疾病市场情况 - 美国NAFLD估计影响约25%的人口，其中约25%会从NAFLD进展到NASH，美国NASH患病率约为2000万人，占成年人口的5% - 6%，欧洲和亚洲患病率与之相似[85] 临床试验进展 - 公司在NASH的2期临床试验中招募了125名患者，于2017年12月报告12周主要终点结果，2018年5月报告36周积极的顶线结果[86] - MAESTRO - NAFLD - 1研究超额完成招募目标，共招募约1300名患者，该研究已完成双盲组和100mg开放标签组，早期（代偿良好）NASH肝硬化患者的额外开放标签活性治疗组正在进行中[87] - 公司完成了一项116名患者的2期临床试验，于2018年2月公布了resmetirom用于杂合子家族性高胆固醇血症患者的试验结果，resmetirom还在多个1期试验中对总共超过300名受试者进行了研究[88] - MAESTRO - NASH试验在230多个地点进行，患者按1:1:1随机接受安慰剂、80mg或100mg的resmetirom，预计总招募人数最多达2000人，其中包括最多15%的高风险F1纤维化阶段NASH患者[90] - 2022年5月，公司决定将MAESTRO - NASH试验中的1点纤维化终点提升为主要终点，与NASH缓解一起作为双重主要终点[90] - 2021年6月30日，公司宣布已完成必要的患者招募，以支持向美国食品药品监督管理局提交Subpart H加速批准申请[90] - 2022年1月，公司宣布969名患者参与的MAESTRO - NAFLD - 1安全研究的某些主要和关键次要终点达成[92] - 2022年8月，公司启动约700名早期NASH肝硬化患者参与的MAESTRO - NASH Outcomes研究[96] 临床试验数据结果 - 2022年5月和6月，MAESTRO - NAFLD - 1安全研究中，resmetirom 80mg和100mg双盲组ALT相对安慰剂组降低（p = 0.002；<0.0001），ALT升高≥3倍正常上限在80mg组占0.61%，100mg组占0.31%，安慰剂组占1.6%[93] - resmetirom 80mg组、100mg组和安慰剂组中，严重程度≥3级的治疗突发不良事件发生率分别为7.6%、9.0%和9.1%；因不良事件退出率分别为2.4%、2.8%和1.3%[94] - FibroScan分析显示，resmetirom治疗组响应者平均占比44%，安慰剂组为25%[95] 贷款安排情况 - 2022年5月，公司获得2.5亿美元贷款安排，其中5000万美元在成交时提取，还可根据里程碑分两期提取最多1.25亿美元，经批准可再提取7500万美元，最低利率7.45%[99][100] - 2022年5月9日，公司与贷款方签订2.5亿美元贷款工具，首笔5000万美元已提取，还可根据里程碑提取最多1.25亿美元和7500万美元[126] - 贷款工具最低利率为7.45%，随基准利率调整，公司将在30个月内只支付利息，可根据里程碑延长至36、48和60个月，贷款于2026年5月到期，可根据里程碑延长一年[127] - 截至2022年9月30日，贷款工具未偿还本金为5000万美元，利率为10.20%[128] 财务费用指标变化 - 2022年第三季度，研发费用为6830万美元，较2021年同期的5490万美元增加1340万美元，增幅24%[107][110] - 2022年第三季度，一般及行政费用为1210万美元，较2021年同期的830万美元增加390万美元，增幅47%[107][111] - 2022年前九个月，研发费用为1.747亿美元，较2021年同期的1.523亿美元增加2240万美元，增幅15%[114][116] - 2022年前九个月，一般及行政费用为3360万美元，较2021年同期的2560万美元增加800万美元，增幅31%[114][118] 财务资金指标变化 - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券共计1.532亿美元，较2021年12月31日的2.703亿美元有所减少[122] - 2022年前九个月，经营活动净现金使用量为1.663亿美元，2021年同期为1.359亿美元[129] - 2022年前九个月，投资活动净现金流入为1.403亿美元，2021年同期为净现金使用2070万美元[130] - 2022年前九个月，融资活动净现金流入为4910万美元，2021年同期为1.517亿美元[131] 财务风险与资金需求 - 公司预计未来将继续产生经营亏损，现金使用速度可能增加，需筹集额外资金满足长期流动性需求，包括使用2亿美元的市场销售协议和2.5亿美元贷款工具[123] - 公司认为投资组合短期期限和当前风险状况下，利率立即变动10%不会对投资组合公允价值产生重大影响，且目前贷款本金下无重大利率风险敞口[134][135] - 公司目前无产品收入，依赖其他资金来源，未来债务或股权融资能力受资本市场力量和多种因素影响[136]

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number: 001-33277 MADRIGAL PHARMACEUTICALS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 04-350864 ...

业绩总结 - Madrigal的主要产品候选药物Resmetirom旨在针对NASH的关键病因，预计在2022年第四季度公布关键的Phase 3试验数据[4] - Q1 2022的现金、现金等价物和可市场证券为2.2亿美元，运营费用为5760万美元，研发费用为4790万美元[54] - Q1 2022的现金消耗为4990万美元，长期债务为2.5亿美元[54] 用户数据 - 在美国，约有2200万人患有NASH，其中800万人可能有显著的纤维化（F2-F3），200万人可能患有肝硬化（F4）[8] - 预计到2030年，美国NASH患者将从800万增长至1100万，NASH伴随纤维化的患者预计为1800万[37] - 91%的NASH专家认为Resmetirom的目标特征具有“极高”的实用性，49%的专家预计在上市时会立即开处方[40] 临床试验与研发 - Resmetirom在Phase 2和Phase 3研究中改善了肝脏和心血管健康的关键指标，且具有良好的安全性和耐受性[13] - Resmetirom在80 mg剂量下实现了50%的肝脂肪相对减少，主要终点达成[18] - 在第36周，Resmetirom响应者中有37%实现了NASH的缓解，而非响应者仅为4%[19] - MAESTRO-NAFLD-1试验中，Resmetirom在52周内的安全性和耐受性良好，未出现严重不良事件的显著变化[23] - Resmetirom在第24周对LDLc的相对变化为-21%（p<0.0001），ApoB为-22%（p<0.0001）[26] - 在第52周，MRI-PDFF的相对变化为-53%（p<0.0001），而安慰剂组为-8%[26] - 约50%的患者在MRE和FibroScan中实现了15%及以上的肝脏硬度减少[27] - Resmetirom在MAESTRO-NAFLD-1试验中，88.4%的患者至少出现一次治疗相关不良事件[25] - FibroScan CAP评分在Resmetirom组中显著降低（p<0.0001），显示出肝脂肪的改善[29] - Resmetirom在100 mg和80 mg剂量组中均达成了关键次要终点[30] - 预计MAESTRO-NASH生物活性研究将在2026-2027年完成[20] - Resmetirom的临床开发计划旨在加速非侵入性测试在NASH药物开发中的验证，Phase 2数据显示MRI-PDFF反应可预测NASH的缓解和活检中的纤维化改善[31] - MAESTRO-NASH Outcomes研究涉及约700名早期NASH肝硬化患者，旨在非侵入性监测肝脏失代偿事件的进展[33] - Resmetirom在Phase 3 MAESTRO-NAFLD-1研究中达到了主要安全性终点，并且耐受性良好[34] 市场策略与展望 - Madrigal计划在美国商业化Resmetirom，并将在美国以外地区进行合作[4] - Madrigal的临床开发计划旨在解决NASH药物开发中的关键挑战，确保临床和监管成功的潜力[16] - Madrigal正在为NASH市场的开发做准备，计划在2023年推出针对15,000至20,000名肝病学家、胃肠病学家和内分泌学家的教育项目[47] - Madrigal致力于帮助患者和医疗提供者超越活检，推动非侵入性替代方案的使用[31]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.2亿美元，而2021年12月31日为2.703亿美元 [54] - 2022年第一季度运营费用为5760万美元，其中研发费用4790万美元，G&A费用970万美元，该期间运营现金消耗为4990万美元 [55] - 公司与Hercules Capital, Inc.达成2.5亿美元定期贷款安排，关闭时已提取5000万美元，还可根据里程碑和运营需求提取额外资金 [56][57] 各条业务线数据和关键指标变化 临床研究业务 - MAESTRO - NAFLD - 1研究中，80毫克和100毫克剂量组患者ALT较基线降低，p值分别为0.002和小于0.0001；80毫克组、100毫克组和安慰剂组中，ALT短暂升高超过正常上限3倍的患者比例分别为0.61%、0.31%和1.6% [24] - 治疗出现的3级及以上不良事件在80毫克组、100毫克组和安慰剂组的发生率分别为7.6%、8.9%和9.1%；因不良事件退出研究的比例分别为2.4%、2.8%和1.3% [25] - FibroScan CAP评分在resmetirom组较安慰剂组显著降低，p小于0.0001；FibroScan肝脏硬度在100毫克开放标签和双盲组均有明显降低；resmetirom组FibroScan VCTE或KPA降低的应答者比例较安慰剂组增加约44% [27][28][29] - MRE测量中，resmetirom治疗组KPA降低的应答者显著多于安慰剂组，各剂量组应答水平相似 [32] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略方向 - 扩大临床开发计划，开展新的MAESTRO - NASH结局研究，评估resmetirom治疗代偿性肝硬化NASH患者的效果 [6] - 将MAESTRO - NASH活检研究中的1点纤维化减少提升为与NASH缓解并列的主要终点 [11] - 计划在MAESTRO - NASH第3阶段数据读出后建立美国以外的商业合作伙伴关系 [52] 行业竞争 - 若resmetirom按当前时间线获批上市，可能比其他产品早2 - 3年进入市场，有望成为NASH治疗的基础药物 [114] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为resmetirom有潜力成为治疗NASH伴肝纤维化患者的首款获批药物，新兴数据支持这一信念 [7] - NASH治疗市场有很大商业机会，公司通过市场研究深入了解市场动态，与关键利益相关者合作，推进健康经济学和结果研究，对商业战略和执行的进展感到满意 [47][49][52] - 市场已准备好接受NASH疗法，若MAESTRO - NASH数据积极，resmetirom作为首款上市药物，可能成为NASH治疗的支柱 [114] 其他重要信息 - 公司4篇resmetirom摘要被EASL国际肝脏大会接受为口头报告，MAESTRO - NAFLD - 1双盲数据作为最新摘要提交并被接受 [6][15] - 公司将在EASL会议后举办投资者活动 [16] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 纳入纤维化作为主要终点是否意味着采用分层非门控分析，以及是否有完整的0.05的α用于该主要终点 - 公司正在最终确定统计分析计划，暂不讨论α和分层等细节，但该设计与其他NASH研究类似，实现任一主要终点（NASH缓解或纤维化改善）都可使研究成功 [62][63] 问题2: 纳入纤维化作为主要终点的驱动因素是什么 - 公司早有此计划，目前是整合MAESTRO开发计划并最终确定；FDA关于MAESTRO - NASH结局研究的意见有助于支持确定临床获益的统计效力，也对MAESTRO - NASH第52周活检的统计计划有帮助 [64] 问题3: 预计在EASL会议上看到MAESTRO - NAFL的哪些其他数据集 - 会议将主要展示MAESTRO - NAFL的数据，包括主要终点、关键次要终点以及额外的安全性和探索性终点等信息 [67] 问题4: 新的MAESTRO - NASH结局研究的监管参与程度、潜在时间线、数据和估计成本如何 - FDA曾公开评论非肝硬化NASH的平行路径研究设计，公司与FDA进行了咨询和直接会议讨论策略和潜在方案；该研究预计在未来几个月启动，成本与700名患者、持续2 - 3年的研究相当，因采用非侵入性成像和生物标志物，设计相对简单，成本不会像MAESTRO - NASH早期研究那么高，且对整体项目有成本抵消作用；该研究应会在MAESTRO - NASH当前结局研究之前结束 [69][70][71][77] 问题5: MAESTRO - NASH结局研究计划采用一个剂量组（100毫克）还是两个剂量组 - 该患者群体的剂量正在协议最终细节中考虑，在正在进行的NASH肝硬化队列中，起始剂量为80毫克，部分患者接受100毫克，有相关先例 [78] 问题6: 公司在2期研究和MAESTRO - NASH中肝脏活检的读取方法是什么 - 公司使用两个中央读取器，与2期研究相同，二者结果一致；此前在EASL会议上展示过二者在NASH缓解判定上有良好相关性；PathAI使用人工智能读取2期活检研究也得到相同结果，公司认为有很好的计划来获得MAESTRO - NASH肝脏活检研究的可靠结果 [81][83][85] 问题7: 如何看待肝硬化患者群体的商业机会与早期NASH患者群体的比较 - 从可治疗患者群体、未满足需求和竞争格局三方面考虑，NASH伴代偿性肝硬化在美国的患病率约200万，预计到本十年末将增至350万，目前多数患者未被识别，但随着NASH药物进入市场，诊断率应会上升，可治疗患者群体可能很大；这些患者有很高的未满足需求；与NASH纤维化相比，该领域的研发管线较窄，公司对resmetirom在该群体中的商业潜力持乐观态度 [86][87][88] 问题8: 开放标签肝硬化队列中的事件率是否有改善，促使开展平行设计研究 - 开放标签队列中无安慰剂对照组，未提及事件率，但患者群体情况良好，安全性出色；从统计学上看，在治疗期间本应出现一些肝失代偿事件，但目前发生率极低甚至不存在；开展该试验更多是为了与FDA的平行试验设计保持一致，以便更快通过非侵入性评估获得终点结果 [93][94][98] 问题9: FibroScan和MRE测量在肝硬化队列中是否有显著差异，有何证据支持其抗纤维化活性数据 - 在应答者分析中，FibroScan有统计学显著差异，考虑到其较大的系数方差，能显示出差异很有意义；MRE更具特异性，能更准确检测肝脏中的胶原蛋白含量，异常扫描（大于2.9）有明显降低；在3期NASH活检研究中，纤维化改善的评估采用应答者分析，在早期群体中已有统计学显著差异；临床医生在resmetirom获批后可能更关注个体患者的应答者分析结果 [102][103][104] 问题10: 从市场调研中学到的市场动态有哪些新情况 - 公司通过查看患者索赔数据和保险索赔数据发现，约100万人可能已被识别并使用ICD - 10代码诊断为NASH，这对即将上市的疗法是个好消息；从实际情况看，NASH伴F2或更严重纤维化的患病率在过去十年从1.9%上升到6%，市场对NASH疗法的需求在增加；如果当前时间线顺利，resmetirom可能比其他产品早2 - 3年上市，有望成为NASH治疗的基础药物 [111][113][114] 问题11: 公司目前如何考虑潜在的联合疗法 - 公司对resmetirom作为单一疗法的商业潜力充满信心；现有数据显示，resmetirom在接受2型糖尿病背景治疗的患者中效果更好；NASH患者常同时服用多种药物，公司正在研究resmetirom与这些药物联合使用的增强效果；理想的NASH药物应口服、耐受性好、安全，能长期使用，不仅有组织病理学益处，还能改善肝外表现，resmetirom有潜力成为联合疗法的基础药物，公司将先确定其单药疗效，再逐步探索联合疗法 [117][119][120] 问题12: 为何现在将纤维化纳入主要终点，是否与NAFL到MAESTRO - NAFLD - 1研究中的观察有关，预计FDA和EMA是否会达成一致，对效力有何影响 - 这里是双主要终点，实现任一终点都有机会提交批准申请；公司基于2期数据和后续数据，认为resmetirom能降低纤维化生物标志物和活检中的纤维化程度，虽2期研究未达到足够样本量观察纤维化终点，但纤维化应答者有所增加，相信3期研究能实现该终点；通过开展第二个结局研究，公司获得了统计效力，使增加第二个主要终点的α情况基本平衡，因此将纤维化提升为主要终点是合理的 [127][128][129] 问题13: 肥胖市场与NASH市场的融合以及GLP - 1的使用增加对resmetirom在NASH市场的机会有何影响 - 当前2型糖尿病和肥胖的治疗范式存在很高的未满足需求，医生期待FDA批准的NASH特异性药物；resmetirom上市时，患者可能正在接受2型糖尿病和肥胖的背景治疗，但这不会降低其商业潜力；NASH市场规模大，能支持多种药物，resmetirom作为首个上市药物，在高未满足需求的市场中有优势；MAESTRO - NASH研究中有大量患者在稳定剂量的SGLT2s和GLP - 1s治疗下仍患有NASH，最终需看这些药物在3期研究中的表现，但不影响resmetirom的商业机会 [131][132][134]

疾病市场情况 - 美国非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）约影响25%的人口，其中约25%会从NAFLD发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），NASH在美国的患病率约为2000万人，占成年人口的5% - 6%[79] 临床试验患者招募情况 - 公司在NASH的2期临床试验中招募了125名患者，在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的2期临床试验中招募了116名患者，resmetirom在多个1期试验中共研究了超300名受试者[80][82] - MAESTRO - NAFLD - 1研究超额完成招募目标，共招募约1300名患者，2022年1月公司宣布该研究双盲部分达到主要和次要终点[81] - MAESTRO - NASH试验预计共招募约2000名患者，其中包括高达15%的高风险F1纤维化阶段NASH患者[84] - 公司计划在未来几个月启动MAESTRO - NASH Outcomes研究，约700名早期NASH肝硬化患者参与[90] 临床试验结果情况 - 2022年1月，969名患者参与的MAESTRO - NAFLD - 1安全性研究达到某些主要和关键次要终点，resmetirom耐受性良好，与安慰剂相比显著降低肝脏脂肪、低密度脂蛋白胆固醇（LDL - c）和其他致动脉粥样硬化脂质[86] - 2022年5月，MAESTRO - NAFLD - 1安全性研究中，resmetirom 80mg和100mg双盲组相对于安慰剂降低了丙氨酸氨基转移酶（ALT）（p = 0.002；<0.0001），ALT升高≥3倍正常上限在resmetirom 80mg组为0.61%，100mg组为0.31%，安慰剂组为1.6%[87] - 治疗中出现的≥3级严重不良事件在resmetirom 80mg组为7.6%，100mg组为9.0%，安慰剂组为9.1%；因不良事件退出的比例在80mg组为2.4%，100mg组为2.8%，安慰剂组为1.3%[88] 公司贷款情况 - 公司获得2.5亿美元定期贷款安排，贷款协议签订时提取5000万美元，达到里程碑可再提取1.25亿美元，经批准还可提取7500万美元，贷款利率最低7.45%，初始利率7.95%，贷款2026年5月到期，达到里程碑可延期1年[91][92] 公司费用预计情况 - 公司研发费用和一般及行政费用预计未来会增加[96][98] 2022年第一季度财务数据关键指标变化 - 2022年第一季度研发费用为4792.9万美元，较2021年同期的4577万美元增加215.9万美元，增幅5%[101] - 2022年第一季度一般及行政费用为965.8万美元，较2021年同期的720.9万美元增加244.9万美元，增幅34%[101] - 2022年第一季度利息收入为6.9万美元，较2021年同期的16万美元减少9.1万美元，降幅57%[101] - 2022年第一季度其他收入为0，较2021年同期的27.3万美元减少27.3万美元，降幅100%[101] - 2022年第一季度总运营费用为5751.8万美元，较2021年同期的5254.6万美元增加497.2万美元，增幅9%[101] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总计2.2亿美元，较2021年12月31日的2.703亿美元减少[107] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为4991.3万美元，较2021年同期的4342.9万美元增加[110] - 2022年第一季度投资活动提供净现金5592.6万美元，而2021年同期使用净现金3346.4万美元[111] - 2022年第一季度融资活动提供净现金0，而2021年同期为6709.4万美元[112] 公司经营预期情况 - 公司预计短期内继续产生经营亏损，未来现金使用速度可能增加，但2022年3月31日的可用现金资源足以支持运营超过一年[109]

财务数据关键指标变化（多年整体趋势） - 2021 - 2017年研发费用分别为205,164千美元、184,809千美元、72,324千美元、25,389千美元、24,390美元，总体呈上升趋势[306] - 2021 - 2017年净亏损分别为241,846千美元、202,244千美元、83,948千美元、32,811千美元、31,154千美元[306] - 2021 - 2017年基本和摊薄后普通股每股净亏损分别为14.63美元、13.09美元、5.45美元、2.22美元、2.54美元[306] 财务数据关键指标变化（逐年对比） - 2021年研发费用为2.052亿美元，较2020年的1.848亿美元增加2040万美元，增幅11% [325][326] - 2021年一般及行政费用为3730万美元，较2020年的2190万美元增加1550万美元，增幅71% [325][327] - 2021年利息收入为40万美元，较2020年的430万美元减少390万美元，降幅92% [325][328] - 2020年研发费用为1.848亿美元，较2019年的7230万美元增加1.125亿美元，增幅156% [330][331] - 2020年一般及行政费用为2190万美元，较2019年的2260万美元减少80万美元，降幅3% [330][332] - 2020年利息收入为430万美元，较2019年的1100万美元减少670万美元，降幅61% [330][333] 财务数据关键指标（特定时间点） - 2021年和2020年公司均未产生任何收入[324] - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共计2.703亿美元，较2020年的2.841亿美元减少1380万美元 [336] - 2021年、2020年和2019年经营活动净现金使用量分别为1.839亿美元、1.576亿美元和4160万美元 [338][339] - 截至2021年12月31日，公司的合同义务和商业承诺总额为83.6万美元，其中1年内到期的为43.6万美元，1 - 3年到期的为40万美元 [346] 业务市场情况 - 美国非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）约影响25%的人口，其中约25%会从NAFLD发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），NASH在美国的患病率约为2000万人，占成年人口的5 - 6%[309] 业务线临床试验数据 - 公司在NASH的2期临床试验中招募了125名患者，在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的2期临床试验中招募了116名患者，resmetirom还在多个1期试验中对超过300名受试者进行了研究[310] - MAESTRO - NASH 3期试验预计招募约2000名患者，包括高达15%的高风险F1纤维化阶段NASH患者[312] - MAESTRO - NAFLD - 1研究共招募了约1300名患者，超过了招募目标[312] 业务线临床试验结果及影响 - 2022年1月，公司公布了resmetirom的3期MAESTRO - NAFLD - 1安全性研究的topline结果，在主要和关键次要终点上显示出统计学意义[313] - 2020年4月，公司针对COVID - 19在受影响的试验点采取措施，使MAESTRO - NASH和MAESTRO - NAFLD - 1研究按原方案继续进行[313] - MAESTRO - NAFLD - 1双盲患者在疫情高峰期平均有两次错过访视和两次剂量中断[313] 财务相关其他信息 - 公司无Regulation S - K规则Item 303(a)(4)(ii)所定义的资产负债表外安排[348] - 近期会计声明讨论见合并财务报表附注2“重要会计政策摘要”[349] 市场风险相关 - 公司市场风险敞口限于现金、现金等价物和有价证券[351] - 投资组合有效期限少于12个月，无证券有效期限超过24个月[351] - 公司认为利率立即变动10%不会对投资组合公允价值产生重大影响[351] 公司资金及影响因素 - 公司目前无产品收入，依赖其他渠道筹集资金[352] - 公司可通过未来债务或股权发行筹集资金，筹资能力受资本市场影响[352] 通胀影响 - 2019 - 2021年通胀未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[353]

业绩总结 - Resmetirom在Phase 2临床试验中实现了相对减少肝脂肪50%的主要终点，80mg剂量的效果最佳[25] - 在Phase 2试验中，Resmetirom治疗组的NASH解决率为37%，而对照组仅为4%[25] - Resmetirom的安全性良好，未观察到与机制相关的安全信号[25] - 在52周内，患者的体重平均减少1.5 kg，收缩压平均降低3.6 mm Hg，舒张压平均降低2.6 mm Hg[53] 用户数据 - Resmetirom在Phase 2试验中显示出对肝纤维化生物标志物的显著减少，尤其是在基线为F2/F3的患者中[28] - 56%的NASH解决患者同时也解决了肝纤维化，61%的NASH解决者在纤维化上实现了≥1点的改善[28] - 在使用Fibroscan评估的患者中，Fibroscan TE的平均值为24.6 kPa，显示出显著的肝脏硬化[30] - 参与MAESTRO-NASH的患者中，约80%在肝活检中被诊断为具有显著纤维化的NASH[35] 未来展望 - Phase 3临床试验计划招募最多2000名患者，采用双盲设计，评估80mg和100mg剂量的效果[12] - NDA提交计划定于2022年下半年，目标是实现加速审批[4] - MAESTRO-NASH研究的盲法组初步数据预计将在2022年第三季度发布[58] 新产品和新技术研发 - Resmetirom的治疗机制通过选择性激动肝脏的甲状腺激素受体-β，降低LDL胆固醇和甘油三酯[21] - 在MAESTRO-NAFLD-1开放标签组中，肝脏体积在治疗12周后，使用resmetirom的患者与安慰剂相比，肝脏体积减少显著，p<0.0001[32] - Resmetirom在100 mg每日剂量下，耐受性良好，研究完成率高，相关不良事件导致的退出率约为1.2%[54] 市场扩张和并购 - 在52周的MAESTRO-NASH-NAFLD-1研究中，接受每日100mg resmetirom治疗的NASH患者显示出肝脂肪和肝脏体积的快速且持续的减少[55] - 研究中，resmetirom在100mg每日剂量下被良好耐受，且在多个NASH生物标志物和影像学指标上显示改善[56] 负面信息 - 研究的局限性包括患者群体相对较早，缺乏安慰剂对照组[55] - 在肝纤维化阶段4的患者中，53名（79.1%）患者被诊断为该阶段，而在阶段3和阶段2的患者中，分别有9名（13.4%）和0名（0%）[30]

疾病患病率情况 - 2016年美国NAFLD约影响26%的人口，即8500万人，其中约20%预计从NAFLD进展为NASH，目前美国NASH患病率约为5%，即1700万人，欧盟和亚洲患病率约为2.5 - 4.5%[77] 临床试验进展 - 公司在NASH的2期临床试验中招募了125名患者，还完成了一项31名NASH患者的36周开放标签扩展研究，以及一项116名患者的HeFH 2期临床试验，resmetirom还在300多名受试者中完成了多项1期试验[78] - 2019年3月28日公司启动MAESTRO - NASH 3期试验，预计招募约2000名患者，包括最多15%的高风险F1纤维化阶段NASH患者[79] - 2021年6月30日公司宣布达到向FDA提交Subpart H申请所需的患者招募数量[80] - 2019年12月公司开启MAESTRO - NAFLD - 1 3期临床研究，总体招募约1300名患者[80] - 2021年7月13日公司宣布MAESTRO - NAFLD - Open Label Extension研究首位患者给药[80] 第三季度财务数据关键指标变化 - 2021年第三季度研发费用为5487.3万美元，2020年同期为5329.2万美元，增加158.1万美元，增幅3%[87] - 2021年第三季度一般及行政费用为828.7万美元，2020年同期为549.4万美元，增加279.3万美元，增幅51%[87] - 2021年第三季度利息收入为6万美元，2020年同期为82.3万美元，减少76.3万美元，降幅93%[87] - 2021年和2020年第三季度公司均无收入[88] 前九个月财务数据关键指标变化 - 2021年前九个月无营收，2020年同期也无营收[93] - 2021年前九个月研发费用为1.523亿美元，较2020年同期的1.314亿美元增加2090万美元，增幅16%[92][94] - 2021年前九个月一般及行政费用为2560万美元，较2020年同期的1580万美元增加990万美元，增幅63%[92][95] - 2021年前九个月净利息收入为30万美元，较2020年同期的390万美元减少350万美元，降幅92%[92][96] - 截至2021年9月30日，现金、现金等价物和有价证券总计2.991亿美元，较2020年12月31日的2.841亿美元增加1500万美元[98] - 2021年前九个月经营活动净现金使用量为1.359亿美元，较2020年同期的1.026亿美元增加3330万美元[100] - 2021年前九个月投资活动净现金使用量为2070万美元，2020年同期为提供1.646亿美元[101] - 2021年前九个月融资活动净现金提供量为1.517亿美元，2020年同期为45.9万美元[100][102] 公司运营及风险情况 - 公司预计短期内持续产生经营亏损，2021年9月30日的可用现金资源足以支持运营超过一年[99] - 公司认为利率立即变动10%不会对投资组合的公允价值产生重大影响，无重大利率风险或信用评级变化风险[105]

疾病患病率情况 - 2016年美国非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）约影响26%的人口，即8500万人，其中约20%预计从NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），目前美国NASH患病率约为5%，即1700万人，欧盟和亚洲患病率约为2.5 - 4.5%[76] 临床试验进展 - 公司在NASH的2期临床试验中招募了125名患者，还完成了一项31名NASH患者的36周开放标签扩展研究；在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的2期临床试验中招募了116名患者；resmetirom还完成了8项1期试验，共涉及219名受试者[77] - 2019年3月28日公司启动MAESTRO - NASH 3期试验，预计招募约2000名患者，包括至多15%的高风险F1纤维化阶段NASH患者，2021年6月30日宣布达到目标患者入组人数[78] - 2019年12月18日公司开启MAESTRO - NAFLD - 1的患者招募，该研究已超额完成入组目标，共约1300名患者入组，2021年7月13日宣布MAESTRO - NAFLD - Open Label Extension（OLE）研究首例患者给药[79] 研发费用情况 - 2021年和2020年各期研发费用逐期增加，预计未来研发费用将大幅增加，研发费用主要包括薪资、外部临床试验费用、物资开发生产费用等[82][83] - 2021年截至6月30日的三个月研发费用为5163.2万美元，2020年同期为4468.8万美元，增加了694.4万美元，增幅为16%[87] - 2021年上半年研发费用为9740万美元，较2020年同期的7810万美元增加1930万美元，增幅25%[93][95] 一般及行政费用情况 - 未来公司一般及行政费用可能增加，主要包括管理和人员成本、法律费用、会计费用等[85] - 2021年截至6月30日的三个月一般及行政费用为1011万美元，2020年同期为563.9万美元，增加了447.1万美元，增幅为79%[87] - 2021年上半年一般及行政费用为1730万美元，较2020年同期的1020万美元增加710万美元，增幅69%[93][96] 收入情况 - 2021年和2020年截至6月30日的三个月公司均无收入[88] - 2021年上半年其他收入为27.3万美元，较2020年同期的10万美元增加17.3万美元，增幅173%[93] 利息收入情况 - 2021年截至6月30日的三个月净利息收入为9.1万美元，2020年同期为120.4万美元，减少了111.3万美元，降幅为92%[87] - 2021年上半年利息收入为30万美元，较2020年同期的310万美元减少280万美元，降幅92%[93][97] 现金及等价物情况 - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总计3.238亿美元，较2020年12月31日的2.841亿美元增加3970万美元[100] 经营、投资、融资活动现金流量情况 - 2021年上半年经营活动净现金使用量为9030万美元，较2020年同期的5480万美元增加3550万美元[102] - 2021年上半年投资活动净现金使用量为6080万美元，2020年同期为提供6980万美元[103] - 2021年上半年融资活动净现金提供量为1.306亿美元，2020年同期为10.9万美元[102][104] 经营亏损及资金支持情况 - 公司预计在可预见的未来将继续产生经营亏损，但2021年6月30日的可用现金资源足以支持运营超过一年[101] 利率风险情况 - 公司认为利率立即变动10%不会对投资组合的公允价值产生重大影响，且无重大利率风险或信用评级变化风险[107]

疾病市场数据 - 2016年美国NAFLD影响约26%人口，即8500万人，约20%患者预计从NAFLD进展为NASH，目前美国NASH患者约1700万人，占人口5%，欧盟和亚洲患病率约2.5 - 4.5%[76] 临床试验进展 - 公司在NASH的2期临床试验中招募125名患者，完成36周开放标签扩展研究，参与患者31名，其中14名在主研究中接受安慰剂；还完成116名患者的HeFH 2期临床试验；resmetirom完成8项1期试验，共219名受试者[77] - 2019年3月28日公司启动MAESTRO - NASH 3期试验，预计招募约2000名患者，包括至多15%高风险F1纤维化阶段NASH患者[78] - 2019年12月18日公司开启MAESTRO - NAFLD - 1 3期临床研究，原目标招募700名患者，实际约1200名患者参与，2020年10月完成双盲、安慰剂对照臂的招募[80] 财务数据关键指标变化 - 2021年第一季度研发费用4577万美元，2020年同期为3340万美元，增加1237万美元，增幅37%[89] - 2021年第一季度一般及行政费用720.9万美元，2020年同期为460.5万美元，增加260.4万美元，增幅57%[89] - 2021年第一季度利息收入16万美元，2020年同期为187万美元，减少171万美元，降幅91%[89] - 2021年第一季度其他收入27.3万美元，2020年同期无此项收入[89] - 2021年第一季度总费用5254.6万美元，2020年同期为3613.5万美元，增加1641.1万美元，增幅45%[89] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总计3.072亿美元，2020年12月31日为2.841亿美元，增加归因于按市价出售协议出售550803股所得净收益6660万美元，部分被运营资金抵消[95] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为4342.9万美元，2020年同期为3050.6万美元[98] - 2021年第一季度投资活动净现金使用量为3346.4万美元，2020年同期为提供5046万美元[99] - 2021年第一季度融资活动净现金提供量为6709.4万美元，2020年同期无融资活动[100] 投资活动详情 - 2021年第一季度投资活动中，购买有价证券9370万美元，销售和到期收回6030万美元[99] - 2020年第一季度投资活动中，销售和到期收回有价证券1.094亿美元，购买有价证券5860万美元，购买物业和设备30万美元[99] 融资活动详情 - 2021年第一季度融资活动中，通过ATM发行股票净收益6660万美元，行使股票期权获得50万美元[100] 公司经营预期 - 公司预计在可预见的未来将继续产生经营亏损，2021年3月31日的可用现金资源足以支持运营超过财报发布后的一年[97] 投资风险评估 - 公司认为投资组合期限短，当前投资风险状况下，利率立即变动10%不会对投资组合公允价值产生重大影响[103] 通货膨胀影响 - 通货膨胀通常会增加公司劳动力成本和临床试验成本，但未对运营结果产生重大影响[104] 合同义务情况 - 截至2021年3月31日的三个月，公司合同义务和承诺与2020年年报相比无重大变化[101]