财务数据关键指标变化：收入和利润 - 截至2021年9月30日的九个月，公司净亏损为920万美元，累计赤字为4.428亿美元，经营活动净现金使用量为770万美元，这些因素对其持续经营能力产生重大疑虑[115] 财务数据关键指标变化：成本和费用（同比环比） - 公司2021年第三季度研发费用为149.1万美元，较2020年同期的33.6万美元增长约1200万美元[105] - 公司2021年前九个月研发费用为372.4万美元，较2020年同期的160.4万美元增长约210万美元[105] - 2021年第三季度总一般及行政费用为199万美元，较2020年同期的106万美元增加约93万美元（增长87.7%）[107] - 2021年前九个月总一般及行政费用为481.1万美元，较2020年同期的410.7万美元增加70.4万美元（增长17.1%）[107] - 2021年第三季度股权激励费用为18万美元，较2020年同期的9.4万美元增加91.5%[111] - 2021年第三季度利息费用为23.2万美元，较2020年同期的25.3万美元有所下降；2021年前九个月利息费用为70.8万美元，较2020年同期的85.4万美元下降[113] 其他财务数据 - 截至2021年9月30日，与未归属股票期权和奖励相关的未确认总薪酬成本约为150万美元，预计将在3.0年的加权平均期限内确认[112] - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为2128万美元，较2020年12月31日的834.6万美元增长154.9%[115] - 2021年前九个月，公司经营活动净现金使用量为765.6万美元，较2020年同期的521万美元增加[122] - 2021年前九个月，公司融资活动净现金流入为2067.4万美元，主要来自股票销售；2020年同期为净现金流出431.9万美元，主要用于偿还贷款[122] 融资活动 - 公司通过2020年购买协议，在2021年前九个月发行了5,535,186股普通股，获得总收益1230万美元[100] - 公司在2020年根据购买协议发行了353,113股（不含180,701股承诺费股份），获得净收益约70万美元[100] - 2021年前九个月，公司通过林肯公园资本购买协议和与Canaccord的配售协议，销售普通股净融资1860万美元[126] 核心候选药物与临床试验进展 - 公司核心候选药物186RNL在临床试验中已能向肿瘤输送高达740 Gy的吸收辐射剂量，而标准外部束放疗最大剂量约为35 Gy[89] - 公司预计2021年第四季度启动针对软脑膜转移瘤的ReSPECT-LM I期临床试验患者招募[93] 市场与疾病背景 - 复发性胶质母细胞瘤在美国每年影响约12,000名患者，一年生存率为40.8%，五年生存率仅为6.8%[90] - 软脑膜转移瘤在美国每年影响约110,000人，平均1年生存率仅为7%[95] 研发活动与资金来源 - 公司获得美国国立卫生研究院/国家癌症研究所300万美元的奖励，用于支持186RNL的临床开发[84] - 公司预计2021年剩余时间内，因开发从NanoTx收购的RNL疗法，研发总支出将增加[106]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日，现金及现金等价物为1720万美元，而2020年12月31日为830万美元 [20] - 2021年前6个月运营活动使用的现金约为540万美元，2020年为290万美元，差异主要源于某些应付账款和应计费用支付的时间差异以及研发支出增加 [20] - 2021年前6个月无收入，去年同期约为30.3万美元，减少原因是先前披露的遗留政府合同结束 [20] - 2021年前6个月研发费用为220万美元，2020年为130万美元，增长反映了获得cGMP药品的额外RNL CMC开发成本 [21] - 2021年前6个月G&A费用为280万美元，2020年为300万美元，减少主要是由于严格管理专业和其他费用 [21] - 2021年前6个月利息费用降至约47.6万美元，2020年同期约为60.1万美元，反映了债务本金偿还至430万美元 [21] - 截至2021年6月的6个月净亏损为550万美元，2020年同期净亏损为290万美元，排除2020年第一季度认股权证账面收益后，净亏损同比一致 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 ReSPECT GBM试验 - 试验进展顺利，已进入第8个给药队列，目前引入的体积为12.3毫升，辐射剂量为31.2毫居里，最大流速保持在每分钟20微升 [7][8] - 半球或单侧幕上、高度靶向且连续输注高达12.3毫升和31.2毫居里辐射的情况目前耐受性良好 [9] - 最多可成功放置4根导管以适应不同肿瘤大小和几何形状 [9] - 约25立方厘米且形态各异的肿瘤可得到治疗 [9] - RNL尽管向肿瘤输送高达740戈瑞的吸收辐射，但目前看来是安全的，该辐射剂量是复发性情况下传统外照射放疗通常剂量的20倍 [10] - 接受过贝伐珠单抗治疗的患者效果不如未接受过该治疗的患者，目前试验仅关注未接受过贝伐珠单抗治疗的患者 [10] - 22名接受治疗的患者中有8名仍存活，22名患者中有3名存活至30个月或更久，而目前GBM标准治疗的平均生存期仅约8 - 10个月 [10][11] ReSPECT LM试验 - 计划通过留置皮下储液器（Ommaya储液器）用RNL进行治疗，试验将是一项开放标签、多中心剂量递增试验，评估可行性、安全性、剂量和潜在疗效 [16] - 计划在2021年第三季度（最晚第四季度）提交IND申请，并在获批后尽快开始招募 [17] 儿科脑癌治疗试验 - 计划在2021年晚些时候或2022年初提交IND申请以研究RNL对儿童脑癌的应用，试验细节将在2021年晚些时候确定 [17] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司是临床阶段制药公司，专注开发针对罕见和难治癌症的创新靶向放射疗法，核心药物是RNL [4] - 继续推进ReSPECT GBM试验，计划在2021年第四季度完成当前队列并提供全面试验更新，根据数据确定后续临床开发步骤，可能进一步剂量递增、调整输送参数或扩大当前剂量的招募以支持后续II期注册试验 [11][24] - 优先开展CMC活动，目标是在2021年底完成关键CMC活动，之后完成稳定性测试，以便在2022年年中前准备好cGMP产品 [12][13][25] - 根据FDA积极反馈，计划为RNL的两个新适应症提交IND申请，分别是左脑膜瘤病和儿科脑癌 [14][17] - 交易团队在三个方面积极开展工作：一是在CMC方面与领先供应商和提供商合作；二是积极评估额外新技术进行引进授权，以扩展平台和产品线，专注于更具靶向性的技术；三是评估将两款遗留药物进行对外授权的机会 [44][45] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司目前现金状况良好，多数临床试验由NCI资助减轻了筹集资金的压力，管理层希望保持至少24个月的前瞻性现金储备，在准备开展关键试验时筹集足够资金以达到可获批终点 [40] - 认为在ReSPECT GBM试验中，增加输送体积和辐射剂量似乎与更好的肿瘤覆盖和更高的肿瘤吸收剂量相关，进而与总体生存期相关 [10] - 对于RNL治疗GBM，理论上可以通过覆盖肿瘤及周围微观病灶来提高疗效，甚至有可能将其转变为更慢性的疾病 [35][36] 其他重要信息 - 公司努力提升企业沟通水平，推出了ReSPECT试验的临床试验微网站（respecttrials.com），前端用于教育潜在患者和家属，后端有复杂的合规患者推荐网络 [18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题：公司目前或未来是否会与美国以外的监管机构举行会议讨论潜在批准，或在海外地区启动临床试验？ - 目前公司专注于美国批准和CMC活动，2021年后待关键计划形成，可能会认真探索将试验扩展到国际站点或开展单独临床试验 [30] 问题：公司目前是否专注于未接受过贝伐珠单抗治疗的GBM患者作为目标人群？ - 是的，大约9个月前公司排除了接受过贝伐珠单抗治疗的患者，但不意味着不能治疗他们，后续可能需要调整输送参数来改善肿瘤覆盖 [32] 问题：与FDA关于潜在I/II期试验的会议是否会在2021年举行？ - 这将是2022年的事情，需等待第8队列结果以及评估不断演变的疗效和安全数据后，再决定是否继续剂量递增或进入下一阶段 [33] 问题：第8队列增加体积和剂量后，能覆盖多大比例的GBM患者，是否需要更高剂量队列？ - 公司认为理想情况是治疗约3厘米的肿瘤并覆盖其周围1 - 2厘米有微观病灶的边缘，这样不仅能消融肿瘤，还能捕获微观疾病，提高疗效，目前约7厘米的覆盖范围实际意义不大 [35][36] 问题：在监管方面，公司对于II期关键试验是否会寻求特殊协议评估或突破性疗法指定？ - 这些都是可能的，将根据数据决定，预计在2021年第三季度或更可能在第四季度有更明确的信息 [37] 问题：即将开展的RM和儿科脑癌研究在启动前还需做什么，是否会等待新的GMP药品再启动研究？ - 可以使用当前制造协议立即开始这些研究，LM研究的优先事项是在第三季度（可能第四季度）完成并提交IND申请，之后根据FDA反馈开展；儿科脑癌研究已确定PI和牵头试验站点，但受带宽限制，可能在年底提交申请，具体启动时间要到明年年初才能确定 [38] 问题：如果进入关键试验，公司的资金计划是什么？ - 公司目前现金状况良好，多数临床试验由NCI资助，管理层希望保持18 - 24个月的现金储备，在准备开展关键试验时筹集足够资金以达到可获批终点，避免再次寻求合作伙伴或资本市场融资 [40][41] 问题：NCI是否会资助关键试验，搬到德克萨斯州是否能获得该州癌症资金用于关键试验？ - NCI资助到I/II期，目前覆盖最多55名患者，公司已治疗22名，仍有一定空间；获得赠款资金存在控制权方面的权衡，公司很可能会自行资助关键试验 [42] 问题：公司在BDM许可活动方面，正在寻找哪些类型的机会，战略目标和方法是什么？ - 交易团队在三个方面积极开展工作：一是在CMC方面与领先供应商和提供商合作；二是积极评估额外新技术进行引进授权，扩展平台和产品线，专注于更具靶向性的技术；三是评估将两款遗留药物进行对外授权的机会 [44][45]

财务数据关键指标变化：收入和利润 - 2021年上半年净亏损550万美元，累计赤字达4.39亿美元，经营活动净现金使用540万美元，引发持续经营能力重大疑虑[112] 财务数据关键指标变化：成本和费用 - 2021年第二季度研发费用为110.6万美元，较2020年同期的32.7万美元增加77.9万美元[101] - 2021年上半年研发费用为223.3万美元，较2020年同期的126.8万美元增加96.5万美元[101] - 2021年第二季度一般及行政费用为146.9万美元，与2020年同期的142.9万美元基本持平[104] - 2021年上半年一般及行政费用为282.1万美元，较2020年同期的304.7万美元减少22.6万美元[104] - 基于股票的薪酬支出显著增加，2021年第二季度总额为138,000美元，而2020年同期为43,000美元，同比增长约221%[107] - 2021年第二季度利息支出为229,000美元，较2020年同期的252,000美元有所下降，主要原因是2020年4月偿还了500万美元的债务本金[109] 财务数据关键指标变化：现金流 - 2021年上半年经营活动净现金使用为540.5万美元，而2020年同期为291.1万美元[119] - 2021年上半年融资活动净现金流入为1430万美元，主要源于股票销售和认股权证行权[119] - 2021年上半年投资活动净现金使用为8万美元，主要用于购买固定资产[119] 财务数据关键指标变化：现金及等价物 - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物为1716.1万美元，较2020年12月31日的834.6万美元大幅增加[112] 融资活动 - 公司通过股权分销协议在2020年发行1,616,331股获得约320万美元净收益，在2021年上半年发行2,179,193股获得630万美元净收益[96] - 公司与林肯公园资本签订购买协议，在2020年发行353,113股获得约70万美元净收益，在2021年上半年发行2,262,686股获得600万美元总收益[97] - 2021年上半年通过Canaccord分销协议发行2,179,193股，获得净收益630万美元[114] - 2021年上半年根据与Lincoln Park的2020年购买协议发行2,262,686股普通股，获得净收益600万美元[115] 核心产品研发进展与潜力 - 公司主要候选药物RNL获得美国国立卫生研究院/国家癌症研究所300万美元的资助，用于支持其针对复发性胶质母细胞瘤的二期临床试验[86] - 复发性胶质母细胞瘤在美国每年影响约12,000名患者，一年生存率为40.8%，五年生存率仅为6.8%[90] - RNL疗法能够向肿瘤组织输送高达740 Gy的吸收辐射剂量，而传统外照射放疗的最大总剂量约为35 Gy[91] - 在ReSPECT临床试验中，接受足够剂量RNL治疗的多名患者生存期超过30个月，而当前标准护理的中位生存期约为9个月[92] 其他财务数据（基于股票的薪酬相关） - 截至2021年6月30日，与未归属股票期权和奖励相关的未确认总薪酬成本约为170万美元，预计将在3.16年的加权平均期限内确认[108]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年3月31日，现金及现金等价物为1440万美元，而2020年12月31日为830万美元 [21] - 2021年第一季度经营活动所用现金约为300万美元，2020年为150万美元，差异主要由于某些应付账款和应计费用的支付时间不同 [21] - 2021年第一季度收入较去年同期约11.8万美元有所下降，原因是BARDA合同结束 [22] - 2021年第一季度研发费用为110万美元，2020年为90万美元，增长主要因额外的RNL开发成本 [22] - 2021年第一季度G&A费用为112万美元，2020年为160万美元，减少主要因专业费用和招聘费用降低 [22] - 2021年第一季度利息费用从2020年同期约34.9万美元降至约24.7万美元，反映2020年的本金偿还 [23] - 2021年第一季度净亏损为270万美元，2020年第一季度为110万美元，排除2020年第一季度认股权证账面收益后，净亏损同比一致 [23] 各条业务线数据和关键指标变化 RNL药物研发业务 - RNL产品正在美国进行Respect试验，这是一项双阶段1、2期多中心序贯队列开放标签体积和剂量递增研究 [11] - 2020年11月对Respect试验前15名患者进行中期分析，RNL可成功提供约为标准外照射放疗15倍的吸收辐射剂量且无显著毒性 [12] - 2021年3月提供队列六的中期更新，发现可安全递送8.8毫升装载22毫居里辐射的RNL，无治疗相关严重不良事件 [13] - 队列六患者中，肿瘤覆盖率大于75%的受试者中位和平均生存持续时间分别为8.3个月和12.9个月，有6名患者仍存活；肿瘤覆盖率小于60%的患者中位生存持续时间为4.9个月，有1名患者仍存活 [14] 制造和供应链业务 - 2021年第一季度，公司与Piramal Pharma Solutions签订主服务协议，为RNL即时药品的开发、制造和供应提供服务，预计将在未来适当阶段达成临床和商业供应协议 [20] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司致力于开发用于罕见和难以治疗癌症的复杂创新疗法，如中枢神经系统癌症 [6] - 2020年拓宽专业知识和技术平台，将放射性核素纳入药物配方，主要药物为RNL [7] - 2021年优先在其他适应症上开展RNL的临床开发，已向FDA提交两份RNL的IND前会议简报包，计划在2021年与FDA进行会议并启动试验 [18] - 计划完成Respect 1期研究的入组，与FDA完成RNL复发性胶质母细胞瘤的关键试验规划，完成关键CMC活动 [25] - 继续开发和评估RNL、DocePLUS和通用DoxoPLUS的额外内外部药物开发候选产品 [26] 行业竞争 - 复发性胶质母细胞瘤治疗是重大医学挑战，目前常用的化疗和外照射放疗有显著副作用，而RNL可提供更高肿瘤辐射剂量且减少对附近健康组织的辐射暴露 [8][9][10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司Respect试验进展顺利，有望为复发性胶质母细胞瘤患者提供更好治疗选择 [12] - 与Piramal Pharma Solutions的合作将有助于确保RNL的临床和商业供应 [20] - 计划推进RNL在其他适应症的临床开发，满足重大未满足的医疗需求 [18] 其他重要信息 - 与学术合作者共同开发数学模型，以更好预测RNL通过对流递送的时空分布，提高试验临床结果 [17] 问答环节所有提问和回答 问题1: Respect研究中，FDA决定进行队列六而非队列七，是否意味着队列六使用的剂量可能用于下一阶段？ - 有可能，但公司进行1期试验不仅是为获得推荐的2期剂量，还为确保下一试验有合适的递送参数，可能会增加流速以覆盖微观疾病，最终剂量需进一步观察，也可能进入队列七但增加流速 [28][29] 问题2: 何时能获得队列六的下一次更新？ - 可能在下一次财报电话会议时，若在此之前做出决定也会及时公布消息 [30] 问题3: CMC方面的时间表如何，何时能为关键试验准备好药物？ - 公司在时间表上进展顺利，预计在2021年底至2022年初为注册试验和2期扩展队列准备好药物 [31][32] 问题4: 下一初始临床研究的设计思路是什么，会采用传统随机3期试验、自适应2、3期试验还是参与其他研究？ - 1、2期试验预计招募55名患者，较为确定；3期试验可能以总生存期为主要观察点，患者数量将根据1、2期在推荐2期剂量下的情况确定，预计使用合成对照臂或参与灵活对照 [34][35] 问题5: 三个试验站点是否已恢复正常，有无新冠问题，是否考虑扩展站点？ - 德州站点受疫情影响，目前已恢复正常，正在筛选多名患者；公司正在考虑扩展站点，主要针对推荐2期剂量的扩展队列，以便在做出决策后能及时让站点参与注册试验 [39] 问题6: 2期是否需要提交IND？ - 该问题未得到有效解答，建议提问者回电重新加入 [40][41]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number 001-34375 PLUS THERAPEUTICS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) DELAWARE 33-0827593 (State or other jurisdi ...

公司概况 - PLUS Therapeutics致力于开发针对罕见中枢神经系统（CNS）癌症的新型靶向疗法，拥有纳米级放射治疗平台[9] CNS癌症现状 - 6 - 28%的其他癌症会发展成CNS转移瘤，5年生存率为36%，获批治疗方案少[12][13] - 美国约70万人患有原发性脑或CNS肿瘤，其中恶性21万，非恶性49万；2020年新诊断病例中，恶性占30%（24,970例），非恶性占70%（58,860例）[14] 公司平台与疗法 - 具备纳米级药物开发能力和技术，有多个FDA研究性新药（IND）批准和完成的临床试验[16] - 主要资产铼纳米脂质体（RNL™）是专有纳米级疗法，发射两种辐射，铼 - 186路径长度2mm，半衰期3.8天[22] RNL™临床数据 - 1/2期临床试验设计为多中心、序贯队列、开放标签、剂量递增研究，计划最多招募55名受试者，未观察到治疗相关严重不良事件（SAE），有早期疗效信号[44][45] - 剂量递增方案中，前6个队列完成（n = 18），8.8 mL治疗体积可覆盖约3.5 cm直径肿瘤加0.5 cm边缘，13.2 mL可覆盖约4.0 cm直径肿瘤加0.5 cm边缘[49] 安全性与疗效 - 无治疗相关SAE，多数不良事件（AE）与RNL™无关，头皮不适与手术有关[51] - 肿瘤覆盖率> 75%的受试者中位和平均生存时间分别为8.3个月和12.9个月，6人存活；< 60%的中位生存时间为4.9个月，1人存活[63] 开发计划与适应症拓展 - 计划开展复发性胶质母细胞瘤（rGBM）、软脑膜癌（LMC）和儿童脑癌的临床试验[75][86] - RNL™有机会用于多种罕见癌症，如LMC美国年发病率11万，腹膜癌7.2万，儿童脑癌1000例等[77][79] 2021年里程碑 - 完成RNL™在美国复发性GBM的ReSPECT™试验的入组和数据报告，完成RNL™的化学、生产和控制（CMC）活动等[88] 资本情况 - 截至2020年9月30日，现金760万美元，流通普通股4,591,415股，U系列认股权证3,045,000份，高级定期贷款本金430万美元[90]

财务数据和关键指标变化 - 2020年末现金及现金等价物为830万美元，2019年12月31日为1760万美元 [26] - 2020年12月31日债务本金为430万美元，低于2019年12月31日的930万美元 [26] - 2020年全年运营活动使用现金约840万美元，2019年为590万美元 [29] - 2020年全年报告收入为30.3万美元，2019年为700万美元，减少原因是BARDA合同结束 [29] - 2020年全年研发费用为270万美元，2019年为540万美元，减少部分归因于2019年BARDA合同完成 [30] - 2020年全年G&A费用为640万美元，2019年为530万美元，增长反映专业费用增加，部分被工资及相关费用减少抵消 [30] - 2020年全年利息费用从2019年的190万美元降至110万美元，反映2019年和2020年本金偿还情况 [31] - 2020年全年净亏损为820万美元，2019年为1140万美元，2019年净亏损受资产剥离相关760万美元终止经营损失影响 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 RNL药物开发业务 - RNL用于复发性胶质母细胞瘤治疗，2020年获FDA孤儿药和快速通道指定 [11] - ReSPECT临床试验是一项针对复发性或进行性恶性胶质瘤的1/2期试验，最多招募55名患者，由美国国立卫生研究院（NIH）资助 [12] - 截至2021年2月，ReSPECT试验已治疗19名复发性GBM患者，计划今年完成1期试验招募，年底或2022年初完成关键CMC活动，有望约一年后进行2期关键试验 [18] - 2021年公司优先将RNL除复发性胶质母细胞瘤外的其他适应症推进临床试验，重点关注软脑膜癌病和小儿脑癌 [20] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 完成RNL复发性GBM的ReSPECT 1期试验所有患者招募 [33] - 完成RNL的关键CMC活动 [33] - 与FDA合作完成2期关键试验规划 [33] - 如有需要，为后续RNL适应症开展IND启用研究 [33] - 若获FDA批准，将RNL推进软脑膜癌和小儿脑癌的1期试验 [33] - 继续开展RNL及潜在增强变体的临床前研究 [33] - 评估新研究药物候选物及相关技术的潜在协同收购和许可 [33] - 探索RNL及两款遗留资产DocePLUS和DoxoPLUS的新合作关系 [33] 行业竞争 - 复发性胶质母细胞瘤治疗是重大挑战，FDA约十年未批准新疗法，目前无明确标准治疗方法，现有获批治疗仅提供有限生存益处 [7] - 软脑膜转移在美国影响约11万名患者，无明确标准治疗方法，患者预后差 [21] - 小儿脑癌虽罕见但预后同样不佳 [22] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司计划维持资产负债表上约12个月的现金或现金获取渠道，可靠资助关键产品开发工作 [28] - 继续利用非稀释性资金来源，如现有NIH赠款，积极寻求更多赠款和合作资金 [28] - 2021年是结束1期试验、确定进入关键试验的过渡步骤以及明确关键试验内容的重要一年 [45] 其他重要信息 - 2020年公司成立科学和临床顾问委员会，成员为神经肿瘤学、神经外科、临床前药物开发和纳米技术领域的专家，将指导和建议公司推进专有纳米技术 [11] - 2020年第四季度，公司与Lincoln Park Capital Fund签订购买协议和注册权协议，可在36个月内出售至多2500万美元的股票 [27] - 2020年第四季度，公司提交S - 3表格的货架注册申请，允许在市场上出售至多1000万美元的证券 [27] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 是否能期待1期试验的完整数据读出，包括总生存数据；患者接受对流增强递送（CED）的总体风险状况如何 - 目前无法提供1期试验数据的具体指导，因为这是剂量递增试验，需根据数据情况做出反应 [38] - 试验目标从可行性、安全性、确定推荐的2期剂量、递送优化和疗效信号五个方面考虑，预计2021年完成试验招募，回答大部分目标问题，但疗效信号难以确定 [39][43] - 下一步临床步骤有直接从1期进入3期、进行过渡性2期试验两种选择，目标是年底准备好关键试验药物 [44] - CED治疗相关严重不良事件（SAE）未出现，不良事件主要与皮肤操作和颅骨钻孔有关，目前对流操作增加速率，虽可能出现安全问题，但目前安全性良好 [46][48] 问题2: 关于德克萨斯州CPRIT计划的资助周期情况，以及公司接近结束1期试验时获得CPRIT资助的资格情况 - 公司上月已提交软脑膜转移适应症的资助申请，申请截止日期为1月底，目前等待审批流程，预计60 - 90天，决策时间在8、9月左右 [55][56] - 公司将积极寻求此类资助，但不会专门针对赠款资助进行指导，因为赠款获取困难且有官僚要求，难以预测，若获得资助很好，未获得则继续尝试 [57][58] 问题3: 1期试验目前通过赠款资助的比例是多少 - 与NanoTx签订许可RNL产品协议后不久获得一项为期五年、约略高于300万美元的赠款，用于支付临床试验的硬成本，涵盖1期和2期至多55名患者，赠款可能覆盖临床试验成本的80%以上 [63] - 公司除投入时间和相关管理费用外，额外投入的硬成本主要与药物供应有关，这有助于向注册药物供应过渡，赠款和公司投入比例约为80%和20%，20%大部分用于CMC [64][65] 问题4: 研究是否会因COVID或其他外部因素出现延迟 - 最初担心COVID影响，但未发现直接影响，因为患者病情严重，在医疗系统中会得到优先治疗 [66] - 间接影响方面，学术机构内部存在资源竞争，人员可能生病、居家工作或工作安排不同，且与COVID无关的是，临床试验资源在劳动力市场竞争激烈，但整体未出现重大延迟，公司能够成功应对 [67][68]

财务数据关键指标变化 - 公司2020年净亏损820万美元，经营活动净现金流出840万美元[105] - 截至2020年12月31日，公司累计赤字为4.335亿美元[105] - 截至2020年12月31日，公司股东权益为310万美元，符合纳斯达克持续上市要求[224] 融资与资本结构 - 公司与Lincoln Park Capital的协议允许在36个月内出售最多2500万美元普通股，截至2020年底已出售353,113股，净收益70万美元[110] - 2021年至年报提交日，公司根据上述协议发行了985,186股普通股，总收益290万美元[110] - 公司与Canaccord Genuity的股权分销协议允许按市价发行最多1000万美元普通股[112] - 公司可能通过Canaccord代理销售总计最多1000万美元的普通股[215] - 公司与Lincoln Park签订协议，后者承诺购买最多2500万美元普通股，公司已发行180,701股作为承诺股份[213] - 截至2020年12月31日，公司流通普通股数量为6,749,028股[216] - 公司获授权可发行最多1亿股普通股及无需股东批准即可发行最多500万股优先股[211] - 公司目前受贷款协议限制，不得支付现金股息，且未来预计也不支付[231] 债务与贷款协议 - 截至2020年12月31日，公司对牛津金融的定期贷款未偿还本金余额为430万美元[115] - 该定期贷款需支付320万美元的最终付款费用[115] - 定期贷款利息为三个月LIBOR利率（下限1.00%）加7.95%的年利率[116] - 贷款协议要求公司保持至少200万美元的无限制现金及现金等价物[118] 持续经营与审计意见 - 审计报告强调对公司持续经营能力存在重大疑虑[121] 税务相关风险 - 公司净经营亏损结转和某些其他税收属性的使用可能受到限制，若发生"所有权变更"（通常定义为三年内股权价值变动超过50%），其使用将受限[123] - 根据2017年美国税法，2018年及之后产生的税收亏损仅可用于抵消80%的应纳税所得额[123] 业务战略与商业化 - 公司计划为RNL产品寻找商业化合作伙伴，以分担或承担营销、销售、分销活动及相关成本和费用[125] - 公司业务战略高度依赖与第三方建立战略合作/伙伴关系以实现产品商业化[126] 市场竞争 - 公司面临来自大型跨国制药公司、生物技术公司等多方面的激烈竞争，这些竞争对手拥有更雄厚的财务、销售和制造资源[127] - 在复发性胶质母细胞瘤治疗领域，RNL™未来可能面临来自Bayer、Bristol Myers Squibb、Novartis等超过15家公司不同临床阶段产品的竞争[132] - 公司产品RNL™在复发性胶质母细胞瘤治疗领域面临来自拜耳、百时美施贵宝、诺华等至少17家公司的竞争[147] 临床试验与研发风险 - 公司当前及未来的临床试验可能无法证明其候选产品具有可接受的安全性和有效性，从而阻碍或显著延迟其获批和商业化[134] - 公司依赖第三方（如合同研究组织、医院）进行临床试验和生产，若其表现不佳（包括受COVID-19疫情影响），可能严重损害业务[138] - 临床试验可能因患者招募困难而延迟，且试验成本可能超出预期，导致公司可能放弃寻求相关产品的监管批准[139][141] - 公司产品候选物在获得FDA或外国监管机构批准前不得进行市场推广，且可能永远无法获得批准[143] - 公司产品候选物RNL需通过FDA的505(b)(1)新药申请流程，该流程因临床前和临床试验要求可能耗时很长[159] 监管与合规风险 - 未能遵守监管要求可能导致产品限制、警告信、市场撤回、召回、罚款、批准暂停或撤销、临床试验中止、进口/出口拒绝、申请拒绝、产品扣押、禁令或民事/刑事处罚等后果[158][160] - 监管变化可能导致审查过程延长、需要额外研究、增加开发成本、改变监管立场、延迟或阻止批准，并可能要求在不同司法管辖区重复进行临床或临床前研究[161][163] - 公司纳米药物产品候选物即使获批，仍需遵守上市后关于死亡、严重伤害或严重不良事件的报告要求[160] - 美国及部分司法管辖区的医疗系统立法和监管变化可能阻止或延迟药物候选物的上市批准，限制批准后活动，或影响其盈利性销售[164] - 公司制造活动需符合FDA的现行药品生产质量管理规范（cGMP）和质量体系法规（QSR），不合规可能导致禁令、罚款、产品扣押或生产暂停[181][182] 产品市场接受度与成功因素 - 公司产品商业成功取决于医生、患者和医疗界的接受度，并受安全性、有效性、副作用、便利性、定价、报销及替代疗法等至少12个因素影响[146][150] 知识产权与政府资助 - 公司部分知识产权源于美国政府资助项目，可能受《拜杜法案》约束，政府拥有非排他性、不可撤销的全球许可权，并可能行使“介入权”要求向第三方授权[169] - 孤儿药认定在美国和欧盟分别提供7年和10年的市场独占期，但可能因后续药物被证明“临床更优”或市场短缺而失效[170] - 公司产品RNL于2020年9月获得FDA孤儿药认定和快速通道资格，用于治疗胶质母细胞瘤患者[171] 供应链与供应商依赖 - 公司依赖单一来源供应商提供原材料和活性药物成分（API），供应中断可能对生产和临床开发造成重大负面影响[172][173] - COVID-19疫情加剧了供应链风险，导致某些制造材料获取困难，并可能延迟临床试验、增加成本或导致试验终止[174] 法律诉讼与争议 - 公司目前涉及一项源于2019年资产出售协议的争议，对方于2020年10月提出索赔，公司于2020年12月进行反驳并提出反索赔[179] 管理层与人力资源 - 公司高度依赖首席执行官Marc Hedrick博士的领导，其离职或长期缺勤（如因COVID-19）将对业务运营、产品开发和商业化产生重大不利影响[183][185] - 公司执行团队规模小，未来增长依赖于吸引和留住研发、临床、监管及管理等方面的关键人才，人才竞争激烈[183] - 公司缺乏实质性的药物开发、制造和商业化经验，需大量依赖具备相关经验的专业人员[125] 战略交易与收购 - 公司可能进行战略交易（如收购、授权），这些交易可能导致非经常性费用、增加支出、整合挑战并分散管理层注意力[176][177] - 公司于2017年2月收购了Azaya Therapeutics Inc.的几乎所有资产，包括DoxoPLUS和DocePLUS，并需支付与商业化活动挂钩的未来里程碑和盈利分成款项[153] - 公司于2020年3月29日与NanoTx签订了独家许可协议，获得其胶质母细胞瘤治疗药物RNL的全球权利，并需支付与商业化活动挂钩的未来款项[154] 保险与责任 - 公司产品责任保险覆盖临床试验，每次事故限额1000万美元，年度累计限额相同[187] - 产品责任索赔若成功且超出保险覆盖，可能对公司现金流和业务产生重大不利影响[187] - 环境法规合规成本可能显著，且违规导致的损害赔偿责任可能超出保险范围[191] 数据安全与隐私 - 未能充分保护私人健康信息可能导致重大责任，并需投入大量资源确保合规[188][190] - 信息技术安全威胁和计算机犯罪对公司系统、网络和数据构成风险[242] - 安全威胁可能导致机密信息泄露、数据被操纵或破坏以及生产停工[242] - 安全事件可能对公司声誉、竞争力和运营业绩产生不利影响[242] - 公司已采取员工培训、网络监控及备份系统等措施以降低安全风险[242] 知识产权保护与诉讼风险 - 公司成功部分依赖于能否获得并维持平台技术和产品候选（如RNL）的专利保护[193] - 公司可能无法有效保护其技术秘密，尤其是在纳米医药产品领域[198] - 公司可能面临前雇主指控其员工不当使用或披露技术秘密的索赔[199] - 专利诉讼或其他知识产权程序可能导致公司产生巨额成本并分散管理层精力[200][204] - 竞争对手可能拥有更多资源来维持复杂的专利诉讼，对公司造成不利[205] - 若被判侵犯第三方知识产权，公司可能被阻止商业化产品并需支付许可费，对业务产生重大不利影响[206] 股价与市场风险 - 公司2020年股价在3.14美元（2020年9月16日）至1.05美元（2020年3月23日）之间波动[223] - 关于市场风险的定量和定性披露不适用[326] 公司治理与反收购条款 - 公司受《特拉华州普通公司法》第203条约束，持有15%或以上投票权的股东可能被限制与公司合并[230] 上市地位与退市风险 - 公司存在因未能满足纳斯达克持续上市要求而被退市的风险，这可能严重影响股票流动性和融资能力[224][229] 宏观经济与疫情风险 - 公司面临因COVID-19疫情导致的经济衰退、信贷市场恶化及融资渠道受限的风险[234][238][239] - COVID-19疫情可能对公司运营和财务业绩（包括现金流）产生重大负面影响[240] - 疫情可能导致商业活动暂停，并已造成国际股市显著波动[241] - 道琼斯工业平均指数自2020年2月底以来的波动主要归因于COVID-19疫情的影响[241] - 公司持续评估疫情对其商业化努力、研发项目及业务运营的潜在影响[241] - 公司业务可能因《国防生产法案》下的政府行动而受到进一步影响[241]

行业背景 - 6 - 28%的其他癌症会发展成中枢神经系统转移瘤，5年生存率为36%，获批治疗方案少[9] - 美国约70万患者患有原发性脑或中枢神经系统肿瘤，其中恶性21万，非恶性49万，每年新增中枢神经系统转移瘤患者7 - 17万[10] - 2020年新诊断原发性脑肿瘤中，非恶性占70%（58,860例），恶性占30%（24,970例）[11] 公司概况 - 致力于开发中枢神经系统癌症新疗法，拥有纳米级药物递送平台，有4种研究药物，3种处于临床阶段[14] 药物管线 - RNL™用于复发性胶质母细胞瘤等，处于美国1期招募阶段，由NIH/NCI资助；DoxoRNL™处于临床前阶段；DocePLUS™完成美国1期并发表结果；DoxoPLUS™完成临床生物等效性研究并发表结果[18] 核心产品RNL™ - 可直接注入肿瘤，脂质体封装显著延长铼 - 186体内半衰期（90小时），提高在肿瘤内的保留和组织分散特性[22][27] - 1/2期临床试验采用改良斐波那契剂量递增方案，计划最多招募55名受试者，未观察到治疗相关严重不良事件，有早期疗效信号，获NIH/NCI资助至2期[42][43] 安全性与疗效 - 肿瘤吸收剂量高，对大脑和全身影响小，平均全身吸收剂量≤0.15 Gy，平均器官吸收剂量≤0.70 Gy，队列4和5中平均肿瘤体积吸收剂量与平均全身吸收剂量之比≥3,000[48] - 肿瘤覆盖率>75%的受试者中位和平均生存时间分别为8.3个月和12.9个月；<60%的受试者中位生存时间为4.9个月[58] 开发计划 - 2021 - 2025年对复发性胶质母细胞瘤开展ReSPECT™试点/1期研究、扩大生产规模、开展关键试验；对脑脊膜癌和儿童脑癌与FDA开会、开展试点/1期研究[73][85] 适应症拓展 - 可用于脑脊膜癌、腹膜癌、儿童脑癌、头颈鳞状细胞癌等多种罕见癌症，美国年发病率分别为11万、7.2万、1000、5.3万[75][77] 对外授权管线 - DocePLUS™是下一代多西他赛制剂，美国潜在年销售峰值超7.6亿美元，获小细胞肺癌孤儿药指定；DoxoPLUS™是多柔比星仿制药，欧美联合市场规模约2.5亿美元，有合作意向[88][89] 2021年里程碑 - 完成RNL™复发性胶质母细胞瘤美国ReSPECT™试验的招募和数据报告，完成RNL™的CMC活动等多项任务[91] 财务与公司信息 - 截至2020年9月30日，现金760万美元，普通股4,591,415股，U系列认股权证3,045,000份，高级定期贷款本金430万美元[93]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年9月30日，现金及现金等价物为760万美元，而2019年12月31日为1760万美元 [12] - 2020年9月30日债务本金为430万美元 [12] - 2020年4月，公司与牛津大学修订债务协议，将仅支付利息的期限延长至2021年5月，并将本金偿还至500万美元 [12] - 2020年前九个月经营活动使用的现金约为520万美元，去年同期为690万美元 [12] - 2020年第三季度无营收，去年同期为480万美元，减少原因是上季度提到的BARDA合同结束 [12] - 2020年第三季度研发费用为30万美元，去年同期为90万美元；2020年前九个月研发费用为160万美元，2019年同期为360万美元，减少部分归因于2019年BARDA合同完成 [13] - 2020年第三季度销售和营销费用约为10万美元，2020年前九个月为30万美元，与去年同期基本持平 [14] - 2020年第三季度一般及行政费用为100万美元，与去年同期持平；2020年前九个月为380万美元，2019年同期为330万美元，同比略有增加是由于2020年第二季度专业费用增加，部分被工资及相关费用减少抵消 [14][15] - 2020年前九个月利息费用从2019年同期的150万美元降至90万美元，反映了2019年和2020年的本金偿还 [16] - 2020年第三季度净亏损为170万美元，去年同期净收入为50万美元，变化主要是由于2019年第二季度资产剥离导致约700万美元的终止经营亏损 [16] 各条业务线数据和关键指标变化 RNL业务 - 第五剂量递增队列已完成，目前已有15名患者接受RNL治疗，单次治疗放射剂量已超过复发性情况下典型剂量的10倍 [9] - 第六队列增加的治疗体积和剂量应能容纳约4.5厘米的肿瘤，涵盖大多数肿瘤复发情况 [9] - 截至目前未观察到与治疗相关的严重不良事件，在较低体积和剂量水平下，剂量和肿瘤覆盖充足的患者似乎有早期疗效信号 [10] DocePLUS和DoxoPLUS业务 - 公司继续进行全球合作讨论，同时主要专注于RNL及其在美国的开发 [11] 公司战略和发展方向及行业竞争 战略方向 - 组建临床咨询委员会，助力RNL药物通过临床开发过程 [7] - 推进RNL在复发性胶质母细胞瘤治疗方面的临床开发，完成临床试验入组、优化监管计划并提升制造和供应链标准 [8] - 计划在2020年第四季度更新RNL除复发性胶质母细胞瘤外的其他临床开发计划，并讨论具体下一步行动 [11][20] - 就RNL国际开发与潜在合作伙伴进行讨论，公司主要专注于美国市场开发 [11] - 持续推进RNL、DocePLUS和DoxoPLUS的合作讨论 [20] 行业竞争 - 复发性胶质母细胞瘤目前获批治疗方法少，现有疗法总体生存获益有限，RNL具有独特优势，有望改善治疗效果 [4] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在RNL项目2020年重要里程碑上进展顺利，对完成ReSPECT试验入组持谨慎乐观态度，预计在2021年下半年寻求FDA下一步指导 [8][18] - 认为RNL在复发性胶质母细胞瘤治疗方面有潜力，且在其他潜在适应症如软脑膜癌病、腹膜癌病和复发性头颈癌等方面有前景 [4][11] - 新冠疫情对试验入组影响不大，但影响了科研资助的可用性，目前科研资助可能恢复正常周期，公司计划在每个周期提交申请 [33] 其他重要信息 - 公司关于RNL临床经验的摘要将在2020年11月19 - 22日的第25届神经肿瘤学会年会上展示（因新冠疫情改为线上会议） [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 11月会议预计看到的数据是否包含总生存数据，是否与历史对照比较及对照是否匹配患者疾病状态 - 公司将提供总生存数据，但由于有近期治疗仍存活的患者，只能综合已去世和存活患者情况得出结论；不打算设置年龄或特定疾病匹配对照，当前环境下总生存时间大致在6 - 9个月 [22] 问题2: 考虑与FDA会面及开展II期或II期注册研究时，是否考虑不同试验途径 - 公司已获得孤儿药和快速通道资格，根据ReSPECT试验临床数据，突破疗法资格也有可能；会将使用合成对照或其他试验方法纳入与FDA的讨论中 [24] 问题3: RNL管线扩展的潜在适应症 - 公司首先关注有临床前数据表明可能临床成功的适应症，如软脑膜癌病、腹膜癌病和复发性头颈癌，这三种适应症在美国每年影响约10万患者；超出这些的适应症需要额外临床前研究；中枢神经系统或相关结构的其他领域也可能有机会利用现有临床数据集更快进入临床 [26][27] 问题4: 第6队列的时间安排是否与之前队列相似，是否受疫情影响 - 第6队列预计招募6名患者，入组速度在加快，公司有企业资源支持且NCI参与试验，增加试验点也有帮助；公司谨慎乐观认为能在年底完成入组，但仍需努力；最后一名患者入组后需等待6个月才能进入下一步，整体大致按时间线推进 [32] 问题5: 州癌症基金资助情况及对进入其他癌症适应症决策的影响 - 新冠疫情对试验入组影响不大，但影响了科研资助可用性；最近得知可能有招标书发布，公司可申请RNL复发性胶质母细胞瘤或其他适应症的资助；历史上有两个资助周期，公司计划在每个周期提交申请；资助计划用于新适应症或RNL后续试验 [33][34] 问题6: 制造方面是否还有额外工作，是否打算自行生产药物及GMP批次预计准备时间 - 目前公司与圣安东尼奥的放射性核苷酸制造合作伙伴一起为I期试验生产药物；正在进行验证和验证研究，将药物从I期准备阶段推进到潜在关键试验阶段，这需要进行VNB工作和扩大规模至商业规模的约10%，大部分工作将外包；获批后再决定是否完全外包或自行生产，目前供应链和物流情况尚早，无法确定 [39][40][41]