财务数据和关键指标变化 - 截至2019年9月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为9460万美元，而2018年12月31日为1.193亿美元 [41] - 2019年第三季度，公司总营收为350万美元 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN496 - 公司为XEN496开发出适合儿童的颗粒剂型，将以撒剂胶囊形式包装，体外和体内测试显示其为速释药物，药代动力学与依佐加滨片剂相似 [11][12] - 计划在健康成人受试者中进行的药代动力学（PK）研究预计年底前完成所有受试者给药，预计该人体PK数据将证实此前体外和体内研究结果 [13] - 基于稳定性研究和PK研究数据的预期时间，公司预计2020年第一季度提交研究性新药（IND）申请，以启动KCNQ2 - DEE的III期临床试验 [14] XEN1101 - XEN1101用于治疗成人局灶性癫痫及潜在其他神经系统疾病的IIb期临床试验正在美国、加拿大和欧洲进行患者招募 [17] - 该试验为随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，主要终点是与安慰剂相比，活性治疗组每月局灶性癫痫发作频率从基线到治疗期的中位数百分比变化，目前研究点反馈积极 [18] - 公司已完成6 - 9个月的长期毒理学研究，支持计划中的12个月开放标签扩展试验，根据招募速度，预计2020年下半年公布 topline 结果 [19] XEN901 - XEN901的I期临床试验已完成，评估了其在健康成人受试者中的安全性、耐受性和PK，观察到的TMS - EMG和TMS - EEG参数变化表明其在目标中枢神经系统组织中有活性 [20] - 公司开发出XEN901的儿科友好颗粒剂型，并完成了青少年毒理学研究，目前正在健康成人志愿者中进行PK研究 [21] - 基于稳定性研究和PK研究数据的预期时间，预计2020年第一季度提交IND或IND等效申请，以启动SCN8A - DEE患者的II期或III期临床试验，同时公司也在评估将其推进到成人局灶性癫痫研究的计划 [22] XEN007 - FDA已授予XEN007治疗儿童交替性偏瘫（AHC）的罕见儿科疾病指定，以及治疗AHC和偏瘫性偏头痛的孤儿药指定 [28] - 公司确定儿童失神癫痫（CAE）为XEN007的潜在适应症，一项由医生主导的II期概念验证研究已在加拿大启动，预计招募约20名对标准治疗无效的CAE患者，预计2020年得出结果 [31][34] XEN402 - 公司与Flexion Therapeutics完成交易，授予其XEN402 NAV 1.7抑制剂的全球开发和商业化权利，Flexion的新临床前项目FX301将由XEN402制成的热敏水凝胶缓释制剂组成，预计2021年启动临床试验 [38][39] - 公司获得300万美元预付款，还有资格获得最高900万美元的里程碑付款，以及最高4075万美元的临床开发和全球监管批准里程碑付款、最高7500万美元的商业化里程碑付款，以及中个位数到低两位数百分比的未来销售特许权使用费 [40] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于神经学领域候选药物的开发，推进多个癫痫相关项目进入中后期临床开发阶段，包括XEN1101的IIb期试验、XEN496和XEN901的儿科临床试验以及XEN007的II期试验 [35][36][37] - 公司通过与Flexion Therapeutics的合作，将XEN402的开发和商业化权利授权出去，以获取资金和推进其他项目的发展 [38] - 公司积极参与患者倡导组织的活动，开展患者调查，以获取有用数据来指导临床试验设计，并计划在即将举行的美国癫痫协会（AES）会议上展示相关研究成果和新化合物的临床前工作 [23][25][26] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 基于当前假设，公司预计有足够现金支持运营至2021年，不包括现有合作或潜在新合作安排产生的收入 [42] - 公司将继续战略和审慎地管理业务，努力实现多个重要里程碑事件，预计2020年将有多个中晚期癫痫临床试验进行，有望在其产品组合中产生重要临床数据 [43][44] 其他重要信息 - 公司将在即将举行的AES会议上展示XEN496和XEN901患者调查的详细信息、SCN8A调查数据以及一些令人兴奋的新型临床前工作 [9][25][26] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请提供XEN901除SCN8A之外的开发计划，以及XEN496 III期设计的更多信息 - 公司表示XEN901的初始儿科开发计划将针对SCN8A - DEE队列进行聚焦研究，之后可能会寻求标签扩展，同时也在内部评估成人局灶性癫痫的研究计划，但目前重点是儿科研究 [48][50] - 关于XEN496的III期设计，公司尚未公开披露，预计是一项对照研究，受试者数量在20 - 40多名，可能是全球研究，主要终点可能是中位癫痫发作频率，具体细节将在未来几个月确定，目前关键是完成成人志愿者的I期PK研究 [51][52] 问题2: XEN496在成人PK研究中关注什么，以及关键研究的基准和用户采用的相关数字 - 公司在成人PK研究中关注新颗粒剂型的PK情况，期望其表现与之前的依佐加滨片剂相似，以便复制之前的剂量，如果不同则需进行剂量调整，结果将影响最终研究设计和剂量确定 [57][58][59] - 由于已发表数据存在局限性，难以直接使用，公司将在关键意见领袖（KOL）和指导委员会的支持下，做出临床有意义的效应大小假设，并据此设计研究，预计效应大小在30% - 60%范围内，可能在35% - 50%左右 [60][61][62] 问题3: 是否会根据XEN1101的招募速度收紧结果公布的指导时间 - 公司计划在2020年收紧指导时间，目前指导时间范围较宽，需要一定时间观察招募轨迹，希望尽量减少收紧次数，预计2020年初能提供更准确的季度信息 [63] 问题4: XEN496的IND提交时间从4Q推迟到1Q '20的原因 - 主要是为了等待PK研究完成，以及满足美国IND提交所需的至少一个月稳定性要求，预计今年完成I期研究，2020年初获得稳定性数据后提交IND [70] 问题5: AES会议上是否会有XEN901或XEN496的PK数据，以及会议重点关注内容 - 公司不会在AES会议上展示XEN901或XEN496 PK研究的最终数据，会议重点将围绕项目调查结果、下一代化合物以及化合物的电生理研究，展示药物的新作用机制 [72] 问题6: XEN007试验是否已开始给药，患者是否会在试验期间使用背景疗法 - 试验已开始招募和给药，这是一项开放标签研究，患者通常会有显著的癫痫发作负担，尽管尝试过多种抗癫痫药物但仍未得到充分控制，患者必须在入组前一个月内服用至少一种稳定剂量的抗癫痫药物，可能会继续使用辅助治疗 [76][77][78] 问题7: XEN007在动物模型中观察到的疗效是否仅由钙通道效应介导 - 公司表示目前不清楚药物在每个适应症中的多药理学作用的全部程度，难以排除通过其他机制产生疗效的可能性，但药物在模型中显示出有效性，推进CAE研究不排除其在其他适应症中的开发，公司认为CAE符合其战略目标，具有较大的可及患者群体和相对简单的开发及定价策略 [86][87][89] 问题8: 假设XEN007的研究者研究结果为阳性，可能的临床路径是什么 - 公司尚未详细规划下一步路径，但设想针对儿童失神癫痫进行开发，可能进行一项更大规模的II期对照研究，比较辅助治疗与当前标准治疗在难治性患者中的效果，具体研究设计和样本量需进一步确定，该药物在美国有独家开发权，具有良好的安全性和耐受性，且有大量相关数据支持 [90][91][92]

财务数据关键指标变化 - 2019年前九个月公司净亏损3020万美元，截至2019年9月30日累计亏损2.383亿美元[65] - 2019年前九个月公司净亏损3020万美元，自成立至2019年9月30日累计亏损2.383亿美元[97] - 2019年第三季度研发费用975.1万美元，2018年为624.8万美元；2019年前九个月研发费用2709.3万美元，2018年为1723.2万美元[73] - 2019年第三季度一般及行政费用270万美元，2018年为193.8万美元；2019年前九个月一般及行政费用762.8万美元，2018年为635.4万美元[73] - 2018年第三季度和前九个月有600万美元未来里程碑和特许权使用费买断费用，2019年无此项费用[73] - 2019年第三季度总运营费用1245.1万美元，2018年为1418.6万美元；2019年前九个月总运营费用3472.1万美元，2018年为2958.6万美元[73] - 2019年第三季度和前九个月收入均增加350万美元，2019年为350万美元，2018年为0 [88][89] - 2019年第三季度和前九个月研发费用分别增加350.3万美元和986.1万美元，主要因XEN496、XEN901和XEN1101支出增加 [88][90] - 2019年第三季度和前九个月管理费用分别增加76.2万美元和127.4万美元，主要因知识产权保护法律费用和招聘成本增加 [88][91][92] - 2019年第三季度和前九个月其他运营费用均减少600万美元，因2018年9月一次性支付600万美元买断未来里程碑付款和特许权使用费 [88][93] - 2019年第三季度和前九个月利息收入分别增加20.3万美元和135.8万美元 [88] - 2019年第三季度利息费用增加31.5万美元，前九个月减少4.9万美元 [88] - 2019年第三季度外汇损益减少22.8万美元，前九个月增加46.1万美元 [88] - 2019年前九个月终止合作协议收益减少439.8万美元 [88] - 2019年第三季度税前亏损减少552.5万美元，前九个月增加426.3万美元 [88] - 2019年第三季度其他收入增加0.3百万美元，前九个月减少260万美元[94] - 2019年前九个月外汇收益为0.2百万美元，2018年同期为损失0.3百万美元，加元价值分别有3%的增长和3%的下降[95] - 截至2019年9月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为9460万美元[96] - 2019年前九个月经营活动净现金使用量为2440万美元，2018年为2750万美元；投资活动净现金使用量为600万美元，2018年为1640万美元；融资活动净现金提供量为10万美元，2018年为1.116亿美元[102][103][104][105] 各条业务线数据关键指标变化 - 2019年前九个月公司与Flexion Therapeutics的协议确认收入350万美元，2018年同期无收入[65][70] - 2019年9月公司与Flexion达成协议，授予其XEN402全球开发和商业化权利，获300万美元预付款，最高可获900万美元概念验证临床试验里程碑付款、4075万美元临床开发和监管批准里程碑付款、7500万美元商业化里程碑付款及一定比例销售特许权使用费[67] - 2019年第三季度和前九个月公司因与Flexion的协议确认收入350万美元，含300万美元预付款和50万美元首次GLP毒理学研究启动相关收入，2018年同期无收入[70] 股权相关情况 - 2019年9月9日公司董事会通过2019年激励股权计划，预留40万股普通股用于该计划下的股权奖励[68] - 2019年9月9日公司董事会通过2019年激励股权计划，预留400000股普通股用于股权奖励[110] - 激励股权计划无需股东批准，适用于未入职或重新入职公司的个人[111][112] - 截至2019年11月1日，公司有25868956股普通股发行并流通，3651333股股票期权和40000股认股权证，1016000股1系列优先股发行并流通[109] 公司协议与融资情况 - 2019年11月公司与Jefferies和Stifel达成至多5000万美元的股权发售协议，2018年通过股权发售和公开发行筹集1.032亿美元，还获得1550万美元定期贷款[98] - 截至2019年9月30日，公司已确认现有合作和许可协议预收款项的所有递延收入[72] 公司运营预期 - 公司预计未来研发和管理费用将增加，研发费用至少在未来12 - 24个月仍是最大运营费用类别 [77][78][80] 信息披露相关 - 作为较小报告公司，无需提供市场风险相关信息[113]

财务数据和关键指标变化 - 截至2019年6月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为1.018亿美元，而2018年12月31日为1.193亿美元 [29] - 截至2019年6月30日，公司约有2580万股普通股和100万股1系列优先股流通，优先股可按持有人选择以一比一的比例转换为普通股 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN496 - 公司已获得FDA授予XEN496治疗KCNQ2 - DEE的孤儿药指定，提交了研究XEN496在KCNQ2 - DEE婴幼儿中的IND前简报包，FDA支持其安全监测计划并表示单一小型关键试验可能足够 [12] - 已开发出适合儿科的最终颗粒剂型，将在本季度晚些时候对健康成年志愿者进行PK研究，计划在第四季度提交IND申请以启动KCNQ2 - DEE的III期临床试验 [15] XEN1101 - 在美国、加拿大和欧洲进行XEN1101的IIb期临床试验的站点选择和患者招募工作，约300名患者将随机分配到3个活性治疗组或安慰剂组，主要终点是与基线相比每月局灶性癫痫发作频率的中位数百分比变化 [19] - 长期6个月和9个月的毒理学研究正在进行中，预计支持计划的12个月开放标签扩展试验，根据招募情况，预计2020年下半年公布 topline 结果 [20] XEN901 - 已完成对健康成年受试者的I期临床试验，获得FDA关于推进其直接进入儿科临床试验的反馈，最近完成了颗粒剂型的开发 [21] - 正在完成青少年毒理学研究，计划在今年第三季度对健康成年志愿者进行新儿科剂型的PK研究，随后提交IND申请以启动SCN8A - EE患者的临床试验 [22] XEN007 - FDA授予XEN007治疗AHC的罕见儿科疾病指定以及治疗AHC和HM的孤儿药指定，公司已达成关键许可和制造协议 [23] - 近期预计启动一项II期研究者主导的开放标签临床试验，研究XEN007作为儿童失神癫痫辅助治疗的潜在临床疗效、安全性和耐受性 [25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于神经学领域产品候选药物的开发，推进XEN496、XEN1101、XEN901和XEN007等产品，目标是在年底前使多个产品进入II期或更后期开发阶段 [9] - 对于XEN496，公司致力于解决剂型挑战，开发适合儿科的剂型，并通过各种举措扩大KCNQ2 - DEE病例的识别范围，以支持即将进行的III期试验和未来商业化 [13][17] - 在XEN1101的IIb期临床试验中，由于目前局灶性癫痫领域竞争试验负担较小，且该药物机制独特，受到研究者的强烈关注 [19][38] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司有望实现2019年既定目标，对临床阶段治疗产品的持续推进感到兴奋，期待进行重要的PK研究，以在罕见儿科疾病的临床试验前测试新的儿科剂型 [9][27] - 基于当前假设，公司预计有足够现金支持运营至2021年，不包括现有合作伙伴关系或潜在新合作安排产生的收入 [29] 其他重要信息 - 公司在双Nav1.6和Nav1.2抑制剂的发现研究方面取得进展，准备将一个分子推进到GLP毒理学研究，在其他发现项目组合中也取得了良好进展 [31] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请提供更多关于XEN007试验的预期信息 - 公司将在研究启动后提供更多细节，该试验针对儿童失神癫痫，是一种孤儿儿童癫痫，目前30%以上患者仍难治，且现有药物存在耐受性问题，这将是一项开放标签试验，后续会在电话会议或发布中详细介绍研究设计和终点 [35] 问题2: XEN1101的研究是否仍按计划进行，能否提供更多信息 - 指导意见不变，预计2020年下半年公布 topline 结果，研究目前进展顺利，多个站点已开放，患者正在筛选和随机分配，欧洲约有18 - 19个站点，研究者对该研究非常感兴趣，目前局灶性癫痫领域竞争试验较少，该药物机制独特，受到广泛关注 [37][38] 问题3: XEN496从成人PK研究过渡到儿科人群，如何考虑剂量和生理相关性 - 活性成分的ADME特性在儿童、婴儿和成人之间没有显著差异，新剂型的体外和体内PK表现与之前的依佐加滨片剂相似，预计药物吸收和ADME特性良好，将采用剂量滴定模型，从低剂量开始，每几天增加剂量，直至最大耐受剂量或目标剂量约20毫克/千克，但具体剂量滴定时间表尚未最终确定 [41][43] 问题4: XEN1101正在进行的6 - 9个月毒理学研究是否有数据披露计划 - 目前没有计划披露数据，但毒理学研究必须支持开放标签扩展试验，市场将了解这些研究是否能够支持开放标签扩展，这对临床项目来说就足够了 [45] 问题5: 为什么选择儿童失神癫痫而不是偏瘫性偏头痛和AHC来推进XEN007 - 选择儿童失神癫痫是多种因素的综合结果，包括良好的机制支持、有一定规模的孤儿患者群体、公司对癫痫领域的关注以及能够迅速开展研究，有顶级研究者感兴趣并愿意主导该研究，但不排除XEN007未来在其他领域的发展 [47][48] 问题6: XEN496的新剂型是否有获得知识产权的潜力，以及在临床环境中蓝色色素出现的速度 - 公司认为新的颗粒剂型很可能获得新颖的知识产权，从而提供超出7.5年孤儿药独占期的广泛商业独占权，依佐加滨旧片剂在溶液中暴露于氧气时会迅速变色，而在人体中色素沉着通常需要几年时间，新的XEN496剂型在溶液中不会变色，降低了色素沉着的风险，且对于该儿科严重适应症，色素沉着风险从商业角度来看可以忽略不计 [50][52] 问题7: XEN496潜在批准的目标是什么 - 最终需要获得FDA的认可，由于疾病的罕见性，试验患者数量可能有限，公司需要确定一个能让自己、监管机构和关键意见领袖认为有意义的效应量，可能在一般癫痫试验观察值和更严重癫痫预期值之间，大约在30% - 40%的差异范围内，但目前没有确定的数字 [54][55]

财务亏损情况 - 2019年上半年公司净亏损2130万美元，截至2019年6月30日累计亏损2.294亿美元[66] - 公司预计至少未来12 - 24个月将继续产生重大费用和运营亏损，费用会随业务推进而增加[68] - 2019年上半年公司净亏损2130万美元，自成立至2019年6月30日累计亏损2.294亿美元，预计未来仍会有大量支出和运营亏损[93] 合作协议收入情况 - 2019年和2018年截至6月30日的三个月和六个月，公司未从合作协议中确认任何收入[66][69] - 公司预计未来几年收入主要来自现有和未来合作协议的里程碑付款，且收入会季度波动[70][71] - 截至2019年6月30日，公司已确认现有合作和许可协议前期付款的所有递延收入[71] 运营费用情况 - 2019年截至6月30日的三个月，研发费用为820.5万美元，一般及行政费用为230.7万美元，总运营费用为1051.2万美元；2018年对应数据分别为541.6万美元、217.8万美元和759.4万美元[72] - 2019年截至6月30日的六个月，研发费用为1734.2万美元，一般及行政费用为492.8万美元，总运营费用为2227万美元；2018年对应数据分别为1098.4万美元、441.6万美元和1540万美元[72] - 截至2019年6月30日的三个月和六个月，研发费用分别增加280万美元和640万美元，主要因XEN1101、XEN496等产品候选药物支出增加[86] - 截至2019年6月30日的三个月和六个月，行政费用分别增加10万美元和50万美元，六个月的增长主要因知识产权保护法律费用等增加[88][89] 产品研发进展 - XEN496预计2019年第三季度启动健康成人志愿者药代动力学研究，第四季度提交新药研究申请以启动KCNQ2 - DEE的3期临床试验[66] - XEN1101已启动针对局灶性癫痫成年患者的2b期临床试验，预计2020年下半年公布topline结果[66] - XEN901预计2019年第三季度对新儿科配方在健康成人志愿者中开展药代动力学研究，随后提交新药研究申请以启动SCN8A - EE患者的2期或3期临床试验[66] 合作终止收益 - 2018年3月公司与梯瓦制药终止合作协议，取消梯瓦持有的100万股普通股，录得一次性收益440万美元[82] 其他收入情况 - 截至2019年6月30日的三个月其他收入增加70万美元，六个月减少290万美元，三个月增长因证券利息收入和外汇损益变化，六个月减少因2018年合作协议终止收益[90][91] 资金状况 - 截至2019年6月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为1.018亿美元[92] - 2018年公司通过股权发行筹集1.032亿美元，与硅谷银行签订1550万美元定期贷款协议[94] - 公司未来资金需求难以预测，取决于产品候选数量、研发进度、监管审批等因素[96] - 基于研发计划和预期，公司现有资金预计可支持至少未来12个月的运营费用和资本支出需求[97] 借款利息情况 - 公司借款利息按高于优惠利率0.5%的浮动年利率计算[80] 现金流量情况 - 2019年上半年经营活动净现金使用量为1730万美元，2018年同期为1380万美元[98][99] - 2019年上半年投资活动净现金使用量为1380万美元，2018年同期投资活动提供净现金690万美元[98][100] - 2019年上半年融资活动提供净现金10万美元，2018年同期为3410万美元[98][101] - 2018年5月普通股发行净收益2900万美元，2018年6月贷款第二批净收益500万美元[101] 股权情况 - 截至2019年8月2日，公司有25775056股普通股已发行并流通[105] - 截至2019年8月2日，公司有可购买2663788股普通股的未行使股票期权[105] - 截至2019年8月2日，公司有可购买40000股普通股的未行使认股权证[105] - 截至2019年8月2日，公司有1016000股1系列优先股已发行并流通[105] - 1系列优先股持有人受益所有权限制不超过转换后普通股总数的9.99%，可调整至不超过19.99% [105] 通货膨胀影响 - 公司认为过去两个财年通货膨胀未对业务、财务状况或经营成果产生重大影响[103]

财务数据和关键指标变化 - 截至2019年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为1.104亿美元，而2018年12月31日为1.193亿美元 [37] - 截至2019年3月31日，公司约有2580万股普通股和100万股1系列优先股流通，优先股可按持有人选择以一比一的比例转换为普通股，但受某些限制 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN496 - 作为治疗KCNQ2癫痫的药物，已获FDA孤儿药指定 [12] - 预计本季度末完成临床前配方测试，第三季度启动健康成人志愿者PK研究，第四季度提交IND申请以启动III期临床试验 [14][15][16] XEN1101 - 用于治疗局灶性成人癫痫，I期临床试验结果良好，已进入IIb期临床试验 [18][22] - IIb期临床试验预计招募约300名患者，预计2020年下半年公布顶线结果 [23][24] XEN901 - 用于治疗癫痫的Nav1.6钠通道抑制剂，I期临床试验结果显示PK数据良好，多数不良事件与药物无关 [25][26] - 正在计划II期开发，将根据FDA反馈决定用于治疗罕见儿科癫痫或成人局灶性癫痫 [28] XEN007 - 含活性成分氟桂利嗪，FDA已授予治疗交替性偏瘫和偏瘫性偏头痛的罕见儿科疾病指定和孤儿药指定 [30][31] - 2019年预计启动至少一项II期或更后期的临床试验 [32] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于神经学领域产品研发，目标是今年使多个产品进入II期或更后期开发阶段 [9] - 公司采用精准医学方法开发药物，有望在癫痫治疗领域发挥领导作用 [17] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 基于当前假设，公司预计有足够现金支持运营至2021年，不包括现有合作或潜在新合作产生的收入 [38] - 公司期待多个重要里程碑事件，包括启动XEN496的III期临床试验、推进XEN1101的IIb期临床试验、启动XEN901的II期临床试验和XEN007的II期或更后期临床试验 [39] 问答环节所有提问和回答 问题1: XEN496健康志愿者研究是监管要求还是公司自行决定，以及是否需要额外的临床前毒理学工作 - 该研究是公司内部决定，并非FDA要求，认为这是谨慎的做法，可避免潜在的延迟 [45][46] - FDA书面回复称现有非临床数据足以支持III期试验启动，目前认为无需额外的非临床工作，但注册阶段的情况需进一步研究和与FDA沟通 [47][48] 问题2: 若获得批准直接进入SCN8A患者群体，是否了解有大量此类患者的临床中心，能否在启动II期试验前开展相关工作 - 可能没有单个中心有大量SCN8A患者，临床试验将在多个中心进行，预计每个中心每年招募约一名患者 [51] - 公司与Invitae等合作获取患者信息，正在建立登记册，有信心找到足够数量的患者 [52][53] 问题3: XEN901在I期未观察到剂量限制性毒性，后续临床前工作的最新情况，以及若未观察到有价值的安全信号如何推进 - 公司正在进行长期和幼年毒理学研究，即使未观察到耐受性问题，也会根据毒理学研究设定暴露上限 [62] - 公司根据大量啮齿动物数据和成人志愿者TMS数据，对预测有效剂量和暴露有一定了解，毒理学研究将有助于确定II期临床试验的剂量上限 [64][65] 问题4: XEN496是否仍无需生物等效性研究，新配方是否有IVIVC等更新 - 这并非严格的生物等效性研究，因为没有等效药物可供测试，公司决定进行成人PK研究，以充分了解新配方的药代动力学，为FDA的IND申请提供支持 [67][68] 问题5: XEN496的动物PK工作是否发现异常情况导致进行成人PK研究 - 动物PK工作尚未开展，多个原型正在进行稳定性和溶出度测试，预计本季度完成动物PK测试 [72][73] - 进行成人PK研究是为了避免FDA要求时可能产生的更长延迟 [73] 问题6: XEN496新配方是否仍有望解决皮肤色素沉着问题 - 公司认为新配方可以限制色素沉着风险，并且围绕该配方和制备方法将有新的知识产权保护 [75][76] - 色素沉着风险在儿童中的影响与成人不同，即使存在风险，该药物在该适应症中的获益风险比也较好 [80][81] 问题7: XEN496是否会用于成人局灶性癫痫治疗 - 公司不会推广或测试XEN496用于成人局灶性癫痫，因为XEN1101在该市场具有更好的特性，如无肾排泄和更好的药代动力学 [85]

财务数据关键指标变化 - 2019年第一季度净亏损1130万美元，截至2019年3月31日累计亏损2.194亿美元，短期内无法实现持续盈利[61] - 2019年第一季度研发费用为913.7万美元，2018年同期为556.8万美元；2019年第一季度一般及行政费用为262.1万美元，2018年同期为223.8万美元[67] - 2019年第一季度研发费用为913.7万美元，较2018年同期的556.8万美元增加356.9万美元[81] - 2019年第一季度管理费用为262.1万美元，较2018年同期的223.8万美元增加38.3万美元[81] - 2019年第一季度其他收入为45.4万美元，较2018年同期的406.3万美元减少360.9万美元[85] - 截至2019年3月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为1.104亿美元[86] - 2019年第一季度净亏损1130万美元，自成立至2019年3月31日累计亏损2.194亿美元[87] - 2019年第一季度经营活动净现金使用量为866.7万美元，较2018年同期的821.9万美元有所增加[91] - 2019年第一季度投资活动净现金使用量为703.2万美元，2018年同期为提供497.7万美元[91] - 2018年通过股权融资筹集1.032亿美元，还与银行签订1550万美元定期贷款协议[88] 财务数据未来趋势 - 预计未来研发费用将增加，因其推进产品候选药物的临床开发、内部药物发现计划进入临床前开发并继续早期研究[71] - 预计未来一般及行政费用将随着运营活动的扩展而增加，以支持研发活动[74] - 预计未来12 - 24个月将继续产生重大费用和运营亏损，且费用会增加[63] 业务合作收入情况 - 2019年和2018年第一季度，公司未从合作协议中确认任何收入，预计未来几年收入主要来自合作协议的里程碑付款[61][64][65] - 截至2019年3月31日，公司已确认现有合作和许可协议前期付款的所有递延收入[66] - 2018年3月终止与梯瓦制药的合作协议，取消梯瓦持有的100万股普通股，录得一次性收益440万美元[78] 各条业务线产品进展 - XEN496预计2019年第四季度提交IND申请，启动KCNQ2 - EE的3期临床试验[61] - XEN1101已启动针对局灶性癫痫成人患者的2b期临床试验，预计2020年下半年公布顶线结果[61] - XEN901预计2019年第二季度收到推进至儿科SCN8A - EE患者的反馈，儿科配方开发和幼年毒理学研究正在进行中[61] 公司股权相关 - 截至2019年5月3日，公司发行并流通的普通股为2577.2999万股，还有待行使的股票期权和认股权证[98] 信息披露要求 - 公司作为较小报告公司，无需按S - K条例第305(e)项要求提供本项所需信息[99]

财务数据和关键指标变化 - 截至2018年12月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为1.193亿美元，而2017年12月31日为4370万美元，资产负债表因2018年9月成功完成包销公开发行及年初其他融资而得到加强，9月融资净收益5920万美元 [51][52] - 截至2018年12月31日，公司约有2575万股普通股和100万股1系列优先股流通，优先股可按持有人选择以1:1比例转换为普通股 [53] - 公司预计有足够现金支持运营至2021年，且不包括现有合作或潜在新合作产生的收入 [53] - 2018年9月，公司向Valeant或Bausch Health一次性支付600万美元，买断XEN1101产品候选药物未来所有里程碑付款和特许权使用费 [54][55] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN496 - 作为Kv7钾通道调节剂，活性成分为依佐加滨，用于治疗KCNQ2癫痫性脑病，已获FDA孤儿药指定和监管参考权 [10][13][14] - 预计2019年第二季度完成临床前配方测试，第三季度提交研究性新药（IND）申请并启动3期临床试验 [16] XEN1101 - 作为差异化下一代Kv7钾通道调节剂，用于治疗成人局灶性癫痫及其他神经系统疾病 [18] - 1期临床试验结果显示，其药代动力学支持每日一次给药，安全性和耐受性良好，已启动2b期临床试验，预计2020年下半年获得顶线结果 [20][21][26] XEN901 - 作为强效、高选择性Nav1.6钠通道抑制剂，用于治疗癫痫 [27] - 1期临床试验已完成，药代动力学显示剂量成比例，半衰期8 - 11小时，安全性和耐受性良好，计划根据监管反馈进行2期开发 [30][31][34] XEN007 - 作为中枢神经系统作用的钙通道调节剂，活性成分为氟桂利嗪，已获FDA孤儿药指定和罕见儿科疾病指定，计划开展至少一项2期或更后期临床试验 [35][37][39] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划采用精准医学方法治疗罕见儿科疾病，同时针对更广泛患者群体，如成人局灶性癫痫患者或常见儿童癫痫患者 [47] - 公司拥有四个有前景的药物候选物，预计未来6 - 12个月进入2期或更后期开发，还在研发潜在新候选物，预计未来6个月有进展更新 [48] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2018年是公司关键一年，建立了神经学产品线，推进多个产品候选物开发，公司拥有创新的中枢神经系统产品线，未来12个月有重要催化剂 [8][46] - 公司对未来充满信心，将积极推进药物开发项目，并及时更新进展 [48] 其他重要信息 - 公司与Invitae等合作开展“Behind the Seizure”项目，为癫痫婴幼儿提供免费基因检测，已扩大到5岁以下儿童，该项目有助于识别潜在患者和临床站点 [42][43][45] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于XEN496，是否打算在确定IND申请前获得儿科配方和无桥接研究的明确监管指导，如何操作 - 目前不打算在预计第三季度的IND提交前寻求正式指导，预计第二季度初获得新药物产品配方的体外和体内药代动力学数据，当前认为无需生物等效性研究即可在第三季度提交IND，若数据有变化会调整计划 [62][63] 问题2: 关于XEN496的3期试验终点选择有何更新 - 与关键意见领袖在协议开发上取得进展，主要关注终点和临床有意义效果的定义，预计第二季度完成最终协议和统计计划，第三季度提交给FDA [64][69] 问题3: 关于XEN901，1期剂量递增数据显示有宽治疗窗，如何考虑进一步推高剂量，在成人患者群体中是否更容易实现 - 希望尽快将药物用于儿童患者，但也考虑成人研究，若FDA支持儿科研究，今年将重点开展；若不支持，下半年将在成人局灶性癫痫患者中开展2期概念验证试验 [72][79] 问题4: 关于XEN1101的2b期试验，预计年中会有多少站点和患者入组，届时是否会提供更新 - 试验总人数为300人，预计年底完成约一半患者入组，未提供年中入组情况指导，年中可确认是否按计划在2020年下半年获得顶线数据 [81] 问题5: 关于XEN007的许可协议，是否涵盖历史疗效和安全数据的参考权 - 与496不同，不是美国的参考权，公司有两个合作关系，可在提交FDA申请时使用相关信息 [82] 问题6: 关于“Behind the Seizure”项目，是否会提供进展更新，是否会扩展到美国以外 - 未计划提供更新，但会考虑；是否扩展到美国以外由Invitae决定，目前合作重点在美国 [84][85] 问题7: 新开发候选物来自内部开发还是外部合作伙伴，是否会重新考虑Genentech合作的候选物 - 目前不会重新考虑Genentech合作的候选物；新开发候选物可能来自内部项目，也有一些创新概念可快速推进，预计下半年有新开发机会的公告 [87][88][90]

财务数据关键指标变化 - 公司自1996年成立以来，除2013年和2014年外每年均录得净亏损，2018年净亏损3450万美元，累计亏损达2.079亿美元[122] - 2018年公司研发成本约为2360万美元，不包括合作者开发产品候选药物产生的成本[130] - 2017年12月公司与硅谷银行签订贷款协议，借款1200万美元；2018年8月签订修订并重述的贷款协议，借款1550万美元，其中部分用于再融资2017年的贷款并支付50万美元最终付款费[137] - 2018年5月公司与Stifel签订销售协议，出售344万股普通股，净收益约2920万美元；7月与Jefferies和Stifel签订销售协议，出售160万股普通股，净收益约1480万美元；9月完成450万股普通股的包销公开发行，净收益5920万美元[140] - 截至2018年12月31日，公司约7%的现金、现金等价物和有价证券以加元计价[142] - 截至2018年12月31日，有267.1906万股普通股的股票期权未行使，加权平均行权价为每股6.96美元，101.6万股1系列优先股未行使，可按1:1转换为普通股[296] - 2018年12月31日止年度，BVF Partners L.P.关联基金将185.2万股1系列优先股转换为相同数量普通股[296] - 公司2018年5月与Stifel、7月与Jefferies和Stifel进行“随行就市”股权发行计划获得净收益，8月修订并重述贷款和担保协议借款本金1550万美元，9月公开发行普通股获得净收益[302] 财务状况与资金需求 - 公司预计现有现金、现金等价物和有价证券至少能满足未来12个月的运营费用和资本支出需求[133] - 公司未来可能需要筹集额外资金，但不确定能否以可接受的条款获得[130] - 不稳定的市场和经济状况可能对公司业务和财务状况产生严重不利影响，若信贷和金融市场再次出现混乱，公司融资可能更困难、成本更高[141] 业务收入情况 - 公司未从产品销售中获得重大版税收入，预计在可预见的未来也不会获得[126] 业务资源与发展限制 - 公司资源有限，可能会错过更有商业潜力的药物候选物或适应症[136] 贷款协议影响 - 公司与硅谷银行的贷款协议包含运营和财务契约，可能限制公司业务和融资活动[137] 股权融资影响 - 筹集额外资金可能会稀释现有股东权益、限制公司运营或要求公司放弃技术或产品候选物的权利[140] 临床候选产品情况 - 公司临床候选产品包括XEN1101、XEN901、XEN496和XEN007，处于不同开发阶段，获批上市可能还需数年[143] 产品竞争情况 - 若XEN496、XEN1101或XEN901获批治疗癫痫，将与其他抗癫痫药物竞争，常用抗癫痫药物有苯妥英、左乙拉西坦等[149] - 疼痛药物研发竞争激烈，有大量获批产品用于治疗神经性疼痛、炎性疼痛等，如辣椒素、塞来昔布等[150] 公司业务经验不足 - 公司尚无上市专有产品，未将候选产品推进到2期临床试验之后，缺乏3期及后期临床开发和产品商业化经验[151] 人员依赖风险 - 公司依赖高级管理层和关键人员，若无法吸引和留住他们，可能无法成功开发候选产品[158] 不当行为风险 - 公司员工、合作伙伴等可能存在不当行为，包括违反监管标准和内幕交易，可能导致监管制裁和声誉损害[161] 业务战略风险 - 公司业务战略涉及开发和商业化特定候选产品，需建立监管、销售等基础设施，可能面临增长管理困难[163] 系统故障风险 - 公司业务和运营可能因系统故障受影响，如计算机系统、网络或电信故障，可能导致数据丢失和开发延迟[167] 国际业务风险 - 公司国际业务面临不同监管要求、知识产权保护不足、关税和贸易壁垒变化等多种风险，可能对业务造成重大不利影响[168] 被动外国投资公司认定风险 - 若公司75%或以上的总收入为被动收入，或至少50%的季度平均资产用于产生被动收入，将被认定为被动外国投资公司（PFIC），2017和2018财年可能被视为PFIC[169] - 若被认定为PFIC，美国普通股股东出售股票的收益将按普通收入征税，失去股息优惠税率，还会加收利息费用[170] - 美国股东可通过及时进行合格选举基金选举或市值计价选举来避免或减轻不利税收后果，但市值计价选举需满足公司普通股在合格交易所定期交易的条件[171][172] 税务风险 - 公司可能在加拿大和美国以外的司法管辖区被征收所得税，税务审查可能对经营业绩和财务状况产生重大不利影响[173] 收购与合资风险 - 公司进行的收购或合资交易可能会破坏业务、稀释股东权益，外国收购还涉及跨文化整合、货币风险等独特风险[174][175] 产品监管审批风险 - 产品候选药物的监管审批过程漫长、昂贵且不可预测，可能因多种原因无法获得批准，即使获批也可能附带条件或标签不符合商业化需求[177][179][180] 临床药物开发风险 - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，临床试验可能因各种原因暂停或延迟，影响产品商业化前景并增加成本[182][184] - XEN496针对KCNQ - EE超罕见适应症，FDA表示约20名患者的单一关键试验可能足以证明其有效性和安全性，但临床开发可能不成功[187] - 临床研究可能无法充分证明产品候选药物的安全性和有效性，导致无法获得监管批准和商业化[188] 临床试验招募风险 - 公司临床研究可能难以招募患者，影响因素包括疾病严重程度、研究方案设计等[191][192] - 超罕见、罕见和小众适应症患者群体有限，临床试验招募困难，可能影响产品商业化和报销率[193] 监管独占权风险 - 孤儿药指定在美国和欧盟分别提供7年和10年的市场独占权，在欧盟若不满足原指定标准等情况独占权可能减至6年或丧失[195][196] - 若未能获得或维持孤儿药指定或其他监管独占权，公司竞争地位将受损[195] 临床试验结果不确定性 - 临床前研究结果可能无法预测临床试验结果，早期临床试验结果也可能无法预测后期结果[198] - 产品候选药物即使在3期临床试验达到主要终点也可能不获批准，监管机构可能有不同意见或改变要求[199] 产品制造与配方风险 - 产品候选药物制造或配方方法的改变可能导致额外成本或延误[200] 产品多司法管辖区获批风险 - 即使产品获一个司法管辖区批准，也可能无法在其他司法管辖区获批，限制市场机会[201] 产品监管问题风险 - 产品若出现未知问题或未遵守监管要求，可能导致产品营销或制造受限、召回、罚款等后果[210][213] 产品市场机会风险 - 若产品市场机会小于预期，公司营收和业务可能受不利影响，因部分产品针对罕见病，患者群体小，需获取大量市场份额才能盈利[214] 产品定价与报销风险 - 即便产品获批商业化，不利的定价法规和第三方报销政策可能损害公司业务，报销情况不确定且可能影响产品需求和价格[215][216] - 2010年美国颁布PPACA法案，改变了医疗融资方式，特朗普政府和国会采取行动废除和替换部分条款，影响未知，且政府加强对药品定价审查[219] - 欧盟的政治、经济和监管发展可能影响公司产品商业化，国际市场报销和支付系统差异大，部分国家有价格上限[220] - 外国政府倾向实施严格价格控制，产品获批后与政府的定价谈判可能耗时久，价格法规可能延迟产品商业发布并影响收入[223][224] 合作伙伴风险 - 公司产品开发和商业化依赖合作伙伴，若合作伙伴表现不佳、转移资源或终止合作，公司业务将受重大不利影响[225][226] - 公司可能无法成功建立新合作或维持现有联盟，因竞争激烈、谈判复杂，且产品研发阶段和潜力可能不被认可[228] 第三方制造商风险 - 若现有合作协议终止或未能建立新合作，公司依靠第三方制造商生产产品，制造商若无法提供合格产品，将延误临床试验或产品商业化[229] - 依赖第三方制造商存在风险，可能导致产品候选开发终止或延迟、现金支出显著增加、需额外融资、招聘员工及降低产品竞争力[230] 第三方临床研究风险 - 若无法与第三方就产品候选的临床研究和试验达成可接受协议，或第三方服务不达标，公司可能无法获得监管批准或商业化产品[231] - 依赖外部实体进行临床研究和试验，公司对研究的时间、成本和招募受试者的能力控制较少[232] - 若第三方未按时完成任务、未及时转移监管信息等，临床试验可能延长或延迟，增加成本，数据可能被监管机构拒绝[233] 法规遵守风险 - 公司和CRO需遵守cGLP、cGCP和cGMP法规，违规可能导致临床数据不可靠、营销申请延迟或需额外临床试验[235] 知识产权保护风险 - 公司可能无法为产品或产品候选获得或维持足够的专利保护，这可能对业务产生重大不利影响[238] - 专利的维护、续期等费用需向相关机构支付，不遵守规定可能导致专利放弃或失效，使竞争对手进入市场[239] - 公司的知识产权权利不一定能提供竞争优势，存在多种可能使竞争优势受到威胁的情况[240][241] - 在全球保护知识产权成本高昂，外国法律对知识产权的保护可能不如美国，公司可能无法阻止第三方侵权[243] - 公司的专利可能被挑战无效或不可执行，辩护成本和专利保护的损失可能对业务产生重大不利影响[245][246] - 公司可能卷入专利诉讼，成本高昂且耗时，不利结果会使专利面临失效、不可执行或被狭义解释的风险[250] - 第三方或专利局发起的程序可能挑战公司专利申请的有效性，不利结果或使公司停止使用相关技术或寻求许可[251] - 公司可能无法防止商业秘密和机密信息被挪用，知识产权诉讼中的信息披露或使机密信息受损，影响股价[252] - 公司产品候选或未来产品可能侵犯第三方知识产权，引发昂贵诉讼或需大量时间和资金解决[253] - 第三方专利可能覆盖公司产品候选，公司可能无法识别相关专利，可能需参与干扰程序确定发明优先权[254] - 公司竞争对手规模更大、资金更雄厚，更能承受复杂知识产权诉讼的成本，诉讼不确定性会影响公司融资能力[256] - 知识产权诉讼不利结果可能限制公司研发和产品商业化，可能需支付巨额赔偿、获取许可或修改产品[258] - 为避免或解决第三方知识产权索赔，公司可能需寻求许可并支付费用，但许可可能无法以可接受的条款获得[259] - 若公司违反第三方许可协议，可能失去重要许可权，对业务、前景、财务状况和经营成果产生重大不利影响[261] - 若公司无法获得Hatch - Waxman法案及类似立法的专利期限延长，独家销售产品的时间将缩短，收入可能减少[264] 产品责任风险 - 公司目前产品责任险每次事故赔偿限额为1000万美元，累计赔偿限额为1000万美元[269] - 产品责任索赔可能导致公司产品需求下降、声誉受损、临床试验参与者退出等一系列不利影响[270] 法律法规合规风险 - 公司业务受美国及其他地区医疗保健法律法规约束，违规可能面临重大民事、刑事和行政处罚[271][272] - 公司研发活动涉及有害生物材料和危险化学品，若违反环境、健康和安全法规，可能面临罚款或承担高额成本[274] 自然灾害风险 - 公司总部位于加拿大不列颠哥伦比亚省本拿比，易受自然灾害影响，业务连续性和灾难恢复计划可能不足以应对严重灾害[275] 股价波动风险 - 公司普通股市场价格可能波动，受新产品发布、临床试验结果、监管审批等多种因素影响[276][277] - 未来公开发售普通股可能导致股价下跌，发行其他可转换为普通股的证券可能稀释现有股东权益[279][280] - 公司公司章程文件和加拿大法律中的某些条款可能使收购公司变得困难，限制股东更换管理层的尝试，并压低股价[281] 法律差异风险 - 美国法院对公司、董事和高管的民事判决可能难以执行，美国联邦证券法规定的权利在加拿大法院可能无法执行[285] - 加拿大公司法与美国特拉华州公司法存在差异，如重大公司交易投票要求和股东召集特别会议权利不同[286] 公司地位变化风险 - 公司预计2019年12月31日失去新兴成长公司地位，只要前一年6月30日非关联方持有的普通股市值（公众流通股）低于2.5亿美元，或年收入低于1亿美元且无公众流通股或公众流通股低于7亿美元，就仍是较小报告公司[289] - 公司作为新兴成长公司和较小报告公司，可选择遵守部分减少的报告和披露要求，但可能使普通股对投资者吸引力降低[288] 合规成本风险 - 公司作为上市公司，遵守法律法规会增加成本和管理负担，可能损害经营业绩和财务报告准确性，影响投资者信心和普通股价值[291] - 公司预计2019年12月31日不再享受独立注册会计师事务所对财务报告内部控制有效性进行鉴证的豁免，届时遵守《萨班斯 - 奥克斯利法案》第404节的成本将相应增加[292] 股权稀释与股价下跌风险 - 未来出售和发行普通股、优先股或购买普通股的权利可能导致股东股权稀释，使普通股市场价格下跌[296] 证券诉讼风险 - 公司面临证券集体诉讼风险，若面临此类诉讼，可能导致巨额成本和管理层注意力及资源分散[298] 证券摘牌风险 - 纳斯达克可能将公司证券摘牌，会限制投资者交易能力，使公司面临额外交易限制，对普通股流动性和市场价格产生重大不利影响[299]