财务数据关键指标变化 - 2021年和2020年上半年公司分别实现收入660万美元和2050万美元[72] - 2021年上半年公司净亏损3790万美元，截至2021年6月30日累计亏损3.164亿美元[72] - 2021年和2020年第二季度公司分别确认合作收入221.8万美元和1338.4万美元，上半年分别确认657.6万美元和2046.2万美元[75] - 2021年上半年公司与Flexion的协议确认收入300万美元，包括FDA批准IND的100万美元里程碑付款和1b期临床试验启动的200万美元里程碑付款，2020年同期无相关收入[76] - 截至2021年6月30日，公司与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议的预付账款中，递延收入余额为300万美元[79] - 2021年第二季度和上半年公司总运营费用分别为2471.6万美元和4513.3万美元，2020年同期分别为1403万美元和2914.1万美元[80] - 2021年第二季度和上半年公司研发费用分别为1837.7万美元和3468.5万美元，2020年同期分别为1072万美元和2251.1万美元，主要因XEN1101和XEN496的支出增加[80][95] - 2021年第二季度和上半年公司一般及行政费用分别为633.9万美元和1044.8万美元，2020年同期分别为331万美元和663万美元，主要因股票薪酬费用、知识产权保护法律费用和员工薪酬增加[80][96] - 2021年第二季度和上半年公司收入分别为221.8万美元和657.6万美元，2020年同期分别为1338.4万美元和2046.2万美元，主要因递延收入和研发服务收入减少[93][94] - 2021年第二季度和上半年公司利息收入分别为5.5万美元和12.7万美元，2020年同期分别为91.2万美元和202.8万美元[93] - 2021年第二季度和上半年公司无利息支出，2020年同期分别为15.4万美元和48.4万美元[93] - 2021年第二季度和上半年公司外汇收益分别为11.7万美元和27.2万美元，2020年同期分别为66.2万美元和42.4万美元[93] - 2021年第二季度和上半年公司所得税前亏损分别为2232.6万美元和3815.8万美元，2020年同期分别为21.4万美元和769.9万美元[93] - 2021年第二季度和上半年其他收入较2020年同期分别减少0.3百万美元和0.6百万美元[98] - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为2.605亿美元[100] - 2021年上半年公司净亏损3790万美元，自成立至2021年6月30日累计亏损3.164亿美元[101] - 2021年3月公司公开发行股票和预融资认股权证，净收益1.079亿美元[102] - 截至2021年6月30日，公司通过“按市价”股权发售计划出售普通股，净收益1070万美元[102] - 2021年上半年经营活动使用的净现金为3380万美元，2020年同期为2390万美元[106] - 2021年上半年投资活动使用的净现金为4690万美元，2020年同期为4200万美元[107] - 2021年上半年融资活动提供的净现金为1.188亿美元，2020年同期为8580万美元[108] 业务线临床试验进展 - X - TOLE研究是一项正在进行的2b期临床试验，约300名局灶性癫痫成年患者参与，预计2021年9月下旬至10月中旬公布2b期X - TOLE临床试验的topline结果[70] - EPIK研究是一项3期临床试验，约40名1个月至不满6岁的KCNQ2 - DEE儿科患者参与，以评估XEN496的疗效、安全性和耐受性[73] - 一项研究者主导的2期概念验证研究正在进行，以检查XEN007作为辅助治疗对治疗耐药性失神发作儿科患者的潜在临床疗效、安全性和耐受性，预计年底获得更多结果[73] - Neurocrine Biosciences预计2021年第三季度在12岁及以上SCN8A - DEE青少年患者中启动2期临床试验，试验方案将修订以纳入2 - 11岁的儿科患者[73] - Flexion预计2021年底获得FX301的1b期试验数据[73] 业务线里程碑付款 - 若NBI - 921352在成人局灶性癫痫获得IND或等效监管批准，公司有资格获得1000万美元里程碑付款；若FDA接受NBI - 921352针对2 - 11岁SCN8A - DEE儿科患者的方案修订，公司有资格获得2500万美元或1500万美元里程碑付款[73] 业务线合作收入与投资 - 公司与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议中，收到3000万美元upfront现金付款和2000万美元普通股股权投资[75] 公司股权情况 - 截至2021年8月9日，公司已发行和流通的普通股为41124184股[112] - 公司1016000股1系列优先股可按一比一的比例转换为普通股[112]

财务数据和关键指标变化 - 本季度公司确认300万美元里程碑收入，未来有资格获得更多里程碑和特许权使用费 [42] - 截至2021年3月31日，现金及现金等价物和有价证券为2.747亿美元，而2020年12月31日为1.77亿美元 [43] - 基于当前假设，公司预计有足够现金支持运营至2023年 [43] - 截至2021年3月31日，约有4100万股普通股、110万份预融资认股权证和100万股1系列优先股流通在外 [45] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN1101 - 用于治疗癫痫及潜在其他神经系统疾病，即将进行2b期X - TOLE研究数据读出，患者筛选已完成，预计6月完成随机化，第三季度末公布顶线数据，预计随机化超300名受试者 [13][15][16] - 基于已验证的Kv作用机制，在1b期经颅磁刺激研究中显示出强大的靶点结合能力 [17] - 具有独特机制、低药物相互作用风险、每日一次单药给药、无需剂量滴定、安全性和耐受性良好等优势，还有潜在的情绪益处 [19][20][21][23] XEN496 - 用于治疗KCNQ2发育性和癫痫性脑病的专有儿科制剂，处于3期开发阶段，已获得美国快速通道指定、孤儿药指定以及欧盟委员会的孤儿药产品指定 [26] - 3期EPIK临床试验正在评估其作为辅助治疗的疗效、安全性和耐受性，招募正在进行中 [27] XEN007 - 用于治疗难治性儿童失神癫痫的CNS作用的Cav2.1和T型钙通道调节剂，在医师主导的2期概念验证研究中，2020年虚拟AES会议上展示的少量患者中期数据显示出药物活性和癫痫发作减少 [35][36] - 受COVID - 19疫情影响招募，正在增加其他试验点，预计2021年下半年提供更大数据集的结果 [37] 合作项目 - 与Neurocrine Biosciences合作，后者今年将启动两项2期临床试验，分别评估NBI - 921352在儿科和成人适应症中的应用，同时双方在早期分子研发合作上也取得进展 [38] - 与Flexion Therapeutics合作，其最近宣布对FX301进行1b期概念验证试验的首例患者给药，预计2021年末公布数据 [39][40] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于推进Kv7项目XEN1101和XEN496，探索XEN1101在癫痫以外的神经适应症，如与西奈山伊坎医学院合作开展针对MDD和快感缺失的2期概念验证临床试验，同时计划开展公司赞助的MDD研究 [11][33][34] - 推进XEN007在难治性儿童失神癫痫的研究，增加试验点以获取更多数据 [37] - 持续支持与Neurocrine Biosciences和Flexion Therapeutics的合作项目 [38][39] - 在成人局灶性癫痫市场，XEN1101与其他抗癫痫药物相比，具有独特机制、使用方便、安全性和耐受性好等优势，有望成为差异化产品 [19][20][21] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在过去一个季度取得重大进展，进入重要临床数据读出阶段，对XEN1101和XEN496等项目前景感到兴奋 [10] - 公司财务状况良好，有能力支持业务目标和临床开发项目推进，预计有足够现金支持运营至2023年 [41][43] - 公司管线广度和深度令人自豪，2021年有望同时开展多达八项临床试验，发展势头强劲 [46][47] 其他重要信息 - 今年6月公司股东大会时，Simon将过渡担任董事会执行主席，Ian将被任命为总裁兼首席执行官，Sherry将被任命为首席财务官 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: XEN1101除主要终点外，非癫痫相关评估和生活质量指标的沟通策略 - 第三季度末将通过新闻稿公布顶线数据，包括关键疗效终点（主要和次要）、安全性和耐受性等指标，生活质量指标的完整数据分析进度未知，后续会在科学会议上进行更详细分析 [55][56][57] 问题2: 从XCOPRI上市能得到哪些关于XEN1101在局灶性癫痫市场的经验教训 - XCOPRI达到最终剂量有较好效果，但需要3 - 4个月滴定，在难治性局灶性癫痫患者群体中的实际应用可能有局限性；XEN1101无需滴定，约2 - 3周达到最大稳态暴露且无长期积累，且未观察到高剂量XCOPRI中的嗜酸性粒细胞增多综合征；此外，XEN1101的易用性和每日一次给药是重要差异化因素 [60][61][62] 问题3: MDD计划中与FDA的沟通时间、研究设计、剂量考虑以及XEN007与FDA的沟通计划和下一步计划 - MDD方面，公司赞助的研究无需提前与FDA沟通，计划使用癫痫研究中的剂量，西奈山研究先启动，公司研究在X - TOLE数据读出后启动；XEN007方面，今年下半年扩大数据集，同时与监管机构沟通下一步开发计划，若数据支持将开展公司赞助的开发 [73][75][77] 问题4: 公司幕后工作进展 - 公司有Kv7和NaV 1.1项目取得进展，还有其他项目暂未准备好披露，将在项目达到重要阶段时公布 [85][86][87] 问题5: XEN007目前的患者招募数量和今年目标 - 公司不按季度更新招募进度，目标是从少数患者增加到两位数并继续扩大 [88][89] 问题6: XEN1101公司赞助的MDD研究设计以及XEN496 EPIK试验的站点数量、COVID影响和数据预期 - MDD研究预计在西奈山研究之后、读出之前启动，可能是随机、安慰剂对照研究，不一定进行剂量范围探索；EPIK试验在美国和其他地区按计划推进，COVID有一定影响，招募几个季度后会提供数据预期 [109][110][111] 问题7: XEN1101下一季度的潜在疗效与旧的ezogabine数据对比，以及如何看待顶线数据 - 设计研究时考虑了ezogabine数据，但当前治疗药物不同，无需与ezogabine数据比较，更应关注XEN1101在当前抗癫痫市场的安全性、耐受性和易用性 [116][117] 问题8: XEN1101在1期显示的轻度认知效应在更大规模研究中是否会加剧 - 1期CNS药物在志愿者中的耐受性可能被夸大，XEN1101在社区患者研究中给药时间调整，预计耐受性会改善，1期安全性相对较好，低退出率和高转换率表明患者能耐受药物 [118][119][120] 问题9: XEN1101的2期研究是否可能成为关键试验，成功后还需多少试验获得批准 - 若研究结果非常显著（p < 0.025），公司将与FDA讨论是否可作为注册试验；美国可能只需额外一项3期试验，欧洲通常需要两项不同的研究；安全数据库需约1500名受试者，可来自不同类型研究 [122][123][124] 问题10: XEN1101达到15%疗效阈值在商业上是否有竞争力 - 处方决策基于整体情况，若XEN1101达到30% - 40%的中位减少且具有统计学意义，在疗效上与市场相当，结合易用性、安全性和耐受性等优势，具有竞争力 [128][130][131] 问题11: XEN1101的2b期研究中使用一种背景疗法的患者数量，以及在现实世界中能否用于二线治疗 - 目前不清楚研究中使用一种背景疗法的患者数量，数据将在试验完成后披露；在二线治疗中，XEN1101基于其独特机制和易用性等属性有机会发挥作用 [135][136][138] 问题12: XEN007（氟桂利嗪）在安全性、耐受性和疗效方面的历史经验 - 氟桂利嗪在国外获批用于慢性偏头痛预防和眩晕，在儿科人群中耐受性良好，副作用主要在老年人群中出现，如抑郁和锥体外系症状，还有部分体重增加；该药物是治疗儿童癫痫的良好替代选择 [140][141][142]

财务数据关键指标变化 - 2021年和2020年第一季度公司分别实现收入440万美元和710万美元，2021年第一季度净亏损1580万美元，截至2021年3月31日累计亏损2.943亿美元[66] - 2021年第一季度与Neurocrine Biosciences合作未确认交易价格收入，研发服务确认收入135.8万美元，2020年分别为584.4万美元和123.4万美元[70] - 2021年第一季度与Flexion合作确认收入300万美元，包括FDA批准IND的100万美元里程碑和启动1b期临床试验的200万美元里程碑，2020年无相关收入确认[71] - 2021年第一季度研发费用为1630.8万美元，2020年同期为1179.1万美元，同比增加451.7万美元[74][87][89] - 2021年第一季度一般及行政费用为410.9万美元，2020年同期为332万美元，同比增加78.9万美元[74][87][91] - 2021年第一季度收入为435.8万美元，2020年同期为707.8万美元，同比减少272万美元[87][88] - 2021年第一季度利息收入为7.2万美元，2020年同期为111.6万美元，同比减少104.4万美元[87] - 2020年5月公司提前偿还硅谷银行的全部未偿定期贷款余额，2021年第一季度利息费用为0，2020年同期为33万美元[83][87] - 2021年第一季度外汇收益为15.5万美元，2020年同期为亏损23.8万美元，同比增加39.3万美元[87] - 2021年第一季度税前亏损为1583.2万美元，2020年同期为748.5万美元，同比增加834.7万美元[87] - 2021年第一季度公司净亏损为1580万美元，自成立至2021年3月31日累计亏损为2.943亿美元[95] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为2070万美元，2020年同期为1310万美元[100][101] - 2021年第一季度投资活动净现金使用量为5510万美元，2020年同期为5290万美元[100][102] - 2021年第一季度融资活动净现金流入为1.187亿美元，2020年同期为1.025亿美元[100][103] 业务线项目进展 - XEN1101的“X - TOLE”2b期临床试验预计6月完成患者随机化，第三季度末出topline数据，该试验约有300名局灶性癫痫成年患者参与[64] - XEN496获FDA快速通道和孤儿药认定以及欧盟孤儿药产品认定，“EPIK”3期临床试验正在进行，约有40名1个月至不满6岁的KCNQ2 - DEE儿科患者参与[64] - XEN007的2期概念验证研究正在进行，预计2021年下半年有更大数据集的topline结果[64] 合作业务情况 - 与Neurocrine Biosciences合作开发癫痫治疗药物，NBI - 921352在成人局灶性癫痫IND获批公司可获1000万美元里程碑付款，在2 - 11岁SCN8A - DEE儿科患者协议修正案获FDA接受可获2500万美元或1500万美元里程碑付款[68] - 与Flexion合作，FX301的1b期概念验证试验预计2021年底出数据，公司可获临床、监管和商业里程碑付款及未来销售特许权使用费[68] 公司收入与亏损预期 - 公司预计未来几年不会从产品销售中获得收入，收入将主要来自现有和未来合作协议的里程碑付款和研发资金[72] - 公司预计未来将继续产生重大费用和运营亏损，费用会因多项业务推进而增加[68][69] 公司资金与股权相关 - 截至2021年3月31日，公司与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议的预付账款中，递延收入余额为360万美元[73] - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为2.747亿美元[93] - 2021年3月公司进行包销公开发行，发售5,153,135股普通股和预融资认股权证，净收益1.079亿美元[96] - 2020年8月公司与Jefferies和Stifel达成股权发售协议，截至2021年3月31日，出售733,000股普通股，净收益1070万美元[96] - 2020年1月公司进行包销公开发行，发售4,312,500股普通股，净收益6470万美元[96] - 2019年11月公司与Jefferies和Stifel达成股权发售协议，截至2020年1月，出售3,252,330股普通股，净收益4850万美元[96] - 截至2021年5月7日，公司有40,967,221股普通股发行并流通[107] - 截至2021年5月7日，公司有1,081,081份预融资认股权证、5,685,736份股票期权和40,000份认股权证可购买普通股[107] - 截至2021年5月7日，公司有1,016,000股1系列优先股发行并流通[107]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年12月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为1.77亿美元，而2019年12月31日为1.414亿美元 [50] - 截至2020年12月31日，公司约有3500万股普通股和100万股1系列优先股流通，优先股可按持有人选择以1:1比例转换为普通股 [51] 各条业务线数据和关键指标变化 自有项目 - XEN1101处于2b期X - TOLE研究，预计2021年上半年完成患者筛选和随机化，第三季度公布顶线结果，该研究是评估其作为辅助治疗约300名成人局灶性癫痫患者的疗效、安全性和耐受性的随机双盲安慰剂对照多中心临床试验，主要终点是与安慰剂相比，活性治疗组每月局灶性癫痫发作频率从基线的中位百分比变化，研究效力约90% [36][37][38] - XEN496处于3期EPIK研究，是评估其作为辅助治疗约40名1个月至小于6岁KCNQ2 - DEE儿科患者的疗效、安全性和耐受性的随机双盲安慰剂对照多中心临床试验 [27] - XEN007正在进行一项由医生主导的2期概念验证研究，用于治疗难治性儿童失神癫痫（CAE），预计2021年下半年从更大数据集得出结果 [23][24] 合作项目 - Neurocrine Biosciences预计2021年第三季度启动NBI - 921352在12岁及以上SCN8A - DEE青少年患者的2期临床试验，并在FDA审查批准额外非临床信息后，将试验方案修改为纳入2至11岁SCN8A - DEE儿科患者；同时，该公司预计今年启动NBI - 921352治疗成人局灶性癫痫的2期临床试验 [20][21] - Flexion Therapeutics开发的FX301（含XEN402）获得FDA的IND批准，公司预计2021年上半年启动FX301在接受拇囊炎切除术患者中进行腘窝阻滞的1b期概念验证临床试验，顶线结果可能在今年晚些时候获得 [22] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司认为XEN1101有机会成为成人局灶性癫痫领域唯一的同类药物，并有可能拓展到其他神经系统疾病领域，因其基于已证实的抗癫痫Kv作用机制，具有每日一次、低剂量、无需滴定等易用属性，且与其他抗癫痫药物联用显示出良好效果 [32][43] - 公司计划与西奈山伊坎医学院的学术合作者合作，今年启动XEN1101治疗重度抑郁症（MDD）的2期概念验证临床试验 [46] - 公司认为自身拥有行业内最有前景的神经学产品线之一，有资源和人才支持这些有前景疗法的持续推进 [55] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司处于良好的财务状况，有足够现金支持运营至2023年，不包括现有合作伙伴关系或潜在新合作安排产生的任何收入，在管理业务和推进产品候选方面有很大灵活性 [50] - 公司认为XEN1101的X - TOLE研究数据读出是重要转折点，有机会推动其进入关键项目；XEN496进入3期是重要里程碑，有望满足KCNQ2 - DEE这一罕见严重儿科神经发育障碍的重大未满足需求 [38][29] 其他重要信息 - 今年6月公司年度股东大会时，首席执行官Simon Pimstone将过渡担任董事会执行主席，总裁兼首席财务官Ian Mortimer将被任命为总裁兼首席执行官，副总裁兼财务主管Sherry Aulin将被任命为首席财务官 [5] - 首席医疗官Ernesto Aycardi将于4月底离职，董事会认证神经学家Kenneth Sommerville将担任临时首席医疗官 [16][18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于XEN1101抑郁症项目的研究者研究情况、完成时间，以及X - TOLE研究中患者合并抑郁症的比例和可获取信息 - 公司表示X - TOLE研究中未将合并抑郁症作为主要或次要终点，但有QOLIE - 31调查问卷可了解患者情绪健康状况，今年会有相关数据；抑郁症研究设计预计与即将发表的研究相似，完成时间难以确定，希望在2022年完成 [60][62][63] 问题2: XEN007今年晚些时候的数据门槛，以及若推进是否需要额外临床前工作让FDA认可进入儿科中期试验 - 公司认为目前小样本患者有信号，若后续数据在50%或更高范围会感到放心；能否推进需与FDA进行监管互动后确定，若需额外数据，也可先在国外开展研究再引入美国，同时公司有国外数据许可，但部分数据较旧，相关审查正在进行 [65][66][67] 问题3: XEN1101的市场机会，获批药物销售超10亿美元的有利属性，以及XEN1101是否有类似或更好属性 - 公司认为美国有300万癫痫患者，多数为成人局灶性癫痫，大量患者未得到良好控制，有新药和新机制需求；如Keppra是新型机制的首个SV2A药物，全球超200万患者使用，Vimpat耐受性好，峰值销售额接近20亿美元；XEN1101是唯一同类药物，有新机制，每日一次、晚间给药、无需滴定、药物相互作用风险低，有机会成为成功药物 [75][76][77] 问题4: 如何分享X - TOLE研究的开放标签扩展数据 - 公司表示第三季度顶线结果重点在双盲部分，会提供主要和次要终点数据及安全性和耐受性评论；开放标签扩展可能提供一些定性方向信息，数据收集和清理效率不如双盲部分，后续会随着患者达到特定时间点逐步公布 [80][81][82] 问题5: XEN007推迟公布数据的原因，以及是否考虑除失神癫痫外的其他适应症 - 公司推迟公布数据是为扩大研究站点以增加患者数量获取更大数据集；除CAE外，有交替性偏瘫、偏瘫性偏头痛等潜在适应症，但初期重点在孤儿药独占权，CAE是突出机会，美国有4 - 5万患者，30% - 40%对现有药物难治或不耐受 [85][86][87] 问题6: XEN1101研究的入组情况和是否有泌尿系统问题 - 公司表示研究耐受性良好，退出率低于模型，转入开放标签扩展的比例高；入组在去年秋季开始回升，目前几个月入组稳定，有望在上半年完成筛选和随机化，第三季度获得顶线数据；截至目前未收到药物相关泌尿系统问题报告 [93][95][96] 问题7: XEN1101研究报告顶线结果需证明的癫痫发作减少情况，以及安全性和耐受性情况 - 公司研究有近90%效力验证无变化的原假设和有剂量反应趋势的备择假设，主要由高剂量25毫克组驱动；模型假设安慰剂组减少约20%，10毫克组减少25%，20毫克组减少30%，25毫克组减少35%；安全性和耐受性需与其他抗癫痫药物比较，同时考虑患者合并用药情况 [104][105][106] 问题8: XEN1101研究新增欧洲站点的基本标准和背景药物差异，以及XEN496研究的入组指导和数据情况 - 公司表示XEN1101研究中美欧临床站点各占约一半，患者筛选和随机化情况相近，批准的抗癫痫药物在两地差异不大，不担心背景药物不平衡；XEN496研究尚未给出入组和顶线数据指导，希望今年晚些时候有足够站点运行后能提供相关信息 [115][116][117] 问题9: Kv通道在非癫痫适应症中，抑郁症是否是XEN1101首个非癫痫适应症 - 公司目前专注于MDD，这是一项研究者主导的研究即将启动；虽有其他感兴趣领域，但目前未为其他适应症研究分配预算和做决策；选择MDD是因为靶点有验证、商业机会大、是癫痫重要合并症 [119][120] 问题10: XEN1101治疗抑郁症的概念验证研究是否为随机安慰剂对照研究，以及是单药治疗还是联合治疗 - 公司计划将其作为单药治疗，后续会考虑联合治疗；研究设计预计为有活性和安慰剂组的随机对照研究，有典型盲法，更多细节会在研究启动时公布，研究设计与即将发表的研究相似 [123][124] 问题11: 是否在临床前比较过ezogabine和XEN1101在情绪和抑郁症状方面的差异，以及能否排除Kv7.4和7.5亚型在情绪症状中的作用 - 公司认为Kv7.3是主要作用通道，XEN1101比ezogabine对靶点更具活性；尚未进行头对头研究，计划开展，但会先启动XEN1101人体研究 [126][127][128]

财务数据关键指标变化 - 2020年全年净亏损2880万美元，截至2020年12月31日累计亏损2.785亿美元[145] - 2020年全年研发成本为5050万美元，不包括合作者开发产品候选药物产生的成本[150] - 2019年11月与Jefferies和Stifel达成销售协议，可出售至多5000万美元普通股，截至2020年1月已出售3252330股，净收益4880万美元[158] - 2019年12月向Neurocrine Biosciences发行1408847股普通股，总购买价2000万美元[158] - 2020年1月完成375万股普通股的包销公开发行，每股发行价16美元，净收益5670万美元[158] - 2020年2月承销商行使期权额外购买562500股普通股，每股发行价16美元，净收益850万美元[158] - 2020年8月与Jefferies和Stifel达成销售协议，可出售至多1亿美元普通股，截至2021年3月1日已出售733000股，净收益1070万美元[158] - 曾与硅谷银行签订贷款和担保协议，借款本金总计1550万美元，2020年5月提前还清贷款[158][162] - 截至2020年12月31日，约9%的现金及现金等价物和有价证券以加元计价[159] - 公司预计现有现金及现金等价物和有价证券至少能满足未来12个月的运营费用和资本支出需求[154] 市场竞争风险 - 公司竞争对手在研发、制造等多方面资源和专业知识更丰富，行业并购或使资源更集中[165] - 若竞争对手开发出更优产品并获批更快，公司商业机会可能减少或消除[166] 公司自身能力局限 - 公司无已上市自有产品，未完成2期以上临床试验，独立开发和商业化能力待验证[169] - 若无法发现、获取或授权除XEN496、XEN1101和XEN007外的产品候选物，业务扩张和战略目标实现可能受影响[171] 人员相关风险 - 公司依赖高级管理和关键人员，若无法吸引和留住他们，产品开发等工作可能受影响[173] - 员工等相关方可能存在不当行为，可能导致监管制裁和声誉损害[176] 公司发展管理风险 - 公司发展可能面临管理增长和扩张运营的困难，影响业务和财务表现[178] 信息安全风险 - 信息安全事件可能影响公司业务，虽目前未受重大影响，但未来仍有风险[182] 国际业务风险 - 国际业务面临不同监管、知识产权保护等多种风险，可能对公司业务造成重大不利影响[184] 疫情影响 - 健康大流行或疫情，如COVID - 19，可能对公司业务、财务状况和经营成果产生重大不利影响[186] - 新冠疫情导致X - TOLE试验新患者入组率显著降低，EPIK试验依赖于在疫情下启动临床点和招募患者的能力[187] - 自2020年3月起公司为员工提供在家工作选择并暂停非必要商务旅行，员工返回办公场所有疫情爆发风险[188] - 受COVID - 19疫情影响，公司XEN1101 X - TOLE试验新患者入组率降低，EPIK试验临床站点启动受影响[214] 被动外国投资公司认定风险 - 若任一纳税年度公司75%以上的总收入为被动收入，或至少50%的季度平均资产价值用于产生被动收入，将被认定为被动外国投资公司[190] - 公司认为2019年和2020年12月31日结束的纳税年度未被认定为被动外国投资公司，但后续年份可能会被认定[190] - 若公司被认定为被动外国投资公司，美国普通股股东出售股票收益将按普通收入征税，失去股息优惠税率，还会加收利息[191] - 美国股东可通过及时进行合格选举基金选举或市值计价选举来避免或减轻不利税收后果[192][193] 产品责任风险 - 公司产品责任保险每次事故赔偿限额为1亿美元，累计赔偿限额为1亿美元[200] - 公司面临产品责任风险，若无法成功抗辩产品责任索赔，可能产生巨额负债或限制产品商业化[199] 法律法规风险 - 公司业务受美国和其他地区医疗保健法律法规约束，违反规定可能面临重大民事、刑事和行政处罚[203][204] - 公司研发活动涉及有害生物和危险材料，若违反环境、健康和安全法律法规，可能面临罚款或承担成本[205] - 获批产品需持续遵守广泛法规要求，否则可能面临产品限制、罚款等后果[246][249] - 处方药只能按批准标签推广，违规推广可能承担重大责任[248] - 2010年美国颁布PPACA，相关诉讼和立法可能影响公司业务[256] - 2020年11月和12月HHS和CMS发布最终规则，影响制药行业，实施情况未知[257] - 欧盟政治、经济和监管发展可能影响公司产品商业化和盈利能力[259] - 外国政府倾向实施严格价格控制，影响公司未来盈利能力[262] - 公司难以预测美国联邦或州医疗立法走向，可能影响业务和财务状况[258] 自然灾害风险 - 公司总部位于加拿大不列颠哥伦比亚省本拿比，易受自然灾害影响，虽有保险但可能不足以弥补损失[206] 产品研发与审批风险 - 产品候选药物的监管审批流程漫长、昂贵且不可预测，获批时间不确定，可能需数年[207] - 产品候选药物可能因多种原因无法获得监管批准，如监管机构不同意临床试验设计或实施等[208] - 即使产品获批，监管机构可能附带昂贵的获批后承诺条件，或批准的产品标签不利于商业化[209] - 临床药物开发过程漫长、昂贵，结果不确定，试验可能因多种原因暂停或延迟[211][212] - 包括EPIK试验在内的关键临床试验结果可能不足以支持营销批准，监管机构可能要求额外试验[215] - XEN496针对KCNQ2 - DEE这一超罕见适应症，FDA认为单个小型关键试验可能足够，但其他监管机构可能要求更多数据[220] - 公司预计在2021年第三季度获得XEN1101在成人局灶性癫痫X - TOLE 2b期临床试验的顶线数据，若结果不佳可能停止开发[223] - 若产品候选药物在临床试验中未显示安全有效，将无法获批或商业化，还可能影响其他适应症的开发[224] - 公司临床研究患者招募困难，受疾病严重程度、研究方案设计等因素影响[225][226] - 临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验结果，产品候选药物即使达到3期临床试验主要终点也可能不被批准[231][232] - 公司药物发现方法未经证实，可能无法开发出有商业价值的产品[233] - 产品候选药物制造或配方方法改变可能导致额外成本或延误[236] - 公司产品在一个司法管辖区获批，不一定能在其他司法管辖区获批，获批后也可能被撤回[237][238] 产品市场与商业化风险 - 产品候选市场机会若小于预期，公司营收和业务可能受影响[250] - 获批产品商业化可能受不利定价法规和第三方报销政策影响[252] 合作相关风险 - 公司产品开发和商业化依赖合作伙伴，成功存在重大不确定性[264] - 公司与Neurocrine Biosciences合作开发和商业化NBI - 921352，其决策和表现影响公司收益，如修改合作协议推迟里程碑付款[267][268][271] - 2021年1月宣布Neurocrine Biosciences计划于第三季度在12岁及以上青少年SCN8A - DEE患者中开展2期临床试验，并在FDA批准后将2 - 11岁儿科患者纳入试验[271] - 公司依赖第三方制造商生产临床产品候选物和商业供应，若其出现问题，可能影响临床试验、监管批准和产品商业化[277] - 公司依靠第三方进行临床前研究和临床试验，若其未履行合同义务，公司业务可能受损，如XEN007和XEN1101的试验[279] - 公司、CRO和CMO需遵守cGLP、cGCP和cGMP法规，若违规，临床数据可能不可靠，营销申请可能延迟[282] - 若临床试验站点终止，可能丢失患者随访信息；若与CRO或CMO关系终止，可能无法找到替代方[283] - 更换或增加CRO、CMO或其他供应商成本高、耗时长，可能影响临床开发时间表[284] - 公司建立新合作或维持现有联盟可能不成功，若合作协议终止或未达成新合作，产品开发可能受影响[275][276] - 公司与合作伙伴可能因产品研发、商业化、付款等产生纠纷，导致里程碑延迟、项目终止或诉讼[269] - 合作伙伴可能因多种因素影响公司确认收入的能力，如业务战略改变、停止开发治疗领域等[265] - 公司与外部科学家合作开发候选产品，这些科学家可能有其他事务或利益冲突，影响公司获取其专业知识及开发可行候选产品的能力[285] 知识产权风险 - 公司商业成功很大程度取决于能否获得和维持候选产品的专利及其他知识产权保护，目前专利申请可能不被授权，已授权专利可能无效或不可执行[286] - 专利需向美国专利商标局和其他政府专利机构支付定期维护费、续展费等，不遵守规定可能导致专利放弃或失效[287] - 在全球范围内申请、起诉、执行和捍卫候选产品专利成本过高，美国以外部分国家对知识产权保护程度较低[290] - 公司专利若被挑战，可能被认定无效或不可执行，失去部分或全部专利保护，防御挑战成本可能对业务产生重大不利影响[292][293] - 执行知识产权权利可能导致第三方反诉，成本高昂，还可能需支付巨额赔偿、停止销售产品或签订许可协议并支付特许权使用费[294] - 部分候选产品的专利保护和起诉依赖第三方，若第三方未能适当维护专利，公司开发和商业化候选产品的能力可能受影响[295][296] - 公司可能卷入保护或执行专利的诉讼，费用高昂、耗时且可能失败，不利结果会使专利面临风险[297] - 第三方或专利机构可能发起程序挑战公司专利申请的发明权、所有权等，不利结果可能损害公司业务[298] - 公司候选产品或未来产品可能侵犯第三方知识产权，防御此类索赔成本高、耗时，会对业务产生重大不利影响[300][302] - 竞争对手规模更大、资金更雄厚，更能承受复杂知识产权诉讼成本，诉讼不确定性或影响公司筹集资金开展临床试验等活动[303] - 未来知识产权诉讼等会增加费用并分散人员精力，不利结果可能使公司失去专有地位、承担重大责任[304] - 若第三方成功主张知识产权，公司可能被禁止使用某些技术或产品商业化，败诉可能需支付巨额赔偿[305] - 为避免或解决知识产权索赔，公司可能需支付高额许可费或特许权使用费，许可可能无法以可接受条款获得[306] - 若合作方获得第三方知识产权，可根据合作协议减少向公司的产品付款[307] - 若违反第三方许可协议，公司可能失去重要许可权，影响业务、财务状况和经营成果[308] - 保密协议可能无法防止商业秘密等专有信息泄露，损害公司竞争地位[309] - 近期法院判决增加了公司专利申请和专利执行的不确定性和成本[310] - 若未根据相关法案延长产品候选专利期限，公司业务可能受到重大损害[311] 股票相关风险 - 公司普通股市场价格可能波动，投资者可能遭受重大损失，受多种因素影响[315] - 加拿大证券法律要求要约收购需开放105天，且要约人收购前需获得超50%非自身持有的流通证券[322] - 公司作为较小报告公司，若市值低于2.5亿美元或年收入低于1亿美元且公众流通股低于7亿美元，可选择减少报告和披露要求，这或使普通股吸引力下降[325][326] - 截至2020年12月31日，有4758997份普通股股票期权未行使，行权价9.1美元；40000份认股权证未行使，行权价9.79美元；1016000股1系列优先股未转换，转换比例为1:1[329] - 重大公司交易方面，加拿大商业公司法要求股东三分之二多数投票，而美国特拉华州一般公司法仅需多数投票；持有公司5%以上有表决权股份的股东可根据加拿大商业公司法要求召开特别股东大会，美国特拉华州一般公司法无此权利[324] - 公司预计在可预见未来不支付普通股现金股息，计划留存收益用于业务发展，未来债务协议条款也可能限制支付股息[333] - 若证券或行业分析师不发布公司研究报告、发布负面意见、停止覆盖或不经常发布报告，公司普通股市场价格和交易量可能下降[341] - 公司普通股在纳斯达克交易，但无法保证未来能维持活跃交易市场，若被摘牌，将面临重大不利后果[342][343] 金融市场与内部控制风险 - 全球信贷和金融市场不稳定，如新冠疫情期间的市场动荡，可能使公司融资困难、成本增加、摊薄股权，还可能影响合作伙伴履行承诺[335] - 若公司未能维持有效的财务报告内部控制系统，可能无法准确报告财务结果或防止欺诈，导致股东对财务报告失去信心，影响股价[336] ESG风险 - 投资者对环境、社会和治理（ESG）事项关注度增加，公司若处理不当或未达预期，可能对声誉、业务、股价和财务状况产生重大不利影响[338][340] 产品市场独占期与指定 - 孤儿药在美国和欧盟获批后分别有7年和10年市场独占期，欧盟在特定情况下独占期可减至6年或失去独占权[228][229] - FDA定义“罕见儿科疾病”为影响美国主要18岁以下少于20万个体的疾病，公司产品XEN007和NBI - 921352获RPD指定，但不一定能实现价值[230] 产品商业化能力风险 - 若未来无法建立自身销售、营销和分销能力或达成相关协议，公司独立商业化未来产品可能不成功[241] - 建立内部销售、分销和营销能力需投入大量财务和管理资源，且存在风险[242] - 与第三方合作进行销售、营销和分销服务，收入和利润可能低于自行销售，且可能合作不成功[244]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年9月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为1.909亿美元，而2019年12月31日为1.414亿美元 [32] - 基于当前假设，公司更新了现金储备指引，预计有足够现金支持运营至2023年，此前指引为至2022年 [33][34] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN1101 - 正在美国、加拿大和欧洲进行IIb期X - TOLE临床试验，评估其作为辅助治疗成人局灶性癫痫的疗效、安全性和耐受性，主要终点是与安慰剂相比，治疗期间每月局灶性癫痫发作频率的中位数百分比变化 [9][10] - 早期受疫情影响患者筛查和随机化显著减少，采取风险缓解策略后近期有积极回升，但仍低于疫情前水平，预计患者随机化将在2021年上半年完成，顶线数据预计在2021年第三季度获得 [11][12][13] XEN496 - 用于治疗罕见儿科神经发育障碍KCNQ2 - DEE，已获得快速通道指定、孤儿药指定和欧洲药品管理局的积极意见，预计年底前启动III期EPIK临床试验 [16][17][18] - EPIK研究设计为随机、双盲、安慰剂对照平行组多中心临床试验，评估约40名1个月至不满6岁KCNQ2 - DEE患儿的疗效、安全性和耐受性，主要终点是治疗期间每月可数运动性癫痫发作频率的百分比变化 [19][20] XEN007 - 医生主导的II期概念验证研究正在评估其作为辅助治疗儿童耐药性失神癫痫的疗效、安全性和耐受性 [21] - 预计在2020年12月美国癫痫协会虚拟年会上以海报形式展示少量患者的中期数据，更大数据集的顶线结果预计明年年中获得 [22][23] 合作项目 - 与Neurocrine Biosciences合作开发癫痫治疗药物，Neurocrine获得XEN901（现称NBI - 921352）独家许可，FDA要求补充非临床数据以支持儿科研究的剂量合理性，目标是2021年启动II期临床试验，若成功公司可获最高2500万美元里程碑付款 [24][25][37] - 与Flexion Therapeutics合作，Flexion获得XEN402全球开发和商业化权利，预计2021年上半年提交IND申请以支持拇囊炎切除术患者的概念验证临床试验，结果可能在2021年底获得，公司有机会通过启动II期概念验证试验获得最高900万美元里程碑付款，目前仅收到50万美元 [27][28][38] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 尽管受疫情影响，公司仍致力于将自主神经学产品推进到中后期临床开发阶段，对癫痫产品线充满信心，还有令人兴奋的非临床项目管线 [7][31] - 公司在X - TOLE试验中采取多种风险缓解策略，包括增加新试验点、优化招募、确保数据完整性和改变研究方式以适应疫情影响 [11][64][69] - 公司关注市场动态，认为XEN1101在局灶性癫痫市场有潜力凭借新作用机制等特性实现差异化 [15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 全球新冠疫情第二波给临床招募带来压力，但公司已对业务进行重要调整以应对影响，并密切评估其对临床项目的潜在影响 [7][8] - 管理层对公司未来重要里程碑事件感到兴奋和乐观，认为公司拥有有前景的癫痫产品线 [31] 其他重要信息 - 公司欢迎Patrick Machado加入董事会，他有丰富生物技术经验和出色商业领导记录 [29][30] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 另一家公司CDKL5罕见癫痫适应症的低安慰剂响应结果是否纳入XEN496研究的假设，以及XEN496研究中患者的难治性和安慰剂响应率情况 - 不同儿科发育性癫痫研究的安慰剂响应率可变，在KCNQ2发育性癫痫中无既往研究，无法从其他适应症得出结论，一般年轻患者群体安慰剂率可能较低，但研究设计未设定确定的安慰剂率，关键是满足p值所需的安慰剂和活性组之间的差异 [43][44][45] 问题2: XEN1101因疫情延迟读出结果，能否从开放标签扩展阶段获得长期数据，以及对色素沉着效应的影响 - 会有更多患者长时间接触药物，开放标签扩展阶段患者比例高，公司认为XEN1101基于化学性质无色素沉着风险，临床前研究未发现，同时会关注尿液色素沉着这一早期生物标志物 [51][52][53] 问题3: 提供X - TOLE研究的最新情况，以及Neurocrine资产IND提交时间和里程碑付款记录时间 - X - TOLE研究仍保持低辍学率、低停药率和高开放标签扩展阶段转入率，不受疫情影响；与Neurocrine合作的分子预计2021年进入II期临床试验，若成人研究先进行，里程碑付款为1000万美元，儿科研究跟进后追加1500万美元，若儿科研究IND先获批，付款为2500万美元，付款将在相应事件发生时确认 [57][59][60] 问题4: 提供XEN1101试验新的风险缓解策略及对数据连续性信心的影响 - 风险缓解策略包括增加试验点、优化招募、确保数据完整性和改变研究方式，公司对研究的顺利进行和数据完整性有信心，未因疫情出现研究辍学率的重大变化 [64][67][70] 问题5: EPIK研究中基线癫痫记录时间、基线癫痫率的可变性，以及允许的伴随疗法数量 - 基线期为8周，之后有滴定期和12周维持期；基线癫痫率可能有较大可变性，研究通过按年龄和癫痫频率分层随机化来平衡活性组和安慰剂组；允许一种或多种伴随疗法，患者需为难治性群体 [74][75][79] 问题6: X - TOLE研究中最新欧洲试验点的位置，以及2021年费用的节奏 - 新试验点位于约四到五个欧洲国家，北美和欧洲试验点及随机化大致各占一半；2021年运营费用预计上升，因EPIK研究全面进入III期，X - TOLE研究费用将在年底下降，两者之间有一定差距 [83][84][87] 问题7: 即将在AES会议上展示的XEN007中期数据是疗效数据、安全数据还是两者都有，以及对该产品推出的看法 - 数据可能以疗效为主，也会包含安全性和耐受性数据；该药物在局灶性癫痫中有良好效果，但剂量滴定要求是商业挑战，目前难以谈论推出动态，公司会密切关注市场 [91][93][94] 问题8: XEN496和EPIK研究的试验点选择过程是否完成，以及试验点位置 - 已确定一些试验点，早期试验点将在美国启动，也会考虑美国以外地区，预计最终有二三十个试验点，分布在北美和欧洲 [99][100][102]

财务数据关键指标变化 - 2020年前9个月公司与Neurocrine Biosciences合作确认收入2700万美元，2019年前9个月与Flexion合作确认收入350万美元[70] - 2020年前9个月公司净亏损1650万美元，截至2020年9月30日累计亏损2.662亿美元[70] - 2020年第三季度和前9个月，公司与Neurocrine Biosciences合作分别确认收入660万美元和2700万美元[74] - 2020年第三季度和前九个月，公司运营费用分别为1625.3万美元和4539.4万美元，2019年同期分别为1245.1万美元和3472.1万美元[78] - 2020年第三季度和前九个月，公司研发费用分别为1304.5万美元和3555.6万美元，2019年同期分别为975.1万美元和2709.3万美元[78] - 2020年第三季度和前九个月，公司一般及行政费用分别为320.8万美元和983.8万美元，2019年同期分别为270万美元和762.8万美元[78] - 2020年第三季度和前九个月，公司收入分别为655.4万美元和2701.6万美元，2019年同期均为350万美元[92] - 2020年第三季度和前九个月，公司研发费用较2019年同期分别增加329.4万美元和846.3万美元[92] - 2020年第三季度和前九个月，公司一般及行政费用较2019年同期分别增加50.8万美元和221万美元[92] - 2020年前三季度其他收入增加60万美元，主要因外汇收益增加和利息支出减少[99] - 截至2020年9月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为1.909亿美元[101] - 2020年前三季度公司净亏损1650万美元，累计亏损2.662亿美元[102] - 2020年前三季度经营活动净现金使用量为3500万美元，2019年同期为2450万美元[106][107] - 2020年前三季度投资活动净现金使用量为6000万美元，2019年同期为590万美元[106][108] - 2020年前三季度融资活动净现金流入为8580万美元，2019年同期为10万美元[106][109] - 2020年5月公司提前偿还硅谷银行定期贷款，记录了100万美元的一次性损失[89] - 2020年5月公司提前偿还硅谷银行1550万美元定期贷款，产生100万美元还款损失[111] 业务合作财务相关 - 公司与Neurocrine Biosciences合作，若FDA接受NBI - 921352在SCN8A - DEE或主要适应症的IND申请，公司可分别获2500万美元或1000万美元里程碑付款，其中55%以普通股股权形式投资，溢价15%[69] - 公司与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议中，获3000万美元预付现金和2000万美元普通股股权投资[74] - 截至2020年9月30日，公司记录了来自与Neurocrine Biosciences许可和合作协议预付款的740万美元递延收入[77] - 19年3月31日至9月30日，公司因与Flexion的协议确认收入350万美元，包括300万美元预付款和50万美元里程碑付款[75] - 截至2020年9月30日，对1st Order未来潜在付款包括最高120万美元临床开发里程碑、最高600万美元监管里程碑和50万美元其他里程碑，已支付30万美元[110] 业务项目进展 - X - TOLE研究是评估XEN1101治疗成人局灶性癫痫的2b期临床试验，预计2021年上半年完成患者随机化，三季度出顶线数据[69] - 公司预计年底前启动XEN496治疗KCNQ2 - DEE的3期EPIK临床试验，约40名1个月至6岁儿科患者参与[69] - 医生主导的XEN007治疗儿童难治性失神癫痫的2期概念验证研究，预计2020年12月海报展示少量患者中期数据，明年年中出更大数据集顶线结果[69] - Flexion预计2021年上半年提交FX301的IND申请，2021年底可能出试验结果[70] 公司未来财务预期 - 公司预计未来12至24个月将继续产生重大费用和运营亏损[72] - 公司预计未来研发和一般及行政费用将增加，研发费用至少在未来12至24个月仍将是最大的运营费用类别[82][85][83] 股权相关 - 2020年8月公司与Jefferies和Stifel达成股权发售协议，最高可售1亿美元普通股[103] - 截至2020年11月3日，公司有3500.7366万股普通股发行在外，477.2899万股股票期权和4万股认股权证未行使，101.6万股1系列优先股发行在外[115]

财务数据和关键指标变化 - 2020年第二季度总营收1340万美元，包括确认的1190万美元递延收入以及与Neurocrine的许可和合作协议产生的150万美元研发服务收入，2019年同期无营收 [20] - 本季度研发费用1070万美元，2019年同期为820万美元，增加250万美元，主要因XEN496和XEN1101临床开发产品候选药物支出增加，部分被NBI921352支出减少抵消 [21] - 本季度总务和行政费用330万美元，2019年同期为230万美元，增加主要因股票薪酬费用、薪资福利、保险费和业务开发费用增加，部分被知识产权保护法律费用减少抵消 [22] - 本季度净亏损20万美元，2019年同期为1000万美元，变化主要因与Neurocrine协议确认的收入，部分被研发和总务行政费用增加抵消 [22] - 截至2020年6月30日，现金、现金等价物和有价证券为2.028亿美元，2019年12月31日为1.414亿美元 [23] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN1101 - 处于美国、加拿大和欧洲的IIb期外部临床试验，是随机、双盲、安慰剂对照多中心研究，评估其作为辅助治疗约300名局灶性癫痫成年患者的疗效、安全性和耐受性，主要终点是与安慰剂相比，治疗期每月局灶性癫痫发作频率的中位数百分比变化 [9] - 受疫情影响，春季新患者筛查和随机化显著受影响，但近几周筛查增加，虽未恢复到疫情前水平，但多司法管辖区新站点开放有助于降低延迟风险，预计2021年上半年获得顶线数据 [9] - X - TOLE试验中，辍学率低，耐受性良好，完成双盲部分试验的受试者转入开放标签扩展部分的比例超90% [9] XEN496 - 是Kv7钾通道调节剂，用于治疗罕见儿科神经发育障碍KCNQ2 - DEE，该疾病目前无获批药物，发病率约为1/17000活产儿 [10][11] - 获得FDA快速通道指定和孤儿药指定，近期24名健康成人志愿者的药代动力学研究结果支持III期开发计划，已向FDA提交III期试验方案 [11] - 预计启动随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，评估其在儿科患者中的疗效、安全性和耐受性，主要终点是与安慰剂相比，治疗期癫痫发作频率的中位数百分比变化，预计约40名患者随机分组 [11] XEN007 - 活性成分氟桂利嗪，是中枢神经系统钙通道调节剂，医生主导的单中心II期概念验证研究，评估其作为辅助治疗耐药性儿童失神癫痫（CAE）的疗效、安全性和耐受性 [16] - 受疫情影响，研究顶线结果预计2021年上半年出炉，CAE可能是其未来开发的潜在孤儿适应症 [16] 合作项目 - 与Neurocrine合作开发癫痫治疗药物，Neurocrine获得XEN901（现称NBI921352）独家许可，预计近期向FDA提交IND申请，启动SCN8A - DEE患者的II期临床试验，获批将触发向公司支付2500万美元里程碑付款，其中55%以溢价15%的股权形式投资，45%为现金 [16] - 与Flexion Therapeutics合作，Flexion获得XEN402全球开发和商业化权利，其临床前候选产品FX301预计2021年启动人体临床试验，公司有资格获得最高900万美元的监管和开发里程碑付款 [17][25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司继续探索XEN1101在癫痫以外的潜在适应症，如运动神经元疾病、疼痛信号传导、抑郁症和耳鸣等，但局灶性癫痫仍是主要开发方向 [28][29] - 对于XEN496，公司计划在美国以外进行监管提交，支持其更广泛的临床开发，预计近期启动针对KCNQ2 - DEE人群的首个III期精准医学项目 [14] - 行业竞争方面，单基因癫痫面临多种治疗方式竞争，如寡核苷酸反义疗法和基因疗法，但公司认为这些疗法开发周期长，初期可能用于非常严重、难治的患者，小分子药物仍有一定市场 [51][52] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在应对疫情方面表现良好，有足够资金支持近期业务目标，预计有足够现金维持运营至2022年，不包括现有合作或潜在新合作产生的收入 [8][23] - 未来12个月有多个关键里程碑事件，包括XEN1101 IIb期临床试验顶线数据、XEN496 III期临床试验启动、XEN007 II期概念验证试验数据、与Neurocrine合作项目II期试验启动以及FX301临床开发启动 [8] 其他重要信息 - 本周Sheila Grant加入公司担任研发运营高级副总裁，她在制药行业有超20年经验，将支持公司神经学项目后期临床开发和商业化努力 [18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 能否详细说明XEN1101在其他神经学适应症的探索情况，是否意味着战略转变；以及XEN007 II期概念验证研究的预期标准 - 公司探索XEN1101在癫痫以外适应症已有时日，不意味着战略转变，局灶性癫痫仍是主要机会，公司关注KB72和/或3通道在神经元过度兴奋相关疾病中的作用，如运动神经元疾病、抑郁症、耳鸣等 [27][28] - 对于XEN007，该研究是单中心、非对照开放标签研究，针对高度难治的儿童失神癫痫患者，临床有意义的效果通常指癫痫发作频率降低超30%，看到该范围内的发作减少将被视为有临床意义 [31][32] 问题2: 请提醒XEN1101安全评估所需的住院就诊情况、频率及评估内容 - 不同站点要求不同，无法提供确切答案，但公司在各站点调整以维持数据完整性，如护士上门测量血压、进行移动心电图、采集血液和尿液，药物从站点送达患者家中等 [37][38] - 协议设计上，患者在筛查和基线时有就诊，研究期间正常为每周就诊，部分已转为远程医疗就诊，随机化就诊很重要，需进行详细检查包括眼科检查，最终就诊也会进行眼科检查 [40][42] 问题3: 能否说明监测XEN1101盲态安全数据的频率 - 团队可实时获取盲态数据进行安全监测，以了解患者用药后是否有实验室异常等情况，团队和CRO密切关注 [47] 问题4: 提交XEN496协议后，能否重申功率假设、受试者招募假设和速度，以及早期基因疗法对KCNQ2领域招募的潜在影响 - 公司希望在获得FDA最终反馈后详细讨论统计和设计问题，预计很快有结果 [50] - 单基因癫痫面临多种治疗方式竞争，但基因疗法等开发周期长，初期可能用于严重难治患者，小分子药物仍有市场，公司与倡导组织、关键意见领袖等有密切关系，有多个途径确定受试者和站点，若一切顺利，年底可启动研究 [51][56] 问题5: 请说明XEN1101受试者进入筛查到最终就诊的时间框架，以及对2021年上半年读出结果的信心 - 患者先经筛查，符合标准进入8周基线期，主要观察癫痫发作次数，然后随机分组进入8周治疗期，双盲期结束后可选择直接进入开放标签扩展期或进行6周随访就诊 [58][60] - 研究使用电子日记记录疗效终点，数据清理和锁定数据库更高效，但结果读出受疫情下未来数月入组情况影响 [62] 问题6: 在隔离远程医疗环境下，如何处理研究中错过的数据点，年底前能否提供更详细的进展指导 - 公司无正式监管协议处理数据缺口，但内部和监管顾问进行了大量审查，认为数据缺口不会影响监管决策和药物安全性评估，电子日记记录疗效终点不受疫情影响，可能错过一些安全评估点，但不影响疗效读出 [66][67] - 年底前可能根据招募受试者数量提供更明确的指导，关键在于未来6个月站点情况 [65] 问题7: 若FDA对XEN496最终协议提出额外建议，时间安排如何，是否会重置时钟 - 公司有孤儿药指定和快速通道指定，有优势应对FDA反馈，此前已根据FDA指导意见修改提交内容，预计最终协议差异不大，有一定风险但不高，计划下半年启动研究，可能可容纳1 - 2个月延迟 [71][72] 问题8: XEN1101新开放站点的具体地区，以及对不同站点基线标准治疗和患者结果一致性的信心；XEN496研究除癫痫发作减少外，是否关注其他次要终点以表明患者发育迟缓改善 - 新站点部分在美国，多数在欧洲，具体地区未披露，公司对所选站点和地区有信心，筛选标准综合考虑研究数量和质量、监管情况等 [76][78] - XEN496研究关注癫痫发作频率以外的次要终点，如父母行为、智力、发育里程碑等，但研究时间短，预计开放标签扩展期能更好理解这些结果的相关性 [79]

财务数据关键指标变化 - 2020年上半年公司净亏损770万美元，截至2020年6月30日累计亏损2.573亿美元[70] - 2020年和2019年截至6月30日的三个月，研发费用分别为1072万美元和820.5万美元，六个月分别为2251.1万美元和1734.2万美元；一般及行政费用三个月分别为331万美元和230.7万美元，六个月分别为663万美元和492.8万美元[78] - 2020年5月，公司提前偿还硅谷银行的定期贷款，记录了100万美元的一次性还款损失[89] - 与2019年同期相比，2020年截至6月30日的三个月和六个月收入分别增加1340万美元和2050万美元[92][93] - 2020年截至6月30日的三个月和六个月，研发费用较2019年同期分别增加250万美元和520万美元[92][94] - 2020年截至6月30日的三个月和六个月，一般及行政费用较2019年同期分别增加100万美元和170万美元[92][95] - 2020年截至6月30日的三个月和六个月，利息收入较2019年同期分别增加20.6万美元和64万美元[92] - 2020年截至6月30日的三个月和六个月，利息费用较2019年同期分别增加21.1万美元和23.9万美元[92] - 2020年截至6月30日的三个月和六个月，外汇收益较2019年同期分别增加52.7万美元和15.9万美元[92] - 2020年截至6月30日的三个月和六个月，税前亏损较2019年同期分别减少982.2万美元和1364.1万美元[92] - 2020年3月和6月其他收入较2019年同期分别减少0.04百万美元和增加0.1百万美元，3月减少主要因偿还硅谷银行定期贷款产生1.0百万美元一次性损失，6月增加主要因有价证券利息收入增加0.6百万美元[97][98] - 截至2020年6月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为202.8百万美元[99] - 2020年上半年公司净亏损7.7百万美元，自成立至2020年6月30日累计亏损257.3百万美元[100] - 2020年上半年经营活动净现金使用量为23.9百万美元，2019年同期为17.4百万美元；投资活动净现金使用量为42.0百万美元，2019年同期为13.6百万美元；融资活动净现金提供量为85.8百万美元，2019年同期为0.1百万美元[104][105][106][107] - 2020年5月公司提前还清硅谷银行15.5百万美元定期贷款，包括本金、1.0百万美元最终付款费和0.2百万美元提前还款费，确认还款损失1.0百万美元[109] 股权相关情况 - 2020年6月1日股东批准修订后的2014年股权奖励计划，额外预留400万股普通股用于发行[72] - 2020年8月公司与Jefferies和Stifel达成股权发售协议，最高可出售总收益达100.0百万美元的普通股；2020年1月完成公开发行4,312,500股普通股，净收益64.9百万美元；2019年12月收到Neurocrine Biosciences 30.0百万美元预付款并发行1,408,847股普通股获20.0百万美元；2019年11月与Jefferies和Stifel达成股权发售协议，截至2020年1月14日出售3,252,330股普通股，净收益48.8百万美元；2018年与硅谷银行达成15.5百万美元定期贷款协议，2020年5月提前还清[101] - 截至2020年8月4日，公司有34,994,946股普通股发行并流通，4,668,032股普通股的未行使股票期权和40,000股普通股的未行使认股权证，1,016,000股1系列优先股发行并流通[113] - 2020年6月1日股东批准修订和重述的2014年股权奖励计划，非股东批准的诱导计划终止[114] 与Neurocrine Biosciences合作业务数据 - 2020年上半年公司与Neurocrine Biosciences的协议确认收入2050万美元，2019年同期无收入[70] - Neurocrine Biosciences预计在2020年下半年启动SCN8A - DEE患者的2期临床试验，公司有望在FDA接受NBI - 921352的IND申请后获得最高2500万美元，其中55%以股权形式投资[72] - 2020年3月和6月，公司与Neurocrine Biosciences的协议分别确认收入1340万美元和2050万美元[75] - 公司从Neurocrine Biosciences获得3000万美元现金预付款和2000万美元普通股股权投资[75] - 截至2020年6月30日，公司记录了来自与Neurocrine Biosciences许可和合作协议预付款的1270万美元递延收入[77] 产品临床试验进展 - XEN1101的2b期临床试验（X - TOLE研究）正在约300名局灶性癫痫成年患者中进行，预计2021年上半年获得顶线数据[67] - XEN496计划在约40名KCNQ2 - DEE儿科患者中进行3期临床试验，预计2020年启动[67] - XEN007的2期概念验证研究因COVID - 19影响，顶线结果预计2021年上半年公布[68] - Flexion Therapeutics预计2021年启动XEN402的人体临床试验[72] 其他业务协议情况 - 截至2020年6月30日，与1st Order修订资产购买协议，未来潜在付款包括最高1.2百万美元临床开发里程碑、最高6.0百万美元监管里程碑和0.5百万美元其他里程碑，修订协议执行时需支付0.3百万美元[108] 公司业务影响说明 - 公司认为过去两个财年通货膨胀对业务、财务状况和经营成果无重大影响，不从事表外融资活动，对可变利益实体无权益[110][111]

财务数据和关键指标变化 - 第一季度总营收710万美元，包括确认的580万美元递延收入，以及与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议产生的120万美元研发服务收入，2019年同期无营收 [44] - 本季度研发费用1180万美元，2019年同期为910万美元，增加270万美元，主要归因于对XEN1101和XEN496临床开发产品候选药物的支出增加，以及临床前、发现和其他内部项目费用的增加，部分被NBI - 921352支出减少抵消 [45] - 本季度总务和行政费用330万美元，2019年同期为260万美元，增加主要归因于基于股票的薪酬费用、工资和福利、保险费和业务开发费用的增加，部分被知识产权保护法律费用的减少抵消 [46] - 本季度净亏损750万美元，2019年同期为1130万美元，变化主要归因于2020年第一季度确认的收入，部分被研发和总务及行政费用的增加抵消 [47] - 截至2020年3月31日，现金及现金等价物和有价证券为2.297亿美元，2019年12月31日为1.414亿美元，季度末后偿还了硅谷银行的1550万美元未偿贷款 [48] 各条业务线数据和关键指标变化 自有癫痫产品业务线 - **XEN1101**：用于治疗成人局灶性癫痫和潜在其他神经系统疾病的下一代Kv7钾通道调节剂，美国、加拿大和欧洲的2b期临床试验正在进行，已治疗患者的盲态数据显示耐受性良好，停药率低于模型预测，超过90%完成双盲部分的受试者进入开放标签扩展阶段，预计2021年上半年获得顶线数据 [10][11][12][17] - **XEN496**：用于治疗罕见儿科神经发育障碍KCNQ2 - DEE的Kv7钾通道调节剂，获得FDA孤儿药指定和快速通道指定，完成了在24名健康成年志愿者中的药代动力学研究，预计今年启动3期临床试验，计划年中提交3期试验方案 [18][20][21][27] - **XEN007**：中枢神经系统作用的钙通道调节剂，针对治疗耐药性儿童失神癫痫的2期开放标签研究正在进行，预计2020年获得结果 [31][32] 合作项目业务线 - **与Neurocrine Biosciences合作**：Neurocrine获得XEN901（现称NBI - 921352）的独家许可，预计2020年年中向FDA提交IND申请，下半年启动针对SCN8A - DEE患者的2期临床试验，FDA接受IND将触发向公司支付2500万美元里程碑付款，其中55%以对公司的股权投资形式支付 [34][35] - **与Flexion Therapeutics合作**：公司获得FX402和Nav1.7抑制剂的全球开发和商业化权利，Flexion的临床前产品候选药物FX301在动物数据中显示出持续的术后镇痛效果，4月启动GLP毒性研究触发向公司支付50万美元里程碑付款，Flexion预计2021年启动人体临床试验，公司有资格获得高达900万美元的各种监管和开发里程碑付款 [37][38][39] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司继续专注于自有和合作神经学项目的开发，预计未来12个月内从创新癫痫治疗产品线中获得多个重要临床和监管里程碑事件 [9] - 早期药物发现工作继续围绕多个钠和钾通道靶点构建临床前候选药物管线 [33] - 临床开发团队计划在美国以外进行监管提交，以支持XEN496的更广泛临床开发 [27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司将人员安全和福祉放在首位，有足够的现金支持业务目标，度过前所未有的健康和经济危机 [8] - 尽管受到COVID - 19大流行的全球影响，但过去一个季度自有和合作神经学项目取得了令人兴奋的进展 [9] - 公司拥有目前正在开发的最令人兴奋的癫痫产品线，将努力为有需要的患者带来新疗法 [40] - 基于当前假设，预计有足够现金支持运营至2022年，不包括现有合作伙伴关系或潜在新合作安排产生的任何收入 [49] 其他重要信息 - 公司在AAN虚拟平台和公司网站上展示了与XEN496和XEN901相关的海报 [30][35][36] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：关于XEN1101研究的保留率和XEN496的相关问题 - 询问XEN1101研究的停药率以及90%进入开放标签扩展阶段是指完成双盲部分的患者还是总患者；XEN496主要终点的癫痫类型及统计成功的标准和样本量是否足够 [56][57] - 回答：90%是完成双盲期的患者进入开放标签扩展阶段；XEN1101随机化阶段的辍学率低于模型预测；XEN496主要终点考虑强直和局灶性强直发作，通过日记记录，视频脑电图用于筛查但非测量终点必需；XEN496研究是P值驱动，基于合理假设确定样本量约40人可满足P值要求 [60][61][62][58] 问题2：XEN1101研究的筛选失败率及ezogabine对试验招募的影响和XEN496试验的标准治疗 - 询问XEN1101研究的筛选失败率与预期的比较，ezogabine上市后对试验招募的影响，以及XEN496试验对照组的标准治疗 [69][71][74] - 回答：XEN1101筛选失败率符合预期，预计不会因COVID - 19大幅上升；ezogabine因滴定困难，在当前临床环境下对试验招募影响较小；XEN496试验对照组可能使用钠通道阻断药物，如丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪等 [69][72][75] 问题3：XEN496试验患者数量和年龄要求变化及启动试验的限制因素 - 询问XEN496试验患者数量从20 - 30人增加到40人、年龄从1个月 - 2岁扩大到6岁的原因，是否影响招募时间和站点数量，以及启动试验还需等待监管机构的什么条件 [79] - 回答：年龄调整是公司提出，对标签有好处且不影响入组标准；患者数量增加是基于最终研究设计，预计不会对招募产生重大影响，但可能需要更多站点；启动试验只需提交最终协议，预计年中提交 [80][81][83] 问题4：XEN1101重新开放站点的比例和时间及XEN496的滴定方案和维持期 - 询问XEN1101重新开放站点的比例和剩余站点开放时间，以及XEN496的滴定方案和维持期时长 [89][90] - 回答：XEN1101目前多数站点未重新开放，未来几个月很重要，预计能实现有意义的招募，仍有希望在2021年上半年获得顶线数据；XEN496有滴定阶段，持续几周，维持期为几个月 [90][91][92] 问题5：XEN1101不进行中期分析的原因及XEN496 3期试验的站点数量、导入期和基线癫痫频率 - 询问XEN1101不进行中期分析是否意味着不同剂量耐受性无显著差异及基于的盲态数据，XEN496 3期试验所需站点数量、导入期时长和基线癫痫频率 [98][103][105] - 回答：因数据盲态，无法确定不同剂量耐受性差异，但总体耐受性良好，不良事件发生率低于预期；不进行中期分析主要是因为双盲部分辍学率低于模型，研究效力至少与初始模型相当或更高；XEN496 3期试验站点可能超过20个，导入期和基线癫痫频率待提交协议后公布 [99][101][102][104][106] 问题6：XEN496儿科制剂的色素沉着、试验设计和安慰剂组患者治疗及XEN1101辍学原因 - 询问XEN496儿科制剂是否减少色素沉着，试验是药物加标准治疗还是单独药物与标准治疗对比，安慰剂组患者更换药物的处理方式，以及XEN1101辍学原因 [110][115][117][123] - 回答：预计在1期研究中不会看到色素沉着变化，将长期监测；XEN496试验是药物加在标准治疗之上；安慰剂组患者在病情恶化时可进行救援治疗，所有发作情况都将纳入考虑；XEN1101辍学原因多样，无明显药物相关原因 [110][116][120][121][125]