 ，即每股0.16美元 ，两个季度均包含非现金股票薪酬费用分别为260万美元和270万美元 [33] 各条业务线数据和关键指标变化 索格列净（sotagliflozin）业务线 - SOLOIST - WHF试验中 ，主要终点实现 ，心血管死亡、心力衰竭住院和紧急心力衰竭就诊的复合终点降低33% ，只需治疗4名患者即可避免1起事件 [15] - 事后分析显示 ，出院后30天 ，索格列净组事件减少51% ，P值为0.023 ；90天 ，事件减少46% ，P值为0.004 [16][17] LX9211业务线 - RELIEF - DPN 1研究中 ，低剂量组第6周平均每日疼痛评分较安慰剂组绝对降低1.39分 ，P值为0.007 ；高剂量组降低1.27分 ，P值为0.03 [21] - 治疗早期即出现治疗效果 ，两组在第1周与安慰剂组的差异即显著且持续至治疗结束 [21] - 药物效果在年龄、性别、背景用药和基线疼痛评分等一系列基线因素中表现一致 [22] - 治疗组不良事件更频繁 ，常见不良反应为头晕、头痛和恶心 ，多为轻度或中度 [22] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国有超600万人患有心力衰竭 ，每年新增约100万病例且数量呈上升趋势 ，心力衰竭市场规模达数十亿美元且有望大幅增长 [11] - 65岁以上美国人因心力衰竭住院率高 ，每年约100万例 ，出院后30天内约25%患者会再次入院 ，1年内约65%患者会再次入院 [12] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 若索格列净获批 ，计划于2023年上半年在美国商业推出 ，目前准备工作已在进行中 [9] - 继续确定和优化LX9211的适当给药方案 ，计划与FDA对话以推进该项目进入3期开发 ，并寻求合适的合作伙伴 [26] 行业竞争 - 与恩格列净相比 ，索格列净在30天和90天的心力衰竭住院或心血管死亡终点上有明显优势 ，90天时全因死亡或心力衰竭相关事件减少52% ，P值为0.0008 ，而恩格列净在30天无差异 ，90天相关终点勉强达到显著 [50] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为索格列净若获批 ，其独特数据或为心力衰竭市场提供差异化优势和有力切入点 ，能为患者、医生、医院和支付方带来巨大益处 [9] - 公司认为LX9211代表了治疗神经性疼痛的创新方法 ，若获批可改善治疗现状 ，为患者带来显著益处 [10] - 公司预计现有资源足以支持索格列净上市前的运营 ，无需考虑LX9211合作可能带来的收益或成本 [31] 其他重要信息 - 本周公司与FDA就索格列净治疗心力衰竭的新药申请进行了中期审查会议 ，FDA表示未发现影响获批的重大审查问题、无重大安全担忧且无计划召开咨询委员会会议 ，预计2023年5月为PDUFA目标行动日期 [8] - 本周末SOLOIST - WHF试验的新数据在美国心脏协会科学会议上展示 ，显示索格列净在降低心血管死亡率和出院后30天及90天再住院风险方面有显著效果 [9] - 本周一将在华盛顿特区举行的第16届年度疼痛治疗峰会上公布LX9211治疗糖尿病性神经痛的II期概念验证研究最终数据 ，随后将召开电话会议详细讨论结果 [10][27] - 本季度完成了LX9211治疗带状疱疹后神经痛的第二项II期概念验证研究的患者招募 ，预计年底前公布顶线结果 [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: FDA在近期中期审查会议上是否要求提供额外数据或分析 - 公司表示FDA未要求提供新数据 ，提交的资料已足够全面 ，项目将按计划推进 [37] 问题2: 索格列净在近期恶化性心力衰竭方面的理想标签语言 - 公司称不会透露具体细节 ，但认为近期恶化性心力衰竭人群是SOLOIST研究的对象 ，有信心将该人群相关内容纳入标签 ，这对公司战略很重要 [39] 问题3: AHA会议上其他SGLT2类药物数据集是否有亮点及索格列净的差异化体现 - 公司称AHA会议闭幕式上仅突出了索格列净30 - 90天再入院数据 ，该数据在降低30天和90天住院再入院率及总体死亡率方面有意义且显著 [45] 问题4: 与其他SGLT2类药物相比索格列净数据的差异 - 公司表示恩格列净数据在90天才显示出差异 ，30天在心力衰竭住院或心血管死亡终点无差异 ，30天和90天在总体死亡率上无益处 ，90天时全因死亡或心力衰竭相关事件勉强达到显著 ，而索格列净90天该终点减少52% ，P值为0.0008 ，差异可能源于其对SGLT1和SGLT2的双重作用机制 [50] 问题5: RELIEF - PHN研究探索性分析的期望及该类型疼痛与糖尿病性神经痛的差异 - 公司称周一将更全面总结DPN研究的整体疗效结果 ，展示疼痛类型和对患者有临床意义的其他因素的定性指标 ，以及患者治疗结束后的情况 ；PHN研究是概念验证试验 ，旨在验证LX9211作用机制和对第二种神经性疼痛疾病的影响 ，PHN人群病因更单一 ，而DPN病因多样 ，预计DPN研究是证明LX9211疗效、安全性和耐受性的关键 [53][55] 问题6: 索格列净在心力衰竭方面的潜在合作讨论情况及LX9211是否有探索其他疼痛适应症的计划 - 公司计划先完成FDA审批流程 ，再重新评估索格列净在美国以外的合作机会 ；公司有LX9211在多种神经性疼痛和模型中的临床前数据 ，正在评估其他疼痛适应症的机会 ，近期还展示了其在多发性硬化相关痉挛和脊髓损伤痉挛方面的临床前数据 ，认为LX9211在中枢神经系统有较大潜力 [61]

财务数据关键指标变化 - 2022年第三季度研发费用为1.06亿美元，较2021年同期减少5100万美元，降幅33%；前9个月为3.88亿美元，较2021年同期增加300万美元，增幅1%[72] - 2022年第三季度销售、一般和行政费用为1.26亿美元，较2021年同期增加5300万美元，增幅72%；前9个月为3.18亿美元，较2021年同期增加8300万美元，增幅35%[75] - 2022年第三季度净亏损2340万美元，每股亏损0.13美元；前9个月净亏损7150万美元，每股亏损0.45美元[76] - 2022年前三季度第三方及其他服务费用较2021年同期减少6%至2.19亿美元，人员成本增加34%至1.02亿美元，股票薪酬费用减少15%至3100万美元[73] - 2022年前三季度销售、一般和行政费用中人员成本增加54%至1.22亿美元，专业和咨询费用增加43%至1.06亿美元，股票薪酬费用增加9%至5200万美元[78] - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.362亿美元，2021年12月31日为8670万美元[79] - 2022年前九个月，经营活动使用现金6730万美元，主要包括净亏损7150万美元和经营负债净减少480万美元，部分被基于股票的薪酬费用非现金支出830万美元抵消[79] - 2022年前九个月，投资活动使用现金9530万美元，主要是由于投资净购买[79] - 2022年，融资活动提供现金1.173亿美元，主要来自普通股发行净收益9430万美元和牛津债务融资净收益2390万美元，部分被回购普通股支出90万美元抵消[79] 各条业务线表现 - 索格列净两项3期临床试验分别对约10500名和1200名患者评估心血管死亡和心力衰竭长期结果，另有三项3期临床试验分别对约800名、800名和1400名患者评估1型糖尿病效果[61] - 公司研究近5000个小鼠基因，体内验证超100个有潜力的药物靶点[62] - LX9211源于公司与百时美施贵宝的合作，索格列净等源于公司内部药物发现工作[62] 管理层讨论和指引 - 公司预计现有资金可满足至少未来12个月运营需求，若运营现金不足，需出售股权或债务证券或获得额外信贷安排[81] 其他没有覆盖的重要内容 - 公司累计亏损达16亿美元，截至2022年9月30日有巨额累积赤字[68] - 2022年3月公司与牛津金融公司达成贷款和担保协议，借款额度达1.5亿美元，已获得2500万美元[78] - 若获得欧洲监管定价批准，公司需分三年每年支付150万美元，总计450万美元的特许权使用费[79] - 2021年2月，公司在德克萨斯州租赁2.5万平方英尺办公空间，租期从2021年3月1日至2025年8月31日，年租金从50.6万美元递增至55.7万美元[79] - 2015年3月，子公司在新泽西州租赁2.5万平方英尺办公空间，租期从2015年6月1日至2022年12月31日，年租金从48.2万美元递增至64.6万美元[80] - 2022年7月，子公司在新泽西州租赁2.2万平方英尺办公空间，租期10年11个月，年租金从82万美元递增至98.6万美元[80] - 公司未对利率风险进行套期保值，也未持有衍生金融工具，牛津定期贷款与30天LIBOR利率挂钩[83][85]

财务数据关键指标变化 - 2022年第二季度研发费用为1.34亿美元，较2021年同期的1.03亿美元增长30%；上半年研发费用为2.83亿美元，较2021年同期的2.29亿美元增长24%[74] - 2022年第二季度销售、一般和行政费用为1.07亿美元，较2021年同期的0.79亿美元增长35%；上半年为1.92亿美元，较2021年同期的1.62亿美元增长19%[76] - 2022年第二季度净亏损2460万美元，即每股亏损0.16美元，而2021年同期净亏损1810万美元，即每股亏损0.13美元；上半年净亏损4810万美元，即每股亏损0.32美元，而2021年同期净亏损3900万美元，即每股亏损0.27美元[77] - 截至2022年6月30日的三个月，第三方及其他服务费用增至760万美元，增长37%；六个月增至1700万美元，增长34%[75] - 截至2022年6月30日的三个月，人员成本增至350万美元，增长61%；六个月增至670万美元，增长32%[75] - 截至2022年6月30日的三个月，基于股票的薪酬费用降至110万美元，下降7%；六个月降至210万美元，下降14%[75] - 截至2022年6月30日，公司的现金、现金等价物和短期投资为6200万美元，2021年12月31日为8670万美元[80][86] - 2022年上半年经营活动使用现金4780万美元，主要包括当期净亏损4810万美元和经营负债净额净减少580万美元，部分被与基于股票的薪酬费用相关的560万美元非现金费用抵消[80] - 2022年上半年投资活动使用现金1810万美元，主要是由于投资净购买[80] - 2022年融资活动提供现金2330万美元，主要来自2022年3月牛津债务融资的2420万美元净收益，部分被用于回购普通股的90万美元抵消[80] 各条业务线表现 - 索格列净两项3期临床试验分别对约10500名和1200名患者进行评估，另有三项3期临床试验分别对约800名、800名和1400名1型糖尿病患者进行评估[62] - 公司使用基因敲除技术和先进医疗技术集成平台，系统研究了小鼠中近5000个基因的生理和行为功能[63] 其他没有覆盖的重要内容 - 截至2022年6月30日，公司累计亏损达15亿美元[69] - 2022年3月，公司与牛津金融有限责任公司达成贷款和担保协议，借款额度最高达1.5亿美元，已获得2500万美元资金[79] - 若获得某些欧洲监管定价批准，公司需分三年每年支付150万美元，总计450万美元的特许权使用费[81] - 2021年2月，公司在德克萨斯州租赁25000平方英尺办公空间，租赁期从2021年3月1日至2025年8月31日，年租金从50.6万美元递增至55.7万美元[81] - 2015年3月，子公司在新泽西州租赁25000平方英尺办公空间，租赁期从2015年6月1日至2022年12月31日，年租金从48.2万美元递增至64.6万美元[82] - 2022年7月，子公司在新泽西州租赁22000平方英尺办公空间，租赁期预计从2022年12月开始，为期10年11个月，年租金从82万美元递增至98.6万美元[82] - 公司认为当前无限制现金和投资余额以及预计从战略和其他合作及其他来源获得的现金和收入足以支持至少未来12个月的运营[83][86] - 公司的牛津定期贷款有利率敏感性，利率与30天伦敦银行同业拆借利率挂钩，利息每月以现金支付，2027年3月到期[87]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第二季度末公司现金和投资为6200万美元，未考虑近日完成的8500万美元普通股公开发行和私募，此次融资净收益约8220万美元 [39] - 2022年第二季度研发费用从2021年同期的1030万美元增至1340万美元，主要因索格列净新药申请重新提交相关的薪资福利和专业咨询成本增加 [42] - 2022年第二季度销售、一般和行政费用从2021年同期的790万美元增至1070万美元，主要因索格列净商业发布准备工作的人员和外部费用增加 [43] - 2022年第二季度净亏损2460万美元，合每股0.16美元，2021年同期净亏损1810万美元，合每股0.13美元，两个季度均包含280万美元非现金股票薪酬费用 [43] 各条业务线数据和关键指标变化 索格列净治疗心力衰竭业务 - 5月重新提交索格列净治疗心力衰竭的新药申请，上周获FDA受理，进入标准审查，预计PDUFA目标日期为2023年5月 [6] - SCORED和SOLOIST - WHF两项研究均在降低心血管死亡、心力衰竭住院或紧急心力衰竭就诊风险这一共同主要终点上取得成功，SOLOIST - WHF独特数据支持在患者护理关键节点启动治疗，有望成为区分拟议标签的重要因素 [12] LX9211治疗神经性疼痛业务 - 第二季度宣布LX9211治疗糖尿病性神经痛的II期概念验证研究取得积极顶线结果，达到主要终点，平均每日疼痛评分（ADPS）较安慰剂有统计学显著降低，低剂量组绝对降低1.39分，p值0.007；高剂量组降低1.27分，p值0.03 [9][28] - 正在进行的LX9211治疗带状疱疹后神经痛的第二项概念验证研究，预计年底前公布顶线结果 [10] 各个市场数据和关键指标变化 心力衰竭药物市场 - 整体心力衰竭市场已是一个庞大的数十亿美元市场，预计本十年大部分时间将以近20%的年增长率增长，主要受SGLT抑制剂类别和美国新采用的心力衰竭指南推动 [8] 神经性疼痛市场 - 神经性疼痛市场规模达数十亿美元，现有治疗方法远未满足需求 [10] 公司战略和发展方向和行业竞争 索格列净治疗心力衰竭业务 - 基于SOLOIST - WHF和SCORED III期结果，寻求涵盖成人心力衰竭（无论是否患有2型糖尿病）降低心血管死亡、心力衰竭住院和紧急心力衰竭就诊风险，以及2型糖尿病、慢性肾病和其他心血管危险因素成人降低心血管死亡、心力衰竭住院和紧急心力衰竭就诊、非致命性心肌梗死和非致命性中风风险的标签 [14][15] - 若获批，计划2023年上半年在美国推出索格列净 [8][15] - 聚焦心力衰竭，特别是因心力衰竭住院患者的护理过渡阶段，利用SOLOIST - WHF试验独特数据，以约100名销售代表的小规模团队在目标市场竞争 [19] LX9211治疗神经性疼痛业务 - 继续确定和优化进入III期研究的合适给药方案 [34] - 认为该项目适合建立战略合作伙伴关系，目前相关讨论已开始 [35][65] 行业竞争 - 与竞争的SGLT2药物相比，索格列净在SCORED和SOLOIST试验中显示出37%的心血管总死亡相对风险降低，高于EMPEROR - Preserved试验的21%，且在急性失代偿性心力衰竭住院患者中显示出益处，在SCORED中对心肌梗死和中风也有益处，风险比低于其他选择性SGLT2药物 [51] - 不认为ENTRESTO是竞争对手，索格列净属于不同治疗类别，可与ENTRESTO、ACE抑制剂或ARB联用，在指南推荐方面，在约40%的市场与ENTRESTO评级相同，在约60%的市场领先于ENTRESTO [54] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 认为索格列净独特作用机制和临床数据结合不断增长的市场，使其有机会成为重磅炸弹药物 [8] - 相信LX9211有潜力克服现有疗法的许多缺点，成为神经性疼痛患者的新创新药物 [33] - 近期融资使公司有足够资源支持索格列净商业准备和潜在推出，以及研究和临床开发，预计在索格列净推出后至少1年内无需额外资金，不考虑LX9211潜在合作伙伴的收益或成本 [40][41] 其他重要信息 - 公司在电话会议中会作出前瞻性声明，实际结果可能因多种风险与声明存在重大差异，包括索格列净新药申请不确定性、临床试验结果时间、对战略联盟依赖等 [3] - LX9211项目将在今年剩余时间进行一系列出版物和展示，已获9月RELIEF - DPN研究设计和11月完整研究结果讲台展示的医学会议接受函 [36] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：未来III期试验中，LX9211安慰剂校正的ADPS需达到什么范围才有竞争力？ - 公司认为III期可能会有背景用药，不能期望与无背景用药时相同的改善幅度，从机制上看，LX9211与加巴喷丁不同作用机制可能有叠加活性，值得在III期进一步探索，此次研究虽未专门设计验证，但有相关迹象 [47][48] 问题2：索格列净与ENTRESTO相比，差异化主张是什么？ - 公司认为ENTRESTO与索格列净属不同治疗类别，索格列净无需从ENTRESTO抢占份额即可成功，可与ENTRESTO等联用，索格列净有令人信服的结果，在指南推荐方面有优势 [54] 问题3：FDA是否会就索格列净治疗心力衰竭召开咨询小组会议？ - 公司认为鉴于同类化合物审查情况、数据的直接性、无安全问题且患者组数据一致，不太可能召开咨询小组会议，但不能完全排除 [58] 问题4：疼痛项目下一步计划是什么，是否需要合作伙伴推进？ - 公司表示不需要合作伙伴推进项目，会继续进行剂量相关工作，分析现有数据以确定下一步计划，目前计划进行II期耐受性优化研究，以提高依从性和潜在疗效，合作伙伴相关讨论已开始 [61][62][65] 问题5：LX9211治疗带状疱疹后神经痛试验结果将如何影响项目推进？ - 公司认为已确立该靶点在人体的概念验证，此试验将提供补充信息，可能增加神经性疼痛的另一个适应症，虽研究规模小、效力低，但有助于进一步开发 [65]

财务数据关键指标变化 - 2022年第一季度研发费用为1490万美元，较2021年同期增长230万美元，增幅18% [72] - 2022年第一季度销售、一般和行政费用为850万美元，较2021年同期增加20万美元，增幅3% [74] - 2022年第一季度净亏损2350万美元，合每股亏损0.16美元；2021年同期净亏损2100万美元，合每股亏损0.15美元[75] 其他财务数据 - 截至2022年3月31日，公司累计亏损15亿美元[67] - 2022年3月，公司与Oxford Finance LLC达成贷款和担保协议，借款额度最高达1.5亿美元，已获得2500万美元[76] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为8650万美元；2021年12月31日为8670万美元[77] - 2022年第一季度经营活动使用现金2340万美元，投资活动使用现金440万美元，融资活动提供现金2330万美元[77] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资约为8650万美元[85] 其他重要内容 - 2022年3月，公司因商业原因撤回sotagliflozin在欧盟的批准，若达到某些欧洲监管定价批准，需分三年每年支付150万美元，共计450万美元的特许权使用费[80] - 2021年2月，公司在德克萨斯州伍德兰兹租赁25000平方英尺办公空间，租期至2025年8月31日，年租金从50.6万美元递增至55.7万美元[80] - 2015年3月，公司子公司在新泽西州巴斯金里奇租赁25000平方英尺办公空间，租期至2022年12月31日，年租金从48.2万美元递增至64.6万美元[81] 管理层讨论和指引 - 公司未来资本需求受多项因素影响，预计当前资金可支持至少12个月运营[82] - 董事会可能授权回购普通股，或消耗大量现金资源和导致股东股权稀释[83] - 公司现金等价物和短期投资组合面临有限市场和信用风险，未进行利率对冲或持有衍生品[84] - 公司认为可用营运资金至少能满足未来12个月现金需求[85] - 公司未因主要在美国运营且以美元销售而面临重大外汇波动风险[86]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度末公司现金和投资为8650万美元 [25] - 2022年第一季度公司与牛津金融公司达成贷款安排，获得最高1.5亿美元借款额度，初始2500万美元已到账 [25] - 2022年第一季度公司营收极少，研发费用从2021年同期的1260万美元增至1490万美元，主要因索格列净新药申请相关专业和咨询成本增加 [28] - 2022年第一季度销售、一般和行政费用从2021年同期的830万美元增至850万美元，主要因索格列净商业发布准备工作的人员和外部费用增加 [29] - 2022年第一季度净亏损2350万美元，合每股0.16美元，2021年同期净亏损2100万美元，合每股0.15美元，两年第一季度均包含非现金股票薪酬费用分别为280万美元和290万美元 [30] 各条业务线数据和关键指标变化 索格列净业务线 - 公司计划本月重新提交索格列净治疗心力衰竭的新药申请，若获批将于2023年上半年推出该产品 [10][12][32] - 公司认为SOLOIST III期试验数据为索格列净在近期和恶化性心力衰竭方面的独特标签提供有力支持，有望借此进入心力衰竭市场 [11] LX9211业务线 - 公司预计在本季度公布LX9211治疗糖尿病周围神经病变疼痛的II期研究顶线结果 [13] - RELIEF - DPN研究已完成患者招募且超目标人数，预计6月底公布顶线结果；RELIEF - PHN研究仍在招募患者，预计2022年第三季度公布顶线结果 [23] 各个市场数据和关键指标变化 心力衰竭市场 - 2019年报告预计全球心力衰竭市场到2028年将增长至220亿美元，复合年增长率近20%，增长主要由SGLT抑制剂用于治疗心力衰竭推动 [14][15] - 目前约90%心力衰竭患者使用β - 受体阻滞剂，超80%使用ACE或ARC，而SGLT抑制剂仅用于约5%的心力衰竭患者，市场增长潜力大 [17] 神经性疼痛市场 - 神经性疼痛市场规模大但未得到充分满足，公司认为LX9211有潜力为治疗神经性疼痛提供创新方法 [13] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司计划重新提交索格列净治疗心力衰竭的新药申请并在获批后推出该产品，同时推进LX9211在神经性疼痛方面的研究 [9][10][13] - 公司希望为索格列净寻找美国以外的合作伙伴，推进相关合作工作与新药申请工作并行 [65] 行业竞争 - 行业中SGLT抑制剂在心力衰竭治疗领域竞争激烈，但公司认为索格列净具有独特性，尤其是在SGLT1加入后在特定人群（如近期和恶化性心力衰竭患者）中有优势 [36] - 与DELIVER研究和EMPEROR - Preserved研究相比，SOLOIST研究人群独特，且索格列净在降低中风和心脏病发作风险以及近期心力衰竭事件快速获益方面有优势 [42][44] - 与EMPA在EMPULSE研究中的表现相比，索格列净在30天和90天的硬临床终点上表现更优 [48][49] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为2022年第二季度是公司关键季度，索格列净和LX9211有重大预期里程碑 [9] - 心力衰竭市场规模大且增长快，若索格列净获批，有潜力成为重磅炸弹药物 [12] - 若LX9211在神经性疼痛研究中获得强信号，将为其III期开发和其他适应症研究提供方向 [69][70] 其他重要信息 - 公司在电话会议中会作出前瞻性声明，涉及药物安全性、有效性、治疗和商业潜力等方面，实际结果可能因多种风险与声明存在重大差异 [4][5][6] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 今早DELIVER研究结果对索格列净营销角度的影响 - 公司认为SGLT抑制剂在该研究中的成功对市场是好消息，能增强其成为主要标准治疗方法的信心；索格列净具有独特性，加入SGLT1后在特定人群中有优势 [35][36] - 首席医疗官表示DELIVER研究结果重申了SGLT抑制剂在心力衰竭治疗中的重要性，且结果与EMPEROR - Preserved人群相似；该研究仅约10%患者有近期心力衰竭住院史，而SOLOIST研究患者均有住院史，且50%在住院期间开始使用索格列净，50%在出院后三天内使用；DELIVER研究中患者使用其他治疗支柱药物的比例低；该结果强化了索格列净的价值主张 [40][42][44] 问题2: 对Lilly的EMPULSE数据的看法及索格列净作为更好选择的理由 - 首席医疗官认为EMPULSE研究未将硬临床终点作为主要终点，若仅比较硬终点，EMPULSE研究在30天和90天的结果不如索格列净；索格列净在降低心力衰竭相关事件早期再入院率方面有优势，可能归因于SGLT1抑制的独特和额外益处 [47][48][49] 问题3: 索格列净新药申请重新提交过程中是否有意外障碍或问题 - 公司表示发现技术错误后与FDA沟通并撤回申请，重新审查整个申请以确保质量；近期与FDA的会议使双方达成良好一致，目前重新提交申请的路径清晰 [50][51][52] 问题4: LX9211进入II期数据阶段，期望看到的效应大小或差异值是多少 - 公司未披露具体数值，称正在寻找临床前观察到的效果在人体使用中的转化，研究已设定检测信号的能力；待数据到手后会明确告知差异值；公司在多个研究中测试LX9211是为验证结果，若能在神经性疼痛市场各适应症中显示信号，将为III期研究提供信息 [56][57][58] 问题5: 索格列净美国以外合作讨论的最新情况以及假设6月DPN试验有积极信号，3季度PHN结果是否会限制疼痛项目推进 - 公司表示索格列净无在美国以外商业化的计划，期望找到合作伙伴，FDA批准将有助于合作努力，目前合作工作与新药申请工作并行，但近期达成合作可能性不大 [64][65] - 公司认为两项研究相互独立，DPN研究针对更异质的适应症且样本量更大、进行剂量范围研究，PHN研究针对更同质但样本量较小的适应症；两项研究都能独立支持该机制在神经性疼痛中的应用，若DPN研究成功可独立证明该机制的价值，PHN研究将提供额外信息但不构成限制；两项研究的信号将为III期研究和其他适应症研究提供信息 [66][67][68]

各条业务线表现 - 索格列净项目进展 - 公司开发的索格列净用于治疗心力衰竭和1型糖尿病，已完成两项评估其对心血管死亡和心力衰竭长期影响的3期临床试验，分别招募了10584名和1222名患者[18,27,28,30] - 2015年12月公司授予赛诺菲全球（除日本）独家开发、制造和商业化索格列净的权利，2019年9月收回该权利[26] - 2021年12月公司提交索格列净在美国用于心力衰竭的上市申请，2022年2月撤回申请以纠正技术问题，现正准备重新提交[32] - 美国FDA就索格列净用于1型糖尿病的上市申请发出完整回复信并拒绝两次上诉，公司申请行政听证，听证程序正在进行中[33] - 索格列净（sotagliflozin）2019年4月获欧盟批准用于特定1型糖尿病成人辅助胰岛素治疗，但未在欧盟或其他地区商业推出[34] 各条业务线表现 - 索格列净试验结果 - 索格列净治疗心力衰竭的SCORED试验中，索格列净治疗组每100患者年有5.6个主要终点事件，安慰剂组为7.5个；心血管死亡事件索格列净组每100患者年为2.2个，安慰剂组为2.4个；严重慢性肾病患者糖化血红蛋白A1c平均降低0.56%，安慰剂组降低0.25%；中度慢性肾病患者糖化血红蛋白A1c平均降低0.60%，安慰剂组降低0.17%[28] - 索格列净治疗心力衰竭的SOLOIST试验中，索格列净治疗组每100患者年有51.0个主要终点事件，安慰剂组为76.3个；心血管死亡事件索格列净组每100患者年为10.6个，安慰剂组为12.5个[30] - 索格列净治疗心力衰竭的SCORED试验中，索格列净治疗组严重不良事件导致停药发生率为2.1%（n = 112），安慰剂组为1.8%（n = 94）；常见不良事件中尿路感染发生率索格列净组为11.5%，安慰剂组为11.1%；腹泻发生率索格列净组为8.5%，安慰剂组为6.0%等[28] - 索格列净治疗心力衰竭的SOLOIST试验中，索格列净治疗组严重不良事件导致停药发生率为3.0%（n = 18），安慰剂组为2.8%（n = 17）；常见不良事件中低血压发生率索格列净组为6.0%，安慰剂组为4.6%；尿路感染发生率索格列净组为4.8%，安慰剂组为5.1%等[30] - inTandem1试验中，索格列净200mg和400mg剂量组治疗24周后A1C较基线分别降低0.43%和0.48%，安慰剂组降低0.07%；52周治疗期，安慰剂、200mg和400mg剂量组治疗突发不良事件发生率分别为80.6%、81.7%和79.8%[35] - inTandem2试验中，索格列净200mg和400mg剂量组治疗24周后A1C较基线分别降低0.39%和0.37%，安慰剂组降低0.02%；52周治疗期，安慰剂、200mg和400mg剂量组治疗突发不良事件发生率分别为61.2%、68.2%和68.8%[36] - 索格列净200mg和400mg剂量组初始24周治疗期内，连续血糖监测（CGM）葡萄糖处于目标范围（70 - 180mg/dL）的时间占比分别从52.2%增至57.8%、从50.7%增至64.1%[37] - inTandem3试验中，索格列净组（28.6%）在24周时达到A1C水平低于7%且无严重低血糖或DKA事件的患者比例显著高于安慰剂组（15.2%）；安慰剂和400mg剂量组治疗突发不良事件发生率分别为52.5%和55.1%[39] 各条业务线表现 - LX9211项目进展 - 公司开发的LX9211用于治疗神经性疼痛，已完成两项1期临床试验，正在进行两项2期临床试验[22] - LX9211已完成两项1期临床试验，评估其安全性、耐受性和药代动力学，最常见不良事件为头痛和头晕，无药物相关严重不良事件[41] - RELIEF - DPN - 1试验预计招募约300名糖尿病周围神经病变（DPN）患者，评估LX9211安全性、耐受性及其对DPN的影响[42] - RELIEF - PHN - 1试验预计招募约74名带状疱疹后神经痛（PHN）患者，评估LX9211安全性、耐受性及其对PHN的影响[43] 各条业务线表现 - 药物靶点发现 - 公司在药物靶点发现中，用基因敲除技术等研究了近5000个小鼠基因的生理和行为功能，在体内鉴定和验证了超100个有前景的药物靶点[19] 各条业务线表现 - 合作情况 - 公司与百时美施贵宝（Bristol - Myers Squibb）2003年12月建立药物发现联盟，在目标发现阶段获8600万美元预付款和研究资金，还可获最高7600万美元临床和监管里程碑付款[46] - 公司就LX9211需向百时美施贵宝支付首个适应症最高3450万美元、第二和第三个适应症各最高1600万美元的临床和监管里程碑费用，以及全球净销售额的个位数特许权使用费和最高4000万美元商业里程碑费用[47] - 公司与基因泰克的合作在研究协作期内获得5800万美元的前期付款、研究资金和研究里程碑付款，每个药物靶点最高可获得2500万美元的临床和监管里程碑付款[48] - 公司与多家制药、生物技术公司、研究机构和学术机构合作，为其生成基因敲除小鼠、提供表型数据或授予技术和发现的访问权并收取费用，部分情况下有资格获得里程碑或版税付款[50] 各条业务线表现 - 生产与供应链 - 公司没有自有或运营的制造和分销设施，与第三方合同制造组织（CMO）签订合同，由其制造索格列净、LX9211等药物候选产品[51] - 公司API的原材料从亚洲和欧洲的多个第三方供应商采购，API存储在北美的第三方设施中，由北美的第三方药物产品合同制造商制造、包装和贴标签[52] - 公司在供应链中为API和药品建立了安全库存，并存储在多个地点，必要时会评估建立额外或备用供应商的需求[53] 各条业务线表现 - 竞争情况 - 公司在业务各方面面临来自其他制药和生物技术公司、学术研究机构、临床参考实验室和政府机构的竞争，竞争对手在研发和商业化能力及资源上更具优势[54] - 索格列净治疗心力衰竭的主要竞争包括达格列净、恩格列净等选择性SGLT2抑制剂，以及沙库巴曲缬沙坦、维立西呱等其他药物[56] - 索格列净治疗1型糖尿病的主要竞争包括已有的胰岛素疗法和选择性SGLT2抑制剂（达格列净、恩格列净、卡格列净）[57] - LX9211治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的主要竞争包括度洛西汀和普瑞巴林，治疗带状疱疹后神经痛（PHN）的主要竞争包括加巴喷丁和普瑞巴林[58] 各条业务线表现 - 法规政策 - 药物候选产品在美国上市前需经过临床前实验室和动物测试、提交研究性新药申请（IND）、进行人体临床试验、提交新药申请（NDA）等流程，整个过程需大量时间、精力和资金[60][61][62][65] - 美国孤儿药法案规定，针对影响少于20万人的罕见病或病症开发的药物，获孤儿药认定后，申办方可享受高达25%的合格临床试验费用税收抵免[73] - 美国FDA优先审评程序，对治疗严重疾病且有重大治疗进展或填补治疗空白的药物，在新药申请（NDA）提交后6个月内进行初审，标准审评时间为10个月[75] - 欧盟互认程序中，相关成员国需在收到申请和评估报告后90天内决定是否认可参考成员国的评估[80] - 欧盟孤儿药获批适应症可享受长达10年的市场独占期，若第5年末不符合孤儿药认定标准，独占期可能缩短至6年[83] - 《平价医疗法案》（ACA）提高了医疗补助药品回扣计划下制造商的最低回扣，并将回扣计划扩大到参加医疗补助管理式医疗组织的个人[90] - 《平价医疗法案》（ACA）对某些品牌处方药制造商征收年费，并创建了新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划[90] - 公司若未遵守美国联邦和州医疗保健法律，可能面临巨额罚款，业务和财务状况会受不利影响[84] - 公司在欧盟提交营销授权申请（MAAs）可采用集中或分散程序，集中程序获批后授权在欧盟成员国及相关地区有效[80] - 公司在欧盟开发的产品若符合特定条件，可申请孤儿药认定，获批后享受经济和营销益处[82] - 公司需遵守各国关于临床试验、产品制造、销售和分销的法规，不同地区审批流程和要求差异大[78][79] - 2022年1月1日起，所有医疗保险B部分涵盖的药品和生物制品制造商需向卫生与公众服务部报告产品的平均销售价格[92] - 2019年1月1日起，《减税与就业法案》取消了《平价医疗法案》中个人强制购买医疗保险的处罚[93] - 2020年12月，美国最高法院一致裁定联邦法律不排除各州监管药品福利管理机构及医疗保健和药品供应链其他成员的权力[95] 财务数据关键指标变化 - 2021年、2020年和2019年，公司在公司赞助及合作研发活动中分别产生费用5500万美元、1.536亿美元和9190万美元，其中包括基于股票的薪酬费用分别为430万美元、640万美元和710万美元[117] - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和投资共计8670万美元[163] - 公司自成立以来累计净亏损，截至2021年12月31日的三年累计净亏损1620万美元，累计赤字达15亿美元[165] 管理层讨论和指引 - 公司现状与人员 - 截至2022年2月28日，公司有87名员工，其中14人拥有医学博士或哲学博士学位，24人拥有其他高级学位[114] - Lonnel Coats自2014年7月起担任公司首席执行官和董事，时年57岁[103] - Jeffrey L. Wade自2021年10月起担任公司总裁兼首席财务官，时年57岁[103] - Brian T. Crum自2021年10月起担任公司高级副总裁兼总法律顾问，时年49岁[103] - Invus目前约持有公司50.7%的流通在外普通股[113] 管理层讨论和指引 - 公司战略与风险 - 公司有历史净亏损，预计将继续产生净亏损，可能无法实现或保持盈利[122] - 公司正在重新提交索格列净在美国用于心力衰竭的监管批准申请，此前因技术问题撤回初始申请[126] - 若无法获得索格列净在美国用于心力衰竭的监管批准，公司业务和财务状况将受到重大损害，股价可能下跌[122][125][127] - 若索格列净获批，公司未来总营收的很大一部分将来自其在美国用于心力衰竭的销售，但不确定能否取得商业成功[128] - 公司正在进行LX9211治疗糖尿病性神经病变疼痛和带状疱疹后神经痛的2期临床试验，若无法取得积极结果，公司业务和股价可能受影响[122][132] - 药物候选者的人体临床试验风险高、耗时长，可能无法证明安全性和有效性，导致监管批准延迟、受限或无法获批[122][133] - 公司药物候选者面临漫长且不确定的监管过程，可能无法获得必要的监管批准，影响产品商业化能力[122][139] - 公司产品的商业成功取决于市场接受度，包括产品有效性、副作用、价格、营销支持等因素[140] - 公司出售XERMELO后需重新建立销售、营销和分销能力，否则无法成功商业化产品[141] - 公司产品的商业化高度依赖第三方支付方的覆盖和报销，若无法维持，营收和盈利前景将受影响[144] - 欧盟国家药品定价受政府管控，价格谈判需6 - 12个月或更久，开展临床试验可能增加成本并延迟商业化[145] - 公司可能无法将候选药物扩大到商业生产规模，若无法增加产能，产品获批或上市可能延迟或供应短缺[146][147] - 公司和合作伙伴受国内外严格监管，违规可能导致产品限制、召回等，还会面临处罚[148] - 违反医疗相关法律，公司或人员可能面临行政、民事和刑事处罚等，辩护成本高[152] - 违反民事虚假索赔法案，公司可能需支付高达实际损失三倍的赔偿及民事罚款[151] - 美国和部分外国医疗改革和成本控制趋势可能降低公司产品价格，影响收入和盈利[155][156] - 美国第三方支付方限制新药报销，公司缺乏美国以外第三方支付方审批经验，产品销售面临定价压力[157] - 公司面临激烈竞争，竞争对手可能开发出使公司产品过时的产品，如索格列净面临多种竞品[158] - 新冠疫情导致公司业务中断，临床试验延迟，影响研发、运营和财务状况，还可能影响资本获取和供应链[159][160][161] - 公司未来需要额外资本，若无法获得，将延迟、减少或取消研发项目，或接受不利融资条件[162] - 公司未来资本需求巨大，资金能否满足需求受临床试验、合作、研发支出等多因素影响[164,165] - 公司大部分收入来自战略和研发合作及技术许可，未来合作收入不确定[166] - 公司预计为药物研发和商业化投入大量资金，需大幅增加收入才能实现盈利[167] - 公司经营业绩波动，受研发进度、费用、合作等因素影响[168,170] - 公司依赖与药企合作开发和商业化药物，合作关系终止或失败会影响收入[169,170] - 公司依靠第三方进行非临床研究、临床试验和药物生产，可能导致研发和商业化延迟[174,175] - 公司知识产权保护面临挑战，专利可能被无效、侵权，保护成本高且结果不确定[177,178] - 公司依赖商业秘密和注册商标保护信息和品牌，但可能无法提供充分保护[181,183] - 公司面临知识产权诉讼风险，若败诉可能需支付巨额赔偿并被禁止使用或销售相关产品[184][185] - 数据泄露和网络攻击可能损害公司业务、声誉和财务状况，还可能导致额外资源支出[187][188] - 公司可能因员工或独立承包商不当使用或披露前雇主商业秘密而面临索赔[190] - 若无法有效管理增长，公司业务、财务状况和运营结果可能受到不利影响[191] - 关键人员流失或无法吸引和留住人才可能影响公司运营和扩张[192] - 公司设施位于沿海地区，可能受飓风等灾害影响，导致业务运营受损[194] - 公司使用危险化学品等物质，相关索赔可能耗时且成本高昂[195] - 公司面临产品责任风险，现有保险可能不足以覆盖潜在损失[198] - Invus及其关联方持有公司约50.7%的流通股，能控制公司决策，其利益可能与其他股东不一致[200] - 公司股价可能因多种因素高度波动，包括临床试验结果、监管机构行动等[205] - 证券集体诉讼可能导致公司产生巨额成本并分散管理层注意力和资源[207] - 未来发行或出售普通股可能压低股价，稀释现有股东权益[208] - 证券或行业分析师不发布研究报告、发布不准确或不利报告可能导致公司股价和交易量下降[209] - 公司股价受证券

财务数据和关键指标变化 - 2021年底公司现金和投资为8670万美元，无债务 [19] - 2021年第四季度与2020年同期相比，研发费用从100万美元增至1650万美元，销售、一般和行政费用从640万美元增至880万美元，主要因法律费用增加 [21][22] - 2021年第四季度净亏损2560万美元，合每股0.17美元；2020年同期净亏损550万美元，合每股0.04美元 [22] - 2021年和2020年第四季度净亏损分别包含非现金股票薪酬费用220万美元和270万美元 [23] 各条业务线数据和关键指标变化 - 索格列净（sotagliflozin）NDA因技术问题需撤回并重新提交，预计2023年上半年获批后推出用于治疗心力衰竭 [11][14][25] - LX9211两项2期概念验证研究取得进展，糖尿病周围神经病变疼痛研究（RELIEF - DPN - 1）本周完成招募，预计2022年第二季度末公布顶线结果；带状疱疹后神经痛研究（RELIEF - PHN - 1）持续招募患者，预计2022年第三季度公布顶线结果 [16][17] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司计划在2022年第二季度初重新提交索格列净NDA，若获批，将于2023年上半年推出用于治疗心力衰竭 [14][25] - 公司认为索格列净独特的SGLT1和SGLT2双重抑制机制，能为心力衰竭合并2型糖尿病患者，尤其是近期病情恶化患者带来重要差异化益处 [27] - 公司预计恩格列净（empagliflozin）将获得更广泛标签，但索格列净在心力衰竭保留射血分数研究中的数据表现更优，且SOLOIST研究针对近期病情恶化心力衰竭患者，是商业化战略重点，不受影响 [61][62] - 公司认为此次延迟是机会，可加强索格列净申请，尤其是针对近期病情恶化心力衰竭患者的优先审查 [66][74] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司虽需在索格列净推出前筹集额外资金，但现有资金可维持未来12个月运营 [20] - 此次索格列净NDA提交延迟不改变其价值主张和产品机会，只是时间推迟 [26][53] 其他重要信息 - 公司在索格列净NDA提交中发现技术问题，即临床站点监测访问相关支持文件未包含在提交材料中，该问题不涉及临床结果实质或分析，不影响SOLOIST和SCORED III期结果 [12][14] - 公司已及时通知FDA并与其沟通，计划在2022年第二季度初重新提交完整NDA [13][14] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何纠正索格列净NDA技术问题并重新提交 - 公司已与FDA沟通，明确问题所在，正着手补充所需信息，尽快重新提交 [30][31] 问题2: 索格列净心力衰竭适应症美国以外合作讨论进展及合作意向 - 相关讨论仍在进行，非迫在眉睫之事，公司计划依靠合作，无在美国以外自行商业化的计划 [33] 问题3: 从机制上看，LX9211在带状疱疹后神经痛（PHN）或糖尿病周围神经病变疼痛（DPNP）中更易显示治疗效果的原因 - 基于动物模型和生化数据，LX9211在风险获益方面与其他药物有差异，无成瘾风险等问题；临床研究显示其耐受性良好；临床前模型在两种适应症中均有良好结果；糖尿病周围神经病变疼痛患者群体异质性更强，所以开展更大规模研究；糖尿病周围神经病变疼痛研究是关键，若成功，带状疱疹后神经痛研究成功将扩大市场机会 [34][36][38] 问题4: 索格列净NDA提交中未包含的临床站点监测访问相关问题，是与制造、质量分析还是其他站点有关 - 是临床站点问题 [43] 问题5: 这些临床站点访问是FDA已完成但未记录在NDA中，还是FDA尚未完成 - 这些访问需由申办方完成，相关源文件存在，只是未纳入NDA [44][46] 问题6: 是否有可能在NDA提交期间纠正技术问题，FDA是否会将其视为重大修订，这是否是撤回的原因 - 提交期间不能修订，撤回是因临近60天审查期限，时间不足，撤回重新提交是最佳方案；与FDA沟通良好，公司主动披露问题获其认可 [47][49] 问题7: 如何在FDA之前发现该问题 - 提交前公司会组织团队审查提交材料，确保无遗漏，从而发现问题 [50] 问题8: 索格列净NDA重新提交时间推迟至2022年第二季度初，潜在推出时间推迟至2023年上半年，对现金储备有何影响 - 无论何种情况，临近推出时都需额外资金；现有资金可维持一年运营；延迟推出会推迟相关支出，延长现金储备使用时间 [53][54] 问题9: 索格列净项目延迟，结合竞争对手项目和时间线，对公司心力衰竭战略有何影响；疼痛项目是否需等待2期带状疱疹后神经痛试验数据才能决定下一步，还是糖尿病周围神经病变试验阳性结果即可推进 - 糖尿病周围神经病变研究对决策至关重要，带状疱疹后神经痛研究起补充作用；索格列净项目延迟不改变公司战略，公司预计恩格列净获更广泛标签，索格列净在心力衰竭研究中有独特优势，此次延迟是机会，可加强申请，尤其是针对近期病情恶化心力衰竭患者的优先审查 [59][61][66] 问题10: 索格列净NDA重新提交是否影响优先审查资格 - 每次提交都需争取优先审查，重新提交时会更有力地争取 [71]