财务亏损情况 - 公司自成立以来持续亏损，2020 - 2022年净亏损分别为2.88亿美元、7.89亿美元和12.54亿美元，截至2022年12月31日累计亏损48.27亿美元[165] - 公司预计未来将继续产生重大亏损，且亏损可能会随着研发和寻求监管批准而增加[165] 盈利依赖与资金需求 - 公司目前没有产品销售收入，盈利取决于产品候选药物的成功开发、获批和商业化[167] - 公司需要筹集额外资金，但资金可能无法以可接受的条件获得，否则可能需延迟、限制或终止项目[169] 资金状况与风险 - 公司现有现金及等价物和有价证券预计至少能满足未来12个月的运营和资本支出需求[171] - 公司运营计划可能改变，可能需提前寻求资金，且未来融资可能面临挑战[172] - 筹集额外资金可能导致现有股东股权稀释、限制运营或放弃技术或产品候选药物的权利[174] - 截至2022年12月31日，约6%的现金及等价物和有价证券以加元计价，面临汇率波动风险[178] 市场竞争与产品开发能力 - 公司和合作伙伴在产品候选药物市场面临激烈竞争，竞争对手可能先于公司开发和商业化产品[179] - 公司尚无上市产品，未完成2期以上临床试验，独立开发和商业化产品的能力有待证明[184] 产品候选情况 - 公司内部发现工作产生多个开发候选产品，如XEN901已授权给Neurocrine Biosciences，现称为NBI - 921352[186] 产品收入与财务影响 - 公司若无法识别适合临床开发和商业化的候选产品，未来可能无法获得产品收入，损害财务状况并影响普通股市场价格[187] 人员相关风险 - 公司行业近年来管理人员流动率高，替换高管或关键员工可能困难且耗时[188] - 公司员工等人员的不当行为可能导致重大责任和声誉损害，面临多种法律风险[191][192][193] 业务增长与管理风险 - 公司业务增长需构建多种基础设施，可能面临管理困难，影响业务和财务表现[194][195] 法律合规风险 - 欧盟GDPR规定，政府监管机构可对数据处理实施临时或最终禁令，并处以最高2000万欧元或年度全球收入4%的罚款（以较高者为准）[198] - 全球隐私、数据保护和信息安全相关法律不断演变，公司可能需承担大量合规成本，违规将损害业务[196][197][198][199] - 公司的业务安排需遵守适用的医疗保健、隐私和数据保护法律法规，确保合规可能涉及大量成本，若违规可能面临重大民事、刑事和行政处罚[220] 信息安全风险 - 公司依赖信息技术系统，网络攻击等信息安全事件可能导致业务中断、成本增加和法律责任[200][201] 国际运营风险 - 公司国际业务需应对各国法律和法规，面临国际运营风险，管理不善将损害业务[202][203] 公共卫生危机影响 - 新冠疫情等公共卫生危机可能扰乱公司供应链、影响临床试验和员工运营，损害业务和财务状况[204][205] 税收相关风险 - 若公司被认定为被动外国投资公司，美国普通股股东可能面临不利税收后果，当任一纳税年度75%以上的总收入为被动收入，或至少50%的平均资产用于产生被动收入时，公司会被认定为被动外国投资公司[207][208] - 美国普通股股东可通过及时进行合格选举基金选举或市值计价选举来避免或减轻被动外国投资公司带来的不利税收后果，但市值计价选举有一定条件限制[209][210] - 公司可能在组织或运营所在司法管辖区面临所得税，税务审查结果可能对经营业绩和财务状况产生重大不利影响[213] 税收抵免与亏损结转 - 截至2022年12月31日，公司拥有加拿大联邦净运营亏损结转总计3.38亿美元，将于2026年开始到期；加拿大联邦投资税收抵免结转2730万美元和省级投资税收抵免结转840万美元，将于2023年开始到期[212] 战略交易风险 - 公司积极评估各类战略交易，包括收购其他业务、产品或技术等，但这些交易可能会扰乱业务、导致股东股权稀释并损害公司业务[214] - 外国收购除一般风险外，还涉及跨文化和语言的运营整合、货币风险以及特定国家的经济、政治和监管风险[215] - 公司的战略交易可能导致与合作者或供应商关系中断、产生意外负债、整合困难、关键员工流失等问题[218] 核心产品依赖风险 - 公司业务很大程度依赖XEN1101的成功开发，若无法获批和商业化，业务可能受重大损害[224] 药物开发行业现状 - 制药行业大量在研药物中，只有小部分能向FDA提交新药申请（NDA），获批商业化的更少[226] 药物发现方法风险 - 公司药物发现方法未经证实，可能无法开发出有商业价值的产品[227] 临床试验结果不确定性 - 临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验结果，产品候选药物即使在3期临床试验达到主要终点也可能不获批[230][231] - 公司公布的临床试验中期、初始、“顶线”和初步数据可能会随更多患者数据的获得而改变，且可能与最终数据有重大差异[233] 临床试验开发风险 - 公司和合作方的临床产品候选药物需大量临床开发、测试和监管批准才能商业化，临床试验可能无法充分证明其安全性和有效性[235][236] - 2021年10月公司公布XEN1101在成人局灶性癫痫X - TOLE临床试验的顶线数据为阳性，但不能确保正在进行的XEN1101 3期项目能证明足够的疗效和安全性并获批[237] - 若产品候选药物在临床试验中未证明安全有效，将无法获批或商业化，还可能影响其他适应症的开发工作[238] - 公司或合作方可能难以招募到足够患者进行临床试验，尤其是针对超罕见病、罕见病或小众适应症，这可能导致试验延迟或取消[239][242] - 公司的成功依赖临床试验站点人员的表现，生物制药服务行业人员流动增加和劳动力短缺可能对临床试验产生负面影响[243] - 公司曾因新冠疫情导致X - TOLE试验新患者入组率显著降低，EPIK试验临床地点启动和患者入组受影响[245] - 公司产品候选药物临床开发可能因多种因素导致延迟或失败，如监管批准延迟、患者招募困难、副作用问题等，这会损害产品商业前景、增加成本并延缓开发和批准进程[245][246][250] - 公司产品候选药物可能因产生不良副作用而导致临床试验中断、延迟或停止，以及监管批准受限或被拒绝[252][253][254] - 公司产品候选药物制造方法或配方的改变可能导致额外成本或延迟，影响临床试验结果和产品批准及销售[256] 监管批准风险 - FDA、EMA等监管机构的批准过程漫长、耗时且不可预测，公司可能无法及时或根本无法获得产品候选药物的监管批准，这将严重损害公司业务[257] - 公司产品候选药物可能因监管机构不同意临床试验设计或实施等原因无法获得监管批准[258] - 即使公司产品获得批准，监管机构可能要求进行昂贵的批准后承诺，或批准的产品标签不包含成功商业化所需的标签声明[259] - 欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，若公司开展临床试验的欧盟成员国采用CTIS缓慢或实施其他国家层面监管变更，临床试验可能延迟且成本增加[260] - 若产品候选药物无法证明安全有效、临床试验结果未达监管要求等多种情况，可能无法获得监管批准[262] - 即使产品候选药物在一个司法管辖区获批，也可能无法在其他司法管辖区获批，且获批产品的监管批准可能被撤回[263] 监管独占权与指定 - 若产品候选药物获批，孤儿药指定在美国和欧盟分别提供7年和10年市场独占期，欧盟有效且完整的儿科调查计划（PIP）可使独占期延长2年[264] - 美国FDA规定罕见儿科疾病（RPD）指影响美国主要18岁以下少于20万个体的疾病，国会将FDA指定RPD的授权延长至2024年9月30日，授予RPD优先审评券的时间延长至2026年9月30日[268] - 公司产品候选药物XEN496获FDA针对KCNQ2 - DEE治疗的快速通道指定，但不一定带来更快开发、监管审查或批准流程[269] 保险与商业化风险 - 公司目前有产品责任保险，但可能无法以合理成本维持足够保险额度，获批产品商业化时可能无法以商业合理条款获得足够保险[272] - 公司无销售、营销或分销基础设施和经验，建立自身商业基础设施成本高且耗时，与商业伙伴合作也不一定成功[274] - 公司产品候选药物针对的部分患者处于疾病严重晚期，治疗中患者出现不良事件可能使公司面临诉讼、影响监管批准和商业化努力[273] 产品商业化相关风险 - 产品商业化可能依赖第三方，但收益可能低于自主销售，且合作存在不确定性[277] - 产品获批后需持续遵守监管要求，否则可能面临多种后果[278][280][281] - 获批产品可能面临标签限制、风险评估等要求，影响市场和盈利[279] - 产品XEN496含美国V类管制物质，未来产品可能受多国管制法规影响[284] - 管制物质的调度决定依赖FDA批准，获批后活动受DEA监管[286] - 产品含管制物质可能导致负面宣传，影响市场接受度[288] - 部分产品针对罕见病，患者数量少，盈利依赖识别患者和获取市场份额[290] - 产品商业化依赖第三方支付和报销，但存在不确定性[292] - 美国第三方支付决策复杂，政府措施可能影响产品报销和定价[293][294] - 美国以外市场产品受政府价格控制和市场监管，报销可能不足[296] 政策法规影响 - 2010年美国颁布PPACA法案，改变了政府和私人保险公司资助医疗保健的方式，2021年美国最高法院驳回对该法案的挑战，法案仍有效[299] - 2024年1月1日起，美国取消医疗补助药品回扣计划中制造商向州医疗补助计划支付回扣的法定上限[300] - 2021年7月拜登政府发布行政命令促进处方药竞争，2022年8月国会通过《降低通胀法案》，对制药行业和医疗保险受益人有重大影响[300] - 美国和外国司法管辖区的立法和监管提案可能影响公司产品的销售盈利能力和商业化难度及成本[298] - 欧盟及国际市场的政治、经济和监管发展可能影响公司或其合作伙伴产品的盈利商业化能力[302] 合作伙伴风险 - 公司产品的成功开发和商业化依赖合作伙伴的研究、开发和营销工作，合作伙伴可能因多种因素影响公司收入[305][306] - 公司依赖与Neurocrine Biosciences的合作开发和商业化NBI - 921352，若合作不成功或终止，公司可能无法有效开发和商业化该产品[308] - Neurocrine Biosciences正在进行NBI - 921352的两项2期临床试验，但公司不能确定其会继续推进这些适应症[310] - 公司在寻找合适合作伙伴方面面临激烈竞争，谈判过程耗时且复杂，可能无法成功建立或维持合作[316] 第三方制造风险 - 公司目前将所有产品候选的制造外包给第三方，依赖第三方可能导致产品候选、原材料、原料药或药品在需要时无法以可接受的成本获得足够数量[317] - 产品候选药物制造复杂，易受污染、设备故障等影响，可能导致产量下降、供应中断等问题[318] - 依赖第三方制造商存在风险，如监管合规、质量控制、协议违约等，更换制造商可能增加成本和延误时间[319] - 未与商业制造商签订长期供应协议，可能无法及时获得所需供应，影响产品开发和商业化[320] - 产品候选药物需符合cGMP等标准，第三方制造商违规可能导致产品召回、生产暂停等，影响监管批准[321] 第三方研究与试验风险 - 依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行职责，可能导致试验延迟、数据被拒等问题[324] - 临床研究和试验需遵守cGLP、cGCP和cGMP规定，违规可能导致数据不可靠、试验重复等，增加成本和延误批准[328] - 临床研究和试验中，更换CRO、CMO或供应商可能导致成本增加、时间延长，影响临床开发进度[330] 知识产权保护风险 - 公司商业成功依赖专利、商标和商业秘密保护，但可能无法获得或维持足够的专利保护[331] - 专利申请可能不被批准，已批准的专利可能无效或不可执行，无法提供竞争优势[333] - 知识产权保护存在局限性，可能无法阻止竞争对手开发类似产品，且在国外保护可能不足[335] - 公司XEN901（现称NBI - 921352）、其他选择性Nav1.6抑制剂和双Nav1.2/1.6抑制剂的专利组合相关权利已独家授权给Neurocrine Biosciences[342] - 公司专利可能因缺乏新颖性、显而易见性等法定要求被挑战有效性，因隐瞒重要信息等被主张不可执行性，挑战结果不可预测[339] - 若被告在专利有效性和/或可执行性法律主张中胜诉，公司可能失去部分或全部候选产品的专利保护；即使败诉，专利主张范围也可能受限[340] - 执行知识产权权利可能引发第三方反诉，需支付高额费用、赔偿损失、停止销售产品或签订许可协议并支付特许权使用费[341] - 公司部分候选产品的专利保护和专利申请依赖第三方，若第三方未能适当维护，公司开发和商业化候选产品的能力可能受影响[342][343] - 公司可能卷入保护或执行专利的诉讼，诉讼可能昂贵、耗时且不成功，不利结果会使专利面临风险[344] - 第三方可能挑战公司专利申请的发明权、所有权、权利要求范围或有效性，不利结果可能使公司停止使用相关技术或寻求许可[345] - 公司可能无法防止商业秘密和机密信息被挪用，知识产权诉讼可能导致机密信息泄露，影响公司股价[346] - 公司或其许可方可能面临前员工等对专利、商业秘密等知识产权的权益主张，诉讼可能导致损失知识产权和高额成本[347] 专利法变化影响 - 美国或其他国家专利法变化会增加公司专利申请、执行和辩护的不确定性与成本，影响产品候选保护能力[359] - 美国最高法院对部分专利呈负面趋势，美国专利商标局实施的可专利性要求变化使公司获持专利更难[359] - 美国和其他国家专利法或其解释变化可能降低公司知识产权价值或缩小专利保护范围[359] - 欧洲专利申请获批后可选择成为单一专利，受单一专利法院管辖，该法院无先例增加诉讼不确定性[359] 专利期限延长风险 - 美国《哈奇 - 韦克斯曼法案》允许产品候选专利最长延长五年以补偿临床测试和FDA监管审查损失的专利期限[360] - 公司可能因未在适用期限内申请、未在相关专利到期前申请或未满足适用要求而无法获得专利期限延长[360] - 若无法获得专利期限延长或延长时间少于请求，公司独家销售产品时间可能缩短，收入可能大幅减少[361] 商标相关风险 - 公司企业名称Xenon未在所有潜在市场注册为商标，商标申请可能不被允许，已注册的可能无法维持或执行[362] - 第三方可能反对公司商标申请或取消已注册的商标，若未成功注册，公司在对抗第三方时可能更困难[362] 知识产权诉讼影响 - 知识产权诉讼的公开声明若被证券分析师或投资者视为负面，可能导致公司普通股市场价格下跌，损害声誉[363] 自然灾害风险 - 公司总部位于加拿大不列颠哥伦比亚省本拿比，易受地震等自然灾害影响，业务连续性和灾难恢复计划可能不足以应对严重灾害[223] 研发活动风险 -

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为7.522亿美元，而2021年12月31日为5.518亿美元，增长主要源于2022年6月完成的公开发行 [23] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN1101项目 - 已启动XEN1101的3期项目，包括针对局灶性发作癫痫的X - TOLE2和X - TOLE3两项3期临床试验，以及针对原发性全面强直 - 阵挛发作癫痫的Exact 3期临床试验 [8] - X - TOLE2和X - TOLE3每项研究计划招募约360名患者，按1:1:1随机分配，每日一次服用15毫克或25毫克的XEN1101或安慰剂；Exact试验预计招募约160名患者，按1:1随机分配，每日一次服用25毫克的XEN1101或安慰剂 [13][16] - 正在进行的X - NOVA 2期临床试验研究XEN1101用于重度抑郁症，预计2023年第三季度获得顶线结果 [10] XEN496项目 - 正在推进XEN496的3期EPIC儿科临床试验，评估其用于KCNQ2发育性和癫痫性脑病患者，考虑到患者招募挑战，将研究完成日期调整至2024年 [10][11] 与Neurocrine的合作项目 - 有两项2期临床试验正在进行，一项评估NBI - 921352用于成人局灶性发作癫痫，预计2023年获得数据；另一项研究其用于SCN8A相关癫痫的儿科患者 [22] 各个市场数据和关键指标变化 - 约三分之一的癫痫患者群体由医疗保险覆盖，XEN1101若成功上市，其销售占比可能与该比例相符甚至更好 [32] - Vimpat失去独家销售权后，拉科酰胺（lacosamide）的使用目前保持稳定，预计未来通用名药物拉科酰胺的使用会增加，可能成为该类别中第三大最常用的单一产品；[perbiact]的使用有所增加 [66] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 致力于为癫痫患者提供新疗法，推进XEN1101和XEN496的临床试验，计划在X - TOLE2成功完成后提交新药申请（NDA） [8][19] - 预计在近期启动X - TOLE3和Exact临床试验，继续推进X - NOVA试验和EPIC试验 [25] 行业竞争 - XEN1101是目前唯一有临床疗效数据的在研项目，其独特属性如无滴定、一周起效等，使其在竞争中具有优势 [37] - 随着XEN1101数据降低了整个领域的风险，预计竞争将会增加，但公司对XEN1101的开发进度和产品特性感到满意 [37] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为癫痫治疗领域有重大医疗需求，XEN1101有潜力显著改善患者生活 [20] - 2023年是公司产品线临床转折点的关键一年，预计有X - NOVA和与Neurocrine合作项目的数据读出 [24] - 公司财务状况良好，有足够现金支持运营至2026年，以推进各项临床、临床前和发现工作 [24] 其他重要信息 - 应研究人员要求并考虑到对患者的潜在益处，将X - TOLE开放标签扩展（OLE）从3年延长至5年，预计在12月的美国癫痫协会会议上公布更多OLE数据 [20] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 癫痫药物销售中医疗保险人群的占比以及XEN1101的潜在风险 - 约三分之一的癫痫患者群体由医疗保险覆盖，XEN1101的产品特性可能使其在老年人群中的销售占比略高；若产品销售成功，可能在产品生命周期后期面临价格谈判风险，但早期不太可能有10亿美元的医保销售风险 [32][33] 问题2: XEN1101与新启动1期的化合物相比的差异化以及X - TOLE2和X - TOLE3的招募影响和数据预期 - XEN1101是目前唯一有临床疗效数据的在研项目，其无滴定、一周起效等特性使其具有优势；X - TOLE研究耗时约2.5年，虽3期研究规模稍大，但公司认为XEN1101的特性对研究者和患者有吸引力；完成NDA提交还需1500次独特暴露、数百次6个月暴露和至少100次1年暴露，以及多项研究确认疗效，目前公司距离提交NDA较近 [37][41][44] 问题3: X - NOVA试验中剂量选择、洗脱期和患者严重程度评分选择的原因 - 选择10毫克和20毫克剂量是因为在X - TOLE研究中，10毫克剂量有显著癫痫减少数据且不良事件（AE）特征类似安慰剂，20毫克是经颅磁刺激中的中剂量；患者需对长药代动力学或药效学消除半衰期的药物洗脱至少数周，氟西汀需洗脱4周或5个半衰期；选择HAMD - 17评分大于等于20是通过与关键意见领袖交流，以定义中重度抑郁症患者群体，同时研究还富集了快感缺失患者 [46][50][52] 问题4: 对Biohaven的Kv7激活剂的GABA受体细胞活性和耐受性指数数据及竞争动态的看法 - XEN1101比第一代分子Ezogabine在靶点上强15 - 20倍，比Biohaven分子更有效；公司认为这些药物通过KV机制发挥作用，而非GABA机制，且XEN1101在10微摩尔浓度下对GABA a无活性，该浓度远高于人体临床试验中的血浆浓度 [54][55] 问题5: XEN1101在抑郁症治疗中与Ezogabine相比，在受体亚型选择性、生物分布或结合特性方面的差异以及相关临床前模型数据 - Ezogabine和XEN1101结合通道中的相同结合位点，公司不担心亚型选择性问题；Ezogabine在慢性社会挫败应激模型中有数据，XEN1101虽未进行该模型试验，但在其他奖励和抑郁临床前模型中表现良好；有研究表明氯胺酮至少部分通过KV7机制发挥抗抑郁作用，这使XEN1101的机制故事更有吸引力 [59][60][62] 问题6: 对整体局灶性发作市场的看法以及Vimpat失去独家销售权后的新趋势 - Vimpat失去独家销售权后，拉科酰胺使用目前稳定，预计通用名药物拉科酰胺使用将增加，可能成为第三大常用产品；[perbiact]使用增加；市场仍有机会让新机制和新品牌药物补充Vimpat失去的销售潜力，XEN1101是未来几年唯一可能进入市场的后期治疗产品 [66][67][68] 问题7: 为X - TOLE2和X - TOLE3招募患者采取的措施以及潜在障碍 - 公司尽量保持与X - TOLE研究一致的方案，与熟悉产品的临床站点和研究者合作；内部加强了完成X - TOLE研究的团队力量，与合同研究组织（CRO）和临床站点建立并拓展良好关系 [71][72][73] 问题8: X - NOVA研究的“继续/停止”信号以及是否有疗效阈值 - X - NOVA是概念验证研究，公司将完成研究、揭盲数据并综合考虑所有数据来决定下一步行动；研究设计和统计分析基于Ezogabine数据，不要求与以往发表数据相同的差异来显示统计学意义 [75] 问题9: 研究的美国站点贡献、欧洲监管反馈及费用增长情况 - X - TOLE研究中欧洲和美国的招募比例约为60:40，预计X - TOLE2也在该范围内；公司已与美国和欧洲监管机构沟通并获得反馈，将其纳入研究计划；研发支出预计在2023 - 2024年随着3期项目启动而增加，开放标签扩展的费用将持续到2025年及以后，2025 - 2026年还会考虑商业前成本，但公司资产负债表强劲，现金可支持到2026年 [77][78][80] 问题10: 原发性全面强直 - 阵挛发作（PGTCS）适应症的监管路径、数据时间预期、提交类型以及对标签和局灶性癫痫上市的帮助 - 公司试图并行开展PGTCS和局灶性癫痫的研究，若数据准备好可作为同一申请包提交，若有延迟可能作为补充新药申请（sNDA）；由于招募患者难度和变量较多，难以预测PGTCS研究的时间；从商业角度看，XEN1101作为广谱药物在两个适应症上的疗效为其提供了独特卖点 [83][84][86] 问题11: 1101和496的新药申请（NDA）所需的化学、制造和控制（CMC）情况以及现有资源的供应情况 - 公司确保CMC工作不会成为提交或批准的关键路径，到提交NDA时将完成所有注册批次、验证和相关CMC工作，关键路径是完成X - TOLE2以提交局灶性发作癫痫的NDA [88]

公司业务定位 - 公司为临床阶段生物制药公司，专注开发神经疾病创新疗法，聚焦癫痫领域[66] 各产品临床试验情况 - XEN1101的两项癫痫3期临床试验X - TOLE2和X - TOLE3各招募约360名局灶性发作癫痫患者，PGTCS的3期试验X - ACKT招募约160名患者，MDD的2期试验X - NOVA招募约150名患者，另一项MDD研究招募约60名受试者[69][70][71][72] - XEN496的3期试验EPIK招募约40名1个月至不满6岁的KCNQ2 - DEE儿科患者，预计2024年完成[73] - NBI - 921352两项2期试验分别针对成人局灶性发作癫痫和2至21岁SCN8A - DEE患者，数据预计2023年公布[74] 公司整体收入情况 - 2022年9月30日止九个月和2021年同期，公司分别实现收入940万美元和1470万美元[76] - 2022年前9个月收入9434万美元，2021年同期为1.47亿美元；2022年第三季度收入132万美元，2021年同期为8124万美元[99] 公司亏损情况 - 截至2022年9月30日，公司净亏损8800万美元，累计亏损4.454亿美元[76] - 2022年前九个月，公司净亏损8800万美元，累计亏损4.454亿美元[110] 来自合作方的收入情况 - 2022年和2021年9月30日止三个月，公司来自Neurocrine Biosciences的研发服务收入分别为13.2万美元和203.1万美元[80] - 2022年和2021年9月30日止九个月，公司来自Neurocrine Biosciences的里程碑付款分别为712.4万美元和527万美元[80] - 2021年9月30日止九个月，公司来自Pacira BioSciences的里程碑付款为300万美元，2022年无此项收入[80] - 2022年和2021年9月30日止三个月，公司总合作收入分别为13.2万美元和812.4万美元；九个月分别为943.4万美元和1470万美元[80] - 2021年前9个月公司与Pacira BioSciences协议确认300万美元收入，2022年同期无收入，2022年11月对方决定不再推进PCRX - 301临床开发[84] 公司获得的投资及里程碑付款情况 - 2019年12月公司与Neurocrine Biosciences达成协议，获3000万美元预付现金和2000万美元普通股股权投资[83] - 2021年9月公司因NBI - 921352临床试验申请获批，获1000万美元里程碑付款，含450万美元现金和550万美元普通股股权投资[83] - 2022年1月公司因FDA批准扩大SCN8A - DEE研究人群，获1500万美元里程碑付款，含675万美元现金和825万美元普通股股权投资[83] 公司费用情况 - 2022年前9个月研发费用7.0937亿美元，2021年同期为5.3576亿美元；2022年第三季度研发费用2.9431亿美元，2021年同期为1.8891亿美元[85] - 2022年前9个月行政费用2.4309亿美元，2021年同期为1.5279亿美元；2022年第三季度行政费用8829万美元，2021年同期为4831万美元[85] - 2022年第三季度和前九个月，一般及行政费用分别增加400万美元和900万美元[104] 公司其他收支情况 - 2022年前9个月利息收入4250万美元，2021年同期为275万美元；2022年第三季度利息收入3066万美元，2021年同期为57万美元[99] - 2022年前9个月交易性证券未实现公允价值损失4944万美元，2021年同期为72万美元；2022年第三季度损失294万美元，2021年同期收益19万美元[99] - 2022年前9个月外汇损失2493万美元，2021年同期收益144万美元；2022年第三季度损失2381万美元，2021年同期损失128万美元[99] - 2022年第三季度其他收入（费用）增加40万美元，前九个月减少350万美元[105][106] 公司资金筹集及持有情况 - 自首次公开募股至2022年9月30日，公司通过发行股权证券筹集超过10亿美元净现金，截至该日，现金及现金等价物和有价证券为7.522亿美元[107] - 2021年1月，公司出售73.3万股普通股，净收益1070万美元，根据2022年3月的新招股说明书补充文件，可出售总收益高达2.5亿美元的普通股[109] - 2022年前九个月，经营活动使用现金6570万美元，投资活动使用现金2.817亿美元，融资活动提供现金2.785亿美元[112][113][114][115] - 截至2022年9月30日，公司有6.999亿美元以美元计价的现金及现金等价物和有价证券，7240万加元以加元计价的现金及现金等价物[119] 公司股权情况 - 截至2022年11月4日，公司有6254.4019万股已发行和流通的普通股，以及可购买额外股份的各类权证[118] 利率及通胀影响 - 利率不利变动100个基点，公司有价证券公允价值将减少约400万美元[122] - 公司认为2022年前九个月通胀未对业务、财务状况或经营成果产生重大影响，但未来经营费用可能因通胀继续增加[123]

业绩总结 - 截至2022年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和可交易证券总额为7.882亿美元[6] 用户数据 - XEN1101在X-TOLE II临床试验中显示出显著的疗效，参与者的基线每月癫痫发作频率中位数约为13.5次[27] - 参与X-TOLE II试验的患者中，约8.9%、40.3%和50.8%分别在试验期间继续使用1、2或3种稳定的背景抗癫痫药物[27] 临床试验结果 - 在X-TOLE II试验中，25mg剂量组的癫痫发作频率减少中位数为52.8%[34] - XEN1101的临床试验显示，10mg、20mg和25mg剂量组的应答率分别为18.2%、28.3%和54.5%[31] - XEN1101在10 mg组和20 mg组的MPC在第1周分别减少39.1%（p=0.002）和41.5%（p=0.039），25 mg组减少55.4%（p<0.001）[41] - 在X-TOLE OLE中，至少3个月和12个月的患者MPC分别较基线减少超过70%和80%[39] - 在OLE中，19.6%和9.5%的患者经历了≥6个月和≥12个月的无癫痫发作[39] 新产品和技术研发 - XEN1101的FDA会议支持基于X-TOLE II的NDA提交[6] - 预计XEN1101的III期临床试验将在2022年下半年启动，针对局灶性发作癫痫[6] - XEN1101的临床开发计划包括在PGTCS中进行的Phase 3 X-ACKT试验[67] - XEN496获得美国的快速通道和孤儿药物认证，针对KCNQ2-DEE的儿童癫痫进行开发[78] - XEN1101（抑郁症）公司赞助的Phase 2 X-NOVA临床试验正在进行中，预计2023年将公布顶线结果[88] - XEN496在儿童KCNQ2-DEE的Phase 3 EPIK临床试验正在进行中，预计2023年完成[88] - NBI-921352（XEN901）与Neurocrine Biosciences合作的两项Phase 2临床试验正在进行中，针对成人局灶性癫痫和儿童SCN8A-DEE[88] - PCRX301与Pacira BioSciences合作的Phase 1b POC临床试验正在进行中，针对接受拇外翻手术的患者（术后疼痛）[88] 市场机会 - 80%的广义癫痫患者经历PGTCS，显示出对新疗法的显著需求[17] - XEN1101在难治性癫痫患者中显示出良好的临床特征，具有快速起效和无需调整剂量的优势[11] - XEN1101的市场机会包括在多药物治疗中使用，且具有广谱益处[11] 安全性和耐受性 - XEN1101的安全性和耐受性与其他常用抗癫痫药物一致[37] - XEN1101在1年内的平均体重增加为0.9 kg，符合双盲期的观察结果[39] - 在双盲期和OLE中，未观察到色素异常的TEAE[39] - XEN1101在成人FOS患者中显示出快速的作用起效，且在第1周观察到癫痫发作减少[69]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为7.882亿美元，而截至2021年12月31日为5.518亿美元，增长是由于6月公开发行额外募资约2.875亿美元 [30] - 基于当前假设，公司预计有足够现金支持运营至2026年，不包括现有合作伙伴或潜在新合作安排产生的任何收入 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN1101项目 - 临床数据、意见领袖反馈和市场研究支持其在治疗癫痫方面发挥重要作用，具有独特钾通道机制和每日1片无需滴定的给药方案，给药1周后可显著减少癫痫发作 [8] - 与FDA的2期结束会议积极，计划下半年启动X - TOLE2进入3期项目，并开展X - ACKT治疗PGTCS的3期临床试验 [9] - 2b期X - TOLE额外疗效数据分析显示，所有剂量的XEN1101在1周内迅速降低局灶性发作癫痫频率，25毫克组第1周每月局灶性癫痫发作频率中位数降低55.4%（p < 0.001），20毫克组降低41.5%（p = 0.029），10毫克组降低39.1%（p = 0.002），而安慰剂组为20.2% [23] - X - TOLE开放标签扩展人群分析显示，双盲期后癫痫发作频率持续改善，停留3个月和12个月的受试者与基线相比，每月癫痫发作频率中位数分别降低超70%和80%，275名患者中分别有19.6%和9.5%经历6个月和12个月无癫痫发作 [24] XEN496项目 - 支持正在进行的XEN496 3期EPIC儿科临床试验，评估其用于1个月至小于6岁KCNQ2 - DEE患者，预计2023年完成 [12] 合作项目 - Neurocrine有两项2期临床试验正在进行，一项评估NBI - 921352用于成人发声性发作患者，预计2023年有数据；另一项研究其用于SCN8A相关癫痫儿科患者 [29] - Pacira Biosciences正在进行1b期概念验证试验，评估PCRX301单剂量用于拇囊炎切除术患者的安全性和耐受性 [29] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国约30%癫痫患者有全身性发作，成年全身性发作患者总数约90万，其中约70万患者经历原发性全身性强直 - 阵挛性发作（PGTCS） [27] - 约30%的PGTCS患者初始治疗效果不佳，需要更多治疗选择 [27] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 推进XEN1101进入广泛的3期项目，目标是为广大癫痫患者提供新的差异化治疗选择 [9] - 开展XEN1101治疗重度抑郁症（MDD）的2期X - NOVA研究，预计2023年有顶线结果 [11] 行业竞争 - Xcopri在美国市场推出后表现良好，后期治疗有一定患者接受度，但并非所有患者能达到临床试验最大剂量，疗效可能受影响，该产品为市场带来新竞争力量 [52] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在各项目上取得有意义进展，对XEN1101进入3期项目感到兴奋，认为有强大资产负债表和审慎资本管理，公司有能力支持业务目标 [33] 其他重要信息 - 公司预计在今年12月美国癫痫协会会议上展示X - TOLE开放标签扩展的更成熟数据，包括随时间的中位数百分比变化和癫痫发作自由间隔 [46] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: MDD研究的剂量及Ezogabine数据外推至XEN1101的情况 - 有两项MDD研究正在进行，Mount Sinai的研究看一个活性剂量20毫克和安慰剂，公司赞助的研究是3组，看10毫克、20毫克两个活性剂量和安慰剂；Ezogabine在癫痫研究中的中剂量用于MDD研究有疗效数据，公司认为XEN1101使用的剂量不会比Ezogabine的剂量活性低 [36] 问题2: PGTCS中XEN1101潜在疗效基准及使用预期 - 临床数据比临床前数据更有说服力，ICAgen类似机制化合物临床研究有积极结果，且XEN1101在局灶性发作癫痫中25毫克剂量效果好，所以选该剂量用于PGTCS；在治疗模式上，预计XEN1101在品牌治疗早期发挥作用，因其有独特机制和使用便利性，受意见领袖关注 [41][42] 问题3: 12月美国癫痫协会会议将展示的X - TOLE开放标签数据的规模、范围及关注分析和成功标准 - 到本月所有开放标签扩展患者将至少用药12个月，秋季会确定数据截止点，展示的数据将比6月更成熟，包括随时间的中位数百分比变化和癫痫发作自由间隔；希望看到XEN1101持续良好耐受性，癫痫发作控制效果维持，以及对生活质量等其他指标有影响 [46][47] 问题4: Xcopri市场表现及癫痫商业空间动态变化 - Xcopri市场推出良好，后期治疗有患者受益，但并非所有患者能达到临床试验最大剂量，疗效可能受影响；该产品为市场带来新竞争力量，填补了自Vimpat失去独家权后的市场空白 [52] 问题5: MDD研究期望看到的患者特征及可能反应更好的亚组 - 研究设计与其他MDD概念验证研究相似，预计患者特征与Ezogabine试验一致；Ezogabine试验数据在各方面较稳健，未提及亚组差异，需进一步观察；公司研究主要观察MADRS抑郁临床量表作为主要终点，有快感缺失的患者观察Sharp量表作为关键次要终点 [57][59] 问题6: X - NOVA研究是否可被FDA视为关键研究及阳性结果后的后续需求 - X - NOVA研究被视为概念验证研究，旨在为抑郁症研究生成数据，后续步骤将根据数据决定；该研究虽患者数量比Ezogabine试验多，但不太可能被视为关键研究 [65][66] 问题7: 局灶性癫痫3期研究如何最大化成功及2期研究的经验应用 - 基于X - TOLE研究成功，X - TOLE2和X - TOLE3研究设计与X - TOLE相似，只是规模更大，有更多效力；纳入 - 排除标准相同，使用相同研究地点；避免高安慰剂效应地区，让癫痫专家审查患者质量 [68][69] 问题8: PGTCS目前使用的主要品牌药物及非标签用药情况 - 已知的广谱产品通常在有标签适应症之前使用，如BRIVIACT和Xcopri虽无PGTCS标签但被使用；FYCOMPA用于惊厥性发作，APTIOM不在此适应症使用 [73] 问题9: 有局灶性和全身性标签能否覆盖未定义或混合性癫痫患者群体 - 实际操作中可能可以，但从编码角度，该患者群体被编码为未知原因癫痫，传统上按PGTCS患者治疗，严格编码可能成为支付方预先授权的障碍 [74] 问题10: X - TOLE标签扩展20毫克剂量长期数据及25毫克剂量计划 - X - TOLE开放标签研究目标剂量为20毫克，将有大量该剂量数据；同时有三项3期研究使用25毫克剂量及开放标签扩展，也会有大量数据；与监管机构沟通后，监管机构对多剂量批准计划持开放态度 [78] 问题11: 如何在MDD试验中最小化安慰剂反应 - 选择美国最好的研究地点，由麻省总医院团队培训研究地点并确保纳入真正患有重度抑郁症的患者，通过选择高质量研究地点、研究者和第三方监督来确保纳入合适患者 [80][81] 问题12: PGTCS扩展获得的提供者反馈及Pacira合作项目301的更新时间 - 市场研究显示，临床医生对XEN1101在PGTCS中的安全性、耐受性和易用性属性表示热情，因其在PGTCS中这些属性更重要；Pacira在Q2未更新指导，预计未来几个月会有更多信息，公司将根据其信息更新 [86][87]

临床试验计划 - 公司计划在2022年下半年启动X - TOLE2和X - TOLE3两项相同的3期临床试验，每项研究约360名局灶性发作癫痫患者[63] - 公司计划在X - TOLE2启动后，开展一项名为X - ACKT的3期临床试验，约160名原发性全面强直阵挛发作癫痫患者参与[64] 正在进行的临床试验 - 公司正在开展一项名为X - NOVA的2期临床试验，评估XEN1101作为单一疗法治疗约150名重度抑郁症患者的疗效、安全性和耐受性，预计2023年公布结果[65] - 公司与西奈山伊坎医学院合作，开展一项针对约60名受试者的2期概念验证研究，评估XEN1101治疗重度抑郁症的效果[66] - 一项名为EPIK的3期临床试验正在进行，评估XEN496作为辅助治疗约40名1个月至不满6岁KCNQ2发育性癫痫性脑病儿科患者的疗效、安全性和耐受性，预计2023年完成[68] - Neurocrine Biosciences正在对NBI - 921352进行2期临床试验，评估其在局灶性发作癫痫成年患者和2至21岁SCN8A发育性癫痫性脑病患者中的疗效，数据预计2023年公布[69] - 一项1b期概念验证试验正在评估PCRX301作为单剂量腘窝阻滞在拇囊炎切除术患者中的安全性和耐受性[70] 临床试验数据结果 - 2022年6月公布的XEN1101 2b期X - TOLE数据亚组分析显示，第1周时，25mg组、20mg组和10mg组每月局灶性发作癫痫频率的中位百分比降幅分别为55.4%（p<0.001）、41.5%（p = 0.039）和39.1%（p = 0.002），而安慰剂组为20.2%[67] - 在X - TOLE开放标签扩展研究中，至少停留3个月和12个月的受试者与双盲期基线相比，每月癫痫发作频率中位数分别降低超过70%和80%[67] 财务收入数据 - 2022年和2021年截至6月30日的六个月，公司分别实现收入930万美元和660万美元，2022年同期净亏损5080万美元，截至2022年6月30日累计亏损4.082亿美元[71] - 2022年和2021年Q2及H1合作收入分别为53.6万美元、221.8万美元、930.2万美元和657.6万美元[75] - 2019年12月与Neurocrine Biosciences合作获3000万美元预付款和2000万美元股权投资[76] - 2022年1 - 6月和2021年1 - 6月，Neurocrine Biosciences交易价格确认收入分别为40万美元和60万美元[76] - 2022年1月因FDA批准扩大研究人群获Neurocrine Biosciences 1500万美元里程碑付款[76] - 2021年1 - 6月因与Pacira BioSciences协议确认300万美元收入，2022年无相关收入[77] - 2022年Q2和H1收入较2021年同期分别减少170万美元和增加270万美元[92][93] - 2022年上半年净亏损5080万美元，累计亏损4.082亿美元[100] 财务费用数据 - 2022年和2021年Q2及H1研发费用分别为2214.6万美元、1837.7万美元、4150.6万美元和3468.5万美元[78] - 2022年和2021年Q2及H1行政费用分别为870.5万美元、633.9万美元、1548万美元和1044.8万美元[78] - 2022年Q2和H1研发费用较2021年同期分别增加376.9万美元和682.1万美元[92] - 2022年Q2和H1行政费用较2021年同期分别增加236.6万美元和503.2万美元[92] - 2022年Q2研发费用较2021年同期增加380万美元，上半年增加680万美元[94] - 2022年Q2行政费用较2021年同期增加240万美元，上半年增加500万美元[95] - 2022年Q2其他收入（费用）较2021年同期减少110万美元，上半年减少400万美元[96] 现金及证券数据 - 截至2022年6月30日，公司自首次公开募股以来通过发行股权证券筹集净现金10.206亿美元，拥有现金及等价物和有价证券7.882亿美元[97] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为3530万美元，投资活动为4760万美元，融资活动提供净现金2.778亿美元[103] - 截至2022年6月30日，公司有7.548亿美元以美元计价的现金及等价物和有价证券，4300万加元以加元计价的现金及等价物[110] - 利率不利变动100个基点，公司有价证券公允价值将减少约280万美元[113] 公司股份情况 - 截至2022年8月5日，公司有62263463股普通股发行并流通，另有可购买额外股份的各类权证[109] 通胀影响情况 - 公司认为2022年和2021年上半年通胀未对业务、财务状况和经营成果产生重大影响，但未来经营费用可能因通胀继续增加[114]

财务状况 - 截至2022年3月31日，Xenon的现金、现金等价物和可交易证券总额为5.379亿美元[6] 临床试验成果 - XEN1101在X-TOLE临床试验中显示出显著的剂量依赖性和临床意义的癫痫发作减少[10] - 在X-TOLE研究中，XEN1101 25mg组的癫痫发作频率中位数变化为54.5%[26] - XEN1101在重度癫痫患者中，癫痫发作减少的中位数百分比变化为52.8%[30] - XEN1101的临床试验中，基线癫痫发作频率超过8.5次的患者中位数癫痫发作减少为60.9%[30] - XEN1101的Phase 2b X-TOLE临床试验在成人局灶性癫痫中显示出主要和次要癫痫发作减少的统计学显著性[54] 患者数据 - 60%的成人癫痫患者为难治性癫痫，XEN1101的临床试验针对这一人群[15] - XEN1101的临床试验中，50.8%的患者在研究期间使用3种背景抗癫痫药物[21] - 参与者的平均年龄为40.8岁，且96.3%的参与者年龄低于65岁[21][23] 未来展望 - XEN1101的FDA“二期结束”会议计划在2022年第二季度进行，以支持2022年下半年启动三期临床程序[11] - XEN1101的Phase 3临床程序预计在2022年下半年启动，支持成人局灶性癫痫的治疗[54] - XEN496的Phase 3临床试验（EPIK研究）预计在2023年完成，旨在评估其作为辅助治疗的有效性[50] - 公司赞助的X-NOVA Phase 2临床试验正在进行中，预计在2023年公布顶线结果[55] - 目前正在评估XEN1101的其他潜在癫痫适应症，以支持未来的发展[54] 不良事件与耐受性 - XEN1101在研究中总体耐受性良好，最常见的不良事件包括头晕（24.6%）、嗜睡（15.6%）、疲劳（10.9%）和头痛（10.0%）[33] 新产品与技术研发 - Xenon正在评估其他潜在的癫痫适应症，并已启动重度抑郁症的二期临床试验[11] - XEN1101在治疗重度抑郁症的临床试验中，患者的MADRS评分较安慰剂改善了7.9±3，p<0.001[41] - XEN1101的Snaith-Hamilton Pleasure Scale（SHAPS）评分较安慰剂改善了6.9±3.2，p<0.001，显示出显著的愉悦能力改善[42] - XEN496作为针对KCNQ2-DEE的精准医疗方法，已获得美国的快速通道和孤儿药资格[48]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为5.379亿美元，而2021年12月31日为5.518亿美元 [30] - 基于当前假设，公司预计有足够现金至少维持到2024年运营，不包括现有合作伙伴或潜在新合作安排产生的任何收入 [30] 各条业务线数据和关键指标变化 自有管线项目 - XEN496：正在进行III期EPIK儿科临床试验，评估其在约40名1个月至6岁KCNQ2 - DEE儿科患者中的疗效、安全性和耐受性，预计2023年完成该试验 [8][9] - XEN1101：在癫痫和抑郁症方面取得进展，基于去年秋季成人局灶性癫痫2b期X - TOLE研究的顶线结果，持续从X - TOLE数据的各亚组分析和正在进行的X - TOLE开放标签扩展研究（OLE）中获得有力证据；今年晚些时候预计分享更多XEN1101 X - TOLE数据；已完成两项3期临床试验的试验设计和CRO供应商选择，本季度与美国FDA进行了2期结束会议；赞助的XEN1101治疗重度抑郁症（MDD）和快感缺失的2期临床试验X - NOVA已启动，预计2023年获得顶线结果；西奈山伊坎医学院的研究者发起的MDD临床试验也在进行中 [10][11][15][21] 合作项目 - 与Neurocrine Biosciences和Pacira Biosciences有合作项目，本季度从Neurocrine Biosciences获得了一笔里程碑付款 [27] - Pacira正在进行一项1b期概念验证试验，评估PCRX301单剂量在接受拇囊炎切除术患者中的安全性和耐受性 [28] - Neurocrine有两项2期临床试验正在进行，分别评估NBI - 921352在成人局灶性癫痫发作患者和SCN8A相关癫痫儿科患者中的疗效，预计2023年获得局灶性癫痫研究的数据 [28][29] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将继续推进XEN1101在局灶性癫痫发作的3期计划，与FDA的2期结束会议后，预计分享最终3期计划；继续评估和规划XEN1101在另一种癫痫适应症的项目；为X - NOVA和正在进行的XEN1101治疗MDD的研究者发起的研究提供支持；推动KCNQ2 - DEE儿科患者的EPIK 3期临床试验完成 [31][32] - 公司认为Kv7机制可能为MDD患者提供有吸引力的临床替代方案，市场研究显示医生对具有替代作用机制的新疗法有需求 [24][25] - 在癫痫市场，局灶性发作是最大的细分市场，约占接受治疗和管理患者的60%，公司认为扩展临床标签很重要，既可以在独特患者群体中获得临床数据，也有助于产品的商业推广 [53][55] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对XEN1101的数据越来越有信心，其在减少癫痫发作终点和各亚组以及OLE中的数据强劲、有说服力且一致，有望在治疗成人局灶性癫痫患者中发挥关键作用 [12] - 公司认为有合理机会证明XEN1101在MDD中的有效性，通过精心设计研究，如选择优质美国站点、严格筛选CRO、远程评估患者资格等措施来提高研究成功率 [44][45] - 公司拥有强大的资产负债表和审慎的资本管理，有能力支持自有项目的业务目标，期待在未来几个季度报告进展 [34] 问答环节所有提问和回答 问题1：FDA是否有明确先例将2期研究视为关键研究，能否从FDA获得详细确认？ - 公司认为X - TOLE数据非常可靠，会在2期结束会议上询问FDA能否将其作为两项注册研究之一，但无论结果如何都会进行两项3期临床试验；虽无法查看其他公司的监管会议记录，但有其他公司披露过其2期研究被视为注册研究的情况 [38][39][40] 问题2：MDD项目的功效假设、试验设计以及与ezogabine先前安慰剂对照研究的差异？ - 公司认为XEN1101与ezogabine作用机制相似，使用的剂量在考虑效力差异后也相似，ezogabine在较小样本量研究中显示出统计学意义，因此XEN1101有合理机会在MDD中显示有效性；为确保研究成功，公司选择有限数量的优质美国站点、严格筛选CRO、通过CT&I远程评估患者资格、由麻省总医院的专家培训评估人员并进行监督，且每个治疗组患者数量是ezogabine阳性研究的两倍 [42][43][45] 问题3：XEN1101在癫痫方面，FDA和EMA反馈是否存在差异，其他癫痫适应症的市场机会，以及MDD研究中如何处理伴随抗抑郁药使用？ - 预计FDA关注MPC（X - TOLE研究的主要终点），EMA关注应答者分析（RFD，X - TOLE研究的第一个次要终点），但XEN1101数据在这两个终点都有很强的统计学意义；局灶性发作占癫痫市场约60%，扩展临床标签很重要，既可以在独特患者群体中获得数据，也有助于产品推广；MDD研究中，患者入组时不能服用抗抑郁药，当前抑郁发作中允许一种抗抑郁药治疗失败，任何时候超过三种抗抑郁药治疗失败将被排除 [51][53][57] 问题4：XEN1101新兴数据情况，患者给药进展，以及时间 - 疗效分析如何进一步区分其特性？ - 数据整体非常一致且直观，各亚组分析显示在病情较轻患者中数据更令人印象深刻；关注时间 - 疗效分析是因为XEN1101无需滴定，假设其疗效可能比其他抗癫痫药物更早出现；OLE研究中，约有几百名患者用药达一年，约50%患者用药超过两年，公司正在分析数据并将由关键意见领袖审核后发布 [63][65][69] 问题5：X - NOVA研究的功效假设，以及临床应用场景是针对癫痫合并MDD患者还是更广泛的MDD患者？ - 功效假设方面，样本量约为ezogabine概念验证研究的两倍，假设效应大小约为0.5，活性药物与安慰剂之间有5分的差异，以此达到80%的检验效能；临床应用场景方面，MDD市场中很多患者对SSRI或SNRI治疗失败，需要具有新作用机制的药物，同时癫痫患者中合并抑郁症的比例较高，XEN1101在这两个群体中都有机会 [73][82][85] 问题6：X - NOVA研究中10毫克剂量的选择依据，以及效应大小0.5的推导过程？ - 10毫克剂量在局灶性癫痫发作研究中显示出疗效、耐受性和安全性，因此将其用于MDD研究；效应大小假设基于MDD研究中通常存在明显的安慰剂效应，假设活性药物与安慰剂之间有5分的差异，标准差约为其两倍，且考虑到研究站点增加可能使信号变弱 [78] 问题7：研究者发起的MDD研究何时出数据，以及能否从该研究获得公司赞助研究中不明显的关键信息？ - 西奈山研究于去年第四季度开始，未给出具体数据公布时间，clinicaltrials.gov显示预计2024年初完成；该研究的主要终点是功能性MRI，这是公司赞助研究未涉及的，可能提供新信息，但次要终点与公司研究一致，预计不会有太多对未来开发有借鉴意义的信息 [79][87] 问题8：XEN1101在癫痫中是否存在癫痫发作频率与生活质量的类似关系，以及X - NOVA试验如何远程评估患者和控制安慰剂反应？ - 公司查看过癫痫发作自由和无癫痫发作天数的数据，但未将其与生活质量进行关联分析；为控制安慰剂反应，公司选择优质美国站点、由CT&I培训站点人员、使用不同量表评估患者资格、由麻省总医院的专家远程评估患者资格并监督研究过程 [92][95] 问题9：XEN1101的MDD研究是否披露过筛选失败率预期？ - 公司未给出筛选失败率的预期，会在后续跟踪并提供更多信息 [97]

财务数据关键指标变化 - 公司2022年和2021年第一季度分别实现收入880万美元和440万美元，2022年第一季度净亏损1970万美元，截至2022年3月31日累计亏损3.77亿美元[69] - 2022年第一季度营收876.6万美元，较2021年同期的435.8万美元增加440.8万美元[90][91] - 2022年第一季度研发费用1936万美元，较2021年同期的1630.8万美元增加305.2万美元，主要因临床前、发现和其他内部项目以及XEN1101支出增加[90][92] - 2022年第一季度行政及管理费用677.5万美元，较2021年同期的410.9万美元增加266.6万美元，主要因股票薪酬费用、薪资福利、招聘费用和市场研究成本增加[90][93] - 2022年第一季度其他收入（支出）为 -269.5万美元，较2021年同期的22.7万美元减少292.2万美元，主要因有价证券公允价值未实现损失340万美元，部分被利息收入增加20万美元抵消[90][94] - 2022年第一季度所得税前亏损2006.4万美元，较2021年同期的1583.2万美元增加423.2万美元[90] - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为5.379亿美元[95] - 2022年第一季度净亏损1970万美元，自成立至2022年3月31日累计亏损3.77亿美元[98] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为1840万美元，2021年同期为2070万美元[101][102] - 2022年第一季度投资活动净现金使用量为4890万美元，2021年同期为5510万美元[101][103] - 2022年第一季度融资活动净现金流入为790万美元，2021年同期为1.18721亿美元[101][104] - 截至2022年5月6日，已发行和流通的普通股为53105718股，另有可购买2775996股普通股的预融资认股权证、可购买7038375股普通股的股票期权和可购买40000股普通股的认股权证[107] - 截至2022年3月31日，有5.135亿美元以美元计价的现金及现金等价物和有价证券，3050万加元以加元计价的现金及现金等价物[108] - 利率不利变动100个基点（即1%），截至2022年3月31日，有价证券公允价值将减少约310万美元[111] - 预计现有现金、现金等价物和有价证券至少能满足未来12个月的运营费用和资本支出需求[100] - 公司自成立以来一直有重大经营亏损，预计未来几年仍会产生重大费用并出现经营亏损[98] - 公司不进行表外融资活动，也无对可变利益实体的权益[106] 各条业务线合作收入数据关键指标变化 - 2022年第一季度，公司与Neurocrine Biosciences的合作收入为876.6万美元，其中交易价格确认37.2万美元、研发服务收入127万美元、里程碑付款712.4万美元；2021年第一季度与Pacira BioSciences的合作收入为435.8万美元，其中里程碑付款300万美元[72] - 2019年12月公司与Neurocrine Biosciences达成协议，获得3000万美元 upfront 现金付款和2000万美元普通股股权投资；2022年1月，基于FDA批准扩大SCN8A - DEE研究人群，获得1500万美元里程碑付款，包括675万美元现金和825万美元普通股股权投资[72] - 2021年第一季度，公司与Pacira BioSciences的协议确认收入300万美元，包括FDA批准研究性新药申请的100万美元里程碑和启动1b期临床试验的200万美元里程碑；2022年第一季度无相关收入确认[73] 公司融资情况 - 2021年1月，公司出售73.3万股普通股，净收益1070万美元[97] - 2021年10月，公司完成1000万股普通股和169.4915万份预融资认股权证的承销公开发行，净收益3.239亿美元[97] - 2022年1月，公司根据与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议，收到675万美元现金付款，并向其发行25.8986万股普通股，总购买价825万美元[97] 公司业务研发进展 - XEN1101用于癫痫治疗的2b期X - TOLE临床试验显示，所有主要和次要癫痫发作减少终点在所有剂量组均有统计学意义，20mg和25mg剂量组主要终点和关键次要终点p值均<0.001[62] - 公司预计今年第二季度与FDA进行“2期结束”会议，支持下半年启动XEN1101针对成人局灶性癫痫的3期临床试验[63] - XEN1101用于MDD治疗的2期X - NOVA临床试验，约150名受试者将按1:1:1随机分组，每日一次服用10mg、20mg XEN1101或安慰剂，预计2023年公布 topline 结果[64] - XEN496针对KCNQ2 - DEE的3期EPIK临床试验正在进行，约40名1个月至6岁儿科患者参与，预计2023年完成[66] - Neurocrine Biosciences正在进行NBI - 921352针对成人局灶性发作和2至21岁SCN8A - DEE患者的2期临床试验，预计2023年获得数据[67] - PCRX301针对接受拇囊炎切除术患者的1b期概念验证试验正在进行，评估单剂量腘窝阻滞的安全性和耐受性[68] 公司费用预期 - 公司预计未来研发和行政及管理费用将增加，研发费用至少在未来12 - 24个月仍将是最大的运营费用类别[80][81][83]

业绩总结 - 截至2021年12月31日，Xenon拥有现金、现金等价物和可交易证券总额为5.518亿美元[6] 用户数据 - XEN1101 25 mg组中，月度癫痫发作频率的中位数减少为52.8%[14] - XEN1101 20 mg组为46.4%，10 mg组为33.2%，而安慰剂组为18.2%[14] - XEN1101 25 mg组的临床全球印象变化（CGI-C）显示46.4%的患者有显著改善，而安慰剂组为22.8%[45] - XEN1101 25 mg组的患者全球印象变化（PGI-C）显示42.9%的患者有显著改善，而安慰剂组为21.9%[47] - XEN1101在治疗难治性成人局灶性癫痫患者中显示出显著的疗效，p值小于0.001[41] - XEN1101在难治性成人癫痫患者中显示出显著的疗效，50.8%的患者在试验中使用了3种抗癫痫药物[56] 新产品和新技术研发 - XEN1101的临床特征可能在未来成人局灶性癫痫市场中具有高度竞争力[23] - XEN1101的剂量为每日一次，无需逐步增加剂量，且具有良好的耐受性[56] - XEN496正在进行针对KCNQ2-DEE的3期临床试验，预计在2023年上半年完成[69] - XEN1101的临床试验预计在2022年下半年启动，旨在支持成人癫痫患者的3期临床程序[76] - XEN1101在抑郁症的临床试验中，约60名患者被随机分配到XEN1101组（30人）或安慰剂组（30人）[59] 安全性和不良事件 - XEN1101的安全性良好，常见的不良事件包括头晕、嗜睡、疲劳和头痛[20] - 在安慰剂组中，62.3%的受试者至少出现一次治疗相关不良事件（TEAE），而XEN1101 25mg组中这一比例为85.1%[50] - XEN1101 20mg组中，68.6%的受试者至少出现一次TEAE，XEN1101任何剂量组的比例为77.3%[50] - 在所有XEN1101剂量组中，最常见的TEAE为头晕（24.6%）、嗜睡（15.6%）、疲劳（10.9%）和头痛（10.0%）[52] - XEN1101在治疗相关不良事件方面表现良好，与其他常用抗癫痫药物（ASM）一致[52] - XEN1101的治疗相关不良事件中未报告色素异常[52] - 目前约有70名患者在开放标签扩展研究中接受了超过12个月的治疗，未报告色素异常的治疗相关不良事件[22] 未来展望 - XEN1101在所有剂量组中均显示出与安慰剂相比的统计学显著性，p值均小于0.001[15] - XEN1101的剂量反应关系显示出高度统计学显著性，尤其在20 mg和25 mg剂量组[41]