财务数据和关键指标变化 - 截至2018年12月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为1.193亿美元，而2017年12月31日为4370万美元，资产负债表因2018年9月成功完成包销公开发行及年初其他融资而得到加强，9月融资净收益5920万美元 [51][52] - 截至2018年12月31日，公司约有2575万股普通股和100万股1系列优先股流通，优先股可按持有人选择以1:1比例转换为普通股 [53] - 公司预计有足够现金支持运营至2021年，且不包括现有合作或潜在新合作产生的收入 [53] - 2018年9月，公司向Valeant或Bausch Health一次性支付600万美元，买断XEN1101产品候选药物未来所有里程碑付款和特许权使用费 [54][55] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN496 - 作为Kv7钾通道调节剂，活性成分为依佐加滨，用于治疗KCNQ2癫痫性脑病，已获FDA孤儿药指定和监管参考权 [10][13][14] - 预计2019年第二季度完成临床前配方测试，第三季度提交研究性新药（IND）申请并启动3期临床试验 [16] XEN1101 - 作为差异化下一代Kv7钾通道调节剂，用于治疗成人局灶性癫痫及其他神经系统疾病 [18] - 1期临床试验结果显示，其药代动力学支持每日一次给药，安全性和耐受性良好，已启动2b期临床试验，预计2020年下半年获得顶线结果 [20][21][26] XEN901 - 作为强效、高选择性Nav1.6钠通道抑制剂，用于治疗癫痫 [27] - 1期临床试验已完成，药代动力学显示剂量成比例，半衰期8 - 11小时，安全性和耐受性良好，计划根据监管反馈进行2期开发 [30][31][34] XEN007 - 作为中枢神经系统作用的钙通道调节剂，活性成分为氟桂利嗪，已获FDA孤儿药指定和罕见儿科疾病指定，计划开展至少一项2期或更后期临床试验 [35][37][39] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划采用精准医学方法治疗罕见儿科疾病，同时针对更广泛患者群体，如成人局灶性癫痫患者或常见儿童癫痫患者 [47] - 公司拥有四个有前景的药物候选物，预计未来6 - 12个月进入2期或更后期开发，还在研发潜在新候选物，预计未来6个月有进展更新 [48] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2018年是公司关键一年，建立了神经学产品线，推进多个产品候选物开发，公司拥有创新的中枢神经系统产品线，未来12个月有重要催化剂 [8][46] - 公司对未来充满信心，将积极推进药物开发项目，并及时更新进展 [48] 其他重要信息 - 公司与Invitae等合作开展“Behind the Seizure”项目，为癫痫婴幼儿提供免费基因检测，已扩大到5岁以下儿童，该项目有助于识别潜在患者和临床站点 [42][43][45] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于XEN496，是否打算在确定IND申请前获得儿科配方和无桥接研究的明确监管指导，如何操作 - 目前不打算在预计第三季度的IND提交前寻求正式指导，预计第二季度初获得新药物产品配方的体外和体内药代动力学数据，当前认为无需生物等效性研究即可在第三季度提交IND，若数据有变化会调整计划 [62][63] 问题2: 关于XEN496的3期试验终点选择有何更新 - 与关键意见领袖在协议开发上取得进展，主要关注终点和临床有意义效果的定义，预计第二季度完成最终协议和统计计划，第三季度提交给FDA [64][69] 问题3: 关于XEN901，1期剂量递增数据显示有宽治疗窗，如何考虑进一步推高剂量，在成人患者群体中是否更容易实现 - 希望尽快将药物用于儿童患者，但也考虑成人研究，若FDA支持儿科研究，今年将重点开展；若不支持，下半年将在成人局灶性癫痫患者中开展2期概念验证试验 [72][79] 问题4: 关于XEN1101的2b期试验，预计年中会有多少站点和患者入组，届时是否会提供更新 - 试验总人数为300人，预计年底完成约一半患者入组，未提供年中入组情况指导，年中可确认是否按计划在2020年下半年获得顶线数据 [81] 问题5: 关于XEN007的许可协议，是否涵盖历史疗效和安全数据的参考权 - 与496不同，不是美国的参考权，公司有两个合作关系，可在提交FDA申请时使用相关信息 [82] 问题6: 关于“Behind the Seizure”项目，是否会提供进展更新，是否会扩展到美国以外 - 未计划提供更新，但会考虑；是否扩展到美国以外由Invitae决定，目前合作重点在美国 [84][85] 问题7: 新开发候选物来自内部开发还是外部合作伙伴，是否会重新考虑Genentech合作的候选物 - 目前不会重新考虑Genentech合作的候选物；新开发候选物可能来自内部项目，也有一些创新概念可快速推进，预计下半年有新开发机会的公告 [87][88][90]

财务数据关键指标变化 - 公司自1996年成立以来，除2013年和2014年外每年均录得净亏损，2018年净亏损3450万美元，累计亏损达2.079亿美元[122] - 2018年公司研发成本约为2360万美元，不包括合作者开发产品候选药物产生的成本[130] - 2017年12月公司与硅谷银行签订贷款协议，借款1200万美元；2018年8月签订修订并重述的贷款协议，借款1550万美元，其中部分用于再融资2017年的贷款并支付50万美元最终付款费[137] - 2018年5月公司与Stifel签订销售协议，出售344万股普通股，净收益约2920万美元；7月与Jefferies和Stifel签订销售协议，出售160万股普通股，净收益约1480万美元；9月完成450万股普通股的包销公开发行，净收益5920万美元[140] - 截至2018年12月31日，公司约7%的现金、现金等价物和有价证券以加元计价[142] - 截至2018年12月31日，有267.1906万股普通股的股票期权未行使，加权平均行权价为每股6.96美元，101.6万股1系列优先股未行使，可按1:1转换为普通股[296] - 2018年12月31日止年度，BVF Partners L.P.关联基金将185.2万股1系列优先股转换为相同数量普通股[296] - 公司2018年5月与Stifel、7月与Jefferies和Stifel进行“随行就市”股权发行计划获得净收益，8月修订并重述贷款和担保协议借款本金1550万美元，9月公开发行普通股获得净收益[302] 财务状况与资金需求 - 公司预计现有现金、现金等价物和有价证券至少能满足未来12个月的运营费用和资本支出需求[133] - 公司未来可能需要筹集额外资金，但不确定能否以可接受的条款获得[130] - 不稳定的市场和经济状况可能对公司业务和财务状况产生严重不利影响，若信贷和金融市场再次出现混乱，公司融资可能更困难、成本更高[141] 业务收入情况 - 公司未从产品销售中获得重大版税收入，预计在可预见的未来也不会获得[126] 业务资源与发展限制 - 公司资源有限，可能会错过更有商业潜力的药物候选物或适应症[136] 贷款协议影响 - 公司与硅谷银行的贷款协议包含运营和财务契约，可能限制公司业务和融资活动[137] 股权融资影响 - 筹集额外资金可能会稀释现有股东权益、限制公司运营或要求公司放弃技术或产品候选物的权利[140] 临床候选产品情况 - 公司临床候选产品包括XEN1101、XEN901、XEN496和XEN007，处于不同开发阶段，获批上市可能还需数年[143] 产品竞争情况 - 若XEN496、XEN1101或XEN901获批治疗癫痫，将与其他抗癫痫药物竞争，常用抗癫痫药物有苯妥英、左乙拉西坦等[149] - 疼痛药物研发竞争激烈，有大量获批产品用于治疗神经性疼痛、炎性疼痛等，如辣椒素、塞来昔布等[150] 公司业务经验不足 - 公司尚无上市专有产品，未将候选产品推进到2期临床试验之后，缺乏3期及后期临床开发和产品商业化经验[151] 人员依赖风险 - 公司依赖高级管理层和关键人员，若无法吸引和留住他们，可能无法成功开发候选产品[158] 不当行为风险 - 公司员工、合作伙伴等可能存在不当行为，包括违反监管标准和内幕交易，可能导致监管制裁和声誉损害[161] 业务战略风险 - 公司业务战略涉及开发和商业化特定候选产品，需建立监管、销售等基础设施，可能面临增长管理困难[163] 系统故障风险 - 公司业务和运营可能因系统故障受影响，如计算机系统、网络或电信故障，可能导致数据丢失和开发延迟[167] 国际业务风险 - 公司国际业务面临不同监管要求、知识产权保护不足、关税和贸易壁垒变化等多种风险，可能对业务造成重大不利影响[168] 被动外国投资公司认定风险 - 若公司75%或以上的总收入为被动收入，或至少50%的季度平均资产用于产生被动收入，将被认定为被动外国投资公司（PFIC），2017和2018财年可能被视为PFIC[169] - 若被认定为PFIC，美国普通股股东出售股票的收益将按普通收入征税，失去股息优惠税率，还会加收利息费用[170] - 美国股东可通过及时进行合格选举基金选举或市值计价选举来避免或减轻不利税收后果，但市值计价选举需满足公司普通股在合格交易所定期交易的条件[171][172] 税务风险 - 公司可能在加拿大和美国以外的司法管辖区被征收所得税，税务审查可能对经营业绩和财务状况产生重大不利影响[173] 收购与合资风险 - 公司进行的收购或合资交易可能会破坏业务、稀释股东权益，外国收购还涉及跨文化整合、货币风险等独特风险[174][175] 产品监管审批风险 - 产品候选药物的监管审批过程漫长、昂贵且不可预测，可能因多种原因无法获得批准，即使获批也可能附带条件或标签不符合商业化需求[177][179][180] 临床药物开发风险 - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，临床试验可能因各种原因暂停或延迟，影响产品商业化前景并增加成本[182][184] - XEN496针对KCNQ - EE超罕见适应症，FDA表示约20名患者的单一关键试验可能足以证明其有效性和安全性，但临床开发可能不成功[187] - 临床研究可能无法充分证明产品候选药物的安全性和有效性，导致无法获得监管批准和商业化[188] 临床试验招募风险 - 公司临床研究可能难以招募患者，影响因素包括疾病严重程度、研究方案设计等[191][192] - 超罕见、罕见和小众适应症患者群体有限，临床试验招募困难，可能影响产品商业化和报销率[193] 监管独占权风险 - 孤儿药指定在美国和欧盟分别提供7年和10年的市场独占权，在欧盟若不满足原指定标准等情况独占权可能减至6年或丧失[195][196] - 若未能获得或维持孤儿药指定或其他监管独占权，公司竞争地位将受损[195] 临床试验结果不确定性 - 临床前研究结果可能无法预测临床试验结果，早期临床试验结果也可能无法预测后期结果[198] - 产品候选药物即使在3期临床试验达到主要终点也可能不获批准，监管机构可能有不同意见或改变要求[199] 产品制造与配方风险 - 产品候选药物制造或配方方法的改变可能导致额外成本或延误[200] 产品多司法管辖区获批风险 - 即使产品获一个司法管辖区批准，也可能无法在其他司法管辖区获批，限制市场机会[201] 产品监管问题风险 - 产品若出现未知问题或未遵守监管要求，可能导致产品营销或制造受限、召回、罚款等后果[210][213] 产品市场机会风险 - 若产品市场机会小于预期，公司营收和业务可能受不利影响，因部分产品针对罕见病，患者群体小，需获取大量市场份额才能盈利[214] 产品定价与报销风险 - 即便产品获批商业化，不利的定价法规和第三方报销政策可能损害公司业务，报销情况不确定且可能影响产品需求和价格[215][216] - 2010年美国颁布PPACA法案，改变了医疗融资方式，特朗普政府和国会采取行动废除和替换部分条款，影响未知，且政府加强对药品定价审查[219] - 欧盟的政治、经济和监管发展可能影响公司产品商业化，国际市场报销和支付系统差异大，部分国家有价格上限[220] - 外国政府倾向实施严格价格控制，产品获批后与政府的定价谈判可能耗时久，价格法规可能延迟产品商业发布并影响收入[223][224] 合作伙伴风险 - 公司产品开发和商业化依赖合作伙伴，若合作伙伴表现不佳、转移资源或终止合作，公司业务将受重大不利影响[225][226] - 公司可能无法成功建立新合作或维持现有联盟，因竞争激烈、谈判复杂，且产品研发阶段和潜力可能不被认可[228] 第三方制造商风险 - 若现有合作协议终止或未能建立新合作，公司依靠第三方制造商生产产品，制造商若无法提供合格产品，将延误临床试验或产品商业化[229] - 依赖第三方制造商存在风险，可能导致产品候选开发终止或延迟、现金支出显著增加、需额外融资、招聘员工及降低产品竞争力[230] 第三方临床研究风险 - 若无法与第三方就产品候选的临床研究和试验达成可接受协议，或第三方服务不达标，公司可能无法获得监管批准或商业化产品[231] - 依赖外部实体进行临床研究和试验，公司对研究的时间、成本和招募受试者的能力控制较少[232] - 若第三方未按时完成任务、未及时转移监管信息等，临床试验可能延长或延迟，增加成本，数据可能被监管机构拒绝[233] 法规遵守风险 - 公司和CRO需遵守cGLP、cGCP和cGMP法规，违规可能导致临床数据不可靠、营销申请延迟或需额外临床试验[235] 知识产权保护风险 - 公司可能无法为产品或产品候选获得或维持足够的专利保护，这可能对业务产生重大不利影响[238] - 专利的维护、续期等费用需向相关机构支付，不遵守规定可能导致专利放弃或失效，使竞争对手进入市场[239] - 公司的知识产权权利不一定能提供竞争优势，存在多种可能使竞争优势受到威胁的情况[240][241] - 在全球保护知识产权成本高昂，外国法律对知识产权的保护可能不如美国，公司可能无法阻止第三方侵权[243] - 公司的专利可能被挑战无效或不可执行，辩护成本和专利保护的损失可能对业务产生重大不利影响[245][246] - 公司可能卷入专利诉讼，成本高昂且耗时，不利结果会使专利面临失效、不可执行或被狭义解释的风险[250] - 第三方或专利局发起的程序可能挑战公司专利申请的有效性，不利结果或使公司停止使用相关技术或寻求许可[251] - 公司可能无法防止商业秘密和机密信息被挪用，知识产权诉讼中的信息披露或使机密信息受损，影响股价[252] - 公司产品候选或未来产品可能侵犯第三方知识产权，引发昂贵诉讼或需大量时间和资金解决[253] - 第三方专利可能覆盖公司产品候选，公司可能无法识别相关专利，可能需参与干扰程序确定发明优先权[254] - 公司竞争对手规模更大、资金更雄厚，更能承受复杂知识产权诉讼的成本，诉讼不确定性会影响公司融资能力[256] - 知识产权诉讼不利结果可能限制公司研发和产品商业化，可能需支付巨额赔偿、获取许可或修改产品[258] - 为避免或解决第三方知识产权索赔，公司可能需寻求许可并支付费用，但许可可能无法以可接受的条款获得[259] - 若公司违反第三方许可协议，可能失去重要许可权，对业务、前景、财务状况和经营成果产生重大不利影响[261] - 若公司无法获得Hatch - Waxman法案及类似立法的专利期限延长，独家销售产品的时间将缩短，收入可能减少[264] 产品责任风险 - 公司目前产品责任险每次事故赔偿限额为1000万美元，累计赔偿限额为1000万美元[269] - 产品责任索赔可能导致公司产品需求下降、声誉受损、临床试验参与者退出等一系列不利影响[270] 法律法规合规风险 - 公司业务受美国及其他地区医疗保健法律法规约束，违规可能面临重大民事、刑事和行政处罚[271][272] - 公司研发活动涉及有害生物材料和危险化学品，若违反环境、健康和安全法规，可能面临罚款或承担高额成本[274] 自然灾害风险 - 公司总部位于加拿大不列颠哥伦比亚省本拿比，易受自然灾害影响，业务连续性和灾难恢复计划可能不足以应对严重灾害[275] 股价波动风险 - 公司普通股市场价格可能波动，受新产品发布、临床试验结果、监管审批等多种因素影响[276][277] - 未来公开发售普通股可能导致股价下跌，发行其他可转换为普通股的证券可能稀释现有股东权益[279][280] - 公司公司章程文件和加拿大法律中的某些条款可能使收购公司变得困难，限制股东更换管理层的尝试，并压低股价[281] 法律差异风险 - 美国法院对公司、董事和高管的民事判决可能难以执行，美国联邦证券法规定的权利在加拿大法院可能无法执行[285] - 加拿大公司法与美国特拉华州公司法存在差异，如重大公司交易投票要求和股东召集特别会议权利不同[286] 公司地位变化风险 - 公司预计2019年12月31日失去新兴成长公司地位，只要前一年6月30日非关联方持有的普通股市值（公众流通股）低于2.5亿美元，或年收入低于1亿美元且无公众流通股或公众流通股低于7亿美元，就仍是较小报告公司[289] - 公司作为新兴成长公司和较小报告公司，可选择遵守部分减少的报告和披露要求，但可能使普通股对投资者吸引力降低[288] 合规成本风险 - 公司作为上市公司，遵守法律法规会增加成本和管理负担，可能损害经营业绩和财务报告准确性，影响投资者信心和普通股价值[291] - 公司预计2019年12月31日不再享受独立注册会计师事务所对财务报告内部控制有效性进行鉴证的豁免，届时遵守《萨班斯 - 奥克斯利法案》第404节的成本将相应增加[292] 股权稀释与股价下跌风险 - 未来出售和发行普通股、优先股或购买普通股的权利可能导致股东股权稀释，使普通股市场价格下跌[296] 证券诉讼风险 - 公司面临证券集体诉讼风险，若面临此类诉讼，可能导致巨额成本和管理层注意力及资源分散[298] 证券摘牌风险 - 纳斯达克可能将公司证券摘牌，会限制投资者交易能力，使公司面临额外交易限制，对普通股流动性和市场价格产生重大不利影响[299]