财务数据关键指标变化 - 2021年公司净亏损7890万美元，累计亏损达3.574亿美元[149] - 2021年公司研发成本为7550万美元，不包括合作者开发候选产品产生的成本[154] - 2021年3月，公司完成公开发行5135135股普通股和预融资认股权证，净收益1.079亿美元[163] - 2021年9月，公司向Neurocrine Biosciences发行275337股普通股，总价550万美元[163] - 2021年10月，公司完成公开发行10000000股普通股和预融资认股权证，净收益3.239亿美元[163] - 2022年1月，公司向Neurocrine Biosciences发行258986股普通股，总价825万美元[163] - 截至2021年12月31日，公司根据销售协议出售733000股普通股，净收益1070万美元[163] - 截至2021年12月31日，约3%的现金、现金等价物和有价证券以加元计价[165] - 公司预计现有现金、现金等价物和有价证券至少能满足未来12个月的运营费用和资本支出需求[159] - 若公司75%以上的总收入为被动收入，或至少50%的平均季度资产用于产生被动收入，将被认定为被动外国投资公司（PFIC），2020和2021年不是PFIC，但后续年份可能是[196] - 若被认定为PFIC，美国普通股股东出售股票收益将按普通收入征税，失去股息优惠税率，还会加收利息[197] - 美国股东可通过及时进行合格选举基金选举或市值计价选举避免或减轻PFIC不利税收后果，但市值计价选举有条件限制[198][199] - 公司可能在组织或运营所在司法管辖区面临所得税，税务检查可能对经营业绩和财务状况产生重大不利影响[201] - 截至2021年12月31日，有可购买5638232股普通股的股票期权未行使，加权平均行权价为每股12.55美元[342] - 截至2021年12月31日，有可购买40000股普通股的认股权证未行使，加权平均行权价为每股9.79美元[342] - 截至2021年12月31日，有1016000股1系列优先股未行使，可按持有人选择以一对一的方式转换为普通股[342] - 截至2021年12月31日，有可购买2775996股普通股的预融资认股权证未行使，行权价为每股0.0001美元[342] - 未来发行普通股、优先股或可转换为普通股的证券会对现有股东的投票权和经济利益产生稀释作用[343] - 公司面临证券集体诉讼风险，可能导致巨额成本并分散管理层注意力和资源[344] - 管理层对公开和私募股权及债务融资的净收益有自由裁量权，投资无法获得有利回报[345] - 公司预计在可预见的未来不会支付普通股股息[346] - 公司已发行的预融资认股权证和1系列优先股无公开交易市场，且预计不会形成市场[347] 公司竞争风险 - 公司面临重大竞争，竞争对手在研发、制造等方面资源和专业知识更丰富[169][171] - 公司若无法在多领域有效竞争，业务将难增长，财务状况、经营成果和普通股市场价格或受影响[173] - 若多款专有或合作产品获批治疗癫痫，可能相互竞争，且有众多抗癫痫药物和临床开发产品构成潜在竞争[174] 公司业务发展限制 - 公司无已上市专有产品，未完成2期以上临床试验，缺乏3期和儿科适应症临床试验等经验[176] - 若无法发现、获取或授权除XEN496和XEN1101外的产品候选物，业务扩张和战略目标实现能力或受损[178] 公司人员相关风险 - 若无法吸引和留住高级管理及关键人员，公司产品开发、临床试验和商业化等工作可能受影响[180] - 员工等可能出现不当行为，引发监管制裁和声誉损害，应对不当行为的行动可能影响公司业务[183] 公司管理与运营风险 - 公司管理增长可能遇困难，若无法有效管理，可能导致业务薄弱、成本增加和战略实施受阻[185] - 信息安全事件如网络安全漏洞等可能影响公司业务，虽目前未受重大影响，但未来仍有风险[188] - 国际业务存在多种风险，如不同监管要求、知识产权保护弱等，可能对公司业务造成重大不利影响[190] - 健康大流行或疫情如COVID - 19可能影响公司供应链、临床研究和开发工作[192] - 公司自2020年3月起为员工提供居家办公选项并暂停非必要商务旅行，新冠变种增加可能影响员工数量进而影响运营[194] 公司战略交易风险 - 公司积极评估战略交易，可能面临业务中断、股东稀释等风险，外国收购还涉及独特风险[202][203] 公司产品责任风险 - 公司面临产品责任风险，若无法成功抗辩产品责任索赔，可能产生巨额负债或限制产品商业化[205] - 公司目前的产品责任保险额度与临床项目相匹配，但未来可能无法以合理成本维持足够保险[206] 公司法规合规风险 - 公司运营受美国及其他地区医疗保健法律法规约束，违反规定可能面临刑事制裁、民事处罚等[208] - 确保业务安排符合医疗保健和隐私数据保护法律法规可能产生大量成本，违反规定可能对业务产生重大不利影响[210] 公司研发活动风险 - 公司研发活动涉及有害生物材料等，若发生污染或伤害，可能承担超出资源的赔偿责任，且保险可能无法覆盖所有责任[211] 公司自然灾害风险 - 公司总部位于地震多发地区，自然灾害可能扰乱运营，保险可能不足以弥补损失，业务连续性和灾难恢复计划可能不足[212] 公司产品审批与开发风险 - 监管机构审批流程漫长、昂贵且不可预测，公司或合作方若无法及时获得产品候选药物的监管批准，业务将受到重大损害[214] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，临床试验可能因多种原因延长、延迟或失败，影响公司业务和股价[217] - 公司X - TOLE试验曾因COVID - 19疫情导致新患者入组率显著降低，EPIK试验的临床站点启动也受到影响[218] - 关键临床试验结果可能不足以支持营销批准，招募患者的挑战可能延长试验时间、增加成本并延迟监管批准[219] - 临床试验可能因多种因素被暂停或终止，包括未按规定进行试验、安全问题等[220] - 适用的监管要求和指南可能发生变化，公司可能需要修改临床试验方案，这可能影响试验的及时完成[221] - 自2020年3月以来，监管机构发布了与COVID - 19相关的指南，可能影响公司业务和临床开发时间表[222] - 公司产品候选药物XEN496针对KCNQ2 - DEE适应症，FDA认为单个小型关键试验可能足够，但其他监管机构可能需要更多数据[224] - 公司X - TOLE 2b期临床试验公布XEN1101成人局灶性癫痫的顶线数据为阳性，但无法确保推进到后期临床试验或获批[227] - 临床前研究和早期临床试验结果不能预测后期结果，产品即使达到3期主要终点也可能不获批[236][237] - 公司公布的临床研究中期、顶线和初步数据可能变化，受审计和验证影响，他人可能不认同分析[238][239] - 公司药物发现方法未经证实，可能无法开发出有商业价值的产品[240] - 药物发现初期有潜力，但后续可能因副作用、成本等问题无法临床开发或商业化[241] - 产品候选药物制造或配方改变可能导致额外成本或延误，影响临床试验结果和获批[243] - 产品获批后监管机构可能限制适应症、要求警告标签、进行上市后承诺，REMS会影响药物市场和盈利[245] 公司产品市场与销售风险 - 开发北美内部销售、分销和营销能力需投入大量资源，自建商业组织有风险[249] - 与第三方合作进行销售、营销和分销服务，收入和盈利可能低于自主销售，且合作可能不成功[251] - 产品获批后需持续遵守监管义务和接受审查，可能产生额外费用，还可能面临产品召回等后果[252][253][254] - XEN496含美国V类管制物质，在加拿大、澳大利亚和欧洲部分国家获无异议函，未来产品可能面临更多管制要求[256] - 产品含管制物质可能导致负面宣传和公众看法，影响市场接受度和消费者认知[260] - 部分产品针对罕见和超罕见疾病，目标患者群体小，准确估计患者数量困难，可能影响盈利和增长[262][263] - 产品获批后，不利的定价法规和第三方报销政策可能损害公司业务，报销情况不确定[264] - 产品在不同司法管辖区获批程序不同，可能漫长且昂贵，一个国家获批不保证其他国家获批[244] - 公司无销售、营销和分销经验，自建商业基础设施成本高、耗时长，部分产品可能寻求商业伙伴[248] - 新药获取保险覆盖和报销可能有显著延迟，报销范围可能受限，报销率可能无法覆盖成本[265] - 针对小众患者群体的疗法需更高定价、覆盖和报销策略，否则产品采用和销售收入会受影响[266] - 2010年美国颁布PPACA法案，虽2021年最高法院驳回对其挑战，但该法案影响仍不确定[268] - 2024年1月1日起，美国取消Medicaid Drug Rebate Program的法定回扣上限，或影响公司业务[269] - 美国和外国立法及监管提案可能增加公司产品商业化难度和成本，影响产品价格[267] - 欧盟和国际市场的政治、经济和监管发展可能影响公司产品商业化和盈利能力[272] - 外国政府的价格控制和报销政策可能导致公司产品商业发布延迟，影响盈利能力[275][276] 公司合作风险 - 公司产品开发和商业化依赖合作伙伴，合作伙伴可能因多种因素影响公司收入[277][278] - 公司依赖与Neurocrine Biosciences的合作开发和商业化NBI - 921352，合作若不成功或终止会影响业务[280] - 公司与Neurocrine Biosciences合作存在多种风险，如试验方向不确定、决策分歧等[282][285] - 公司在寻求合适合作伙伴时面临激烈竞争，谈判过程耗时且复杂，研发管线可能不足，产品候选阶段过早或缺乏潜力，即便达成合作，条款可能不利且难以维持[286] - 若现有合作协议终止或未能建立新合作，产品候选开发可能终止或延迟，现金支出显著增加，需提前寻求额外融资，可能需招聘员工或培养专业知识，承担全部开发风险，商业化产品竞争力可能降低[287][288] 公司生产与研究依赖风险 - 公司依赖第三方制造商生产产品候选，若无法安排或未按合理条款安排，可能无法成功生产足够供应或导致延迟，影响临床试验和业务[287] - 生物制药产品制造复杂，易受污染、设备故障等因素影响，可能导致生产中断、库存短缺等问题，公司可能需承担库存注销和其他费用[287] - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行合同义务，可能导致业务受损，临床试验可能延长或延迟，数据可能被监管机构拒绝[291][292] - 公司、CRO和CMO需遵守cGLP、cGCP和cGMP法规，若违反规定，临床数据可能不可靠，营销申请可能延迟，可能需进行额外临床试验[294] - 若临床试验站点终止或与CRO、CMO关系终止，可能导致患者随访信息丢失，难以找到替代方，切换或增加供应商可能导致成本增加和时间延迟[295][296] - 公司与外部科学家合作，科学家可能有其他承诺或利益冲突，可能限制公司获取其专业知识，导致公司失去其服务，专有知识可能泄露[297] 公司知识产权风险 - 公司商业成功取决于获得和维护专利、商标和商业秘密保护的能力，专利申请可能不被授予，已授予专利可能无效或不可执行，可能无法提供竞争优势[298][299] - 公司可能无法在全球范围内保护知识产权，在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权可能面临问题，执法成本高，可能无法获得商业优势[301][302] - 公司专利可能被认定无效或不可执行，若被告在法律主张中获胜，公司可能失去部分或全部产品候选专利保护[304][305] - 执行知识产权权利可能导致第三方反诉，成本高昂，可能需支付巨额赔偿、停止销售产品或签订许可协议并支付特许权使用费[306] - 部分产品候选专利保护依赖第三方，若合作方未能适当维护专利，公司开发和商业化产品候选的能力可能受影响[307][308] - 公司可能卷入保护或执行专利的诉讼，费用高昂、耗时且可能失败，不利结果会使专利面临风险[309] - 第三方或专利局发起的程序可能挑战公司专利申请的多项内容，不利结果可能使公司停止使用相关技术或寻求许可[310] - 公司可能无法防止商业秘密或机密信息被挪用，知识产权诉讼中的信息披露可能导致机密信息泄露，影响公司股价[311] - 公司或许可方可能面临前员工等对知识产权所有权的主张，诉讼可能导致公司失去知识产权并产生高额成本[312] - 公司产品候选可能侵犯第三方知识产权，引发昂贵诉讼或需大量时间和资金解决[313] - 第三方专利可能涵盖公司产品候选，公司可能无法识别相关专利，可能需参与程序确定发明优先权[314] - 若违反与第三方的许可协议，公司可能失去重要许可权利，对业务、财务状况和运营结果产生重大影响[321] - 公司员工、顾问等可能违反保密协议披露商业秘密，影响公司竞争地位[323] - 近期法院判决增加公司专利申请和专利执行的不确定性与成本[324] - 公司专利若符合美国哈奇 - 韦克斯曼法案，可获最长5年的专利期限恢复[325] 公司股权与信息披露相关 - 股东修改公司章程需至少三分之二有表决权的股东批准[336] - 加拿大证券法律规定要约收购通常需开放105天，且要约人收购超过50%非其持有的流通证券才能完成收购[336] - 持有公司5%以上有表决权股份的股东可根据加拿大商业公司法要求召开特别股东大会，而美国特拉华州普通公司法无此规定[338] - 自2022年3月31日季度的10 - Q季度报告起，公司作为大型加速申报公司，不能再以小型报告公司身份提供简化披露[339] - 公司曾作为小型报告公司，可享受定期报告和代理声明中高管薪酬披露义务减少等豁免[340] - 公司曾作为非加速申报公司和小型报告公司，可豁免萨班斯 - 奥克斯利法案第404(b)条关于独立注册会计师事务所对财务报告内部控制有效性的鉴证要求，成为大型加速申报公司后不再享受该豁免[341] 公司股价波动风险 - 公司普通股市场价格可能因多种因素波动，投资者可能遭受重大损失[329]

业绩总结 - XEN1101在基线的每月癫痫发作频率中，安慰剂组为13.4，XEN1101 10mg组为17.4，20mg组为14.5，25mg组为12.8[20] - 在双盲期中，XEN1101 25mg组的每月癫痫发作频率中位数为5.3，安慰剂组为10.5，显示出显著的减少[20] - XEN1101 25mg组的基线到双盲期的中位数百分比变化为-52.8，而安慰剂组为-18.2，显示出显著的疗效差异[20] - XEN1101 25mg组的响应率为54.5%，而安慰剂组为6.3%[26] - 325名参与者中，完成治疗的比例为安慰剂组95.6%，XEN1101 10mg组97.8%，20mg组84.3%，25mg组77.2%[17] 用户数据 - 在XEN1101 25mg组中，46.4%在临床全球印象变化中被评估为“非常改善”或“改善”，而安慰剂组为22.8%[23] - 在患者全球印象变化中，XEN1101 25mg组的42.9%患者被评估为“非常改善”或“改善”，安慰剂组为21.9%[24] - 在XEN1101 20mg组中，患者的每月癫痫发作频率中位数变化为-46.4，显示出良好的疗效[20] 新产品和新技术研发 - 研究显示，XEN1101在治疗难治性癫痫患者中具有显著的疗效和良好的安全性[19] - 在25毫克剂量下，各类型癫痫发作的中位百分比变化为：类型1为86.9%，类型2为45.2%，类型3为58.8%，类型4为54.5%[33] - 在25毫克剂量下，整体癫痫发作减少的中位百分比变化为53.3%[37] 市场扩张和并购 - 基于X-TOLE研究的强劲结果，Xenon计划与美国FDA及其他监管机构沟通，以继续规划XEN1101的未来临床开发[62] 负面信息 - 在安全人群中，至少有一个治疗相关不良事件的比例为：安慰剂组62.3%，XEN1101 25mg组85.1%[45] - 在XEN1101 25mg组中，导致治疗中断的治疗相关不良事件比例为15.8%[45] - 在XEN1101 25mg组中，眩晕的发生率为31.6%[48] - 在XEN1101 25mg组中，疲劳的发生率为12.3%[48] - 在25mg剂量组中，超过7%体重变化的受试者比例为13.2%，显著高于安慰剂组的2.6%[57] 其他新策略和有价值的信息 - 研究中，XEN1101的安全性和耐受性良好，未出现严重不良事件[8] - 研究中没有发现心血管信号的担忧，心电图和生命体征均正常[60] - XEN1101的安全性与其他常用抗癫痫药物一致，且严重不良事件发生率低且在各组间平衡[60]

业绩总结 - XEN1101在基线的每月癫痫发作频率中，安慰剂组为13.4（中位数）[20] - XEN1101 25mg组在双盲期的每月癫痫发作频率中，减少了52.8%[20] - XEN1101 20mg组的每月癫痫发作频率减少了46.4%[20] - XEN1101 25mg组的应答率（≥50%癫痫发作减少）为54.5%[26] - XEN1101 20mg组的应答率为43.1%[26] - XEN1101 10mg组的应答率为28.3%[26] - 在安全人群中，325名受试者中，完成治疗的比例为77.2%（XEN1101 25mg组）[17] - 在25毫克剂量下，整体癫痫发作减少的中位百分比变化为53.3%[37] 用户数据 - XEN1101 25mg组的患者中，46.4%报告有显著改善（CGI-C）[23] - XEN1101 25mg组的患者中，42.9%报告有显著改善（PGI-C）[24] - 在25毫克剂量下，各类型癫痫发作的中位百分比变化为：类型1为86.9%，类型2为45.2%，类型3为58.8%，类型4为54.5%[33] - 在25毫克剂量下，癫痫发作减少的中位百分比变化在不同亚组中表现为：≤ 13.5次发作/月为52.5%，> 13.5次发作/月为43.0%[37] - 在双盲期内，安慰剂组的癫痫发作次数达到基线水平的时间为4.7周，而25毫克组的时间为超过9周[42] 安全性和不良事件 - 在安全人群中，至少有一个治疗相关不良事件（TEAE）的比例为：安慰剂组62.3%，XEN1101 25毫克组85.1%[45] - 在XEN1101 25毫克组中，导致治疗中断的TEAE比例为15.8%[45] - 在所有治疗组中，最常见的TEAE为神经系统疾病，XEN1101 25毫克组的发生率为72.8%[48] - 在XEN1101 25毫克组中，眩晕的发生率为31.6%[48] - 在XEN1101 25毫克组中，疲劳的发生率为12.3%[48] - XEN1101在所有剂量组中治疗相关严重不良事件(SAE)的发生率为3.3%，与安慰剂组的2.6%相似[51] - 在XEN1101的25mg剂量组中，有15名患者（13.2%）体重变化超过7%[57] - XEN1101的最常见不良事件（TEAE）包括头晕（24.6%）、嗜睡（15.6%）和疲劳（10.9%）[60] - 在XEN1101的治疗组中，报告了2例尿潴留不良事件，其中1例需要减量[60] 未来展望 - 基于X-TOLE研究的强劲二期b期结果，Xenon计划与美国FDA及其他监管机构沟通，以继续规划XEN1101的未来临床开发[62] - XEN1101在“难治性”患者群体中显示出剂量依赖性、显著且临床意义重大的癫痫发作减少[62] - 50.8%的患者在研究开始时正在使用3种背景抗癫痫药物[62] - XEN1101在心电图和生命体征中未显示出心血管信号的担忧[60] - 在所有XEN1101剂量组中，SAE的发生率低且在各组之间平衡[60] - 研究中未报告任何色素异常的TEAE[60]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为2.496亿美元，而2020年12月31日为1.77亿美元 [42] - 本季度之后，公司在公开发行中筹集了约3.243亿美元的净收益（扣除承销折扣和佣金，但未扣除发行费用） [42] - 基于当前假设，公司预计有足够现金至少维持运营到2024年，不包括现有合作伙伴关系或潜在新合作安排产生的任何收入 [43] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN1101 - X - TOLE试验中，安全人群有325名随机和接受治疗的受试者，改良意向治疗人群有323名受试者用于疗效分析 [22] - 285名完成双盲期的受试者中，96.5%进入开放标签扩展阶段 [22] - 试验达到主要终点，与安慰剂相比，XEN1101在每月局灶性癫痫发作频率上有统计学显著的剂量依赖性降低 [23] - 关键次要疗效指标方面，25毫克组每月局灶性癫痫发作频率的中位百分比降低为52.8%，20毫克组为46.4%，10毫克组为33.2%，安慰剂组为18.2% [24] XEN496 - EPIC 3期试验继续招募患有KCNQ2发育性和癫痫性脑病（KCNQ2 - DEE）的患者，预计2023年上半年完成 [12][17] XEN007 - 一项研究者主导的2期概念验证研究已招募了8名受试者，研究XEN007治疗耐药性失神发作患者的潜在临床疗效、安全性和耐受性 [12] 各个市场数据和关键指标变化 - 此前对50名临床医生的市场研究强调，尽管有多种抗癫痫药物，但成人癫痫治疗仍存在未满足的需求，尤其是多药治疗仍未得到良好控制的患者 [35] - X - TOLE结果公布后，对148名美国处方癫痫专家和神经科医生的调查显示，XEN1101的疗效和耐受性被视为潜在差异化因素，医生认为其与Vimpat的使用率相当，竞争患者首次使用品牌药物的机会 [37][39] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将重点聚焦于XEN1101的临床开发计划，预计2022年第二季度与FDA进行2期结束会议，并于2022年下半年启动成人局灶性癫痫的3期项目 [11] - 鉴于推进XEN1101和XEN496所需的重点和资源，公司2022年不打算为公司赞助的XEN007开发活动分配资源 [13] - 公司计划扩大XEN1101在其他癫痫适应症的开发，以及在重度抑郁症（MDD）方面的2期开发 [11][30] - 公司目标是在美国市场自行推出XEN1101和XEN496，同时将与欧洲监管机构进行科学咨询，以确定美国和欧洲的申报要求 [71][72] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为XEN1101凭借其独特的钾通道作用机制、强大的疗效数据和“易用性”属性，有望在成人局灶性癫痫治疗中发挥重要作用 [10] - 基于市场研究，公司认为XEN1101的产品概况有潜力显著改善有残留癫痫发作负担患者的护理标准，若获批，将是该疾病治疗手段的重要进展 [40] 其他重要信息 - 过去几个月，公司获得两项新的美国专利，分别涉及XEN1101药物物质的四种不同晶型及其制备方法，以及通过与食物一起服用提高XEN1101生物利用度的方法，预计分别于2039年和2040年到期 [15] - 公司将在2021年美国癫痫协会（AES）年会上展示更多X - TOLE数据，包括应答者分析的亚组分析和更详细的安全数据 [18] - 公司两个关键合作伙伴Neurocrine和Flexion今年取得重要进展，Neurocrine有两项关于NBI - 921352的2期临床试验正在进行，Flexion预计2022年第一季度获得FX301的1b期概念验证试验数据 [45][46] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: XEN1101的3期研究计划是只进行一项还是两项？ - 公司认为仅进行一项随机对照试验可能不足以在新药申请（NDA）提交时拥有足够大的安全数据库，计划开展的3期项目将比一项试验更广泛，具体细节将于2022年公布 [54][59] 问题2: 公司自己的2期MDD研究是否受Mount Sinai研究的限制，是否会在看到更多数据之前启动？ - 公司不会等待Mount Sinai研究的数据来启动自己的MDD研究，因为Mount Sinai的试验刚刚开始筛选和随机化，公司也将很快开展 [60] 问题3: 过去一个季度对XEN007分子的看法是否改变，如何看待XEN1101和XEN496明年的优先级？ - 公司对XEN007的看法未改变，认为其有活性，但由于XEN1101的3期试验和XEN496的研究需要大量资源，公司将重点优先放在这两个项目上 [62][63] 问题4: 在AES展示完整数据集时，应关注哪些方面以了解XEN1101的竞争概况，是否能看到癫痫发作自由数据或疗效动力学数据？ - 可以看到癫痫发作自由数据、不同应答率区间的数据、亚组疗效分析数据、更详细的不良事件表和整体安全数据，但公司整体观点未改变 [67][68][69] 问题5: 公司对XEN1101的合作意向如何，是否有意授权美国权利或美国以外权利，是否可以同时开展美国和全球的3期试验以同时提交NDA和MAA？ - 公司目标是在美国市场自行推出XEN1101，将与欧洲监管机构进行科学咨询以确定申报要求，具体细节2022年公布；美国市场商业机会大，公司有能力在美国推出产品，欧洲市场需进一步思考商业化策略 [71][74][75] 问题6: 自X - TOLE顶线数据公布后，是否进行了额外的药代动力学/药效学（PKPD）和安全性分析，这对3期剂量和MDD研究剂量有何影响？ - 现有信息表明可以将三个剂量中的任何一个或全部带入3期，但公司正在确定最佳剂量，PKPD信息正在收集；安全性数据正在评估，更多将在AES展示，2022年将确定带入3期的剂量 [83][84][85] 问题7: 是否可以扩展XEN1101的癫痫项目，可能考虑哪些其他癫痫适应症，是否会涉及儿科人群？ - 基于KV机制的广谱活性和X - TOLE数据，公司有信心将XEN1101用于其他癫痫适应症，正在进行评估；关于儿科人群，公司正在按照FDA的外推指南制定计划，并将向FDA和欧洲监管机构提交正式的儿科计划 [87][88][89] 问题8: XEN1101开放标签扩展研究的沟通情况如何，如何考虑该研究的额外更新？ - 公司将X - TOLE的开放标签扩展期延长至三年以生成长期安全数据，近期在AES不会公布该数据，预计2022年会有更新，并与FDA在2期结束会议上分享，但具体时间尚未确定 [92] 问题9: 与FDA即将举行的会议目标是什么，需要解答哪些关键问题？ - 公司认为X - TOLE数据很有说服力，考虑将其作为关键试验，但不确定FDA是否认同；还将与FDA讨论至少一项额外的随机对照试验的研究设计、其他癫痫适应症的研究设计和标签影响、毒理学和临床药理学计划 [96][97][98] 问题10: 公司计划进行两项研究是否主要是为了获得足够的安全数据，而不是因为疗效需要？ - 主要驱动因素是其他抗癫痫药物获批时都有相当强大的安全数据库，仅进行一项随机对照试验会有监管风险，公司计划开展更多研究，但具体内容还在确定中 [99] 问题11: XEN1101的物质组成专利和多晶型专利何时到期，是否有额外待批专利可将保护期延长至2040年之后，何时能看到MDD研究的数据，X - TOLE研究是否有支持MDD适应症的事后分析？ - 物质组成专利在收购药物时通过Hatch - Waxman法案可到2030年代，多晶型专利可到2039年和2040年，公司有其他想法但暂无能延长到2040年之后的；预计2023年能看到MDD数据；MDD试验主要由XEN1101的临床前数据和ezogabine的临床数据驱动，不一定需要X - TOLE数据 [105][107][108] 问题12: MDD试验的招募进展或趋势如何，公司赞助的试验在设计方面是否有进展，如剂量、高级标准等？ - 公司不提供研究招募进展的指导，研究者发起的试验刚刚开始，已进行随机化；公司赞助的试验在结合X - TOLE数据确定最终剂量，终点将聚焦于抑郁和快感缺失的临床终点，设计为单药治疗试验 [111][112][113] 问题13: 是否仍计划报告XEN007正在进行的研究者研究结果，该项目是否可能合作；Flexion合作的经济情况是否因公司控制权预期变化而改变？ - 预计会看到XEN007研究的更多数据，公司认为该药物有活性，将继续支持研究者完成研究，目前战略重点是XEN1101和XEN496；Flexion合作的经济情况无变化，新公司将接替其角色 [119][120][118]

XEN1101治疗局灶性癫痫临床试验数据 - 2021年10月4日，公司宣布XEN1101治疗局灶性癫痫的2b期“X - TOLE”临床试验积极顶线数据，25mg、20mg、10mg剂量组月局灶性癫痫发作频率较基线的中位降低分别为52.8%（p<0.001）、46.4%（p<0.001）、33.2%（p = 0.035），安慰剂组为18.2%；月局灶性癫痫发作频率降低至少50%的患者比例分别为54.5%（p<0.001）、43.1%（p<0.001）、28.3%（p = 0.037），安慰剂组为14.9%[69] XEN1101治疗局灶性癫痫项目计划 - 公司预计2022年第二季度与FDA进行“2期结束”会议，支持下半年启动XEN1101治疗局灶性癫痫成人患者的3期临床项目[70] XEN1101治疗MDD临床试验情况 - 公司与西奈山伊坎医学院合作开展XEN1101治疗MDD的2期概念验证临床试验，约60名患者按1:1随机分配至XEN1101（N = 30）或匹配安慰剂（N = 30）组，每日一次服用20mg，持续8周，还计划在2022年上半年开展更大规模公司赞助的MDD临床研究[71] XEN496治疗KCNQ2 - DEE临床试验情况 - XEN496治疗KCNQ2 - DEE的3期“EPIK”临床试验正在进行，预计2023年上半年完成，该药物已获FDA快速通道和孤儿药指定以及欧盟委员会孤儿药产品指定[72] XEN007治疗难治性失神发作研究情况 - 截至目前，XEN007治疗难治性失神发作的研究者主导2期概念验证研究已招募8名受试者，2022年公司无赞助的XEN007开发活动计划[73] 与Neurocrine Biosciences合作情况 - 公司与Neurocrine Biosciences合作开发NBI - 921352，2021年9月基于其在欧洲成人局灶性发作临床试验申请的监管批准获得1000万美元里程碑付款，FDA接受其儿科患者方案修正案后公司有资格获得1500万美元付款[74] 与Flexion Therapeutics合作情况 - Flexion Therapeutics开展FX301治疗拇囊炎切除术患者术后疼痛的1b期概念验证试验，预计2022年第一季度有数据，公司有资格获得临床、监管和商业里程碑付款及未来销售特许权使用费[75] 合作协议相关收入情况 - 2021年和2020年前九个月，公司与Neurocrine Biosciences和Flexion的协议相关收入分别为1470万美元和2700万美元[76] - 2021年和2020年第三季度及前九个月，与Neurocrine Biosciences合作的交易价格确认收入分别为82.3万美元和524.6万美元、144万美元和2300.6万美元；研发服务收入分别为203.1万美元和130.8万美元、499万美元和401万美元；里程碑付款分别为527万美元和0、527万美元和0[79] - 2021年前九个月，与Flexion协议确认收入300万美元，包括FDA批准新药研究申请的100万美元里程碑付款和启动1b期临床试验的200万美元里程碑付款，2020年同期无相关收入[81] 公司亏损情况 - 截至2021年9月30日的前九个月，公司净亏损5330万美元，累计亏损3.318亿美元[76] - 公司预计近期收入主要依赖合作协议，未来可预见时间内将继续产生重大费用和运营亏损[77][78] - 2021年和2020年第三季度，公司收入分别为812.4万美元和655.4万美元，增长157万美元；前九个月分别为1470万美元和2701.6万美元，减少1231.6万美元[98] - 2021年和2020年第三季度，利息收入分别为7.6万美元和16.6万美元，减少9万美元；前九个月分别为20.3万美元和219.4万美元，减少199.1万美元[98] - 2021年和2020年前九个月，利息费用分别为0和48.4万美元，增加48.4万美元；外汇损益分别为14.4万美元和89.9万美元，减少75.5万美元；偿还定期贷款损失分别为0和98.8万美元，增加98.8万美元[98] - 2021年和2020年第三季度，税前亏损分别为1565万美元和905.8万美元，增加659.2万美元；前九个月分别为5380.8万美元和1675.7万美元，增加3705.1万美元[98] - 2021年前九个月公司净亏损5330万美元，累计亏损3.318亿美元，预计未来仍将产生重大费用和运营亏损[106] 递延收入情况 - 截至2021年9月30日，与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议的预付款项中，递延收入余额为220万美元[83] 费用情况 - 2021年和2020年第三季度，研发费用分别为1889.1万美元和1304.5万美元；前九个月分别为5357.6万美元和3555.6万美元[84] - 2021年和2020年第三季度，一般及行政费用分别为483.1万美元和320.8万美元；前九个月分别为1527.9万美元和983.8万美元[84] - 公司预计未来研发费用和一般及行政费用将增加，未来几年收入主要来自里程碑付款和研发资金，且季度间会有波动[82][83][88][91] - 2021年第三季度和前九个月研发费用分别增加580万美元和1800万美元，主要因临床开发产品候选药物和内部项目支出增加[101] - 2021年第三季度和前九个月一般及行政费用分别增加160万美元和540万美元，主要因股票薪酬、薪资福利、法律费用和市场研究成本增加[102] - 2021年第三季度和前九个月其他收入（费用）分别减少70万美元和130万美元，主要因外汇损失和利息收入降低[103] 现金及等价物和有价证券情况 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为2.496亿美元[105] 公司收入情况 - 2021年10月公司完成公开发行，净收入3.243亿美元；9月收到合作方现金付款450万美元并发行股份获550万美元；3月公开发行净收入1.079亿美元[107] 现金流量情况 - 2021年前九个月经营活动净现金使用量为4880万美元，投资活动净现金使用量为3130万美元，融资活动净现金提供量为1.236亿美元[110] - 2021年前九个月经营活动现金使用量增加主要因临床开发和行政费用增加及利息收入降低，部分被里程碑收入和资产负债变化抵消[111] - 2021年前九个月投资活动现金使用量减少主要因有价证券购买减少[112] - 2021年前九个月融资活动现金提供量增加主要因发行股份和预融资认股权证净收入增加，部分被定期贷款偿还抵消[113] 公司股份情况 - 截至2021年11月8日，公司已发行并流通的普通股为51,589,279股[117] - 截至2021年11月8日，公司有可额外购买2,775,996股普通股的预融资认股权证流通在外[117] - 截至2021年11月8日，公司有可额外购买5,677,702股普通股的股票期权流通在外[117] - 截至2021年11月8日，公司有可额外购买40,000股普通股的认股权证流通在外[117] - 截至2021年11月8日，公司已发行并流通的1系列优先股为1,016,000股[117] 1系列优先股限制情况 - 1系列优先股持有人及其关联方转换后受益所有权不得超过已发行和流通普通股总数的9.99%[117] - 持有人可将受益所有权限制重置为不超过转换后已发行和流通普通股总数的19.99%[117]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为2.605亿美元，而截至2020年12月31日为1.77亿美元 [41] - 基于当前假设，公司预计有足够现金支持运营至2023年，不包括现有合作伙伴关系或潜在新合作安排产生的任何收入 [42] - 截至2021年6月30日，公司有41,117,568股普通股、1,081,081份预融资认股权证和1,016,000股1系列优先股流通在外 [44] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN1101项目 - 预计在9月下旬至10月中旬公布XEN1101的2b期X - TOLE研究的顶线数据 [9][17][24][44] - 已完成326名患者的随机分组，患者以2:1:1:2的比例随机分配到三个活性治疗组或安慰剂组，即XEN1101 25毫克、XEN1101 20毫克、XEN1101 10毫克和安慰剂组 [23] XEN496项目 - XEN496的3期随机、双盲、安慰剂对照平行组、多中心临床试验（EPIK研究）正在进行站点启动、患者识别和入组工作，该研究旨在评估XEN496对约40名1个月至小于6岁的KCNQ2发育性和癫痫性脑病儿科患者的疗效、安全性和耐受性 [11] XEN007项目 - 研究者发起的2期概念验证研究正在进行患者入组，该研究旨在研究XEN007作为治疗耐药性失神发作儿科患者的潜在临床疗效、安全性和耐受性，已入组不同类型失神发作患者，包括Jeavons综合征、儿童失神癫痫（CAE）和青少年失神癫痫（JAE） [13] - 基于去年年底在AES会议上展示的3名CAE患者的初步数据和有希望的药物活性迹象，未来入组将集中在儿童和青少年失神发作患者上，首席研究员已将研究扩展到包括一个额外的加拿大站点，目前正在筛选患者，并正在评估增加其他站点 [14] - 预计到今年年底将获得更大队列的额外结果，这将有助于公司决定XEN007的未来开发，此外，公司最近获得了CAE的孤儿药指定和罕见儿科疾病指定 [15] 合作项目 - Neurocrine Biosciences预计将推进NBI - 921352进入2期临床开发，两项疗效研究预计今年启动，一项针对成人局灶性癫痫发作，另一项针对12岁以上SCN8A发育性和癫痫性脑病患者 [16] - Flexion Therapeutics预计今年晚些时候公布其1b期FX301拇囊炎切除术临床试验的顶线结果 [16] 各个市场数据和关键指标变化 未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司继续推进专注于神经学的专有和合作治疗项目组合，近期重点是XEN1101的2b期X - TOLE研究的顶线数据 [9] - 公司披露了继续扩大XEN1101知识产权保护的战略，最近获得了美国专利申请的批准，该申请涉及XEN1101的四种不同结晶形式，预计由此产生的任何专利将于2040年到期，此外，还有一些待决的专利申请 [18] - 市场研究表明，尽管有多种抗癫痫药物（ASM）可用，但仍存在持久的未满足医疗需求，特别是在接受多种药物治疗和联合用药方案但病情仍未得到良好控制的患者中 [32] - XEN1101基于先前已证实的Kv作用机制，具有经过验证的抗癫痫活性，若获批，将是市场上该类别的唯一药物，其独特的作用机制、低药物相互作用（DDI）风险、每日一次一片的给药方案、无需剂量滴定、潜在的情绪益处和易于给药等特点，使其在成人局灶性癫痫市场中具有差异化优势 [33][34][36][37] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对XEN1101的产品概况感到鼓舞，认为其有潜力成为治疗难治性局灶性癫痫的新机制药物 [17][25] - 基于目前的临床进展和市场研究，公司认为XEN1101的产品概况与其他抗癫痫药物有显著差异 [40] - 公司拥有强大的资产负债表，在管理业务和推进产品候选药物方面具有很大的灵活性 [43] - 公司对其神经学产品线的广度和深度感到自豪，并对即将公布的XEN1101的2b期X - TOLE研究的顶线数据感到兴奋 [45] 其他重要信息 - 公司在电话会议中做出了许多前瞻性陈述，包括COVID - 19大流行对业务、研究和临床开发计划的预期影响和时间，专有和合作产品候选药物的临床试验和临床前开发活动的时间和结果等，前瞻性陈述受众多风险和不确定性影响，实际结果可能与预测有重大差异，公司无义务公开更新前瞻性陈述 [5][6][7] - 今日总结公司2021年第二季度财务结果的新闻稿和随附的10 - Q季度报告将在公司网站的投资者板块（www.xenonpharma.com）上提供，并提交给美国证券交易委员会（SEC）和加拿大证券管理机构电子文件分析和检索系统（SEDAR） [8] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于线性回归分析的主要分析，能否定性地说明一些情况，若较低剂量无临床效果，而最高剂量效果良好，是否会影响检验效能，以及25毫克与安慰剂的成对比较的检验效能如何？ - 抗癫痫药物通常有剂量反应，公司期望在分析中利用这一点，即使较低剂量无临床效果，只要一个剂量优于安慰剂，分析仍能显示出阳性P值（0.05），仍可证明高剂量与安慰剂的差异；由于采用2:1:1:2的随机分组，高剂量组和安慰剂组的受试者更多，成对比较时，25毫克与安慰剂的分离检测检验效能将超过80% [49][50] 问题2: 如何看待50%应答者分析，以及该水平的竞争情况，EPIK研究目前进展如何，何时能获得数据？ - 一般来说，50%应答者率在35% - 40%左右，安慰剂组通常在18% - 20%左右，不同研究可能会有所差异，药物的易用性等附加益处也很重要；EPIK研究今年的目标是让关键数量的站点投入运营并扩大到其他国家，预计今年年底能对患者入组情况有更清晰的了解，再提供顶线数据的指导，目前预计未来6 - 12个月内不会有顶线数据，具体时间取决于未来几个季度站点和患者入组的进展，11月的第三季度业绩报告将是提供更新的好时机 [59][60][57] 问题3: 投资者考虑XEN1101的安全性时，除了中枢神经系统（CNS）相关副作用，视力、骨骼、心血管不良事件是否可能发生，若发生是否可以接受，以及在安全性方面投资者应关注什么？ - 预计会看到一些CNS不良事件，如头晕、嗜睡、疲劳、头痛和视力模糊等，且可能呈剂量依赖性，需综合考虑整体不良事件（AE）概况和疗效；对于其他非CNS不良事件，会关注其发生率和是否令人担忧，到目前为止，在1期试验中未观察到心脏问题，鉴于ezogabine的历史，会关注泌尿系统不良事件和色素沉着，并在基线和整个试验过程中进行检查，获得顶线数据时会提供相关信息 [67][69] 问题4: 是什么让公司有信心认为安慰剂反应会符合或优于模型预测，公司如何控制安慰剂反应？ - 公司在模型中设定安慰剂组的中位百分比变化（MPC）降低20%，认为这是当代研究中常见的安慰剂率，公司关注的是活性药物与安慰剂的分离，以确保活性药物的疗效具有临床和医学相关性；为控制安慰剂率，公司选择了质量较高的试验站点，避免在历史上安慰剂率较高的非西方司法管辖区设置站点，使用电子日记记录癫痫发作情况，便于及时跟进缺失数据点，此外，研究的规模和检验效能也提供了一定的信心 [71][72] 问题5: 确认剂量反应的检验效能为88% - 90%，25毫克剂量的首次成对比较检验效能约为80%是否正确，是否计划进行双侧P值检验，这是否为事后分析，XEN1101的2b期X - TOLE研究是否可能成为美国的关键试验之一，XEN1101的蛋白质结合特性与ezogabine不同，有何影响？ - 公司不确定25毫克剂量成对比较的具体检验效能，但认为有良好的检验效能来显示与安慰剂的分离，会在电话会议后跟进提供具体数字；主要统计分析采用单侧0.05的单调剂量反应分析，若结果为阳性，后续成对分析将采用单侧0.025；是否将该研究作为美国的关键试验之一，需在2期结束会议上与美国食品药品监督管理局（FDA）讨论，信号越强、越稳健，公司的论据越充分，欧洲可能需要两项额外的研究；每种药物的蛋白质结合特性不同，XEN1101的蛋白质结合率高于ezogabine，这可能为药物提供更好的药代动力学（PK），药物代谢更慢，公司对所产生的所有数据感到放心，认为蛋白质结合只是信息的一部分，不是特别关注的单一数据点 [76][77][78][80][82] 问题6: X - TOLE研究各治疗组的基线特征是否相对平衡，该研究对公司主导的重度抑郁症（MDD）研究有何影响，MDD研究考虑使用多少剂量，临床前数据显示XEN1101与其他抗癫痫药物联合使用可能有协同反应，能否详细说明？ - 患者需在稳定的背景药物治疗下进入研究，每月至少有4次癫痫发作，且不能有连续3周无癫痫发作的情况，基线期为8周，通过电子日记记录癫痫发作次数并归一化为28天的数据，预计基线时每月癫痫发作的中位数为个位数高值到两位数低值；MDD研究设计与X - TOLE研究完全不同，患者群体也不同，等待X - TOLE研究的顶线数据以确定不同剂量的效果大小和耐受性，将有助于最终确定公司主导的MDD试验的剂量，MDD研究将采用标准设计以便与其他药物进行比较；临床前体内药理学研究表明，XEN1101与其他常用抗癫痫药物（如钠通道阻滞剂、SV2A药物如左乙拉西坦）联合使用时，至少具有相加的疗效，且不是由于药物血浆浓度变化导致的，虽然未专门设计实验证明协同作用，但所有组合都显示出有益效果 [89][90][92][94] 问题7: XEN1101在当前治疗格局中如何与其他品牌产品（如Aptiom和Briviact）区分开来，新的知识产权（IP）追求对现有IP的排他性期限有何影响，能提供多大的扩展空间？ - 市场上，左乙拉西坦和拉莫三嗪常用作一线治疗药物，但大多数患者最终需要额外的抗癫痫药物来控制癫痫发作，临床医生寻求具有不同作用机制的药物来添加到治疗方案中以提供额外的癫痫控制益处；Briviact是左乙拉西坦的第二代产品，适用于对左乙拉西坦有反应但有情绪相关问题的患者，Aptiom具有不同的作用机制，常作为管理方案的一部分添加以控制患者病情；XEN1101适合临床医生寻求额外药物添加到治疗方案以提供更好癫痫控制的未来模式，其具有不同的作用机制且易于使用；公司最初收购XEN1101资产时获得的原始IP，根据Hatch - Waxman法案，预计专利将持续到2040年，公司还围绕其他制造方法、使用方法和食物效应等方面申请了额外的知识产权，这将显著延长排他性期限 [99][100][101] 问题8: X - TOLE研究后的开放标签研究（OLE）的转入率是否有变化，将其从12个月延长至3年的原因是什么，假设未来60天左右获得阳性结果，3期试验预计使用单一剂量还是多个剂量？ - 公司未提供OLE转入率的具体数字，但表示双盲部分结束后患者的转入率非常高，高于预期且在整个研究中保持一致；将OLE从12个月延长至3年是为了继续收集长期数据，包括疗效、安全性和耐受性方面的数据，特别是关于色素沉着的问题，以便向医学界和华尔街公开分享；3期试验的设计在终点方面将与X - TOLE研究相似，目前确定使用单一剂量还是多个剂量还为时过早，通常公司会在3期试验中使用多个剂量，抗癫痫药物标签上通常也有多个剂量 [106][107][108] 问题9: X - TOLE研究的电子日记中是否记录癫痫发作的严重程度或持续时间？ - 公司正在收集癫痫发作的类型，但不确定是否记录了癫痫发作的严重程度或持续时间，认为患者可能难以准确估计癫痫发作的持续时间，这是一个具有挑战性的测量指标，将跟进确认并提供相关信息 [111]

财务数据关键指标变化 - 2021年和2020年上半年公司分别实现收入660万美元和2050万美元[72] - 2021年上半年公司净亏损3790万美元，截至2021年6月30日累计亏损3.164亿美元[72] - 2021年和2020年第二季度公司分别确认合作收入221.8万美元和1338.4万美元，上半年分别确认657.6万美元和2046.2万美元[75] - 2021年上半年公司与Flexion的协议确认收入300万美元，包括FDA批准IND的100万美元里程碑付款和1b期临床试验启动的200万美元里程碑付款，2020年同期无相关收入[76] - 截至2021年6月30日，公司与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议的预付账款中，递延收入余额为300万美元[79] - 2021年第二季度和上半年公司总运营费用分别为2471.6万美元和4513.3万美元，2020年同期分别为1403万美元和2914.1万美元[80] - 2021年第二季度和上半年公司研发费用分别为1837.7万美元和3468.5万美元，2020年同期分别为1072万美元和2251.1万美元，主要因XEN1101和XEN496的支出增加[80][95] - 2021年第二季度和上半年公司一般及行政费用分别为633.9万美元和1044.8万美元，2020年同期分别为331万美元和663万美元，主要因股票薪酬费用、知识产权保护法律费用和员工薪酬增加[80][96] - 2021年第二季度和上半年公司收入分别为221.8万美元和657.6万美元，2020年同期分别为1338.4万美元和2046.2万美元，主要因递延收入和研发服务收入减少[93][94] - 2021年第二季度和上半年公司利息收入分别为5.5万美元和12.7万美元，2020年同期分别为91.2万美元和202.8万美元[93] - 2021年第二季度和上半年公司无利息支出，2020年同期分别为15.4万美元和48.4万美元[93] - 2021年第二季度和上半年公司外汇收益分别为11.7万美元和27.2万美元，2020年同期分别为66.2万美元和42.4万美元[93] - 2021年第二季度和上半年公司所得税前亏损分别为2232.6万美元和3815.8万美元，2020年同期分别为21.4万美元和769.9万美元[93] - 2021年第二季度和上半年其他收入较2020年同期分别减少0.3百万美元和0.6百万美元[98] - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为2.605亿美元[100] - 2021年上半年公司净亏损3790万美元，自成立至2021年6月30日累计亏损3.164亿美元[101] - 2021年3月公司公开发行股票和预融资认股权证，净收益1.079亿美元[102] - 截至2021年6月30日，公司通过“按市价”股权发售计划出售普通股，净收益1070万美元[102] - 2021年上半年经营活动使用的净现金为3380万美元，2020年同期为2390万美元[106] - 2021年上半年投资活动使用的净现金为4690万美元，2020年同期为4200万美元[107] - 2021年上半年融资活动提供的净现金为1.188亿美元，2020年同期为8580万美元[108] 业务线临床试验进展 - X - TOLE研究是一项正在进行的2b期临床试验，约300名局灶性癫痫成年患者参与，预计2021年9月下旬至10月中旬公布2b期X - TOLE临床试验的topline结果[70] - EPIK研究是一项3期临床试验，约40名1个月至不满6岁的KCNQ2 - DEE儿科患者参与，以评估XEN496的疗效、安全性和耐受性[73] - 一项研究者主导的2期概念验证研究正在进行，以检查XEN007作为辅助治疗对治疗耐药性失神发作儿科患者的潜在临床疗效、安全性和耐受性，预计年底获得更多结果[73] - Neurocrine Biosciences预计2021年第三季度在12岁及以上SCN8A - DEE青少年患者中启动2期临床试验，试验方案将修订以纳入2 - 11岁的儿科患者[73] - Flexion预计2021年底获得FX301的1b期试验数据[73] 业务线里程碑付款 - 若NBI - 921352在成人局灶性癫痫获得IND或等效监管批准，公司有资格获得1000万美元里程碑付款；若FDA接受NBI - 921352针对2 - 11岁SCN8A - DEE儿科患者的方案修订，公司有资格获得2500万美元或1500万美元里程碑付款[73] 业务线合作收入与投资 - 公司与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议中，收到3000万美元upfront现金付款和2000万美元普通股股权投资[75] 公司股权情况 - 截至2021年8月9日，公司已发行和流通的普通股为41124184股[112] - 公司1016000股1系列优先股可按一比一的比例转换为普通股[112]

财务数据和关键指标变化 - 本季度公司确认300万美元里程碑收入，未来有资格获得更多里程碑和特许权使用费 [42] - 截至2021年3月31日，现金及现金等价物和有价证券为2.747亿美元，而2020年12月31日为1.77亿美元 [43] - 基于当前假设，公司预计有足够现金支持运营至2023年 [43] - 截至2021年3月31日，约有4100万股普通股、110万份预融资认股权证和100万股1系列优先股流通在外 [45] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN1101 - 用于治疗癫痫及潜在其他神经系统疾病，即将进行2b期X - TOLE研究数据读出，患者筛选已完成，预计6月完成随机化，第三季度末公布顶线数据，预计随机化超300名受试者 [13][15][16] - 基于已验证的Kv作用机制，在1b期经颅磁刺激研究中显示出强大的靶点结合能力 [17] - 具有独特机制、低药物相互作用风险、每日一次单药给药、无需剂量滴定、安全性和耐受性良好等优势，还有潜在的情绪益处 [19][20][21][23] XEN496 - 用于治疗KCNQ2发育性和癫痫性脑病的专有儿科制剂，处于3期开发阶段，已获得美国快速通道指定、孤儿药指定以及欧盟委员会的孤儿药产品指定 [26] - 3期EPIK临床试验正在评估其作为辅助治疗的疗效、安全性和耐受性，招募正在进行中 [27] XEN007 - 用于治疗难治性儿童失神癫痫的CNS作用的Cav2.1和T型钙通道调节剂，在医师主导的2期概念验证研究中，2020年虚拟AES会议上展示的少量患者中期数据显示出药物活性和癫痫发作减少 [35][36] - 受COVID - 19疫情影响招募，正在增加其他试验点，预计2021年下半年提供更大数据集的结果 [37] 合作项目 - 与Neurocrine Biosciences合作，后者今年将启动两项2期临床试验，分别评估NBI - 921352在儿科和成人适应症中的应用，同时双方在早期分子研发合作上也取得进展 [38] - 与Flexion Therapeutics合作，其最近宣布对FX301进行1b期概念验证试验的首例患者给药，预计2021年末公布数据 [39][40] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于推进Kv7项目XEN1101和XEN496，探索XEN1101在癫痫以外的神经适应症，如与西奈山伊坎医学院合作开展针对MDD和快感缺失的2期概念验证临床试验，同时计划开展公司赞助的MDD研究 [11][33][34] - 推进XEN007在难治性儿童失神癫痫的研究，增加试验点以获取更多数据 [37] - 持续支持与Neurocrine Biosciences和Flexion Therapeutics的合作项目 [38][39] - 在成人局灶性癫痫市场，XEN1101与其他抗癫痫药物相比，具有独特机制、使用方便、安全性和耐受性好等优势，有望成为差异化产品 [19][20][21] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在过去一个季度取得重大进展，进入重要临床数据读出阶段，对XEN1101和XEN496等项目前景感到兴奋 [10] - 公司财务状况良好，有能力支持业务目标和临床开发项目推进，预计有足够现金支持运营至2023年 [41][43] - 公司管线广度和深度令人自豪，2021年有望同时开展多达八项临床试验，发展势头强劲 [46][47] 其他重要信息 - 今年6月公司股东大会时，Simon将过渡担任董事会执行主席，Ian将被任命为总裁兼首席执行官，Sherry将被任命为首席财务官 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: XEN1101除主要终点外，非癫痫相关评估和生活质量指标的沟通策略 - 第三季度末将通过新闻稿公布顶线数据，包括关键疗效终点（主要和次要）、安全性和耐受性等指标，生活质量指标的完整数据分析进度未知，后续会在科学会议上进行更详细分析 [55][56][57] 问题2: 从XCOPRI上市能得到哪些关于XEN1101在局灶性癫痫市场的经验教训 - XCOPRI达到最终剂量有较好效果，但需要3 - 4个月滴定，在难治性局灶性癫痫患者群体中的实际应用可能有局限性；XEN1101无需滴定，约2 - 3周达到最大稳态暴露且无长期积累，且未观察到高剂量XCOPRI中的嗜酸性粒细胞增多综合征；此外，XEN1101的易用性和每日一次给药是重要差异化因素 [60][61][62] 问题3: MDD计划中与FDA的沟通时间、研究设计、剂量考虑以及XEN007与FDA的沟通计划和下一步计划 - MDD方面，公司赞助的研究无需提前与FDA沟通，计划使用癫痫研究中的剂量，西奈山研究先启动，公司研究在X - TOLE数据读出后启动；XEN007方面，今年下半年扩大数据集，同时与监管机构沟通下一步开发计划，若数据支持将开展公司赞助的开发 [73][75][77] 问题4: 公司幕后工作进展 - 公司有Kv7和NaV 1.1项目取得进展，还有其他项目暂未准备好披露，将在项目达到重要阶段时公布 [85][86][87] 问题5: XEN007目前的患者招募数量和今年目标 - 公司不按季度更新招募进度，目标是从少数患者增加到两位数并继续扩大 [88][89] 问题6: XEN1101公司赞助的MDD研究设计以及XEN496 EPIK试验的站点数量、COVID影响和数据预期 - MDD研究预计在西奈山研究之后、读出之前启动，可能是随机、安慰剂对照研究，不一定进行剂量范围探索；EPIK试验在美国和其他地区按计划推进，COVID有一定影响，招募几个季度后会提供数据预期 [109][110][111] 问题7: XEN1101下一季度的潜在疗效与旧的ezogabine数据对比，以及如何看待顶线数据 - 设计研究时考虑了ezogabine数据，但当前治疗药物不同，无需与ezogabine数据比较，更应关注XEN1101在当前抗癫痫市场的安全性、耐受性和易用性 [116][117] 问题8: XEN1101在1期显示的轻度认知效应在更大规模研究中是否会加剧 - 1期CNS药物在志愿者中的耐受性可能被夸大，XEN1101在社区患者研究中给药时间调整，预计耐受性会改善，1期安全性相对较好，低退出率和高转换率表明患者能耐受药物 [118][119][120] 问题9: XEN1101的2期研究是否可能成为关键试验，成功后还需多少试验获得批准 - 若研究结果非常显著（p < 0.025），公司将与FDA讨论是否可作为注册试验；美国可能只需额外一项3期试验，欧洲通常需要两项不同的研究；安全数据库需约1500名受试者，可来自不同类型研究 [122][123][124] 问题10: XEN1101达到15%疗效阈值在商业上是否有竞争力 - 处方决策基于整体情况，若XEN1101达到30% - 40%的中位减少且具有统计学意义，在疗效上与市场相当，结合易用性、安全性和耐受性等优势，具有竞争力 [128][130][131] 问题11: XEN1101的2b期研究中使用一种背景疗法的患者数量，以及在现实世界中能否用于二线治疗 - 目前不清楚研究中使用一种背景疗法的患者数量，数据将在试验完成后披露；在二线治疗中，XEN1101基于其独特机制和易用性等属性有机会发挥作用 [135][136][138] 问题12: XEN007（氟桂利嗪）在安全性、耐受性和疗效方面的历史经验 - 氟桂利嗪在国外获批用于慢性偏头痛预防和眩晕，在儿科人群中耐受性良好，副作用主要在老年人群中出现，如抑郁和锥体外系症状，还有部分体重增加；该药物是治疗儿童癫痫的良好替代选择 [140][141][142]

财务数据关键指标变化 - 2021年和2020年第一季度公司分别实现收入440万美元和710万美元，2021年第一季度净亏损1580万美元，截至2021年3月31日累计亏损2.943亿美元[66] - 2021年第一季度与Neurocrine Biosciences合作未确认交易价格收入，研发服务确认收入135.8万美元，2020年分别为584.4万美元和123.4万美元[70] - 2021年第一季度与Flexion合作确认收入300万美元，包括FDA批准IND的100万美元里程碑和启动1b期临床试验的200万美元里程碑，2020年无相关收入确认[71] - 2021年第一季度研发费用为1630.8万美元，2020年同期为1179.1万美元，同比增加451.7万美元[74][87][89] - 2021年第一季度一般及行政费用为410.9万美元，2020年同期为332万美元，同比增加78.9万美元[74][87][91] - 2021年第一季度收入为435.8万美元，2020年同期为707.8万美元，同比减少272万美元[87][88] - 2021年第一季度利息收入为7.2万美元，2020年同期为111.6万美元，同比减少104.4万美元[87] - 2020年5月公司提前偿还硅谷银行的全部未偿定期贷款余额，2021年第一季度利息费用为0，2020年同期为33万美元[83][87] - 2021年第一季度外汇收益为15.5万美元，2020年同期为亏损23.8万美元，同比增加39.3万美元[87] - 2021年第一季度税前亏损为1583.2万美元，2020年同期为748.5万美元，同比增加834.7万美元[87] - 2021年第一季度公司净亏损为1580万美元，自成立至2021年3月31日累计亏损为2.943亿美元[95] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为2070万美元，2020年同期为1310万美元[100][101] - 2021年第一季度投资活动净现金使用量为5510万美元，2020年同期为5290万美元[100][102] - 2021年第一季度融资活动净现金流入为1.187亿美元，2020年同期为1.025亿美元[100][103] 业务线项目进展 - XEN1101的“X - TOLE”2b期临床试验预计6月完成患者随机化，第三季度末出topline数据，该试验约有300名局灶性癫痫成年患者参与[64] - XEN496获FDA快速通道和孤儿药认定以及欧盟孤儿药产品认定，“EPIK”3期临床试验正在进行，约有40名1个月至不满6岁的KCNQ2 - DEE儿科患者参与[64] - XEN007的2期概念验证研究正在进行，预计2021年下半年有更大数据集的topline结果[64] 合作业务情况 - 与Neurocrine Biosciences合作开发癫痫治疗药物，NBI - 921352在成人局灶性癫痫IND获批公司可获1000万美元里程碑付款，在2 - 11岁SCN8A - DEE儿科患者协议修正案获FDA接受可获2500万美元或1500万美元里程碑付款[68] - 与Flexion合作，FX301的1b期概念验证试验预计2021年底出数据，公司可获临床、监管和商业里程碑付款及未来销售特许权使用费[68] 公司收入与亏损预期 - 公司预计未来几年不会从产品销售中获得收入，收入将主要来自现有和未来合作协议的里程碑付款和研发资金[72] - 公司预计未来将继续产生重大费用和运营亏损，费用会因多项业务推进而增加[68][69] 公司资金与股权相关 - 截至2021年3月31日，公司与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议的预付账款中，递延收入余额为360万美元[73] - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为2.747亿美元[93] - 2021年3月公司进行包销公开发行，发售5,153,135股普通股和预融资认股权证，净收益1.079亿美元[96] - 2020年8月公司与Jefferies和Stifel达成股权发售协议，截至2021年3月31日，出售733,000股普通股，净收益1070万美元[96] - 2020年1月公司进行包销公开发行，发售4,312,500股普通股，净收益6470万美元[96] - 2019年11月公司与Jefferies和Stifel达成股权发售协议，截至2020年1月，出售3,252,330股普通股，净收益4850万美元[96] - 截至2021年5月7日，公司有40,967,221股普通股发行并流通[107] - 截至2021年5月7日，公司有1,081,081份预融资认股权证、5,685,736份股票期权和40,000份认股权证可购买普通股[107] - 截至2021年5月7日，公司有1,016,000股1系列优先股发行并流通[107]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年12月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为1.77亿美元，而2019年12月31日为1.414亿美元 [50] - 截至2020年12月31日，公司约有3500万股普通股和100万股1系列优先股流通，优先股可按持有人选择以1:1比例转换为普通股 [51] 各条业务线数据和关键指标变化 自有项目 - XEN1101处于2b期X - TOLE研究，预计2021年上半年完成患者筛选和随机化，第三季度公布顶线结果，该研究是评估其作为辅助治疗约300名成人局灶性癫痫患者的疗效、安全性和耐受性的随机双盲安慰剂对照多中心临床试验，主要终点是与安慰剂相比，活性治疗组每月局灶性癫痫发作频率从基线的中位百分比变化，研究效力约90% [36][37][38] - XEN496处于3期EPIK研究，是评估其作为辅助治疗约40名1个月至小于6岁KCNQ2 - DEE儿科患者的疗效、安全性和耐受性的随机双盲安慰剂对照多中心临床试验 [27] - XEN007正在进行一项由医生主导的2期概念验证研究，用于治疗难治性儿童失神癫痫（CAE），预计2021年下半年从更大数据集得出结果 [23][24] 合作项目 - Neurocrine Biosciences预计2021年第三季度启动NBI - 921352在12岁及以上SCN8A - DEE青少年患者的2期临床试验，并在FDA审查批准额外非临床信息后，将试验方案修改为纳入2至11岁SCN8A - DEE儿科患者；同时，该公司预计今年启动NBI - 921352治疗成人局灶性癫痫的2期临床试验 [20][21] - Flexion Therapeutics开发的FX301（含XEN402）获得FDA的IND批准，公司预计2021年上半年启动FX301在接受拇囊炎切除术患者中进行腘窝阻滞的1b期概念验证临床试验，顶线结果可能在今年晚些时候获得 [22] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司认为XEN1101有机会成为成人局灶性癫痫领域唯一的同类药物，并有可能拓展到其他神经系统疾病领域，因其基于已证实的抗癫痫Kv作用机制，具有每日一次、低剂量、无需滴定等易用属性，且与其他抗癫痫药物联用显示出良好效果 [32][43] - 公司计划与西奈山伊坎医学院的学术合作者合作，今年启动XEN1101治疗重度抑郁症（MDD）的2期概念验证临床试验 [46] - 公司认为自身拥有行业内最有前景的神经学产品线之一，有资源和人才支持这些有前景疗法的持续推进 [55] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司处于良好的财务状况，有足够现金支持运营至2023年，不包括现有合作伙伴关系或潜在新合作安排产生的任何收入，在管理业务和推进产品候选方面有很大灵活性 [50] - 公司认为XEN1101的X - TOLE研究数据读出是重要转折点，有机会推动其进入关键项目；XEN496进入3期是重要里程碑，有望满足KCNQ2 - DEE这一罕见严重儿科神经发育障碍的重大未满足需求 [38][29] 其他重要信息 - 今年6月公司年度股东大会时，首席执行官Simon Pimstone将过渡担任董事会执行主席，总裁兼首席财务官Ian Mortimer将被任命为总裁兼首席执行官，副总裁兼财务主管Sherry Aulin将被任命为首席财务官 [5] - 首席医疗官Ernesto Aycardi将于4月底离职，董事会认证神经学家Kenneth Sommerville将担任临时首席医疗官 [16][18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于XEN1101抑郁症项目的研究者研究情况、完成时间，以及X - TOLE研究中患者合并抑郁症的比例和可获取信息 - 公司表示X - TOLE研究中未将合并抑郁症作为主要或次要终点，但有QOLIE - 31调查问卷可了解患者情绪健康状况，今年会有相关数据；抑郁症研究设计预计与即将发表的研究相似，完成时间难以确定，希望在2022年完成 [60][62][63] 问题2: XEN007今年晚些时候的数据门槛，以及若推进是否需要额外临床前工作让FDA认可进入儿科中期试验 - 公司认为目前小样本患者有信号，若后续数据在50%或更高范围会感到放心；能否推进需与FDA进行监管互动后确定，若需额外数据，也可先在国外开展研究再引入美国，同时公司有国外数据许可，但部分数据较旧，相关审查正在进行 [65][66][67] 问题3: XEN1101的市场机会，获批药物销售超10亿美元的有利属性，以及XEN1101是否有类似或更好属性 - 公司认为美国有300万癫痫患者，多数为成人局灶性癫痫，大量患者未得到良好控制，有新药和新机制需求；如Keppra是新型机制的首个SV2A药物，全球超200万患者使用，Vimpat耐受性好，峰值销售额接近20亿美元；XEN1101是唯一同类药物，有新机制，每日一次、晚间给药、无需滴定、药物相互作用风险低，有机会成为成功药物 [75][76][77] 问题4: 如何分享X - TOLE研究的开放标签扩展数据 - 公司表示第三季度顶线结果重点在双盲部分，会提供主要和次要终点数据及安全性和耐受性评论；开放标签扩展可能提供一些定性方向信息，数据收集和清理效率不如双盲部分，后续会随着患者达到特定时间点逐步公布 [80][81][82] 问题5: XEN007推迟公布数据的原因，以及是否考虑除失神癫痫外的其他适应症 - 公司推迟公布数据是为扩大研究站点以增加患者数量获取更大数据集；除CAE外，有交替性偏瘫、偏瘫性偏头痛等潜在适应症，但初期重点在孤儿药独占权，CAE是突出机会，美国有4 - 5万患者，30% - 40%对现有药物难治或不耐受 [85][86][87] 问题6: XEN1101研究的入组情况和是否有泌尿系统问题 - 公司表示研究耐受性良好，退出率低于模型，转入开放标签扩展的比例高；入组在去年秋季开始回升，目前几个月入组稳定，有望在上半年完成筛选和随机化，第三季度获得顶线数据；截至目前未收到药物相关泌尿系统问题报告 [93][95][96] 问题7: XEN1101研究报告顶线结果需证明的癫痫发作减少情况，以及安全性和耐受性情况 - 公司研究有近90%效力验证无变化的原假设和有剂量反应趋势的备择假设，主要由高剂量25毫克组驱动；模型假设安慰剂组减少约20%，10毫克组减少25%，20毫克组减少30%，25毫克组减少35%；安全性和耐受性需与其他抗癫痫药物比较，同时考虑患者合并用药情况 [104][105][106] 问题8: XEN1101研究新增欧洲站点的基本标准和背景药物差异，以及XEN496研究的入组指导和数据情况 - 公司表示XEN1101研究中美欧临床站点各占约一半，患者筛选和随机化情况相近，批准的抗癫痫药物在两地差异不大，不担心背景药物不平衡；XEN496研究尚未给出入组和顶线数据指导，希望今年晚些时候有足够站点运行后能提供相关信息 [115][116][117] 问题9: Kv通道在非癫痫适应症中，抑郁症是否是XEN1101首个非癫痫适应症 - 公司目前专注于MDD，这是一项研究者主导的研究即将启动；虽有其他感兴趣领域，但目前未为其他适应症研究分配预算和做决策；选择MDD是因为靶点有验证、商业机会大、是癫痫重要合并症 [119][120] 问题10: XEN1101治疗抑郁症的概念验证研究是否为随机安慰剂对照研究，以及是单药治疗还是联合治疗 - 公司计划将其作为单药治疗，后续会考虑联合治疗；研究设计预计为有活性和安慰剂组的随机对照研究，有典型盲法，更多细节会在研究启动时公布，研究设计与即将发表的研究相似 [123][124] 问题11: 是否在临床前比较过ezogabine和XEN1101在情绪和抑郁症状方面的差异，以及能否排除Kv7.4和7.5亚型在情绪症状中的作用 - 公司认为Kv7.3是主要作用通道，XEN1101比ezogabine对靶点更具活性；尚未进行头对头研究，计划开展，但会先启动XEN1101人体研究 [126][127][128]