财务数据和关键指标变化 - 公司现金、现金等价物及有价证券截至2021年9月30日约为11亿美元，相比2020年12月31日的5.974亿美元大幅增加，主要得益于7月的后续发行净收益6.483亿美元、ATM协议净收益4530万美元、员工股票计划收益4080万美元以及Regeneron成本分摊420万美元 [45] - 研发费用从2020年第三季度的3980万美元增加到2021年第三季度的6050万美元，主要由于主要项目的推进和研发组织的扩展 [47] - 一般及行政费用从2020年第三季度的1060万美元增加到2021年第三季度的1870万美元，主要由于员工相关费用增加，包括380万美元的股票薪酬 [48] 各条业务线数据和关键指标变化 - 主要项目NTLA-2001在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）方面取得重要进展，已开始在第4队列中使用0.7 mg/kg剂量，并接近确定推荐剂量 [10] - NTLA-2001在治疗心肌病方面的评估加速，计划在2022年第一季度展示所有四个队列的中期数据 [13] - 第二个体内候选药物NTLA-2002获得监管批准进入首次人体研究，用于治疗遗传性血管性水肿（HAE） [14] - 公司提名了两个体内基因插入开发候选药物，包括NTLA-3001用于α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）和与Regeneron合作开发的因子9基因插入候选药物用于血友病B [16][17] - 体外项目NTLA-5001获得FDA的IND批准，用于治疗急性髓性白血病（AML） [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于通过CRISPR技术实现基因编辑的潜力，推动体内和体外治疗应用 [8] - 公司计划在2022年第一季度启动NTLA-2001和NTLA-5001的首次人体研究，并推进NTLA-3001的IND准备工作 [52] - 公司通过LNP递送技术实现高效序贯编辑，减少基因毒性风险，推动下一代细胞疗法的开发 [36][38] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对NTLA-2001的安全性和活性表现感到鼓舞，未观察到任何队列中的安全问题 [22] - 公司预计当前现金余额足以支持未来24个月以上的运营计划 [49] - 公司计划在2022年第一季度展示NTLA-2001的中期数据，并启动第2部分研究 [26] 其他重要信息 - NTLA-2001在10月获得FDA的孤儿药认定 [27] - 公司计划在2022年上半年提名首个同种异体开发候选药物 [41] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于NTLA-2001在心肌病患者中的加速开发计划 - 公司未详细说明协议变更的具体细节，但预计心肌病患者的剂量将与多发性神经病患者相同 [57] 问题: 关于NTLA-2001的剂量调整和耐久性 - 公司计划在2022年第一季度展示所有四个队列的中期数据，届时将提供更全面的信息 [61] 问题: 关于NTLA-3001的基因插入目标 - NTLA-3001的基因插入目标为白蛋白位点，与因子9基因插入候选药物相同 [64] 问题: 关于NTLA-2001的长期安全性和耐久性评估 - 公司计划在2022年第一季度展示所有四个队列的中期数据，包括安全性和血清TTR敲低 [67] 问题: 关于NTLA-2001的剂量调整原因 - 剂量调整是为了进一步表征剂量与反应的关系，确保对药物的安全性和有效性有充分了解 [77] 问题: 关于NTLA-2002的患者特征和基线标准 - HAE研究将评估患者的攻击率和激肽释放酶水平 [80] 问题: 关于NTLA-2001的FDA互动和IND申请 - 公司未详细说明与FDA的互动情况，将在适当时机分享相关信息 [85] 问题: 关于NTLA-2001的TTR敲低水平 - 公司认为TTR敲低的风险极低，患者均补充维生素A [91] 问题: 关于NTLA-2001的心肌病项目加速 - 公司认为心肌病患者的TTR反应与多发性神经病患者相同，加速开发是为了更快获得数据 [95] 问题: 关于NTLA-2001的临床试验站点扩展 - 公司未计划增加新的临床试验站点，现有站点的患者招募进展顺利 [114] 问题: 关于NTLA-5001的临床试验设计 - 临床试验将包括最小残留疾病患者和完全复发患者，采用3+3设计 [121]

财务数据关键指标变化 - 截至2021年9月30日，公司累计筹集约18.157亿美元，其中合作协议获2.768亿美元，首次公开募股及私募配售获1.705亿美元，后续公开发行获10.869亿美元，市价发行获1.965亿美元，可转换优先股出售获0.85亿美元[102] - 截至2021年9月30日，公司在2016年与再生元的协议及2020年修订协议下记录了1.45亿美元的前期付款和3660万美元的研发服务收入，确认了1.419亿美元的合作收入[140] - 2021年6月，公司对2014年与诺华的协议进行修订，支付1000万美元作为研发费用，2020年3月和2021年9月分别因里程碑事件确认500万美元和30万美元的合作收入[143][144] - 2021年第三季度，公司与新CAR - T细胞疗法公司的协议确认了10万美元和20万美元的收入[146] - 2021年10月，公司与SparingVision合作，将获得其10%股权，有望获得最高约2亿美元的里程碑付款和销售提成[147] - 2021年第三季度，公司合作收入降至720万美元，较2020年同期减少1500万美元，主要因2020年记录了1530万美元的许可证控制权转移收入[153][154] - 2021年第三季度，研发费用增至6050万美元，较2020年同期增加约2070万美元，主要因多个项目外部成本和员工相关费用等增加[153][155] - 2021年第三季度，NTLA - 2001、NTLA - 2002、NTLA - 5001的外部开发费用分别增加174.3万美元（35%）、7.9万美元（7%）、232.6万美元（62%）[156] - 2021年第三季度，员工相关费用、设施相关费用、股票薪酬分别增加665.7万美元（61%）、242.9万美元（52%）、624.2万美元（225%）[156] - 2021年第三季度，管理费用增至1870万美元，较2020年同期增加810万美元，主要因员工相关费用增加[153][157] - 2021年第三季度，利息收入增至约40万美元，较2020年同期增加10万美元，因可交易证券余额增加[153][158] - 2021年前九个月合作收入降至2020万美元，较2020年同期的5140万美元减少3120万美元[160][161] - 2021年前九个月研发费用增至1.586亿美元，较2020年同期的1.122亿美元增加4650万美元，主要项目费用有增有减[160][162] - 2021年前九个月行政及一般费用增至4900万美元，较2020年同期的3340万美元增加1560万美元，主要因员工相关费用增加[160][164] - 2021年前九个月利息收入降至80万美元，较2020年同期的210万美元减少约140万美元，因市场条件致投资收入下降[160][165] - 截至2021年9月30日，公司累计筹集约18.157亿美元，资金来源包括合作协议、公开发行等[166] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为11.487亿美元，2021年7月公开发行股票净收益6.483亿美元[167] - 2019年销售协议下，2021年上半年公司发行股票净收益4530万美元，截至2021年9月30日，仍有4740万美元股票可售[169][170][171] - 2021年前九个月经营活动净现金使用1.704亿美元，投资活动净现金使用3.917亿美元，融资活动净现金提供7.344亿美元[177] - 基于研发计划和项目进展预期，截至2021年9月30日的资金预计可支持未来24个月以上运营和资本支出[174] - 截至2021年9月30日，公司拥有现金等价物、受限现金等价物和有价证券11.499亿美元[185] 疾病相关患者数据 - 全球约5万名患者患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv），20 - 50万人患有野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴心肌病（ATTRwt - CM）[106][107] - 遗传性血管性水肿（HAE）影响约每50,000人中的1人，美国和欧洲约有11,000 - 21,500名确诊患者[115] - α - 1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）全球约250,000人有ZZ基因型，美国约60,000人有该基因型；全球约125万人有SZ基因型[121] - 急性髓系白血病（AML）患者五年生存率低于30%，2020年美国有超11,000人死于AML，近20,000例新发病例[128] 产品研发进展 - 2019年12月，公司完成领先脂质纳米粒（LNP）配方为期一年的耐久性研究，单次给药后非人类灵长类动物血清转甲状腺素蛋白（TTR）平均降低超95%[108] - 2020年11月，公司宣布首位患者在1期研究中接受NTLA - 2001给药，用于治疗ATTR淀粉样变性[109] - 公司全球1期试验将招募最多38名18 - 80岁参与者，评估NTLA - 2001安全性、耐受性、药代动力学和药效学[110] - 2021年6月26日，公司公布NTLA - 2001 1期临床研究阳性中期数据，0.1mg/kg剂量组3名患者血清TTR平均降低52%，0.3mg/kg剂量组3名患者平均降低87%，其中1名患者降低96%[111] - NTLA - 2001在两个剂量水平上总体耐受性良好，至第28天无严重不良事件、异常凝血或肝脏问题[112] - 公司将评估NTLA - 2001在1mg/kg和0.7mg/kg剂量水平的效果，并加速评估其治疗ATTR - CM患者的效果[112] - 公司计划在2022年第一季度展示单剂量递增阶段所有四个队列的中期数据，并启动单队列扩展阶段[113] - NTLA - 2002在临床前研究中，单剂量给药后17个月持续降低血清激肽释放酶蛋白水平和活性，优于当前HAE治疗标准[118] - 血友病B项目中，临床前研究显示CRISPR/Cas9介导的靶向转基因插入使食蟹猴肝脏中循环的IX因子水平达到或高于正常人血浆水平[124] - NTLA - 5001针对WT1细胞内抗原，WT1在>90%的AML母细胞中过表达[130] - NTLA - 5001的首次人体试验将招募最多54名参与者，包括剂量递增和扩展阶段[131] - 新型胞嘧啶脱氨酶碱基编辑器技术实现>90%的T细胞编辑效率，且无高于背景水平的易位[133] - 公司计划在2022年上半年提名首个同种异体细胞疗法开发候选药物[134] - 诺华基于与公司的研究合作，启动了OTQ923和HIX763治疗镰状细胞病的1/2期临床试验并正在招募患者[136] 合作项目情况 - 再生元制药公司分担ATTR淀粉样变性项目约25%的全球开发成本和商业利润[114] 会计政策与风险 - 公司关键会计政策为收入确认和权益性薪酬，与2020年年报相比无变化[181] - 公司在报告期内及目前没有任何美国证券交易委员会规则和条例所定义的资产负债表外安排[184] - 公司主要市场风险是利率敏感性，受美国利率总体水平变化影响[185] - 公司认为投资组合立即变动100个基点（即1个百分点）不会对投资组合的公平市场价值产生重大影响[185] - 利率下降会减少未来投资收入[185] - 公司没有任何外币或衍生金融工具[186] - 通货膨胀通常会增加公司的劳动力成本和项目成本[186] - 公司认为截至2021年9月30日的九个月内，通货膨胀对公司经营业绩没有重大影响[186]

临床数据与安全性 - NTLA-2001针对转甲状腺素淀粉样变性（ATTR淀粉样变性）的临床数据首次支持了体内CRISPR基因组编辑在人体中的安全性和有效性[20] - NTLA-2001在非人灵长类动物中单剂量给药后，血清TTR蛋白水平减少超过95%[35] - NTLA-2001的临床试验中，所有不良事件均为1级，且没有严重不良事件发生[40] - NTLA-2001在0.1 mg/kg和0.3 mg/kg剂量下，血清TTR的变化分别为52%和84%[42] 研发进展与新产品 - NTLA-2002针对遗传性血管性水肿（HAE）的首个监管申请已提交，预计在2021年底前开始首个人体研究的入组[21] - NTLA-5001针对急性髓性白血病（AML）的首个监管申请已提交，预计在2021年底前开始首个人体研究的筛选[22] - 预计在2021年内至少提名1个新的开发候选药物，并在2022年上半年提名首个异体开发候选药物[22] - NTLA-2002在非人灵长类动物(NHP)中实现了持续的治疗相关的Kallikrein活性降低，达到基线的0%[55] - NTLA-5001在小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤活性[73] 市场潜力与患者数据 - 全球约有50,000名ATTRv患者和200,000至500,000名ATTRwt患者[33] - NTLA-5001针对急性髓性白血病(AML)，预计在2020年美国新病例约为20,000例[69] - NTLA-5001的关键优势在于能够针对AML中超过90%的白血病细胞表达的Wilms' Tumor 1 (WT1)抗原[72] 临床试验设计与目标 - NTLA-2002的临床试验设计包括最多55名患者，评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学[53] - NTLA-5001的临床试验设计包括最多54名患者，评估安全性和抗肿瘤活性[82] - NTLA-2002的目标是降低HAE患者的攻击率，关键终点包括血浆Kallikrein蛋白和活性水平的变化[53] - NTLA-5001的治疗方案预计在3周内完成静脉输注[75] 未来展望 - NTLA-2001和NTLA-2002的临床进展将于今年晚些时候报告[86] - NTLA-2002的第一项监管申请已提交，计划在年底前启动首个人体试验的入组[55]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金及等价物和可交易证券为5.513亿美元，较2020年底的5.974亿美元有所下降，主要由于运营支出约1.151亿美元，部分被4530万美元的净收益和2050万美元的员工股票计划收益抵消 [29] - 第二季度合作收入从2020年同期的1630万美元下降至660万美元，主要由于2020年第二季度的一次性调整收入840万美元 [31] - 研发费用从2020年第二季度的3780万美元增加至5890万美元，主要由于一次性支付1000万美元用于修订2014年诺华协议以及员工相关费用 [31] - 一般及行政费用从2020年第二季度的1150万美元增加至1670万美元，主要由于员工相关费用，包括210万美元的股票薪酬 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001在第二剂量水平（0.3毫克/千克）下，三名患者的平均血清TTR减少87%，最大减少96%，显示出良好的安全性和剂量依赖性蛋白减少反应 [9] - NTLA-2002和NTLA-5001的临床试验申请已提交，预计今年年底将启动首次人体试验 [10] - 公司与Cellex和Blackstone Life Sciences合作成立了一家新的通用CAR T公司，专注于免疫肿瘤和自身免疫疗法，并获得高达2.5亿美元的融资承诺 [10] 公司战略和发展方向 - 公司致力于通过模块化平台实现CRISPR技术的广泛应用，涵盖体内和体外治疗应用 [8] - 公司通过与Cellex的合作，获得了GMP制造能力和高质量供体细胞，加速了其体外项目的开发 [27] - 公司计划在今年提名至少一个新的开发候选药物，并在2022年上半年提名其首个同种异体开发候选药物 [28] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为NTLA-2001的临床数据不仅支持其作为ATTR淀粉样变性的一次性治疗潜力，还为其非病毒递送平台提供了概念验证 [9] - 公司预计当前现金余额将支持其运营计划超过24个月，并推动长期增长 [32] - 公司计划在今年晚些时候的科学和医学会议上分享更多的体内和体外更新 [36] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于NTLA-2001的下一步临床试验计划 - 公司计划在今年晚些时候与FDA和其他监管机构讨论下一步临床试验计划，预计将在年底前启动单剂量扩展队列 [41][42] 问题: 关于NTLA-2001的剂量选择 - 公司将在第三剂量水平（1毫克/千克）的数据基础上决定是否进行第四剂量水平的中间剂量探索 [43] 问题: 关于NTLA-5001的临床试验设计 - 公司已向英国药品和健康产品管理局提交了NTLA-5001的临床试验申请，预计将在年底前开始筛选患者 [49] 问题: 关于NTLA-2001的耐久性数据 - 公司将在年底前分享更多关于NTLA-2001的耐久性数据，包括超过28天的数据 [51] 问题: 关于NTLA-2001的再给药可能性 - 公司认为在首次给药后，再给药的可能性较低，但LNP平台允许再给药 [91] 问题: 关于NTLA-5001的制造工艺 - 公司采用了一种更温和的转导方法，保持了细胞的活性和遗传结构，与传统电穿孔方法相比具有优势 [97]

财务数据关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司累计筹集约11.661亿美元，其中合作协议获2.759亿美元，首次公开募股及私募配售获1.705亿美元，后续公开发行获4.383亿美元，市价发行获1.965亿美元，可转换优先股出售获8500万美元[85] - 截至2021年6月30日，公司根据2016年与再生元的协议及2020年修订协议记录了1.45亿美元的前期付款，研发服务收入为3560万美元[118] - 截至2021年6月30日，公司在所有安排下确认了1.352亿美元的合作收入，其中2021年第二季度和上半年分别为550万美元和1200万美元，2020年同期分别为1630万美元和2420万美元[118] - 截至2021年6月30日和2020年12月31日，公司与这些安排相关的应收账款分别为100万美元和210万美元，递延收入分别为6280万美元和7390万美元[119] - 2021年3 - 6月，公司合作收入从1630万美元降至660万美元，减少970万美元，主要因2020年对2016年Regeneron协议修改的一次性累计调整[131][132] - 2021年3 - 6月，研发费用从3780万美元增至5890万美元，增加2110万美元，主要因员工相关费用、研究材料和合同服务等增加[131][133] - 2021年3 - 6月，管理费用从1150万美元增至1670万美元，增加520万美元，主要与员工相关费用（含210万美元股份支付）有关[131][135] - 2021年3 - 6月，利息收入从64万美元降至21万美元，减少43万美元，因整体市场条件致投资收入下降[131][136] - 2021年1 - 6月，公司合作收入从2920万美元降至1300万美元，减少1620万美元，主要因2020年对2016年Regeneron协议修改的一次性调整和诺华里程碑付款[138][139] - 2021年1 - 6月，研发费用从7240万美元增至9820万美元，增加2570万美元，主要因员工相关费用、研究材料和合同服务等增加[138][140] - 2021年1 - 6月，管理费用从2280万美元增至3030万美元，增加740万美元，主要与员工相关费用（含300万美元股份支付）有关[138][142] - 2021年上半年利息收入从190万美元降至40万美元，减少150万美元[143] - 截至2021年6月30日，公司累计筹集约11.661亿美元，其中合作协议2.759亿美元、首次公开募股及私募1.705亿美元、后续公开发行4.383亿美元、市价发行1.965亿美元、可转换优先股出售8500万美元[144] - 2021年7月，公司完成公开发行475.862万股普通股，每股发行价145美元，扣除承销折扣和发行成本后，预计净收益6.481亿美元[145] - 2021年上半年，公司按协议出售64.1709万股普通股，平均每股72.79美元，净收益4530万美元[149] - 截至2021年6月30日，协议下仍有4740万美元普通股可出售[150] - 2021年上半年经营活动净现金使用1.054亿美元，2020年同期为提供1890万美元；投资活动提供净现金770万美元和1.504亿美元；融资活动提供净现金6570万美元和1.371亿美元[156] - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.513亿美元，加上7月公开发行收益，预计可支持未来24个月以上运营和资本支出[153] - 截至2021年6月30日，公司现金等价物、受限现金等价物和有价证券为5.514亿美元，主要市场风险是利率敏感性[165] - 公司关键会计政策为收入确认和权益性薪酬，与2020年年报相比无变化[160] 各疾病领域患者情况 - 全球约5万名患者患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv），20万至50万人可能患有野生型ATTR心肌病（ATTRwt - CM）[89][90] - 遗传性血管性水肿（HAE）预计每50,000人中就有1人受影响，美国和欧洲估计有11,000至21,500名确诊患者[97] - 急性髓系白血病（AML）患者诊断后五年生存率低于30%，2020年美国有超过11,000人死于AML，近20,000例新发病例，诊断中位年龄为68岁[107] 公司产品研发进展 - 2019年12月，公司完成领先脂质纳米粒（LNP）配方为期一年的耐久性研究，在非人类灵长类动物单次给药后血清TTR蛋白平均降低超95%[91] - 2020年11月，公司宣布首位患者在1期研究中接受NTLA - 2001治疗ATTR淀粉样变性，该研究将招募最多38名参与者[92][93] - 2021年6月26日，公司公布NTLA - 2001正在进行的1期临床研究积极中期数据，0.1mg/kg剂量组3名患者血清TTR平均降低52%，0.3mg/kg剂量组3名患者平均降低87%，其中1名患者降低96%[94] - NTLA - 2002在2021年3月的临床前结果显示，单剂量给药后17个月内，血清激肽释放酶蛋白水平和活性较当前HAE治疗标准有更大降低[101] - 传统基因疗法在插入部分肝切除术（PHx）模型中观察到转基因表达损失超过80%，而公司靶向基因插入方法产生的编辑具有持久性，表达无显著损失[102] - NTLA - 5001针对的WT1抗原在超过90%的AML母细胞中过表达[109] - 公司新型胞嘧啶脱氨酶碱基编辑器技术在多个同时进行的基因敲除中实现了超过90%的T细胞编辑效率，且易位无明显增加[113] 公司合作相关情况 - 再生元承担ATTR淀粉样变性项目约25%的全球开发成本和商业利润[96] - 公司与诺华的2014年合作协议研究期于2019年12月结束，但协议仍有效，诺华已启动基于CRISPR/Cas9编辑的HSCs治疗镰状细胞病的临床研究[114] - 公司于2021年6月与Cellex和BXLS成立新公司NewCo，BXLS承诺出资最高2.5亿美元，各方初始拥有相同股权，交易于2021年第三季度完成[124] - 公司于2021年7月与NewCo签订许可和合作协议及共同开发和共同资助协议，开发同种异体通用CAR - T细胞疗法并在美国和欧洲主要国家共同商业化[125] 公司融资协议情况 - 2019年8月与杰富瑞签订市价发行协议，最高总收益1.5亿美元，需支付3%现金佣金[147] 公司费用预期情况 - 2021年公司预计研发费用将增加，因继续扩大开发团队、开展ATTR淀粉样变性临床试验及推进HAE和AML项目进入临床[141]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金、现金等价物及有价证券为6.008亿美元，较2020年12月31日的5.974亿美元有所增加，主要得益于公司通过市场协议获得的4530万美元、员工股票计划获得的1330万美元以及与Regeneron合作获得的240万美元 [49][50] - 合作收入从2020年第一季度的1290万美元下降至2021年第一季度的640万美元，主要原因是2020年Novartis因OTQ923的IND提交支付的500万美元里程碑款项 [51] - 研发费用从2020年第一季度的3470万美元增加至2021年第一季度的3930万美元，主要由于主要项目的推进、研究人员的增加以及开发组织的扩展 [52] - 一般及行政费用从2020年第一季度的1130万美元增加至2021年第一季度的1360万美元，主要与员工相关费用（包括90万美元的股票薪酬）有关 [53] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001：公司继续推进NTLA-2001的临床评估，预计在2021年年中报告第一阶段研究的初步临床数据 [17] - NTLA-2002：公司计划在2021年下半年提交NTLA-2002的IND或等效申请，用于治疗遗传性血管性水肿（HAE） [18] - NTLA-5001：公司计划在2021年年中提交NTLA-5001的首次人体监管申请，用于治疗急性髓性白血病（AML） [18] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司在欧洲获得了NTLA-2001的孤儿药认定，表明监管机构对其在治疗ATTR患者中的潜在显著益处的认可 [13] - 全球约有5万名遗传性ATTR患者和20万至50万名野生型ATTR患者 [19] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于开发治愈性基因组编辑疗法，通过其领先的平台支持全谱系策略，涵盖体内和体外治疗应用 [10][11] - 公司计划在2021年年底前从研究项目中提名至少一个新的开发候选药物 [18] - 公司继续扩展其工具箱，以推动下一代基因组药物的开发 [58] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对2021年剩余时间充满期待，预计将分享NTLA-2001的初步临床数据，并提交NTLA-5001和NTLA-2002的首次人体监管申请 [56][57] - 公司认为其财务基础稳固，能够投入必要的资源和精力来推进其管线、扩展平台能力并实现为患者提供治愈性疗法的使命 [19] 其他重要信息 - 公司在2021年第一季度展示了其专有的碱基编辑技术，用于增强细胞工程，并在骨髓中展示了系统性体内编辑的概念验证 [14] - 公司欢迎拥有35年制药行业经验的Georgia Keresty博士加入董事会 [15] 问答环节所有的提问和回答 问题: NTLA-2001的中期数据预期 - 公司预计在2021年年中分享NTLA-2001的初步临床数据，但未透露具体队列数量 [60][62] 问题: NTLA-2001的安全性 - 公司表示将在2021年年中的更新中分享更多关于安全性的信息 [64] 问题: LNP设计和免疫原性 - 公司表示随着科学进展，未来可能会有机会分享更多关于平台优势的信息 [66] 问题: NTLA-2001的靶点敲低水平 - 公司设定了80%的敲低基准，并希望超越这一目标，但未透露具体数据 [68][69] 问题: NTLA-2001的安全性信号 - 公司表示已通过临床前工作充分表征了LNP和RNA的安全性，并将在ASGCT会议上分享更多信息 [71][75] 问题: NTLA-2001的敲低水平与临床效果 - 公司认为将TTR水平降至最低将带来更多的临床益处 [78][80] 问题: 造血干细胞体内基因组编辑 - 公司认为解决骨髓移植问题是最终目标，并正在努力开发体内递送系统 [82][86] 问题: NTLA-2002和NTLA-5001的IND提交 - 公司未明确表示是否会在美国提交IND，但表示正在与FDA和其他监管机构进行讨论 [90][91] 问题: NTLA-2001的临床数据解读 - 公司表示将在2021年年中分享可解读的数据，并将在接近时间点时发布新闻稿 [93][96] 问题: NTLA-2002的剂量选择 - 公司表示从NTLA-2001中获得的经验将有助于NTLA-2002的剂量选择 [100][101] 问题: NTLA-2001的重新给药 - 公司表示在研究中可能会为未达到目标敲低水平的患者提供更有效的剂量 [102][103] 问题: NTLA-2001与其他药物的比较 - 公司表示将提供足够的数据来与其他药物进行比较，特别是与siRNA相关的TTR水平敲低 [105] 问题: 碱基编辑系统的应用 - 公司认为碱基编辑在体外应用中具有最大的效用，并将在ASGCT会议上分享更多信息 [107][109] 问题: NTLA-2002的临床预期 - 公司认为NTLA-2002在治疗遗传性血管性水肿方面具有显著优势，特别是在减少治疗负担和降低医疗成本方面 [111][113]

公司财务数据关键指标变化 - 截至2021年3月31日，公司累计筹集约11.653亿美元，其中合作协议2.75亿美元、首次公开募股及私募配售1.705亿美元、后续公开发行4.383亿美元、市价发行1.965亿美元、可转换优先股出售8500万美元[74] - 截至2021年3月31日，公司在2016年与再生元的协议及2020年修订协议下记录了1.45亿美元的前期付款，在ATTR Co/Co协议下记录了3560万美元的研发服务收入[103] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司与再生元相关安排的应收账款分别为100万美元和210万美元，递延收入分别为6840万美元和7390万美元[103] - 2020年3月，因诺华提交的镰状细胞病CRISPR/Cas9工程细胞疗法IND申请获FDA受理，公司确认了500万美元的合作收入[106] - 2021年第一季度合作收入为644.5万美元，较2020年同期的1291.6万美元减少647.1万美元[113] - 2021年第一季度研发费用为3927.6万美元，较2020年同期的3465万美元增加462.6万美元[113] - 2021年第一季度管理费用为1359.4万美元，较2020年同期的1131.4万美元增加228万美元[113] - 2021年第一季度净亏损为4620.5万美元，较2020年同期的3180.6万美元增加1439.9万美元[113] - 2021年第一季度研发费用从3470万美元增至3930万美元，增幅460万美元，即13%[115][116] - 2021年第一季度行政及管理费用从1130万美元增至1360万美元，增幅230万美元[118] - 2021年第一季度利息收入从120万美元降至20万美元，降幅100万美元[119] - 截至2021年3月31日，公司累计筹集资金11.653亿美元，其中合作协议2.75亿美元，首次公开募股及私募配售1.705亿美元，后续公开发行4.383亿美元，市价发行1.965亿美元，可转换优先股出售8500万美元[121] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为6.008亿美元[122] - 2021年第一季度，公司根据2019年销售协议发行641,709股普通股，平均每股72.79美元，净收益4530万美元，2019年销售协议下仍有4740万美元普通股可出售[125][126] - 预计2021年费用将增加，公司现金、现金等价物和有价证券以及再生元的研究和成本补偿资金至少可支持未来24个月的运营费用和资本支出需求[127][130] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为5240万美元，投资活动净现金使用量为2550万美元，融资活动净现金流入量为5860万美元[132] - 截至2021年3月31日，公司现金等价物和有价证券为6.008亿美元，主要市场风险为利率敏感性，但短期投资组合和低风险投资使100个基点的利率变动不会对投资组合公允价值产生重大影响[140] 疾病相关患者数据 - 全球约5万名患者患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR），全球20万至50万人可能患有野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（wtATTR - CM）[78][79] - 遗传性血管性水肿（HAE）估计每5万人中有1人受影响，美国和欧洲有1.1万至2.15万确诊患者[83] - 急性髓系白血病（AML）患者五年生存率低于30%，2020年美国有超1.1万例死亡病例和近2万例新发病例，患者诊断时中位年龄为68岁[92] 公司业务研发进展 - 2019年12月，公司完成领先脂质纳米粒（LNP）配方为期一年的耐久性研究，在非人类灵长类动物（NHP）单次给药后血清转甲状腺素蛋白（TTR）平均降低超95%[80] - 公司全球1期试验将招募最多38名18 - 80岁hATTR - PN患者，预计2021年年中公布评估NTLA - 2001的单剂量递增部分中期临床数据，再生元承担ATTR项目约25%全球开发成本和商业利润[82] - 2021年3月，公司展示NTLA - 2002临床前结果，在NHP研究中单次给药17个月后血清激肽释放酶蛋白水平和活性降低幅度超当前HAE标准治疗，计划2021年下半年提交IND或等效申请[86] - NTLA - 5001是治疗AML的工程化T细胞疗法候选药物，WT1在超90%的AML母细胞中过表达，公司预计2021年年中提交IND申请[94][95] - 公司新型胞嘧啶脱氨酶碱基编辑器技术实现超90%的T细胞编辑效率，且无高于背景水平的易位增加[97] 公司战略与业务定位 - 公司是临床阶段基因组编辑公司，专注开发基于CRISPR/Cas9的治疗方法[70] - 公司战略是利用模块化平台构建全谱基因组编辑公司，推进体内和体外疗法[74] 公司候选药物情况 - 公司领先的体内候选药物NTLA - 2001是首个进入临床评估的全身递送CRISPR/Cas9疗法[75] - 公司最先进的体外项目包括用于治疗急性髓系白血病的NTLA - 5001和与诺华合作治疗镰状细胞病的项目[75] 公司关键会计政策 - 公司关键会计政策为收入确认和权益性薪酬，与2020年年报相比无变化[136]

研发进展 - NTLA-2001针对转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）的全球1期研究总入组人数为最多38名患者，年龄在18至80岁之间[33] - NTLA-2001在非人灵长类动物（NHP）中实现了单剂量后超过95%的血清TTR蛋白减少[37] - NTLA-2002针对遗传性血管性水肿（HAE）的研究已在NHP中实现了为期一年的治疗相关的激肽释放酶活性减少[46] - NTLA-5001针对急性髓性白血病（AML）的治疗显示出高抗肿瘤活性，经过预临床模型验证[78] - NTLA-5001的TCR细胞疗法能够特异性杀死AML细胞，针对90%以上AML细胞过表达的Wilms' Tumor 1 (WT1)抗原[65] 临床试验与申请 - 公司计划在2021年中提交NTLA-5001的IND申请，并在2021年下半年提交NTLA-2002的IND申请[20] - 公司正在进行全球第一阶段研究，以确定NTLA-2001的最佳剂量，并计划在2021年中报告中期数据[81] - 预计NTLA-5001的临床过程将在2021年中提交IND或等效申请[78] - 公司计划在2021年下半年提交NTLA-2002的IND或等效申请[81] 市场潜力 - 全球范围内，hATTR患者约有50,000名，wtATTR患者约有200,000至500,000名[31] - 在2020年，美国新诊断的急性髓性白血病(AML)病例约为2万例，七大主要市场的新病例超过4万例[62] 技术与产品开发 - NTLA-2001的主要目标是评估安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD），并测量血清TTR水平[33] - NTLA-2001的治疗方法为单次治疗，旨在通过敲除TTR基因来减少野生型和突变型TTR蛋白[31] - NTLA-2002的治疗方法为单次治疗，旨在通过敲除KLKB1基因来减少激肽释放酶活性，从而预防HAE发作[39] - 通过CRISPR技术，NTLA-5001的细胞工程平台优化了细胞健康和功能，显著提高了T细胞扩增能力[60] 战略方向 - 公司专注于基因疾病的治疗，特别是针对AATD、ATTR、HAE等疾病的产品开发[52] - 公司正在扩展其在免疫肿瘤学和自身免疫疾病领域的产品管道，优先考虑具有显著未满足需求的疾病[80]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金、现金等价物及有价证券从2019年的2.845亿美元增加到2020年的5.974亿美元，主要由于外部融资活动净收益3.461亿美元、与Regeneron合作的1亿美元以及来自Regeneron和Novartis合作的3140万美元 [30] - 2020年第四季度研发费用从2019年同期的3170万美元增加到3820万美元，主要由于主要项目的推进、研发人员的增加以及开发组织的扩展 [31] - 2020年第四季度一般及行政费用从2019年同期的900万美元增加到1080万美元，主要由于员工相关费用增加，包括130万美元的股票薪酬 [31] - 公司预计当前现金余额足以支持未来24个月的运营计划 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 - NTLA-2001是公司首个系统性递送的CRISPR疗法，已进入全球1期临床试验，并完成了首例患者给药 [11] - NTLA-5001是公司首个工程化TCR T细胞疗法，计划在2021年中期提交首次人体试验的监管申请 [12] - NTLA-2002是公司第二个体内敲除候选药物，计划在2021年下半年提交首次人体试验的监管申请 [12] - 公司在2020年提交了首个临床试验申请，并推进了NTLA-5001和NTLA-2002的IND准备工作 [11] 各个市场数据和关键指标变化 - 全球约有5万名遗传性ATTR患者和20万至50万名野生型ATTR患者 [14] - NTLA-2001的1期临床试验在英国和新西兰进行，并计划在其他国家提交临床试验申请 [15] - 公司计划在2021年分享NTLA-2001的1期临床试验中期结果 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于开发模块化的基因编辑平台，涵盖体内和体外治疗应用 [9] - 公司计划在2021年提名至少一个新的开发候选药物 [12] - 公司与Regeneron的合作扩展，并获得了新老投资者的支持 [11] - 公司计划在2021年继续推进NTLA-2001的临床验证，并扩展其管线 [12] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为基因编辑技术在医学和其他领域具有革命性应用，公司处于这一领域的前沿 [8] - 公司预计2021年将分享NTLA-2001的首次人体试验数据，并继续推进其他候选药物的开发 [13] - 公司认为其模块化平台能够快速推进管线扩展，并计划在2021年提名新的开发候选药物 [26] 其他重要信息 - 公司获得了比尔及梅琳达·盖茨基金会的资助，探索体内基因组编辑治疗镰状细胞病的潜力 [28] - 公司在2020年12月展示了NTLA-5001在急性白血病小鼠模型中的高效抗肿瘤活性 [25] - 公司计划在2021年继续推进其研究项目，包括多个肝脏靶点的体内研究和下一代工程化细胞疗法 [27] 问答环节所有的提问和回答 问题: 关于NTLA-2001的临床试验进展 - 公司表示NTLA-2001的1期临床试验进展顺利，预计在2021年分享中期结果 [41][42] - 公司计划在确定最佳生物活性剂量后，开展针对ATTR心肌病患者的临床试验 [18][57] 问题: 关于NTLA-5001的监管申请 - 公司计划在2021年中期提交NTLA-5001的IND申请，并预计首次人体临床试验将评估其在复发或难治性AML患者中的安全性和活性 [25][83] 问题: 关于NTLA-2002的临床试验计划 - 公司计划在2021年下半年提交NTLA-2002的首次人体试验监管申请，并预计从NTLA-2001的经验中获益，能够在较高剂量下启动试验 [21][12] 问题: 关于公司财务展望 - 公司预计2021年研发费用将稳步上升，但不会出现大幅波动 [53] - 公司当前现金余额足以支持未来24个月的运营计划 [31][53] 问题: 关于基因编辑技术的安全性 - 公司表示其基因编辑技术具有精确性，能够避免脱靶效应，并且其体内递送方法不涉及预处理方案，减少了安全性风险 [69][77]

合作收入变化 - 2020年合作收入为5800万美元，较2019年的4310万美元增加1490万美元[476][477] 研发费用变化 - 2020年研发费用为1.504亿美元，较2019年的1.0841亿美元增加4200万美元，其中管线和平台开发费用增加2542.3万美元（49%），员工相关费用增加1086.6万美元（35%）[476][481] 一般及行政费用变化 - 2020年一般及行政费用为4420万美元，较2019年的4110万美元增加310万美元[476][483] 利息收入变化 - 2020年利息收入为240万美元，较2019年的680万美元减少约450万美元[476][484] 累计筹集资金情况 - 截至2020年12月31日，公司累计筹集资金11.176亿美元，其中合作协议筹集2.726亿美元，首次公开募股及私募筹集1.705亿美元，后续公开发行筹集4.383亿美元，市价发行筹集1.512亿美元，可转换优先股出售筹集8500万美元[485] 现金、现金等价物和有价证券情况 - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.974亿美元[486] - 截至2020年12月31日，公司现金等价物、受限现金等价物和有价证券为6.012亿美元[534] 公开发行情况 - 2020年6月1日的公开发行，公司发行630.137万股普通股，净收益1.077亿美元[489] - 2020年12月1日的公开发行，公司发行551.3699万股普通股，净收益1.889亿美元[490] 市价发行情况 - 2018年市价发行协议，公司发行589.0648万股普通股，净收益9640万美元；2019年协议，2019年发行28.7231万股，净收益440万美元，2020年发行227.0161万股，净收益4950万美元[491][492] 股份出售情况 - 2020年5月，公司向再生元出售92.5218万股普通股，现金对价3000万美元[494] 经营活动净现金使用量变化 - 2020年和2019年经营活动净现金使用量分别为4990万美元和1.032亿美元[502] - 2020年经营活动净现金使用主要因收到再生元7000万美元预付款和1220万美元额外付款、诺华600万美元付款，部分被研发支出增加抵消[503] 投资活动净现金使用（提供）量变化 - 2020年和2019年投资活动净现金使用（提供）量分别为2.145亿美元和2520万美元[502] - 2020年投资活动净现金使用主要因有价证券活动减少2.109亿美元，以及购买物业和设备使用360万美元[504] 融资活动净现金提供量变化 - 2020年和2019年融资活动净现金提供量分别为3.718亿美元和7640万美元[502] - 2020年融资活动净现金提供包括后续发行所得2.966亿美元、按市价发行净所得4950万美元等[505] 物业租赁付款义务情况 - 截至2020年12月31日，已开始的物业租赁总付款义务为4900万美元，未开始的为4430万美元，其他安排为610万美元[506] 资金满足运营需求情况 - 公司预计截至2020年12月31日的现金、现金等价物和有价证券，以及来自再生元的研究和成本报销资金，至少能满足未来24个月的运营费用和资本支出需求[499] 收入确认政策 - 公司于2018年1月1日采用ASC 606确认收入，使收入确认与商品和服务交付更匹配[514] 收入来源情况 - 截至2020年12月31日，公司仅有的收入来自与第三方的合作协议，包括ASC 606和ASC 808范围内的协议[521] 特许权使用费收入情况 - 公司尚未从合作协议中确认任何特许权使用费收入[525] 合同负债情况 - 公司合同负债包括递延收入，预付款和费用在收到或到期时记录为递延收入[526] 合作协议核算情况 - 公司与Regeneron的Co/Co协议根据ASC 808核算，并类比ASC 606[527] 合作协议费用及成本情况 - 公司未发生获取合作协议的费用，履行合同的成本未资本化[528] 员工股权薪酬费用计量 - 公司使用Black - Scholes期权定价模型计量员工股权薪酬费用[529] 利率对投资组合影响 - 公司认为利率立即变动100个基点不会对投资组合的公允价值产生重大影响[534] 外汇、衍生金融工具及通胀影响 - 公司没有外汇或衍生金融工具，通胀未对2020年经营业绩产生重大影响[535]