财务数据关键指标变化 - 公司2024年和2023年第一季度净亏损分别为500万美元和580万美元[74] - 截至2024年3月31日，公司累计亏损4.876亿美元[74] - 截至2024年3月31日，公司现金及现金等价物为1640万美元[75] - 2024年4月1日，公司通过出售股票筹集1400万美元[75] - 基于当前预测，公司现有现金及现金等价物不足以支持未来12个月的运营，能否持续经营存在重大疑问[75] - 2024年第一季度收入5.6万美元与2023年同期持平，运营费用526.8万美元，净亏损498.3万美元[107] - 2024年第一季度一般及行政费用增加120万美元（59%）至340万美元，研发费用减少220万美元（53%）至190万美元[108][110] - 2024年第一季度研发费用191.2万美元，2023年同期为408万美元[112] - 2024年第一季度其他收入净额为20万美元，2023年同期为40万美元[113] - 2024年和2023年第一季度净亏损分别为500万美元和580万美元[114] - 2024年和2023年第一季度经营活动净现金使用量分别为440万美元和450万美元[114] - 截至2024年3月31日，公司累计亏损4.876亿美元，营运资金870万美元，现金及现金等价物1640万美元[114] - 2024年4月1日，公司通过出售股票筹集总收益1400万美元[114] - 2024年第一季度现金及现金等价物净减少443.1万美元，2023年同期减少453.7万美元[120] - 预计2024年净现金支出高于2023年[122] - 公司现金及现金等价物预计可支持运营至2024年第四季度[124] - 公司正在探索各种资金来源以支持产品研发和运营[125] - 公司因合并在2024年第一季度产生约170万美元交易成本，向财务顾问发行股份并支付约100万美元现金[99] - 2024年4月8日公司解雇11名员工中的17名，预计产生约100万美元遣散费[102] 业务线发展计划 - 公司计划推进四个临床项目，包括开发viroxavir、Travatrelvir、继续开发narazaciclib以及开展rigosertib的临床试验[77][78][79][82] 公司收购相关 - 2024年4月1日，公司完成对Trawsfynydd Therapeutics的收购，为此发行3549538股普通股和10359.0916股C系列优先股，C系列优先股可转换为普通股[83] - 公司承担Trawsfynydd所有未行使的股票期权，可行使时可购买454000股普通股[83] - 收购完成后，Werner Cautreels、Iain Dukes和Nikolay Savchuk加入公司董事会，分别担任首席执行官、执行董事长和首席运营官[84] 公司协议相关 - 公司与部分股东签订支持协议，股东同意投票支持会议提案[85] - 公司与Trawsfynydd股东签订股东支持协议，股东同意合并协议条款、放弃异议权并释放相关索赔[86] - 特定股东、董事和高管签订180天禁售协议，限制出售或转让公司股份[87] - 普通股股东有权获得或有价值权（CVR），可按比例获得43.7%的癌症药物候选产品净收益或6.24%的净销售额[88] - 持有至少30% CVR的持有人有审计和执行权[89] - 公司向投资者发行496,935股普通股和1,578.2120股C系列优先股，融资约1400万美元[91] - 公司需在融资结束后90天内提交转售注册声明，并在30天（或60天）内使其生效[92]

公司概况 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注癌症新药研发，有两个临床阶段项目：纳拉扎西利布和利戈塞替布[10] - 公司于1998年12月在特拉华州注册成立[175] - 公司主要行政办公室位于宾夕法尼亚州纽敦市彭斯小径12号，电话号码为(267) 759 - 3680，网站地址为www.onconova.com[175] - 公司是临床阶段生物制药公司，专注癌症新药研发，有两个临床阶段项目[10] - 截至2023年12月31日，公司有17名员工（其中16名为全职员工），另有若干顾问或独立承包商[172] 纳拉扎西利布药物特性 - 纳拉扎西利布是多靶点激酶抑制剂，除CDK 4/6外，抑制ARK5的IC50为4.95 nM，结合ARK5的Kd值为19 nM[11][12] - 用NanoBret技术测定，纳拉扎西利布抑制ARK5的IC50值为30 nM，两个已发表抑制剂IC50值>10,000 nM[15][16] - 纳拉扎西利布抑制CSF1R的IC50值在0.7至10 nM之间，结合CSF1R的Kd值为0.7 nM[17] - 临床前数据显示，过表达FGFR1 - 3的乳腺癌细胞对纳拉扎西利布及其代谢物敏感，对现有CDK4/6抑制剂耐药[17] - 纳拉扎西利布对套细胞淋巴瘤细胞系有强大抗肿瘤活性，与依鲁替尼联用有协同增效作用[19] - 在体外模型中，纳拉扎西利布对多种人类肿瘤细胞系有强大抗增殖活性，GI50范围为0.02 µM至1.5 µM[20] - 纳拉扎西利布（narazaciclib）抑制ARK5的50%抑制浓度（IC50）为4.95 nM，与ARK5结合的平衡解离常数（Kd）值为19 nM[12] - 用NanoBret技术测定纳拉扎西利布抑制ARK5的IC50值为30 nM，两种已发表抑制剂IC50值>10,000 nM[16] - 纳拉扎西利布抑制CSF1R的IC50值在0.7至10 nM之间，与CSF1R结合的Kd值为0.7 nM[17] - 在某些体外模型中，纳拉扎西利布50%生长抑制浓度（GI50）范围为0.02 µM至1.5 µM[20] - narazaciclib在体外抑制包括ARK5（NUAK1）在内的几种其他激酶，IC50为4.95 nM[28] - 临床前模型显示，与帕博西尼相比，纳拉扎西利布可能有减少中性粒细胞减少症的潜在优势[26] 纳拉扎西利布临床试验进展 - 2017年12月公司与HanX签订许可和合作协议，HanX为中国新药研究申请（IND）提供资金[22] - 2019年第四季度HanX向中国FDA提交IND，2020年1月6日获批[22] - 2020年9月在中国启动纳拉扎西利布（narazaciclib）针对癌症患者的1期研究[22] - 2020年11月公司向美国FDA提交IND，12月获FDA研究许可函[24] - 2021年5月美国1期补充研究（Study 19 - 01）开始招募患者[24] - 纳拉扎西利布1期实体瘤研究第六剂量组（每日240mg）招募完成，观察到1例剂量限制性毒性（DLT），第七剂量组（每日280mg）正在进行[24] - 2023年5月公司启动纳拉扎西利布与来曲唑联合治疗复发性转移性子宫内膜癌和其他妇科恶性肿瘤的1/2a期试验，初始队列（160mg）完成DLT观察期未观察到DLT，200mg队列已观察到1例DLT并将扩大招募3名患者[42] - 2017年公司与HanX达成协议，获前期付款，若药物获批将获里程碑付款和销售提成[22] - 2020年1月6日，HanX向中国FDA提交的IND获批，9月在中国启动纳拉扎西利布1期研究[22] - 2020年12月美国FDA签发研究许可信，2021年5月美国1期研究开始入组[24] - 纳拉扎西利布1期实体瘤研究第六剂量组（240 mg/天）入组完成，出现1例剂量限制性毒性（DLT），第七剂量组（280 mg/天）正在进行[24] 利戈塞替布相关数据 - 静脉注射rigosertib的患者经13个治疗周期后完全缓解16个月[46] - 口服rigosertib的患者4个周期后所有cSCC病变临床完全缓解[46] - 评估rigosertib与pembrolizumab联用治疗CPI耐药晚期/转移性黑色素瘤的研究于2023年3月开始招募患者[48] - 评估rigosertib与nivolumab联用治疗CPI耐药K - Ras突变非小细胞肺癌的研究中，14名可评估患者有1例完全缓解、2例部分缓解和1例病情稳定[51] 行业背景及其他药物信息 - 第一代非选择性CDK抑制剂因毒性有效性受限，第二代CDK4/6抑制剂改善了激素受体阳性转移性乳腺癌患者临床结局[21] - 几种CDK4/6抑制剂已获批，作为单药或与抗雌激素疗法联用，用于激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者[21] - 另一种CDK4/6抑制剂曲拉西利已获批，用于预防化疗后的骨髓抑制[21] 公司合作协议 - 公司与HanX的合作中，中国IND于2020年1月获批，FDA于2020年12月发出研究可行信[54] - 公司与SymBio的协议中，收到750万美元预付款，特许权使用费比例为15% - 20%，2023和2022财年供应协议收入均为0[56][57] - 公司与Pint的协议中，Pint于2018年4月4日以125万美元购买54463股普通股，溢价31.9万美元[60] - 公司与Knight的协议期限为自各国上市起15年[68] - 与天普大学的许可协议需支付不可退还的预付费用、年度许可维护费，按净销售额的低个位数百分比支付特许权使用费，并支付从许可的天普大学专利和技术信息的任何转授许可方处收到的任何对价的25%[73] 专利相关 - 截至2024年3月，纳拉扎西布的美国物质组成专利2031年到期，新提交的专利申请预计在任何可能的专利期限延长之前可延长至2043年[74] - 截至2024年3月，利戈塞替布的美国物质组成专利2026年到期，美国治疗方法专利2025年到期，与抗癌剂联合使用的专利2028年到期，新配方专利2037年到期，新提交的专利申请预计在任何可能的专利期限延长之前可延长至2044年[75] - 利戈塞替布物质组成专利（US 7,598,232）获得1139天的专利期限调整，制造利戈塞替布的工艺专利（US 8,143,453）获得1155天的专利期限调整，利戈塞替布配方专利（US 8,063,109）获得751天的专利期限调整[79] 疾病数据 - 2022年美国预计约65950例新的子宫内膜癌和子宫肉瘤病例，约12550例死亡，发病率和死亡率呈上升趋势[40] - 低级别子宫内膜样子宫内膜癌（LGEECs）1级癌症组织形成腺体比例≥95%，2级为50% - 94%[40] - 子宫内膜癌总体五年无病生存率为81.7%，五年生存率为83.1%[40] - RDEB - SCC患者45岁和55岁累计死亡风险分别为70%和78.7%[44] 财务数据 - 公司2023年和2022年研发费用均为1140万美元[53] 监管法规相关 - 新药在美国上市前需完成临床前或非临床实验室测试、提交IND、经IRB批准、进行临床试验、提交NDA、完成FDA咨询委员会审查、通过FDA对生产设施和临床试验地点的检查以及获得FDA对NDA的审查和批准[92] - 提交IND后需等待30天，若FDA在此期间未置评或提问，IND中提议的临床试验即可开始[94] - 公司产品候选物的制造活动需遵守FDA现行药品生产质量管理规范（cGMP），与第三方合同制造商（CMO）合作并签订质量协议，还设有内部质量管理组织[84] - 公司目前没有药品销售、营销和分销组织，可能依靠与战略合作伙伴的许可和联合推广协议实现产品商业化，若在美国建立商业基础设施需投入大量资金和管理资源[88] - 新药研发临床试验分为三个阶段，一期参与者通常20到80人[95] - 二期参与者通常不超过几百人[96] - 三期参与者通常几百到几千人，FDA多数情况下要求两个充分且控制良好的三期临床试验证明药物疗效[97] - 公司提交新药申请（NDA）时多数情况下需缴纳大量用户费，FDA收到NDA后60天内决定是否受理[107] - 对于新分子实体（NMEs），FDA目标是受理申请后10个月内完成审查，可延长3个月[107] - FDA审查NDA后会发出批准信或完整回复信，若发完整回复信，申请人可选择重新提交、撤回申请或要求听证[110] - FDA重新审查重新提交的NDA需2或6个月[110] - 获批后公司可能需实施风险评估和缓解策略（REMS），产品批准后可能需大量上市后测试、临床试验和监测[111] - 获批产品条件变更可能需提交新NDA或NDA补充申请并获FDA批准[112] - 公司需遵守一系列上市后要求，包括报告不良反应、生产问题，跟踪追溯药品等[116] - 新药化学实体（NCE）获NDA批准后有五年营销排他期，期间FDA不受理相同活性成分的ANDA或505(b)(2)申请，欧盟类似制度下为10年[126] - 对药物进行特定变更（如增加新适应症），若申请人开展了关键临床试验，可获三年排他期，欧盟类似制度下为10年[126] - ANDA或505(b)(2)申请人提交Paragraph IV认证后，NDA和专利持有人可在45天内发起专利侵权诉讼，诉讼会阻止FDA批准申请，最长30个月[123] - 相关药物专利所有者在NDA批准后可申请最长五年的专利延期，总专利期限自批准日起不超14年，欧盟规则类似但计算不同[128] - 美国《外国腐败行为法》（FCPA）禁止美国个人或企业向外国官员行贿，上市企业需遵守会计规定[129] - 欧盟自2022年1月31日起可通过欧盟临床试验门户网站进行跨境试验单一申请，英国脱欧后需单独申请[130] - 美国FDA允许在特定情况下向重症患者提供未获批药物，欧盟也有早期获取计划，且两地均禁止推广未获批药品[132][133] - 美国FDA可授予治疗罕见病（患者少于200,000人）的药物孤儿药认定，获首个批准的产品有七年市场排他期[135][137] - 欧盟EMA的COMP授予孤儿药认定，获批产品有10年市场排他期，满足特定条件可减至6年，欧盟委员会拟将标准排他期减至9年[135][139] - 违反适用监管要求可能面临FDA或IRB的制裁，包括暂停临床试验、拒绝批准申请、召回产品等[134] - 美国FDA优先审评指定产品，FDA行动目标日期为自提交申请6个月或自申办方提交12个月，标准审评周期为10个月或12个月[142] - 2012年FDASIA法案下，申办方可申请产品候选药物为“突破性疗法”，获此指定可享快速通道指定等多项优势[143] - 欧盟集中程序下，营销授权申请评估最长210天，平均约15个月获批，特殊情况下加速评估150天给出意见[147] - 美国BPCA法案规定，满足条件的NDA持有人可获6个月排他期延长[151] - 欧盟含儿科调查计划研究结果的药品可延长补充保护证书6个月，孤儿药可额外获得2年市场排他期[152] - 美国新的反回扣法规两个新安全港及折扣安全港修订的实施推迟至2032年1月1日[159] - 美国联邦民事虚假索赔法案禁止向联邦政府提交虚假索赔，可由政府或私人提起“qui tam”诉讼[160] - 产品获批后受州和联邦层面法律法规约束，涉及报销、融资、与医疗专业人员关系等[153] - 政府控制处方药成本的措施可能减少公司药品报销金额，带来定价压力[154] - 欧盟各国通过定价和报销规则影响药品价格，新产品进入面临高壁垒[155] - 自2004年起，针对生物制药公司的《虚假索赔法》诉讼在数量和范围上显著增加，部分销售行为和推广标签外用途的民事和刑事和解金额高达30亿美元[161] - 2023年，加利福尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州、犹他州和弗吉尼亚州的新州隐私法生效[165]

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 (Mark One) FORM 10-Q ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2023 Or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Commission file number: 001-36020 Onconova Therapeutics, Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) (I.R.S. Employer Identification No.) 18940 Registran ...

财务数据关键指标变化 - 公司2023年和2022年上半年净亏损分别为1000万美元和810万美元，截至2023年6月30日累计亏损4.737亿美元[62] - 截至2023年6月30日，公司现金及现金等价物为2970万美元，预计资金可维持到2024年第二季度[63] - 2021年8月20日至2023年6月30日，公司按市价出售普通股109,523股，加权平均价格为每股5.32美元，净收益约50万美元[64] - 2023年3 - 6月，公司营收均为5.7万美元，与2022年同期持平，源于与SymBio合作的递延收入确认[111][112][117] - 2023年第二季度，公司一般及行政费用为221.1万美元，较2022年同期增加10万美元，增幅3%，主要因专业和咨询费增加20万美元，部分被公司保险成本降低20万美元抵消[111][113] - 2023年第二季度，公司研发费用为245.6万美元，较2022年同期增加41.8万美元，增幅21%，主要因与narazaciclib相关的临床开发和咨询费用增加60万美元及制造成本增加10万美元，部分被人员成本降低30万美元抵消[111][114] - 2023年第二季度，公司其他收入净额为36万美元，较2022年同期增加26.4万美元，主要因利息收入增加30万美元，部分被外汇兑换损失增加2.3万美元抵消[111][116] - 2023年上半年，公司营收为11.3万美元，与2022年同期持平，源于与SymBio合作的递延收入确认[117] - 2023年上半年，公司一般及行政费用为432.4万美元，与2022年同期的432.5万美元基本持平，专业和咨询费增加20万美元被人员相关和保险成本降低抵消[117][118] - 2023年上半年，公司研发费用为653.6万美元，较2022年同期增加249.6万美元，其他收入净额为72.2万美元，较2022年同期增加61.6万美元[117] - 2023年上半年研发费用为650万美元，较2022年上半年的400万美元增加250万美元，增幅62%[119] - 2023年和2022年上半年其他收入净额分别为70万美元和10万美元，变化原因是2023年利息收入增加70万美元，部分被4.3万美元的外汇兑换损失抵消[124] - 2023年和2022年上半年净亏损分别为1000万美元和810万美元，经营活动使用的净现金分别为900万美元和850万美元[125] - 截至2023年6月30日，公司累计亏损4.737亿美元，营运资金2180万美元，现金及现金等价物2970万美元[125] - 2023年上半年经营活动使用的净现金900万美元，主要包括1000万美元净亏损（含60万美元非现金股票薪酬费用），经营资产和负债变化使现金净增加40万美元[128] - 2022年上半年经营活动使用的净现金850万美元，主要包括820万美元净亏损（含50万美元非现金股票薪酬费用），经营资产和负债变化使现金净减少90万美元[131] - 公司预计2023年净现金支出高于2022年，原因是纳拉扎西利布临床试验和临床及监管部门人员增加[132] 纳拉扎西利布药物特性 - 纳拉扎西利布（Narazaciclib）对CDK4/细胞周期蛋白D1的半数抑制浓度（IC50）为2 nM，对CDK6/细胞周期蛋白D1的IC50为0.6 nM [68] - 纳拉扎西利布对ARK5的IC50为4.95 nM，平衡解离常数（Kd）为19 nM [70] - 纳拉扎西利布对CSF1R的IC50在0.7至10 nM之间，Kd为0.7 nM [71] - 纳拉扎西利布在体外模型中对多种人类肿瘤细胞系的50%生长抑制浓度（GI50）为0.02 µM至1.5 µM [74] - 体外研究显示，narazaciclib对ARK5的IC50为4.95 nM，而palbociclib无此抑制作用[84] 公司临床项目情况 - 公司有两个临床阶段项目，分别是纳拉扎西利布和利戈塞替布（Rigosertib）[61] - 2017年12月公司与HanX达成合作协议，获预付款，若药物获批将获里程碑付款和销售提成[77] - 2019年第四季度HanX向中国FDA提交IND申请，2020年1月6日获批，9月在中国启动癌症患者1期研究[77] - 2020年11月公司向美国FDA提交IND申请，12月获批，2021年5月开始美国1期研究[79] - 中国1期研究中前四个剂量队列已完成，第五个200mg/天队列正在进行[78] - 美国1期实体瘤研究中第五个剂量队列（200mg/天）入组完成，有1例剂量限制性毒性，第六个剂量队列（240mg/天）正在进行，有1例剂量限制性毒性[79] - 2023年第一季度公司启动多中心1/2a期试验，评估多激酶抑制剂narazaciclib与来曲唑联用治疗复发性转移性低级别子宫内膜样子宫内膜癌的效果，2期扩展队列计划招募约30名患者，首位患者于2023年5月给药[100] - 一项探索口服rigosertib与PD - 1抑制剂联用治疗KRAS突变非小细胞肺癌的1/2a期研究正在进行，截至2022年9月，14名可评估患者中1例完全缓解、2例部分缓解、1例病情稳定[101] 子宫内膜癌相关数据 - 2022年预计美国新增约65950例子宫内膜癌和子宫肉瘤病例，约12550人死亡，发病率和死亡率呈上升趋势[96] - 低级别（1级或2级）子宫内膜样子宫内膜癌（LGEECs）中，1级癌症组织形成腺体比例≥95%，2级为50% - 94%[96] - 子宫内膜癌五年无病生存率和五年生存率分别为81.7%和83.1%[96] - NSGO - PALEO / ENGOT - EN3试验中，来曲唑联合palbociclib组中位PFS为8.3个月，安慰剂组为3.0个月，HR 0.56，95% CI 0.32 - 0.98，p = 0.04；24周疾病控制率分别为63.6%和37.8%[97] RDEB患者相关数据 - RDEB患者患鳞状细胞癌的累积死亡风险在45岁和55岁时分别为70%和78.7%[103] 公司管理与法律情况 - 公司管理层评估截至2023年6月30日的披露控制和程序有效[136] - 公司管理层评估在2023年第二季度，公司财务报告内部控制没有发生重大影响的变化[137] - 公司没有参与任何未决重大法律诉讼，也不知道政府当局是否有此类诉讼计划[139] 公司资金来源情况 - 公司正在探索多种资金来源，若通过战略合作等方式筹集资金，可能需放弃技术或产品候选物的宝贵权利[65]

公司业务概述 - 公司为临床阶段生物制药公司，专注癌症新药研发，有narazaciclib和rigosertib两个临床阶段项目[66] 财务数据关键指标变化 - 2023年和2022年第一季度净亏损分别为580万美元和410万美元[67] - 截至2023年3月31日，累计亏损4.695亿美元[67] - 截至2023年3月31日，公司现金及现金等价物为3420万美元，预计资金可支撑到2024年第一季度[68] - 2021年8月20日，公司签订至多2500万美元普通股销售协议，截至2023年3月31日，出售109523股，加权平均股价5.32美元，净收益约50万美元[69] - 2023年和2022年第一季度收入均为5.6万美元[115] - 2023年第一季度一般及行政费用为211.3万美元，较2022年同期减少7.3万美元，降幅3%[115][117] - 2023年第一季度研发费用为408万美元，较2022年同期增加207.8万美元，增幅104%[115][119] - 2023年第一季度其他收入净额为36.2万美元，2022年同期为1万美元[115][121] - 2023年和2022年第一季度分别净亏损577.5万美元和412.2万美元[115][122] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损4.695亿美元，营运资金2580万美元，现金及现金等价物3420万美元，预计资金可支持到2024年第一季度[123] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为430万美元，主要包括410万美元净亏损及30万美元非现金股票薪酬费用[127] - 2022年第一季度经营资产和负债变化导致现金净减少50万美元[127] - 2023年第一季度经营活动净现金使用量为454.3万美元，2022年同期为429.6万美元[127] - 2023年第一季度外币换算影响为6000美元，2022年同期为 - 7000美元[127] - 2023年第一季度现金及现金等价物净减少453.7万美元，2022年同期为430.3万美元[127] - 经营资产和负债的重大变化包括预付费用和其他流动资产增加30万美元[128] - 经营资产和负债的重大变化包括应付账款增加40万美元[128] - 经营资产和负债的重大变化包括应计负债减少50万美元[128] - 经营资产和负债的重大变化包括递延收入减少10万美元[129] - 公司预计2023年净现金支出高于2022年，现金及现金等价物仅能支撑到2024年第一季度[130] narazaciclib项目数据关键指标变化 - narazaciclib对CDK4/cyclin D1的IC50值为2，对CDK6/cyclin D1的IC50值为0.6[73] - narazaciclib对ARK5的IC50值为4.95 nM，平衡解离常数Kd值为19 nM[75] - narazaciclib对CSF1R的IC50值在0.7至10 nM之间，Kd值为0.7 nM[76] - narazaciclib在体外模型中对多种人类肿瘤细胞系有抑制活性，50%生长抑制浓度GI50范围为0.02 µM至1.5 µM[79] - narazaciclib对套细胞淋巴瘤细胞系有抗肿瘤活性，与依鲁替尼联用有协同增效作用[78] - 2017年12月公司与HanX签订许可和合作协议，开发在中国的纳拉西利布，HanX提供中国新药研究申请（IND）所需资金[82] - 2019年第四季度HanX向中国FDA提交IND，2020年1月6日获批，公司用相关研究向美国FDA提交IND[82] - 2020年9月在中国启动纳拉西利布治疗癌症患者的1期研究，中国已完成前五个剂量组，第五组为每日200毫克[83] - 2020年11月向美国FDA提交IND，12月获FDA研究许可函，2021年5月开始美国1期研究[84] - 美国1期实体瘤研究中纳拉西利布第五剂量组（每日200毫克）入组完成，观察到1例剂量限制性毒性，第六剂量组（每日240毫克）正在进行[84] - 体外研究显示纳拉西利布对ARK5的IC50为4.95 nM，帕博西尼则不能抑制ARK5[90] - 2023年第一季度启动多中心1/2a期试验，评估多激酶抑制剂narazaciclib与来曲唑联用治疗复发性转移性低级别子宫内膜样子宫内膜癌，2期扩展队列计划招募约30名患者[106] 疾病相关数据 - 2022年美国预计新增约65950例子宫内膜癌和子宫肉瘤，约12550人死亡，发病率和死亡率呈上升趋势[102] - 低级别子宫内膜样子宫内膜癌（LGEECs）中1级癌症组织形成腺体比例≥95%，2级为50% - 94%[102] - 子宫内膜癌总体五年无病生存率和五年生存率分别为81.7%和83.1%[102] - NSGO - PALEO / ENGOT - EN3试验中，来曲唑联合帕博西尼组中位无进展生存期（PFS）为8.3个月，安慰剂组为3.0个月，疾病控制率分别为63.6%和37.8%[103] rigosertib项目数据关键指标变化 - 支持的口服rigosertib与PD - 1抑制剂联用治疗KRAS突变癌症的1/2a期研究正在招募患者，2022年9月数据显示14名可评估患者中1例完全缓解、2例部分缓解、1例疾病稳定[107] - 范德堡大学评估口服rigosertib与派姆单抗联用治疗CPI耐药的晚期/转移性黑色素瘤的研究于2023年3月开始招募患者[108] - RDEB患者45岁和55岁时累积死亡风险分别为70%和78.7%，rigosertib单药治疗RDEB - SCC的2期开放标签研究正在招募患者[109]

公司基本信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，有两个临床阶段项目，分别是narazaciclib和rigosertib[9] - 公司于1998年12月在特拉华州注册成立，主要行政办公室位于宾夕法尼亚州纽敦市彭斯小径12号[176] - 截至2022年12月31日，公司有17名员工，其中16名为全职员工，另有多名顾问或独立承包商[173] 公司合作与授权情况 - 公司根据1999年1月1日与天普大学的许可协议（2013年3月21日修订），获得包括narazaciclib在内的化合物许可[10] - 公司目前正在评估潜在化合物的授权引进机会[9] - 2017年12月公司与HanX达成合作协议，获前期付款，若药物获批将获里程碑付款和销售提成[18] - 与HanX就narazaciclib在大中华区开发等达成协议，2020年1月获中国IND批准，12月收到FDA研究许可信[49] - 与SymBio就rigosertib在日本和韩国开发等达成协议，获750万美元预付款，可获里程碑付款和15%-20%特许权使用费[50][51] - 与Pint就rigosertib在拉丁美洲开发等达成协议，Pint于2018年4月4日以125万美元购买54463股普通股，溢价319000美元[54][56] - 与Knight就rigosertib在加拿大（及以色列）开发、制造和商业化达成协议，可获里程碑付款和两位数特许权使用费[58][61] - 1999年1月公司与Temple University签订许可协议，支付不可退还预付款，需支付年度许可维护费和低个位数净销售特许权使用费，并支付25%分许可收入[66][67] - 2019年12月公司与Specialised Therapeutics Asia Pte. Ltd.签订15年分销、许可和供应协议，可获临床、监管和销售里程碑付款及两位数分层特许权使用费[63][65] 公司财务数据 - 2022年和2021年研发费用分别为1140万美元和730万美元，预计运营费用中很大一部分仍将与研发相关[48] - 2022和2021财年与SymBio供应协议收入均为0，预付款将在2037年12月前按比例确认[53] 公司股票情况 - 公司普通股、股权、股份和每股金额已追溯调整，以反映2021年5月20日生效的1比15反向股票拆分[2] 公司前瞻性陈述相关 - 公司年报包含前瞻性陈述，这些陈述涉及风险和不确定性[3][4] - 影响公司前瞻性陈述结果的因素包括资金需求、临床试验成败、监管审批等[5][6] narazaciclib项目临床进展 - 2020年1月6日HanX向中国FDA提交的IND获批，9月在中国启动癌症患者1期研究[18] - 中国1期剂量递增研究已完成前五个剂量组，第五组为每日200毫克[19] - 2020年11月向美国FDA提交IND，12月获批，2021年5月开始美国1期研究[20] - 美国1期实体瘤研究第五剂量组（每日口服200毫克）入组完成，观察到一例剂量限制性毒性[20] - 公司将于2023年第一季度启动多中心1/2a期试验，评估纳拉扎西布与来曲唑联合治疗复发性转移性低级别子宫内膜样子宫内膜癌，2期计划入组约30名患者[37] narazaciclib项目药物特性 - narazaciclib抑制ARK5的50%抑制浓度（IC50）为4.95 nM，平衡解离常数（Kd）值为19 nM[11] - narazaciclib抑制ARK5的IC50值在细胞检测中为30 nM，而两种已发表抑制剂IC50值>10,000 nM[14] - narazaciclib抑制CSF1R的IC50值在0.7至10 nM之间，Kd值为0.7 nM[15] - narazaciclib在体外模型中对多种肿瘤细胞系的50%生长抑制浓度（GI50）范围为0.02 µM至1.5 µM[16] - 纳拉扎西布对ARK5的IC50为4.95 nM，可抑制其活性[24] rigosertib项目临床进展 - 一项rigosertib单药治疗RDEB - SCC的2期研究正在招募患者，两名患者数据显示有积极效果[43][44] - 一项rigosertib与PD - 1抑制剂联合治疗KRAS突变NSCLC的1/2a期研究正在进行，14名可评估患者中有1例完全缓解、2例部分缓解和1例病情稳定[38] - 范德堡大学一项评估rigosertib与pembrolizumab联合治疗CPI耐药晚期/转移性黑色素瘤的研究将于2023年3月开始招募患者[40] 疾病相关数据 - 2022年美国预计新增约65950例子宫内膜癌和子宫肉瘤病例，约12550人死亡[35] - 低级别子宫内膜样子宫内膜癌（LGEEC）5年无病生存率和5年生存率分别为81.7%和83.1%[35] - NSGO - PALEO / ENGOT - EN3试验中，来曲唑和帕博西尼组中位PFS为8.3个月，安慰剂组为3.0个月，HR 0.56，95% CI 0.32至0.98，p = 0.04，24周疾病控制率为63.6%，安慰剂组为37.8%[36] - RDEB患者到45岁和55岁时累积死亡风险分别为70%和78.7%[42] 公司专利情况 - 截至2023年3月，公司拥有或独家许可的narazaciclib美国物质组成专利2031年到期，新申请专利预计2043年到期[69] - 截至2023年3月，公司拥有或独家许可的rigosertib美国物质组成专利2026年到期，治疗方法专利2025年到期，联合用药专利2028年到期，新剂型专利2037年到期，新申请专利预计2044年到期[70] - 《哈奇 - 瓦克斯曼法案》允许专利期限最多延长5年，总期限不超过产品批准日期起14年[73] - 公司因美国专利商标局问题获得rigosertib物质组成专利1139天、制备工艺专利1155天、剂型专利751天的期限调整[74] 行业竞争情况 - 制药行业竞争激烈，公司面临来自大小药企的竞争，许多竞争对手资源更丰富[77][78] 公司生产与商业化情况 - 公司产品候选药物为合成小分子，通过第三方合同制造商生产，需符合FDA cGMP要求[80] - 公司目前无药品销售、营销和分销组织，可能依靠许可和联合推广协议实现产品商业化[83] 药品审批流程相关 - 美国新药上市需完成临床前测试、提交IND、经IRB批准、进行临床试验、提交NDA、经FDA咨询委员会审查和检查等步骤[87][88] - IND提交后需等待30天才能开始人体临床试验，若FDA在此期间无评论或质疑，可开始试验[90] - 一期临床试验参与者通常为20 - 80人，旨在评估药物安全性等[90] - 二期临床试验参与者一般不超过几百人，用于评估药物有效性等[91] - 三期临床试验参与者通常为几百到几千人，FDA多数情况下要求两项充分且控制良好的三期试验证明药物疗效[93] - NDA提交后，FDA有60天时间决定是否受理，受理后开始深入审查[102] - 对于新分子实体，FDA目标是在受理申请后10个月内完成审查，可延长3个月[102] - FDA审查后会发出批准信或完整回复信，若发完整回复信，申请人可重新提交、撤回申请或要求听证[104] - FDA重新审查重新提交的NDA需2或6个月，取决于信息类型[104] - 产品批准后可能需风险评估和缓解策略，还可能需大量批准后测试、临床试验和监测[105][107] 药品市场独占期相关 - 新药化学实体获NDA批准后有5年营销独占期，期间FDA不接受相同活性成分的ANDA或505(b)(2)申请；特定药物变更有3年独占期；欧盟类似制度下为10年[123] - ANDA或505(b)(2)申请人提交IV段认证后，若NDA和专利持有人在45天内提起专利侵权诉讼，FDA将暂停批准申请，直至30个月、专利到期、诉讼和解、侵权案判决有利或法院确定的其他期限[120] - 相关药物专利所有者在NDA批准后可申请最长5年的专利延期，总专利期限自批准日起不超过14年，欧盟有类似规则[124] - 美国罕见病药物获孤儿药认定，若首个获批用于指定适应症，有7年市场独占期；欧盟获批后有10年市场独占期，满足特定条件可减至6年[136][138] 法规政策相关 - 2020年3月美国国会通过CARES法案，涉及FDA药品短缺和生产数量报告要求等内容[116] - 2021年1月国会通过2020年橙皮书透明度法案，将FDA现有做法编入FDCA[117] - 美国罕见病定义为影响少于20万患者，欧盟为影响不超过万分之五的人群[135] - 2017年减税与就业法案减少了孤儿药产品的可用税收抵免[136] - 自2022年1月31日起，欧盟临床试验法规生效，可通过欧盟临床试验门户进行跨境试验单一申请[128] - 美国允许为严重或危及生命疾病患者提供未获批研究药物，欧盟也有早期获取计划相关法规[131][132] - 美国FDA优先审评指定产品，FDA行动目标日期为自提交申请6个月或自申办方提交8个月，未满足标准审评期为10个月或12个月[143] - 2012年FDASIA法案下，申办方可申请产品候选药物为“突破性疗法”，获此指定可享快速通道指定等多项优势[144] - 欧盟集中程序下，营销授权申请评估最长210天，平均约15个月获批，特殊情况加速评估150天给出意见[149] - 《最佳儿童药品法案》规定，满足条件的NDA持有人可获6个月排他性延期[152] - 欧盟含儿科调查计划研究结果获批的药品，补充保护证书可延长6个月，孤儿药有额外2年市场排他期[155] - 美国新反回扣法规两个新安全港和折扣安全港修订实施日期推迟至2032年1月1日[159] - 联邦民事虚假索赔法案授权对每项虚假索赔处以三倍损害赔偿和民事罚款，制药产品常导致数百万美元罚款[160] - 自2004年起，针对生物制药公司的《民事虚假索赔法》诉讼在数量和范围上显著增加，部分销售和推广未批准用途的案件民事和刑事和解金额高达30亿美元[162] - 2023年，加利福尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州、犹他州和弗吉尼亚州将实施新的州隐私法[166] - 《民事虚假索赔法》规定对每项虚假索赔处以三倍损害赔偿和民事罚款，累计可达数千万甚至数亿美元[161] - 《退伍军人医疗保健法》要求制药公司向四个联邦机构提供“覆盖药物”，价格不超过法定最高限价[168] - 《平价医疗法案》为适用的受保药物制造商设定了新的联邦报告要求，涵盖向特定受保对象支付款项等信息[165] - 《健康保险流通与责任法案》经修订后对受保护健康信息的隐私、安全等方面提出要求，并授权对违规者处以民事和刑事处罚[166] - 公司活动可能受到联邦、州和地方各级多个部门的监管，违反相关法律法规可能面临多种处罚[170] narazaciclib项目其他特性及作用机制 - 在临床前Rb阳性乳腺癌异种移植模型中，narazaciclib活性与palbociclib相似，且可能减少中性粒细胞减少症[22] - 纳拉扎昔布能以浓度依赖方式抑制U87细胞迁移百分比，高浓度抑制细胞分裂但未导致细胞死亡[25] - 纳拉扎昔布可抑制三阴性癌细胞迁移72小时，帕博西尼则不能[25] - 多种癌症发病和进展与依赖ARK5活性和钙依赖代谢的C - Myc有关[26] - 抑制ARK5对MYC过表达肿瘤致命，纳拉扎昔布抑制ARK5有望克服CDK4/6抑制剂耐药性[26] - 临床前研究表明HR阳性乳腺癌等多种恶性肿瘤可能对纳拉扎昔布有临床反应[26] - 纳拉扎昔布在四种小鼠异种移植模型中显示有靶向活性且对动物无毒[26] CSF1R相关机制 - CSF1R有2个高亲和力结合配体CSF - 1和IL - 34，CSF - 1对髓系祖细胞分化增殖重要[27] - 高水平CSF - 1对招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）至关重要，TAMs参与肿瘤多种进程[27] - CSF - 1或CSF1R过表达与肿瘤侵袭性和不良预后相关[28] - 抑制CSF1R信号通路可减少肿瘤微环境中M2巨噬细胞/TAMs数量，改善抗肿瘤免疫治疗[28]

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2022 Or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Commission file number: 001-36020 Onconova Therapeutics, Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 22-3627252 (State or other jurisdiction of ...

Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2022 Or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Commission file number: 001-36020 Onconova Therapeutics, Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 22-3627252 (State or other jurisdiction of (I.R. ...

(Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2022 Or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Commission file number: 001-36020 Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q Onconova Therapeutics, Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 22-3627252 (State or other jurisdiction of (I.R ...

Table of Contents For the transition period from to Commission file number 001-36020 UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 10-K (Mark one) ⌧ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2021 Or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Onconova Therapeutics, Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware (State or other j ...