财务数据关键指标变化 - 2023年末公司现金、现金等价物和有价证券为6.341亿美元，较2022年末的3.588亿美元有所增加[7] - 2023年第四季度和全年运营费用分别为1.172亿美元和3.805亿美元，2022年同期分别为8530万美元和2.936亿美元[8] - 2023年第四季度和全年研发费用分别为7060万美元和2.724亿美元，2022年同期分别为7070万美元和2.454亿美元[9] - 2023年第四季度和全年一般及行政费用分别为4650万美元和1.081亿美元，2022年同期分别为1460万美元和4810万美元[10] - 2023年第四季度和全年利息收入分别为900万美元和1960万美元，2022年同期分别为110万美元和220万美元[11] - 2023年第四季度和全年利息支出分别为400万美元和1270万美元，2022年同期分别为170万美元和400万美元[12] 业务线数据关键指标变化 - 公司预计resmetirom成为首个获批用于治疗NASH的药物，PDUFA日期为2024年3月14日[4] - 公司估计美国约有150万患者被诊断患有NASH，其中约52.5万患者患有伴有显著纤维化的NASH[15] - 公司计划在resmetirom推出期间，专注于约31.5万在肝脏专科医生治疗下、被诊断患有伴有显著纤维化的NASH患者[15] 公司人事变动 - 2024年2月28日公司宣布Mardi Dier将加入担任首席财务官[5]

公司概况 - 公司总部位于宾夕法尼亚州的West Conshohocken，成立于2011年[3] 知识产权 - 公司拥有或共同拥有7项美国和44项外国已颁发专利，以及9项美国和70项外国待定专利申请[1] FDA监管 - 美国食品药品监督管理局（FDA）对药物进行严格监管，新药必须通过新药申请（NDA）流程获得批准后才能在美国合法上市[2] - 临床试验必须在符合GCP的情况下进行，必须提交给FDA作为IND的一部分，并且必须在每个机构的IRB批准下进行[3] - FDA对NDA进行审查，以确定产品是否适合其预期用途，并且其制造是否符合cGMP以确保产品的身份、强度、质量和纯度[1] - FDA审批过程中可能会发出批准信或完整回复信，后者通常概述提交中的不足，并可能要求额外的临床或其他数据[2] - 优先审查的NDA意味着FDA将在NDA被接受提交后的六个月内审查NDA[2] - 21 CFR第314部分H加速批准路径要求在获得加速批准后进行确认性的充分和良好控制的后市场临床试验[2] - 加速批准不会改变批准标准，但可能加快批准过程[2] - FDORA要求FDA在加速批准日期之前指定后市场研究的条件[3] - 加速批准赞助商必须每六个月提交后市场试验的进展报告[3] - FDASIA使儿童最佳药物法案永久化，为在FDA的书面请求下对儿童进行临床试验提供额外六个月的市场独占权[1] - FDA维护多个计划以促进和加快治疗严重或危及生命疾病的药物申请的发展和审查[2] - FDA可能会撤销批准，如果产品在市场上出现安全或有效性问题[3] 法规影响 - 未来立法可能会显著改变FDA监管产品批准、生产和营销的法定规定[4] - 欧洲药品临床试验规定的变化对公司的产品开发和市场准入产生影响[3] - 欧洲药品市场授权制度的变化可能延迟竞争对手仿制产品上市[4] - 美国和欧洲的医疗保健改革对公司产品的定价和市场准入带来不确定性[1] - 美国医疗保健改革法案对药品定价和市场准入产生影响[2] 政府医疗保健计划 - 政府对药品价格和医疗保健费用的控制可能影响公司产品的销售和盈利[5] - 政府医疗保健计划的改革可能限制公司产品的定价和市场准入[6] - 政府医疗保健计划的改革可能导致公司产品的销售收入受到负面影响[7] - 政府医疗保健计划的改革可能对公司产品的市场机会和收入产生限制[8] - 政府医疗保健计划的改革可能导致公司产品的定价受到限制[9] 财务管理 - 公司投资组合主要包括高质量的金融工具，如货币市场基金、美国政府和机构债券，有效期少于12个月，没有超过24个月的证券[3] - 公司目前没有对利率风险进行对冲，认为利率立即变动10%不会对投资组合的公允市场价值产生重大影响[3] - 公司目前没有产品收入，依赖通过其他途径筹集资金，包括未来的债务或股本发行[4] - 通货膨胀对公司业务、财务状况或运营结果没有产生重大影响[5] - 公司管理层认为内部财务报告控制有效，符合2013年框架的标准[3] - 公司管理层评估了内部财务报告控制的有效性，并得出结论认为截至2023年12月31日有效[3] - 公司内部财务报告控制在2023年12月31日没有发生重大影响或可能发生重大影响的变化[4] - 公司的董事和高管采纳了10b5-1计划，涉及Madrigal普通股的销售[5]

临床试验进展 - 公司在NASH的2期临床试验中招募125名患者，MAESTRO - NAFLD - 1研究超额完成目标，共招募约1300名患者，MAESTRO - NASH研究约1750名患者完成入组，MAESTRO - NASH - OUTCOMES研究计划招募约700名早期NASH肝硬化患者[92][93][95][96][98][103] - 2023年4月MAESTRO - NASH活检试验结果部分完成入组[103] 融资情况 - 2023年9月公司进行普通股和预融资认股权证公开发行，10月结束，总收益5亿美元，净收益4.72亿美元[99] - 2023年10月3日完成的包销公开发行，总收益5亿美元，净收益约4.72亿美元，用于临床和商业活动及一般公司用途[134][135] - 2023年前九个月，公司根据销售协议修正案出售98101股，总收益2520万美元，净收益约2450万美元；截至2023年9月30日，仍有1.748亿美元可供出售[128] 管理层变动 - 2023年9月公司董事会任命William Sibold为总裁兼首席执行官，董事会规模增至9人[100] 药品审批进展 - 2023年9月FDA接受公司resmetirom新药申请并给予优先审评，PDUFA日期为2024年3月14日[101] - 2023年4月resmetirom获FDA突破性疗法认定[102] 财务数据关键指标变化（季度对比） - 2023年第三季度研发费用7095.1万美元，较2022年同期的6827.1万美元增加268万美元，增幅4%[111] - 2023年第三季度一般及行政费用2758.3万美元，较2022年同期的1214.1万美元增加1544.2万美元，增幅127%[111] - 2023年第三季度利息收入（负）329.8万美元，较2022年同期的71.7万美元增加258.1万美元，增幅360%[111] - 2023年第三季度利息支出350.4万美元，较2022年同期的150.2万美元增加200.2万美元，增幅133%[111] - 2023年和2022年第三季度公司均无收入[112] - 2023年第三季度研发费用为7100万美元，2022年同期为6830万美元，增加270万美元；2023年前九个月为2.017亿美元，2022年同期为1.747亿美元，增加2700万美元，增幅15%[113][119] - 2023年第三季度行政及管理费用为2760万美元，2022年同期为1210万美元，增加1540万美元；2023年前九个月为6160万美元，2022年同期为3360万美元，增加2800万美元，增幅84%[114][120] - 2023年第三季度净利息收入为330万美元，2022年同期为70万美元；2023年前九个月为1060万美元，2022年同期为110万美元，增幅858%[115][121] - 2023年第三季度利息支出为350万美元，2022年同期为150万美元；2023年前九个月为870万美元，2022年同期为230万美元，增幅283%[116][122] 资金状况 - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券共计2.324亿美元，2022年12月31日为3.588亿美元；2023年10月完成公开发行，获得4.72亿美元净现金收益[124] - 2023年前九个月经营活动净现金使用量为2.443亿美元，2022年同期为1.663亿美元；投资活动净现金使用量为1.404亿美元，2022年同期为提供1.403亿美元；融资活动净现金提供量为1.152亿美元，2022年同期为4910万美元[130][131][133] 办公租赁情况 - 2023年8月，公司对办公租赁进行第五次修订，租赁期限延长至2026年11月，前九个月记录了160万美元的使用权资产和租赁负债[137] 投资风险评估 - 公司认为短期内利率变动10%不会对投资组合的公允价值产生重大影响，目前没有重大利率风险或信用评级变化风险[139] - 公司投资组合有效期限小于12个月，无期限超过24个月的证券[139] - 公司认为利率立即变动10%不会对投资组合的公平市场价值产生重大影响[139] - 公司认为投资无重大利率风险或信用评级变化风险[139] 贷款情况 - 2022年5月公司签订贷款安排，利率与最优惠利率挂钩[140] - 公司认为就当前贷款本金而言无重大利率风险[140] 资金筹集依赖 - 公司目前无产品收入，依赖其他渠道筹集资金[141] - 公司筹集资金的能力取决于资本市场力量等因素[141] 通货膨胀影响 - 通货膨胀使公司劳动力成本和临床试验成本增加[142] - 公司认为通货膨胀和价格变化对运营结果无重大影响[142]

NASH市场情况 - 美国非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）预计影响约25%的人口，其中约25%将从NAFLD发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），到2024年美国NASH患病率预计约为2200万人[63] resmetirom临床试验情况 - 公司在一项2期临床试验中为125名NASH患者使用resmetirom进行治疗，完成了36周开放标签扩展研究，有31名参与患者，其中14名在主要研究中接受了安慰剂[64] - MAESTRO - NAFLD - 1研究超额完成目标，共招募约1300名患者，2022年1月宣布达到双盲部分的主要和次要终点[65] - MAESTRO - NASH研究约1750名患者在初始52周治疗期后继续治疗长达54个月，2022年12月报告子部分H的topline结果，resmetirom的80mg和100mg每日口服剂量均达到两个主要终点[70] - 2022年8月，公司启动MAESTRO - NASH - OUTCOMES研究，约700名早期NASH肝硬化患者参与[72] - 2023年4月，resmetirom获得FDA突破性疗法认定，同月MAESTRO - NASH活检试验的结果部分完成招募，共约1750名患者[74][75] resmetirom新药申请情况 - 2023年7月，公司宣布完成向FDA滚动提交resmetirom治疗伴有肝纤维化的NASH成人患者的新药申请（NDA），并请求优先审评[73] 财务费用关键指标变化 - 2023年第二季度研发费用为6860.5万美元，2022年同期为5849.9万美元，增加了1010.6万美元，增幅为17%[84] - 2023年第二季度一般及行政费用为1784.5万美元，2022年同期为1177.4万美元，增加了607.1万美元，增幅为52%[84] - 2023年第二季度利息收入为355.1万美元，2022年同期为32.3万美元，增加了322.8万美元，增幅为999%；利息费用为290.1万美元，2022年同期为78万美元，增加了212.1万美元，增幅为272%[84] - 2023年第二季度研发费用为1.308亿美元，2022年同期为1.064亿美元，增长2430万美元，增幅23%[89][91] - 2023年第二季度一般及行政费用为3400万美元，2022年同期为2140万美元，增长1260万美元，增幅59%[89][92] - 2023年第二季度净利息收入为730万美元，2022年同期为40万美元，增长690万美元，增幅1769%[89][93] - 2023年第二季度利息支出为520万美元，2022年同期为80万美元，增长440万美元，增幅571%[89][94] 现金相关关键指标变化 - 截至2023年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券共计2.984亿美元，2022年12月31日为3.588亿美元[96] - 2023年上半年经营活动净现金使用量为1.594亿美元，2022年同期为1.073亿美元[101] - 2023年上半年投资活动净现金使用量为1.906亿美元，2022年同期为提供7520万美元[102] - 2023年上半年融资活动提供净现金9560万美元，2022年同期为4910万美元[103] 股权增发与销售协议情况 - 2023年5月9日，公司与Cowen签订销售协议修正案，可增发最高2亿美元普通股[98] - 公司于2023年8月8日向美国证券交易委员会提交招股说明书补充文件，登记转售高达3,914,910股普通股，占2023年7月31日已发行普通股总数的约18.8%[117][124] 股权认股权证与借款情况 - 2023年6月，公司根据贷款协议向Hercules及其附属公司发行1,051股普通股认股权证，行使价为每股285.31美元，认股权证的Black - Scholes价值为0.2百万美元，公司借得15百万美元[118] 董事会人员任命情况 - 2023年6月15日，Julian Baker和Raymond Cheong被任命为董事会III类董事，任期至2025年股东大会；同日Julian Baker被任命为董事会独立主席，Paul A. Friedman继续担任首席执行官和I类董事，任期至2026年股东大会[120] 注册权协议情况 - 根据2017年证券购买协议，公司与Baker Bros.相关基金于2023年8月7日签订注册权协议，涵盖普通股转售注册权[122][123] - 根据注册权协议，Baker Bros.基金有权每年进行一次包销公开发行，总计不超过三次，协议有效期长达十年[124] 股权持有风险情况 - 截至2023年6月30日，Baker Bros. Advisors LP旗下基金持有公司大量普通股，其未来出售或引发股价大幅下跌[116]

美国NASH市场情况 - 美国非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）预计影响约25%的人口，其中约25%会从NAFLD发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），预计到2024年美国NASH患病率约为2200万人[84] resmetirom临床试验进展 - 公司在一项2期临床试验中为125名NASH患者使用resmetirom，还完成了一项针对31名参与2期临床试验的NASH患者的36周开放标签扩展研究[85] - MAESTRO - NAFLD - 1研究超额完成招募目标，共招募约1300名患者[86] - MAESTRO - NASH研究招募约1750名患者，2022年12月报告的结果显示resmetirom的80mg和100mg每日口服剂量均达到两个主要终点[87][88] - 2022年8月，公司启动MAESTRO - NASH - OUTCOMES研究，招募约700名早期NASH肝硬化患者[90] - 2023年4月，3期MAESTRO - NASH活检试验的结果部分完成招募，共招募约1750名患者[92] resmetirom疗法认定 - 2023年4月，resmetirom获得FDA用于治疗伴有肝纤维化的NASH患者的突破性疗法认定[91] 财务费用指标变化 - 2023年第一季度研发费用为6215.4万美元，2022年同期为4792.9万美元，增加1422.5万美元，增幅30%[101] - 2023年第一季度一般及行政费用为1618.2万美元，2022年同期为965.8万美元，增加652.4万美元，增幅68%[101] - 2023年第一季度净利息收入为377.6万美元，2022年同期为6.9万美元，增加370.7万美元，增幅5372%；利息费用为233.6万美元，2022年同期为0，增加233.6万美元，增幅100%[101] 现金及等价物情况 - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总计3.295亿美元，较2022年12月31日的3.588亿美元有所减少[107] 经营活动净现金情况 - 2023年第一季度，公司经营活动净现金使用量为8410万美元，2022年同期为4990万美元[110] 投资活动净现金情况 - 2023年第一季度，公司投资活动净现金使用量为1.869亿美元，2022年同期为提供5590万美元[111] - 2023年第一季度投资活动净现金使用量中，购买有价证券1.988亿美元，销售和到期有价证券收入1200万美元[111] - 2022年第一季度投资活动净现金提供量中，销售和到期有价证券收入9350万美元，购买有价证券3760万美元[111] 融资活动净现金情况 - 2023年第一季度，公司融资活动净现金提供量为5270万美元，2022年同期为0美元[112] - 2023年第一季度融资活动净现金提供量中，贷款安排发行所得3500万美元，普通股期权行使所得1790万美元，贷款发行成本20万美元[112] 投资风险评估 - 公司认为投资组合期限短，当前投资风险状况下，利率立即变动10%不会对投资组合公允价值产生重大影响[115] 公司资金来源与用途 - 公司自成立以来主要通过发行普通股、优先股、借款、发行可转换债券和合并交易获得资金，主要资金用途为员工薪酬福利和外部研发费用[106] 公司未来经营预期 - 公司预计未来仍会持续产生经营亏损，未来现金使用速度可能增加，需筹集额外资金满足长期流动性需求[108]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number: 001-33277 MADRIGAL PHARMACEUTICALS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) | Delaware 04-3508648 | | | | --- | --- ...

疾病市场情况 - 美国NAFLD估计影响约25%的人口，其中约25%会从NAFLD进展到NASH，美国NASH患病率约为2000万人，占成年人口的5% - 6%，欧洲和亚洲患病率与之相似[85] 临床试验进展 - 公司在NASH的2期临床试验中招募了125名患者，于2017年12月报告12周主要终点结果，2018年5月报告36周积极的顶线结果[86] - MAESTRO - NAFLD - 1研究超额完成招募目标，共招募约1300名患者，该研究已完成双盲组和100mg开放标签组，早期（代偿良好）NASH肝硬化患者的额外开放标签活性治疗组正在进行中[87] - 公司完成了一项116名患者的2期临床试验，于2018年2月公布了resmetirom用于杂合子家族性高胆固醇血症患者的试验结果，resmetirom还在多个1期试验中对总共超过300名受试者进行了研究[88] - MAESTRO - NASH试验在230多个地点进行，患者按1:1:1随机接受安慰剂、80mg或100mg的resmetirom，预计总招募人数最多达2000人，其中包括最多15%的高风险F1纤维化阶段NASH患者[90] - 2022年5月，公司决定将MAESTRO - NASH试验中的1点纤维化终点提升为主要终点，与NASH缓解一起作为双重主要终点[90] - 2021年6月30日，公司宣布已完成必要的患者招募，以支持向美国食品药品监督管理局提交Subpart H加速批准申请[90] - 2022年1月，公司宣布969名患者参与的MAESTRO - NAFLD - 1安全研究的某些主要和关键次要终点达成[92] - 2022年8月，公司启动约700名早期NASH肝硬化患者参与的MAESTRO - NASH Outcomes研究[96] 临床试验数据结果 - 2022年5月和6月，MAESTRO - NAFLD - 1安全研究中，resmetirom 80mg和100mg双盲组ALT相对安慰剂组降低（p = 0.002；<0.0001），ALT升高≥3倍正常上限在80mg组占0.61%，100mg组占0.31%，安慰剂组占1.6%[93] - resmetirom 80mg组、100mg组和安慰剂组中，严重程度≥3级的治疗突发不良事件发生率分别为7.6%、9.0%和9.1%；因不良事件退出率分别为2.4%、2.8%和1.3%[94] - FibroScan分析显示，resmetirom治疗组响应者平均占比44%，安慰剂组为25%[95] 贷款安排情况 - 2022年5月，公司获得2.5亿美元贷款安排，其中5000万美元在成交时提取，还可根据里程碑分两期提取最多1.25亿美元，经批准可再提取7500万美元，最低利率7.45%[99][100] - 2022年5月9日，公司与贷款方签订2.5亿美元贷款工具，首笔5000万美元已提取，还可根据里程碑提取最多1.25亿美元和7500万美元[126] - 贷款工具最低利率为7.45%，随基准利率调整，公司将在30个月内只支付利息，可根据里程碑延长至36、48和60个月，贷款于2026年5月到期，可根据里程碑延长一年[127] - 截至2022年9月30日，贷款工具未偿还本金为5000万美元，利率为10.20%[128] 财务费用指标变化 - 2022年第三季度，研发费用为6830万美元，较2021年同期的5490万美元增加1340万美元，增幅24%[107][110] - 2022年第三季度，一般及行政费用为1210万美元，较2021年同期的830万美元增加390万美元，增幅47%[107][111] - 2022年前九个月，研发费用为1.747亿美元，较2021年同期的1.523亿美元增加2240万美元，增幅15%[114][116] - 2022年前九个月，一般及行政费用为3360万美元，较2021年同期的2560万美元增加800万美元，增幅31%[114][118] 财务资金指标变化 - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券共计1.532亿美元，较2021年12月31日的2.703亿美元有所减少[122] - 2022年前九个月，经营活动净现金使用量为1.663亿美元，2021年同期为1.359亿美元[129] - 2022年前九个月，投资活动净现金流入为1.403亿美元，2021年同期为净现金使用2070万美元[130] - 2022年前九个月，融资活动净现金流入为4910万美元，2021年同期为1.517亿美元[131] 财务风险与资金需求 - 公司预计未来将继续产生经营亏损，现金使用速度可能增加，需筹集额外资金满足长期流动性需求，包括使用2亿美元的市场销售协议和2.5亿美元贷款工具[123] - 公司认为投资组合短期期限和当前风险状况下，利率立即变动10%不会对投资组合公允价值产生重大影响，且目前贷款本金下无重大利率风险敞口[134][135] - 公司目前无产品收入，依赖其他资金来源，未来债务或股权融资能力受资本市场力量和多种因素影响[136]

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number: 001-33277 MADRIGAL PHARMACEUTICALS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 04-350864 ...

业绩总结 - Madrigal的主要产品候选药物Resmetirom旨在针对NASH的关键病因，预计在2022年第四季度公布关键的Phase 3试验数据[4] - Q1 2022的现金、现金等价物和可市场证券为2.2亿美元，运营费用为5760万美元，研发费用为4790万美元[54] - Q1 2022的现金消耗为4990万美元，长期债务为2.5亿美元[54] 用户数据 - 在美国，约有2200万人患有NASH，其中800万人可能有显著的纤维化（F2-F3），200万人可能患有肝硬化（F4）[8] - 预计到2030年，美国NASH患者将从800万增长至1100万，NASH伴随纤维化的患者预计为1800万[37] - 91%的NASH专家认为Resmetirom的目标特征具有“极高”的实用性，49%的专家预计在上市时会立即开处方[40] 临床试验与研发 - Resmetirom在Phase 2和Phase 3研究中改善了肝脏和心血管健康的关键指标，且具有良好的安全性和耐受性[13] - Resmetirom在80 mg剂量下实现了50%的肝脂肪相对减少，主要终点达成[18] - 在第36周，Resmetirom响应者中有37%实现了NASH的缓解，而非响应者仅为4%[19] - MAESTRO-NAFLD-1试验中，Resmetirom在52周内的安全性和耐受性良好，未出现严重不良事件的显著变化[23] - Resmetirom在第24周对LDLc的相对变化为-21%（p<0.0001），ApoB为-22%（p<0.0001）[26] - 在第52周，MRI-PDFF的相对变化为-53%（p<0.0001），而安慰剂组为-8%[26] - 约50%的患者在MRE和FibroScan中实现了15%及以上的肝脏硬度减少[27] - Resmetirom在MAESTRO-NAFLD-1试验中，88.4%的患者至少出现一次治疗相关不良事件[25] - FibroScan CAP评分在Resmetirom组中显著降低（p<0.0001），显示出肝脂肪的改善[29] - Resmetirom在100 mg和80 mg剂量组中均达成了关键次要终点[30] - 预计MAESTRO-NASH生物活性研究将在2026-2027年完成[20] - Resmetirom的临床开发计划旨在加速非侵入性测试在NASH药物开发中的验证，Phase 2数据显示MRI-PDFF反应可预测NASH的缓解和活检中的纤维化改善[31] - MAESTRO-NASH Outcomes研究涉及约700名早期NASH肝硬化患者，旨在非侵入性监测肝脏失代偿事件的进展[33] - Resmetirom在Phase 3 MAESTRO-NAFLD-1研究中达到了主要安全性终点，并且耐受性良好[34] 市场策略与展望 - Madrigal计划在美国商业化Resmetirom，并将在美国以外地区进行合作[4] - Madrigal的临床开发计划旨在解决NASH药物开发中的关键挑战，确保临床和监管成功的潜力[16] - Madrigal正在为NASH市场的开发做准备，计划在2023年推出针对15,000至20,000名肝病学家、胃肠病学家和内分泌学家的教育项目[47] - Madrigal致力于帮助患者和医疗提供者超越活检，推动非侵入性替代方案的使用[31]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.2亿美元，而2021年12月31日为2.703亿美元 [54] - 2022年第一季度运营费用为5760万美元，其中研发费用4790万美元，G&A费用970万美元，该期间运营现金消耗为4990万美元 [55] - 公司与Hercules Capital, Inc.达成2.5亿美元定期贷款安排，关闭时已提取5000万美元，还可根据里程碑和运营需求提取额外资金 [56][57] 各条业务线数据和关键指标变化 临床研究业务 - MAESTRO - NAFLD - 1研究中，80毫克和100毫克剂量组患者ALT较基线降低，p值分别为0.002和小于0.0001；80毫克组、100毫克组和安慰剂组中，ALT短暂升高超过正常上限3倍的患者比例分别为0.61%、0.31%和1.6% [24] - 治疗出现的3级及以上不良事件在80毫克组、100毫克组和安慰剂组的发生率分别为7.6%、8.9%和9.1%；因不良事件退出研究的比例分别为2.4%、2.8%和1.3% [25] - FibroScan CAP评分在resmetirom组较安慰剂组显著降低，p小于0.0001；FibroScan肝脏硬度在100毫克开放标签和双盲组均有明显降低；resmetirom组FibroScan VCTE或KPA降低的应答者比例较安慰剂组增加约44% [27][28][29] - MRE测量中，resmetirom治疗组KPA降低的应答者显著多于安慰剂组，各剂量组应答水平相似 [32] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略方向 - 扩大临床开发计划，开展新的MAESTRO - NASH结局研究，评估resmetirom治疗代偿性肝硬化NASH患者的效果 [6] - 将MAESTRO - NASH活检研究中的1点纤维化减少提升为与NASH缓解并列的主要终点 [11] - 计划在MAESTRO - NASH第3阶段数据读出后建立美国以外的商业合作伙伴关系 [52] 行业竞争 - 若resmetirom按当前时间线获批上市，可能比其他产品早2 - 3年进入市场，有望成为NASH治疗的基础药物 [114] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为resmetirom有潜力成为治疗NASH伴肝纤维化患者的首款获批药物，新兴数据支持这一信念 [7] - NASH治疗市场有很大商业机会，公司通过市场研究深入了解市场动态，与关键利益相关者合作，推进健康经济学和结果研究，对商业战略和执行的进展感到满意 [47][49][52] - 市场已准备好接受NASH疗法，若MAESTRO - NASH数据积极，resmetirom作为首款上市药物，可能成为NASH治疗的支柱 [114] 其他重要信息 - 公司4篇resmetirom摘要被EASL国际肝脏大会接受为口头报告，MAESTRO - NAFLD - 1双盲数据作为最新摘要提交并被接受 [6][15] - 公司将在EASL会议后举办投资者活动 [16] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 纳入纤维化作为主要终点是否意味着采用分层非门控分析，以及是否有完整的0.05的α用于该主要终点 - 公司正在最终确定统计分析计划，暂不讨论α和分层等细节，但该设计与其他NASH研究类似，实现任一主要终点（NASH缓解或纤维化改善）都可使研究成功 [62][63] 问题2: 纳入纤维化作为主要终点的驱动因素是什么 - 公司早有此计划，目前是整合MAESTRO开发计划并最终确定；FDA关于MAESTRO - NASH结局研究的意见有助于支持确定临床获益的统计效力，也对MAESTRO - NASH第52周活检的统计计划有帮助 [64] 问题3: 预计在EASL会议上看到MAESTRO - NAFL的哪些其他数据集 - 会议将主要展示MAESTRO - NAFL的数据，包括主要终点、关键次要终点以及额外的安全性和探索性终点等信息 [67] 问题4: 新的MAESTRO - NASH结局研究的监管参与程度、潜在时间线、数据和估计成本如何 - FDA曾公开评论非肝硬化NASH的平行路径研究设计，公司与FDA进行了咨询和直接会议讨论策略和潜在方案；该研究预计在未来几个月启动，成本与700名患者、持续2 - 3年的研究相当，因采用非侵入性成像和生物标志物，设计相对简单，成本不会像MAESTRO - NASH早期研究那么高，且对整体项目有成本抵消作用；该研究应会在MAESTRO - NASH当前结局研究之前结束 [69][70][71][77] 问题5: MAESTRO - NASH结局研究计划采用一个剂量组（100毫克）还是两个剂量组 - 该患者群体的剂量正在协议最终细节中考虑，在正在进行的NASH肝硬化队列中，起始剂量为80毫克，部分患者接受100毫克，有相关先例 [78] 问题6: 公司在2期研究和MAESTRO - NASH中肝脏活检的读取方法是什么 - 公司使用两个中央读取器，与2期研究相同，二者结果一致；此前在EASL会议上展示过二者在NASH缓解判定上有良好相关性；PathAI使用人工智能读取2期活检研究也得到相同结果，公司认为有很好的计划来获得MAESTRO - NASH肝脏活检研究的可靠结果 [81][83][85] 问题7: 如何看待肝硬化患者群体的商业机会与早期NASH患者群体的比较 - 从可治疗患者群体、未满足需求和竞争格局三方面考虑，NASH伴代偿性肝硬化在美国的患病率约200万，预计到本十年末将增至350万，目前多数患者未被识别，但随着NASH药物进入市场，诊断率应会上升，可治疗患者群体可能很大；这些患者有很高的未满足需求；与NASH纤维化相比，该领域的研发管线较窄，公司对resmetirom在该群体中的商业潜力持乐观态度 [86][87][88] 问题8: 开放标签肝硬化队列中的事件率是否有改善，促使开展平行设计研究 - 开放标签队列中无安慰剂对照组，未提及事件率，但患者群体情况良好，安全性出色；从统计学上看，在治疗期间本应出现一些肝失代偿事件，但目前发生率极低甚至不存在；开展该试验更多是为了与FDA的平行试验设计保持一致，以便更快通过非侵入性评估获得终点结果 [93][94][98] 问题9: FibroScan和MRE测量在肝硬化队列中是否有显著差异，有何证据支持其抗纤维化活性数据 - 在应答者分析中，FibroScan有统计学显著差异，考虑到其较大的系数方差，能显示出差异很有意义；MRE更具特异性，能更准确检测肝脏中的胶原蛋白含量，异常扫描（大于2.9）有明显降低；在3期NASH活检研究中，纤维化改善的评估采用应答者分析，在早期群体中已有统计学显著差异；临床医生在resmetirom获批后可能更关注个体患者的应答者分析结果 [102][103][104] 问题10: 从市场调研中学到的市场动态有哪些新情况 - 公司通过查看患者索赔数据和保险索赔数据发现，约100万人可能已被识别并使用ICD - 10代码诊断为NASH，这对即将上市的疗法是个好消息；从实际情况看，NASH伴F2或更严重纤维化的患病率在过去十年从1.9%上升到6%，市场对NASH疗法的需求在增加；如果当前时间线顺利，resmetirom可能比其他产品早2 - 3年上市，有望成为NASH治疗的基础药物 [111][113][114] 问题11: 公司目前如何考虑潜在的联合疗法 - 公司对resmetirom作为单一疗法的商业潜力充满信心；现有数据显示，resmetirom在接受2型糖尿病背景治疗的患者中效果更好；NASH患者常同时服用多种药物，公司正在研究resmetirom与这些药物联合使用的增强效果；理想的NASH药物应口服、耐受性好、安全，能长期使用，不仅有组织病理学益处，还能改善肝外表现，resmetirom有潜力成为联合疗法的基础药物，公司将先确定其单药疗效，再逐步探索联合疗法 [117][119][120] 问题12: 为何现在将纤维化纳入主要终点，是否与NAFL到MAESTRO - NAFLD - 1研究中的观察有关，预计FDA和EMA是否会达成一致，对效力有何影响 - 这里是双主要终点，实现任一终点都有机会提交批准申请；公司基于2期数据和后续数据，认为resmetirom能降低纤维化生物标志物和活检中的纤维化程度，虽2期研究未达到足够样本量观察纤维化终点，但纤维化应答者有所增加，相信3期研究能实现该终点；通过开展第二个结局研究，公司获得了统计效力，使增加第二个主要终点的α情况基本平衡，因此将纤维化提升为主要终点是合理的 [127][128][129] 问题13: 肥胖市场与NASH市场的融合以及GLP - 1的使用增加对resmetirom在NASH市场的机会有何影响 - 当前2型糖尿病和肥胖的治疗范式存在很高的未满足需求，医生期待FDA批准的NASH特异性药物；resmetirom上市时，患者可能正在接受2型糖尿病和肥胖的背景治疗，但这不会降低其商业潜力；NASH市场规模大，能支持多种药物，resmetirom作为首个上市药物，在高未满足需求的市场中有优势；MAESTRO - NASH研究中有大量患者在稳定剂量的SGLT2s和GLP - 1s治疗下仍患有NASH，最终需看这些药物在3期研究中的表现，但不影响resmetirom的商业机会 [131][132][134]