财务数据和关键指标变化 - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为5.379亿美元，而2021年12月31日为5.518亿美元 [30] - 基于当前假设，公司预计有足够现金至少维持到2024年运营，不包括现有合作伙伴或潜在新合作安排产生的任何收入 [30] 各条业务线数据和关键指标变化 自有管线项目 - XEN496：正在进行III期EPIK儿科临床试验，评估其在约40名1个月至6岁KCNQ2 - DEE儿科患者中的疗效、安全性和耐受性，预计2023年完成该试验 [8][9] - XEN1101：在癫痫和抑郁症方面取得进展，基于去年秋季成人局灶性癫痫2b期X - TOLE研究的顶线结果，持续从X - TOLE数据的各亚组分析和正在进行的X - TOLE开放标签扩展研究（OLE）中获得有力证据；今年晚些时候预计分享更多XEN1101 X - TOLE数据；已完成两项3期临床试验的试验设计和CRO供应商选择，本季度与美国FDA进行了2期结束会议；赞助的XEN1101治疗重度抑郁症（MDD）和快感缺失的2期临床试验X - NOVA已启动，预计2023年获得顶线结果；西奈山伊坎医学院的研究者发起的MDD临床试验也在进行中 [10][11][15][21] 合作项目 - 与Neurocrine Biosciences和Pacira Biosciences有合作项目，本季度从Neurocrine Biosciences获得了一笔里程碑付款 [27] - Pacira正在进行一项1b期概念验证试验，评估PCRX301单剂量在接受拇囊炎切除术患者中的安全性和耐受性 [28] - Neurocrine有两项2期临床试验正在进行，分别评估NBI - 921352在成人局灶性癫痫发作患者和SCN8A相关癫痫儿科患者中的疗效，预计2023年获得局灶性癫痫研究的数据 [28][29] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将继续推进XEN1101在局灶性癫痫发作的3期计划，与FDA的2期结束会议后，预计分享最终3期计划；继续评估和规划XEN1101在另一种癫痫适应症的项目；为X - NOVA和正在进行的XEN1101治疗MDD的研究者发起的研究提供支持；推动KCNQ2 - DEE儿科患者的EPIK 3期临床试验完成 [31][32] - 公司认为Kv7机制可能为MDD患者提供有吸引力的临床替代方案，市场研究显示医生对具有替代作用机制的新疗法有需求 [24][25] - 在癫痫市场，局灶性发作是最大的细分市场，约占接受治疗和管理患者的60%，公司认为扩展临床标签很重要，既可以在独特患者群体中获得临床数据，也有助于产品的商业推广 [53][55] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对XEN1101的数据越来越有信心，其在减少癫痫发作终点和各亚组以及OLE中的数据强劲、有说服力且一致，有望在治疗成人局灶性癫痫患者中发挥关键作用 [12] - 公司认为有合理机会证明XEN1101在MDD中的有效性，通过精心设计研究，如选择优质美国站点、严格筛选CRO、远程评估患者资格等措施来提高研究成功率 [44][45] - 公司拥有强大的资产负债表和审慎的资本管理，有能力支持自有项目的业务目标，期待在未来几个季度报告进展 [34] 问答环节所有提问和回答 问题1：FDA是否有明确先例将2期研究视为关键研究，能否从FDA获得详细确认？ - 公司认为X - TOLE数据非常可靠，会在2期结束会议上询问FDA能否将其作为两项注册研究之一，但无论结果如何都会进行两项3期临床试验；虽无法查看其他公司的监管会议记录，但有其他公司披露过其2期研究被视为注册研究的情况 [38][39][40] 问题2：MDD项目的功效假设、试验设计以及与ezogabine先前安慰剂对照研究的差异？ - 公司认为XEN1101与ezogabine作用机制相似，使用的剂量在考虑效力差异后也相似，ezogabine在较小样本量研究中显示出统计学意义，因此XEN1101有合理机会在MDD中显示有效性；为确保研究成功，公司选择有限数量的优质美国站点、严格筛选CRO、通过CT&I远程评估患者资格、由麻省总医院的专家培训评估人员并进行监督，且每个治疗组患者数量是ezogabine阳性研究的两倍 [42][43][45] 问题3：XEN1101在癫痫方面，FDA和EMA反馈是否存在差异，其他癫痫适应症的市场机会，以及MDD研究中如何处理伴随抗抑郁药使用？ - 预计FDA关注MPC（X - TOLE研究的主要终点），EMA关注应答者分析（RFD，X - TOLE研究的第一个次要终点），但XEN1101数据在这两个终点都有很强的统计学意义；局灶性发作占癫痫市场约60%，扩展临床标签很重要，既可以在独特患者群体中获得数据，也有助于产品推广；MDD研究中，患者入组时不能服用抗抑郁药，当前抑郁发作中允许一种抗抑郁药治疗失败，任何时候超过三种抗抑郁药治疗失败将被排除 [51][53][57] 问题4：XEN1101新兴数据情况，患者给药进展，以及时间 - 疗效分析如何进一步区分其特性？ - 数据整体非常一致且直观，各亚组分析显示在病情较轻患者中数据更令人印象深刻；关注时间 - 疗效分析是因为XEN1101无需滴定，假设其疗效可能比其他抗癫痫药物更早出现；OLE研究中，约有几百名患者用药达一年，约50%患者用药超过两年，公司正在分析数据并将由关键意见领袖审核后发布 [63][65][69] 问题5：X - NOVA研究的功效假设，以及临床应用场景是针对癫痫合并MDD患者还是更广泛的MDD患者？ - 功效假设方面，样本量约为ezogabine概念验证研究的两倍，假设效应大小约为0.5，活性药物与安慰剂之间有5分的差异，以此达到80%的检验效能；临床应用场景方面，MDD市场中很多患者对SSRI或SNRI治疗失败，需要具有新作用机制的药物，同时癫痫患者中合并抑郁症的比例较高，XEN1101在这两个群体中都有机会 [73][82][85] 问题6：X - NOVA研究中10毫克剂量的选择依据，以及效应大小0.5的推导过程？ - 10毫克剂量在局灶性癫痫发作研究中显示出疗效、耐受性和安全性，因此将其用于MDD研究；效应大小假设基于MDD研究中通常存在明显的安慰剂效应，假设活性药物与安慰剂之间有5分的差异，标准差约为其两倍，且考虑到研究站点增加可能使信号变弱 [78] 问题7：研究者发起的MDD研究何时出数据，以及能否从该研究获得公司赞助研究中不明显的关键信息？ - 西奈山研究于去年第四季度开始，未给出具体数据公布时间，clinicaltrials.gov显示预计2024年初完成；该研究的主要终点是功能性MRI，这是公司赞助研究未涉及的，可能提供新信息，但次要终点与公司研究一致，预计不会有太多对未来开发有借鉴意义的信息 [79][87] 问题8：XEN1101在癫痫中是否存在癫痫发作频率与生活质量的类似关系，以及X - NOVA试验如何远程评估患者和控制安慰剂反应？ - 公司查看过癫痫发作自由和无癫痫发作天数的数据，但未将其与生活质量进行关联分析；为控制安慰剂反应，公司选择优质美国站点、由CT&I培训站点人员、使用不同量表评估患者资格、由麻省总医院的专家远程评估患者资格并监督研究过程 [92][95] 问题9：XEN1101的MDD研究是否披露过筛选失败率预期？ - 公司未给出筛选失败率的预期，会在后续跟踪并提供更多信息 [97]

财务数据关键指标变化 - 公司2022年和2021年第一季度分别实现收入880万美元和440万美元，2022年第一季度净亏损1970万美元，截至2022年3月31日累计亏损3.77亿美元[69] - 2022年第一季度营收876.6万美元，较2021年同期的435.8万美元增加440.8万美元[90][91] - 2022年第一季度研发费用1936万美元，较2021年同期的1630.8万美元增加305.2万美元，主要因临床前、发现和其他内部项目以及XEN1101支出增加[90][92] - 2022年第一季度行政及管理费用677.5万美元，较2021年同期的410.9万美元增加266.6万美元，主要因股票薪酬费用、薪资福利、招聘费用和市场研究成本增加[90][93] - 2022年第一季度其他收入（支出）为 -269.5万美元，较2021年同期的22.7万美元减少292.2万美元，主要因有价证券公允价值未实现损失340万美元，部分被利息收入增加20万美元抵消[90][94] - 2022年第一季度所得税前亏损2006.4万美元，较2021年同期的1583.2万美元增加423.2万美元[90] - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为5.379亿美元[95] - 2022年第一季度净亏损1970万美元，自成立至2022年3月31日累计亏损3.77亿美元[98] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为1840万美元，2021年同期为2070万美元[101][102] - 2022年第一季度投资活动净现金使用量为4890万美元，2021年同期为5510万美元[101][103] - 2022年第一季度融资活动净现金流入为790万美元，2021年同期为1.18721亿美元[101][104] - 截至2022年5月6日，已发行和流通的普通股为53105718股，另有可购买2775996股普通股的预融资认股权证、可购买7038375股普通股的股票期权和可购买40000股普通股的认股权证[107] - 截至2022年3月31日，有5.135亿美元以美元计价的现金及现金等价物和有价证券，3050万加元以加元计价的现金及现金等价物[108] - 利率不利变动100个基点（即1%），截至2022年3月31日，有价证券公允价值将减少约310万美元[111] - 预计现有现金、现金等价物和有价证券至少能满足未来12个月的运营费用和资本支出需求[100] - 公司自成立以来一直有重大经营亏损，预计未来几年仍会产生重大费用并出现经营亏损[98] - 公司不进行表外融资活动，也无对可变利益实体的权益[106] 各条业务线合作收入数据关键指标变化 - 2022年第一季度，公司与Neurocrine Biosciences的合作收入为876.6万美元，其中交易价格确认37.2万美元、研发服务收入127万美元、里程碑付款712.4万美元；2021年第一季度与Pacira BioSciences的合作收入为435.8万美元，其中里程碑付款300万美元[72] - 2019年12月公司与Neurocrine Biosciences达成协议，获得3000万美元 upfront 现金付款和2000万美元普通股股权投资；2022年1月，基于FDA批准扩大SCN8A - DEE研究人群，获得1500万美元里程碑付款，包括675万美元现金和825万美元普通股股权投资[72] - 2021年第一季度，公司与Pacira BioSciences的协议确认收入300万美元，包括FDA批准研究性新药申请的100万美元里程碑和启动1b期临床试验的200万美元里程碑；2022年第一季度无相关收入确认[73] 公司融资情况 - 2021年1月，公司出售73.3万股普通股，净收益1070万美元[97] - 2021年10月，公司完成1000万股普通股和169.4915万份预融资认股权证的承销公开发行，净收益3.239亿美元[97] - 2022年1月，公司根据与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议，收到675万美元现金付款，并向其发行25.8986万股普通股，总购买价825万美元[97] 公司业务研发进展 - XEN1101用于癫痫治疗的2b期X - TOLE临床试验显示，所有主要和次要癫痫发作减少终点在所有剂量组均有统计学意义，20mg和25mg剂量组主要终点和关键次要终点p值均<0.001[62] - 公司预计今年第二季度与FDA进行“2期结束”会议，支持下半年启动XEN1101针对成人局灶性癫痫的3期临床试验[63] - XEN1101用于MDD治疗的2期X - NOVA临床试验，约150名受试者将按1:1:1随机分组，每日一次服用10mg、20mg XEN1101或安慰剂，预计2023年公布 topline 结果[64] - XEN496针对KCNQ2 - DEE的3期EPIK临床试验正在进行，约40名1个月至6岁儿科患者参与，预计2023年完成[66] - Neurocrine Biosciences正在进行NBI - 921352针对成人局灶性发作和2至21岁SCN8A - DEE患者的2期临床试验，预计2023年获得数据[67] - PCRX301针对接受拇囊炎切除术患者的1b期概念验证试验正在进行，评估单剂量腘窝阻滞的安全性和耐受性[68] 公司费用预期 - 公司预计未来研发和行政及管理费用将增加，研发费用至少在未来12 - 24个月仍将是最大的运营费用类别[80][81][83]

业绩总结 - 截至2021年12月31日，Xenon拥有现金、现金等价物和可交易证券总额为5.518亿美元[6] 用户数据 - XEN1101 25 mg组中，月度癫痫发作频率的中位数减少为52.8%[14] - XEN1101 20 mg组为46.4%，10 mg组为33.2%，而安慰剂组为18.2%[14] - XEN1101 25 mg组的临床全球印象变化（CGI-C）显示46.4%的患者有显著改善，而安慰剂组为22.8%[45] - XEN1101 25 mg组的患者全球印象变化（PGI-C）显示42.9%的患者有显著改善，而安慰剂组为21.9%[47] - XEN1101在治疗难治性成人局灶性癫痫患者中显示出显著的疗效，p值小于0.001[41] - XEN1101在难治性成人癫痫患者中显示出显著的疗效，50.8%的患者在试验中使用了3种抗癫痫药物[56] 新产品和新技术研发 - XEN1101的临床特征可能在未来成人局灶性癫痫市场中具有高度竞争力[23] - XEN1101的剂量为每日一次，无需逐步增加剂量，且具有良好的耐受性[56] - XEN496正在进行针对KCNQ2-DEE的3期临床试验，预计在2023年上半年完成[69] - XEN1101的临床试验预计在2022年下半年启动，旨在支持成人癫痫患者的3期临床程序[76] - XEN1101在抑郁症的临床试验中，约60名患者被随机分配到XEN1101组（30人）或安慰剂组（30人）[59] 安全性和不良事件 - XEN1101的安全性良好，常见的不良事件包括头晕、嗜睡、疲劳和头痛[20] - 在安慰剂组中，62.3%的受试者至少出现一次治疗相关不良事件（TEAE），而XEN1101 25mg组中这一比例为85.1%[50] - XEN1101 20mg组中，68.6%的受试者至少出现一次TEAE，XEN1101任何剂量组的比例为77.3%[50] - 在所有XEN1101剂量组中，最常见的TEAE为头晕（24.6%）、嗜睡（15.6%）、疲劳（10.9%）和头痛（10.0%）[52] - XEN1101在治疗相关不良事件方面表现良好，与其他常用抗癫痫药物（ASM）一致[52] - XEN1101的治疗相关不良事件中未报告色素异常[52] - 目前约有70名患者在开放标签扩展研究中接受了超过12个月的治疗，未报告色素异常的治疗相关不良事件[22] 未来展望 - XEN1101在所有剂量组中均显示出与安慰剂相比的统计学显著性，p值均小于0.001[15] - XEN1101的剂量反应关系显示出高度统计学显著性，尤其在20 mg和25 mg剂量组[41]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为5.518亿美元，而2020年12月31日为1.77亿美元 [22] - 2022年初，公司与Neurocrine Biosciences的合作项目达成1500万美元的监管里程碑 [10][22] - 基于当前假设，公司预计有足够现金至少维持运营到2024年，不包括现有合作伙伴或潜在新合作安排产生的任何收入 [23] 各条业务线数据和关键指标变化 合作项目 - Pacira Biosciences完成对Flexion Therapeutics的收购，获得XEN402开发和商业化权利，现名为PCRX301，预计今年二季度公布单剂量治疗拇囊炎切除术患者的1b期概念验证试验数据 [9] - 与Neurocrine Biosciences的合作项目持续推进，1月公司获得1500万美元监管里程碑，Neurocrine正在进行两项2期试验，分别评估NBI - 921352治疗成人局灶性发作癫痫和儿科SCN8A相关癫痫的效果 [10] 自有管线项目 - XEN496的3期EPIC临床试验正在招募儿科患者，预计2023年上半年完成，该试验旨在评估XEN496治疗1个月至6岁KCNQ2 - DEE患儿的疗效、安全性和耐受性 [11] - XEN1101项目进展显著，已完成多项分析和规划工作，预计今年二季度与FDA进行2期结束会议，下半年启动3期项目；同时，公司正在评估其在其他癫痫适应症的应用，并计划在未来几个月内制定相关计划；此外，与西奈山医学院合作的XEN1101治疗重度抑郁症和快感缺失的2期概念验证试验正在招募患者，公司提交的IND申请预计支持今年上半年开展更大规模的临床研究 [12][19][20] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司将继续推进XEN1101的3期开发计划，预计今年二季度与FDA进行2期结束会议，下半年启动3期项目；同时评估其在其他癫痫适应症的应用，并计划在未来几个月内制定相关计划 [12][19][25] - 支持XEN1101治疗重度抑郁症的临床研究，预计近期启动公司赞助的MDD临床试验 [20][25] - 持续推进XEN496的3期EPIC临床试验，目标是在2023年上半年完成研究 [11][25] - 关注合作项目的重要里程碑，及时提供更新 [25] - 行业方面，UCB的Vimpat预计本月失去独家经营权，公司认为这将改变局灶性癫痫治疗的标准护理性质，为XEN1101创造商业机会，其安全性和有效性属性使其在首批品牌药市场具有竞争力 [69][70] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年公司在自有药物开发管线和合作项目上取得重大进展，进入2022年，多个中后期临床项目和重要里程碑机会带来了巨大动力 [8] - 公司对XEN1101的潜力充满信心，认为其有能力显著改善局灶性癫痫患者的现有治疗标准，若获批，将是该疾病治疗手段的重要进步 [16][17] - 公司资金充足，能够支持业务目标、临床开发项目以及临床前和发现项目的推进 [21] 其他重要信息 - 公司在2021年获得XEN1101关于食物效应和多晶型的美国专利，这两项新知识产权将使XEN1101的独家经营权延长至2039 - 2040年 [30] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请详细介绍XEN1101关于食物效应和多晶型的新专利的关键特征及防止侵权的先例 - 食物效应方面，XEN1101有明显食物效应，对Cmax和AUC有多重影响，目前所有疗效数据均基于晚餐时服用药物获得，预计未来开发中也会遵循此方式并标注在标签上，公司已获得相关知识产权保护；多晶型方面，公司进行了广泛筛选，已获得涵盖开发和获批形式的多晶型组成的专利声明，这两项新专利将使XEN1101的独家经营权延长至2039 - 2040年 [30] 问题2: 是否会考虑将未在2期试验中明确测试的15毫克剂量推进到3期，最终确定剂量的考虑因素有哪些，与FDA会议时是否会确定两个剂量 - 公司预计将两个剂量推进到3期，但尚未公开具体剂量；从2期数据来看，10 - 25毫克之间的任何剂量都有可能推进到3期，最终决策将综合PK/PD建模、安全性和疗效等因素，并在获得FDA审核后公布 [36][37] 问题3: 即将与FDA的会议是否有乐观或保守的结果情景 - 公司认为与FDA的讨论主要是确保双方达成一致，没有重大的二元问题；基本情况是进行两项3期临床试验；若X - TOLE能被视为关键试验，将提供更多选择，但无论如何都会进行两项额外研究 [41][42][43] 问题4: 鉴于XEN1101在癫痫治疗中的有效性，其在MDD治疗中是否也会有相同效果 - 公司对XEN1101治疗MDD的前景感到乐观，机制本身在MDD中很有吸引力，特别是对于有情绪功能障碍的癫痫患者；临床前数据表明药物在抑郁模型中可能有效，且有ezogabine在MDD和局灶性发作癫痫中的疗效数据作为参考，但最终结果仍需等待试验结束 [45] 问题5: 是否能在未来几个月看到X - TOLE开放标签扩展数据，Biohaven的公告是否会重新审视XEN1101的开发计划 - 公司已查看与2期结束会议相关的X - TOLE开放标签数据，主要关注安全性方面，尚未进行疗效分析，未来会在适当会议上提交和分享这些数据；Biohaven的公告不会改变公司的计划，公司对XEN1101的概况有信心，且目前没有其他Kv调节剂激活剂处于临床研究阶段 [49][50] 问题6: 能否介绍3期研究的规模和终点时间点 - 公司尚未公布3期研究的详细信息，但研究精神是延续X - TOLE的成功经验，仅推进两个剂量；研究规模和站点数量将尽量保持与X - TOLE相似；两项3期研究的双盲期均为12周 [54] 问题7: 是否会等待EMA反馈后再启动研究 - 欧洲监管机构通常关注应答者分析，公司将像在X - TOLE中一样关注MPC和RR50；科学建议不会阻碍3期试验的启动，试验预计在2期结束会议后不久启动，并在今年下半年开展 [56] 问题8: 假设今年下半年启动研究，X - TOLE能否作为完成这些研究的时间参考 - X - TOLE可能是一个合理的参考，3期试验与X - TOLE在规模和站点数量上可能差异不大；不过，X - TOLE在招募和筛选患者时受到了COVID影响，而现在有临床疗效数据可与研究人员沟通，总体而言，它是一个不错的参考 [58] 问题9: 请回顾X - TOLE中嗜睡情况以及与其他抗癫痫药物的比较，能否提供与Neurocrine合作项目在2023年的数据时间和招募进展的更多细节 - 嗜睡在X - TOLE中的总体发生率约为15%，低于头晕，且在25毫克高剂量组中也约为15%，与其他抗癫痫药物情况相符；与Neurocrine的合作项目中，成人局灶性癫痫研究预计2023年有数据，但未明确具体时间，该研究正在招募患者；儿科癫痫研究也在进行中，但尚未给出数据时间指导 [63][64][66] 问题10: 考虑到UCB的Vimpat即将失去独家经营权，XEN1101未来如何进行商业定位 - Vimpat预计本月失去独家经营权，预计会在通用药物环境中提升治疗线，留下巨大商业空白；XEN1101的安全性和有效性属性使其在首批品牌药市场具有竞争力，公司认为这将为其创造商业机会 [70] 问题11: 请说明XEN1101在MDD治疗中的定位，以及发现项目何时宣布新计划，是否会继续专注于癫痫或更广泛的神经学领域 - 在MDD市场，XEN1101预计在后期治疗线中具有竞争力，适用于需要替代机制或额外疗效的患者；公司的发现项目广泛关注神经学领域，除了癫痫，还在研究Nav1.1等靶点，未来几年将有多个分子从发现阶段进入临床开发 [75][76]

财务数据关键指标变化 - 2021年公司净亏损7890万美元，累计亏损达3.574亿美元[149] - 2021年公司研发成本为7550万美元，不包括合作者开发候选产品产生的成本[154] - 2021年3月，公司完成公开发行5135135股普通股和预融资认股权证，净收益1.079亿美元[163] - 2021年9月，公司向Neurocrine Biosciences发行275337股普通股，总价550万美元[163] - 2021年10月，公司完成公开发行10000000股普通股和预融资认股权证，净收益3.239亿美元[163] - 2022年1月，公司向Neurocrine Biosciences发行258986股普通股，总价825万美元[163] - 截至2021年12月31日，公司根据销售协议出售733000股普通股，净收益1070万美元[163] - 截至2021年12月31日，约3%的现金、现金等价物和有价证券以加元计价[165] - 公司预计现有现金、现金等价物和有价证券至少能满足未来12个月的运营费用和资本支出需求[159] - 若公司75%以上的总收入为被动收入，或至少50%的平均季度资产用于产生被动收入，将被认定为被动外国投资公司（PFIC），2020和2021年不是PFIC，但后续年份可能是[196] - 若被认定为PFIC，美国普通股股东出售股票收益将按普通收入征税，失去股息优惠税率，还会加收利息[197] - 美国股东可通过及时进行合格选举基金选举或市值计价选举避免或减轻PFIC不利税收后果，但市值计价选举有条件限制[198][199] - 公司可能在组织或运营所在司法管辖区面临所得税，税务检查可能对经营业绩和财务状况产生重大不利影响[201] - 截至2021年12月31日，有可购买5638232股普通股的股票期权未行使，加权平均行权价为每股12.55美元[342] - 截至2021年12月31日，有可购买40000股普通股的认股权证未行使，加权平均行权价为每股9.79美元[342] - 截至2021年12月31日，有1016000股1系列优先股未行使，可按持有人选择以一对一的方式转换为普通股[342] - 截至2021年12月31日，有可购买2775996股普通股的预融资认股权证未行使，行权价为每股0.0001美元[342] - 未来发行普通股、优先股或可转换为普通股的证券会对现有股东的投票权和经济利益产生稀释作用[343] - 公司面临证券集体诉讼风险，可能导致巨额成本并分散管理层注意力和资源[344] - 管理层对公开和私募股权及债务融资的净收益有自由裁量权，投资无法获得有利回报[345] - 公司预计在可预见的未来不会支付普通股股息[346] - 公司已发行的预融资认股权证和1系列优先股无公开交易市场，且预计不会形成市场[347] 公司竞争风险 - 公司面临重大竞争，竞争对手在研发、制造等方面资源和专业知识更丰富[169][171] - 公司若无法在多领域有效竞争，业务将难增长，财务状况、经营成果和普通股市场价格或受影响[173] - 若多款专有或合作产品获批治疗癫痫，可能相互竞争，且有众多抗癫痫药物和临床开发产品构成潜在竞争[174] 公司业务发展限制 - 公司无已上市专有产品，未完成2期以上临床试验，缺乏3期和儿科适应症临床试验等经验[176] - 若无法发现、获取或授权除XEN496和XEN1101外的产品候选物，业务扩张和战略目标实现能力或受损[178] 公司人员相关风险 - 若无法吸引和留住高级管理及关键人员，公司产品开发、临床试验和商业化等工作可能受影响[180] - 员工等可能出现不当行为，引发监管制裁和声誉损害，应对不当行为的行动可能影响公司业务[183] 公司管理与运营风险 - 公司管理增长可能遇困难，若无法有效管理，可能导致业务薄弱、成本增加和战略实施受阻[185] - 信息安全事件如网络安全漏洞等可能影响公司业务，虽目前未受重大影响，但未来仍有风险[188] - 国际业务存在多种风险，如不同监管要求、知识产权保护弱等，可能对公司业务造成重大不利影响[190] - 健康大流行或疫情如COVID - 19可能影响公司供应链、临床研究和开发工作[192] - 公司自2020年3月起为员工提供居家办公选项并暂停非必要商务旅行，新冠变种增加可能影响员工数量进而影响运营[194] 公司战略交易风险 - 公司积极评估战略交易，可能面临业务中断、股东稀释等风险，外国收购还涉及独特风险[202][203] 公司产品责任风险 - 公司面临产品责任风险，若无法成功抗辩产品责任索赔，可能产生巨额负债或限制产品商业化[205] - 公司目前的产品责任保险额度与临床项目相匹配，但未来可能无法以合理成本维持足够保险[206] 公司法规合规风险 - 公司运营受美国及其他地区医疗保健法律法规约束，违反规定可能面临刑事制裁、民事处罚等[208] - 确保业务安排符合医疗保健和隐私数据保护法律法规可能产生大量成本，违反规定可能对业务产生重大不利影响[210] 公司研发活动风险 - 公司研发活动涉及有害生物材料等，若发生污染或伤害，可能承担超出资源的赔偿责任，且保险可能无法覆盖所有责任[211] 公司自然灾害风险 - 公司总部位于地震多发地区，自然灾害可能扰乱运营，保险可能不足以弥补损失，业务连续性和灾难恢复计划可能不足[212] 公司产品审批与开发风险 - 监管机构审批流程漫长、昂贵且不可预测，公司或合作方若无法及时获得产品候选药物的监管批准，业务将受到重大损害[214] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，临床试验可能因多种原因延长、延迟或失败，影响公司业务和股价[217] - 公司X - TOLE试验曾因COVID - 19疫情导致新患者入组率显著降低，EPIK试验的临床站点启动也受到影响[218] - 关键临床试验结果可能不足以支持营销批准，招募患者的挑战可能延长试验时间、增加成本并延迟监管批准[219] - 临床试验可能因多种因素被暂停或终止，包括未按规定进行试验、安全问题等[220] - 适用的监管要求和指南可能发生变化，公司可能需要修改临床试验方案，这可能影响试验的及时完成[221] - 自2020年3月以来，监管机构发布了与COVID - 19相关的指南，可能影响公司业务和临床开发时间表[222] - 公司产品候选药物XEN496针对KCNQ2 - DEE适应症，FDA认为单个小型关键试验可能足够，但其他监管机构可能需要更多数据[224] - 公司X - TOLE 2b期临床试验公布XEN1101成人局灶性癫痫的顶线数据为阳性，但无法确保推进到后期临床试验或获批[227] - 临床前研究和早期临床试验结果不能预测后期结果，产品即使达到3期主要终点也可能不获批[236][237] - 公司公布的临床研究中期、顶线和初步数据可能变化，受审计和验证影响，他人可能不认同分析[238][239] - 公司药物发现方法未经证实，可能无法开发出有商业价值的产品[240] - 药物发现初期有潜力，但后续可能因副作用、成本等问题无法临床开发或商业化[241] - 产品候选药物制造或配方改变可能导致额外成本或延误，影响临床试验结果和获批[243] - 产品获批后监管机构可能限制适应症、要求警告标签、进行上市后承诺，REMS会影响药物市场和盈利[245] 公司产品市场与销售风险 - 开发北美内部销售、分销和营销能力需投入大量资源，自建商业组织有风险[249] - 与第三方合作进行销售、营销和分销服务，收入和盈利可能低于自主销售，且合作可能不成功[251] - 产品获批后需持续遵守监管义务和接受审查，可能产生额外费用，还可能面临产品召回等后果[252][253][254] - XEN496含美国V类管制物质，在加拿大、澳大利亚和欧洲部分国家获无异议函，未来产品可能面临更多管制要求[256] - 产品含管制物质可能导致负面宣传和公众看法，影响市场接受度和消费者认知[260] - 部分产品针对罕见和超罕见疾病，目标患者群体小，准确估计患者数量困难，可能影响盈利和增长[262][263] - 产品获批后，不利的定价法规和第三方报销政策可能损害公司业务，报销情况不确定[264] - 产品在不同司法管辖区获批程序不同，可能漫长且昂贵，一个国家获批不保证其他国家获批[244] - 公司无销售、营销和分销经验，自建商业基础设施成本高、耗时长，部分产品可能寻求商业伙伴[248] - 新药获取保险覆盖和报销可能有显著延迟，报销范围可能受限，报销率可能无法覆盖成本[265] - 针对小众患者群体的疗法需更高定价、覆盖和报销策略，否则产品采用和销售收入会受影响[266] - 2010年美国颁布PPACA法案，虽2021年最高法院驳回对其挑战，但该法案影响仍不确定[268] - 2024年1月1日起，美国取消Medicaid Drug Rebate Program的法定回扣上限，或影响公司业务[269] - 美国和外国立法及监管提案可能增加公司产品商业化难度和成本，影响产品价格[267] - 欧盟和国际市场的政治、经济和监管发展可能影响公司产品商业化和盈利能力[272] - 外国政府的价格控制和报销政策可能导致公司产品商业发布延迟，影响盈利能力[275][276] 公司合作风险 - 公司产品开发和商业化依赖合作伙伴，合作伙伴可能因多种因素影响公司收入[277][278] - 公司依赖与Neurocrine Biosciences的合作开发和商业化NBI - 921352，合作若不成功或终止会影响业务[280] - 公司与Neurocrine Biosciences合作存在多种风险，如试验方向不确定、决策分歧等[282][285] - 公司在寻求合适合作伙伴时面临激烈竞争，谈判过程耗时且复杂，研发管线可能不足，产品候选阶段过早或缺乏潜力，即便达成合作，条款可能不利且难以维持[286] - 若现有合作协议终止或未能建立新合作，产品候选开发可能终止或延迟，现金支出显著增加，需提前寻求额外融资，可能需招聘员工或培养专业知识，承担全部开发风险，商业化产品竞争力可能降低[287][288] 公司生产与研究依赖风险 - 公司依赖第三方制造商生产产品候选，若无法安排或未按合理条款安排，可能无法成功生产足够供应或导致延迟，影响临床试验和业务[287] - 生物制药产品制造复杂，易受污染、设备故障等因素影响，可能导致生产中断、库存短缺等问题，公司可能需承担库存注销和其他费用[287] - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行合同义务，可能导致业务受损，临床试验可能延长或延迟，数据可能被监管机构拒绝[291][292] - 公司、CRO和CMO需遵守cGLP、cGCP和cGMP法规，若违反规定，临床数据可能不可靠，营销申请可能延迟，可能需进行额外临床试验[294] - 若临床试验站点终止或与CRO、CMO关系终止，可能导致患者随访信息丢失，难以找到替代方，切换或增加供应商可能导致成本增加和时间延迟[295][296] - 公司与外部科学家合作，科学家可能有其他承诺或利益冲突，可能限制公司获取其专业知识，导致公司失去其服务，专有知识可能泄露[297] 公司知识产权风险 - 公司商业成功取决于获得和维护专利、商标和商业秘密保护的能力，专利申请可能不被授予，已授予专利可能无效或不可执行，可能无法提供竞争优势[298][299] - 公司可能无法在全球范围内保护知识产权，在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权可能面临问题，执法成本高，可能无法获得商业优势[301][302] - 公司专利可能被认定无效或不可执行，若被告在法律主张中获胜，公司可能失去部分或全部产品候选专利保护[304][305] - 执行知识产权权利可能导致第三方反诉，成本高昂，可能需支付巨额赔偿、停止销售产品或签订许可协议并支付特许权使用费[306] - 部分产品候选专利保护依赖第三方，若合作方未能适当维护专利，公司开发和商业化产品候选的能力可能受影响[307][308] - 公司可能卷入保护或执行专利的诉讼，费用高昂、耗时且可能失败，不利结果会使专利面临风险[309] - 第三方或专利局发起的程序可能挑战公司专利申请的多项内容，不利结果可能使公司停止使用相关技术或寻求许可[310] - 公司可能无法防止商业秘密或机密信息被挪用，知识产权诉讼中的信息披露可能导致机密信息泄露，影响公司股价[311] - 公司或许可方可能面临前员工等对知识产权所有权的主张，诉讼可能导致公司失去知识产权并产生高额成本[312] - 公司产品候选可能侵犯第三方知识产权，引发昂贵诉讼或需大量时间和资金解决[313] - 第三方专利可能涵盖公司产品候选，公司可能无法识别相关专利，可能需参与程序确定发明优先权[314] - 若违反与第三方的许可协议，公司可能失去重要许可权利，对业务、财务状况和运营结果产生重大影响[321] - 公司员工、顾问等可能违反保密协议披露商业秘密，影响公司竞争地位[323] - 近期法院判决增加公司专利申请和专利执行的不确定性与成本[324] - 公司专利若符合美国哈奇 - 韦克斯曼法案，可获最长5年的专利期限恢复[325] 公司股权与信息披露相关 - 股东修改公司章程需至少三分之二有表决权的股东批准[336] - 加拿大证券法律规定要约收购通常需开放105天，且要约人收购超过50%非其持有的流通证券才能完成收购[336] - 持有公司5%以上有表决权股份的股东可根据加拿大商业公司法要求召开特别股东大会，而美国特拉华州普通公司法无此规定[338] - 自2022年3月31日季度的10 - Q季度报告起，公司作为大型加速申报公司，不能再以小型报告公司身份提供简化披露[339] - 公司曾作为小型报告公司，可享受定期报告和代理声明中高管薪酬披露义务减少等豁免[340] - 公司曾作为非加速申报公司和小型报告公司，可豁免萨班斯 - 奥克斯利法案第404(b)条关于独立注册会计师事务所对财务报告内部控制有效性的鉴证要求，成为大型加速申报公司后不再享受该豁免[341] 公司股价波动风险 - 公司普通股市场价格可能因多种因素波动，投资者可能遭受重大损失[329]

业绩总结 - XEN1101在基线的每月癫痫发作频率中，安慰剂组为13.4，XEN1101 10mg组为17.4，20mg组为14.5，25mg组为12.8[20] - 在双盲期中，XEN1101 25mg组的每月癫痫发作频率中位数为5.3，安慰剂组为10.5，显示出显著的减少[20] - XEN1101 25mg组的基线到双盲期的中位数百分比变化为-52.8，而安慰剂组为-18.2，显示出显著的疗效差异[20] - XEN1101 25mg组的响应率为54.5%，而安慰剂组为6.3%[26] - 325名参与者中，完成治疗的比例为安慰剂组95.6%，XEN1101 10mg组97.8%，20mg组84.3%，25mg组77.2%[17] 用户数据 - 在XEN1101 25mg组中，46.4%在临床全球印象变化中被评估为“非常改善”或“改善”，而安慰剂组为22.8%[23] - 在患者全球印象变化中，XEN1101 25mg组的42.9%患者被评估为“非常改善”或“改善”，安慰剂组为21.9%[24] - 在XEN1101 20mg组中，患者的每月癫痫发作频率中位数变化为-46.4，显示出良好的疗效[20] 新产品和新技术研发 - 研究显示，XEN1101在治疗难治性癫痫患者中具有显著的疗效和良好的安全性[19] - 在25毫克剂量下，各类型癫痫发作的中位百分比变化为：类型1为86.9%，类型2为45.2%，类型3为58.8%，类型4为54.5%[33] - 在25毫克剂量下，整体癫痫发作减少的中位百分比变化为53.3%[37] 市场扩张和并购 - 基于X-TOLE研究的强劲结果，Xenon计划与美国FDA及其他监管机构沟通，以继续规划XEN1101的未来临床开发[62] 负面信息 - 在安全人群中，至少有一个治疗相关不良事件的比例为：安慰剂组62.3%，XEN1101 25mg组85.1%[45] - 在XEN1101 25mg组中，导致治疗中断的治疗相关不良事件比例为15.8%[45] - 在XEN1101 25mg组中，眩晕的发生率为31.6%[48] - 在XEN1101 25mg组中，疲劳的发生率为12.3%[48] - 在25mg剂量组中，超过7%体重变化的受试者比例为13.2%，显著高于安慰剂组的2.6%[57] 其他新策略和有价值的信息 - 研究中，XEN1101的安全性和耐受性良好，未出现严重不良事件[8] - 研究中没有发现心血管信号的担忧，心电图和生命体征均正常[60] - XEN1101的安全性与其他常用抗癫痫药物一致，且严重不良事件发生率低且在各组间平衡[60]

业绩总结 - XEN1101在基线的每月癫痫发作频率中，安慰剂组为13.4（中位数）[20] - XEN1101 25mg组在双盲期的每月癫痫发作频率中，减少了52.8%[20] - XEN1101 20mg组的每月癫痫发作频率减少了46.4%[20] - XEN1101 25mg组的应答率（≥50%癫痫发作减少）为54.5%[26] - XEN1101 20mg组的应答率为43.1%[26] - XEN1101 10mg组的应答率为28.3%[26] - 在安全人群中，325名受试者中，完成治疗的比例为77.2%（XEN1101 25mg组）[17] - 在25毫克剂量下，整体癫痫发作减少的中位百分比变化为53.3%[37] 用户数据 - XEN1101 25mg组的患者中，46.4%报告有显著改善（CGI-C）[23] - XEN1101 25mg组的患者中，42.9%报告有显著改善（PGI-C）[24] - 在25毫克剂量下，各类型癫痫发作的中位百分比变化为：类型1为86.9%，类型2为45.2%，类型3为58.8%，类型4为54.5%[33] - 在25毫克剂量下，癫痫发作减少的中位百分比变化在不同亚组中表现为：≤ 13.5次发作/月为52.5%，> 13.5次发作/月为43.0%[37] - 在双盲期内，安慰剂组的癫痫发作次数达到基线水平的时间为4.7周，而25毫克组的时间为超过9周[42] 安全性和不良事件 - 在安全人群中，至少有一个治疗相关不良事件（TEAE）的比例为：安慰剂组62.3%，XEN1101 25毫克组85.1%[45] - 在XEN1101 25毫克组中，导致治疗中断的TEAE比例为15.8%[45] - 在所有治疗组中，最常见的TEAE为神经系统疾病，XEN1101 25毫克组的发生率为72.8%[48] - 在XEN1101 25毫克组中，眩晕的发生率为31.6%[48] - 在XEN1101 25毫克组中，疲劳的发生率为12.3%[48] - XEN1101在所有剂量组中治疗相关严重不良事件(SAE)的发生率为3.3%，与安慰剂组的2.6%相似[51] - 在XEN1101的25mg剂量组中，有15名患者（13.2%）体重变化超过7%[57] - XEN1101的最常见不良事件（TEAE）包括头晕（24.6%）、嗜睡（15.6%）和疲劳（10.9%）[60] - 在XEN1101的治疗组中，报告了2例尿潴留不良事件，其中1例需要减量[60] 未来展望 - 基于X-TOLE研究的强劲二期b期结果，Xenon计划与美国FDA及其他监管机构沟通，以继续规划XEN1101的未来临床开发[62] - XEN1101在“难治性”患者群体中显示出剂量依赖性、显著且临床意义重大的癫痫发作减少[62] - 50.8%的患者在研究开始时正在使用3种背景抗癫痫药物[62] - XEN1101在心电图和生命体征中未显示出心血管信号的担忧[60] - 在所有XEN1101剂量组中，SAE的发生率低且在各组之间平衡[60] - 研究中未报告任何色素异常的TEAE[60]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为2.496亿美元，而2020年12月31日为1.77亿美元 [42] - 本季度之后，公司在公开发行中筹集了约3.243亿美元的净收益（扣除承销折扣和佣金，但未扣除发行费用） [42] - 基于当前假设，公司预计有足够现金至少维持运营到2024年，不包括现有合作伙伴关系或潜在新合作安排产生的任何收入 [43] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN1101 - X - TOLE试验中，安全人群有325名随机和接受治疗的受试者，改良意向治疗人群有323名受试者用于疗效分析 [22] - 285名完成双盲期的受试者中，96.5%进入开放标签扩展阶段 [22] - 试验达到主要终点，与安慰剂相比，XEN1101在每月局灶性癫痫发作频率上有统计学显著的剂量依赖性降低 [23] - 关键次要疗效指标方面，25毫克组每月局灶性癫痫发作频率的中位百分比降低为52.8%，20毫克组为46.4%，10毫克组为33.2%，安慰剂组为18.2% [24] XEN496 - EPIC 3期试验继续招募患有KCNQ2发育性和癫痫性脑病（KCNQ2 - DEE）的患者，预计2023年上半年完成 [12][17] XEN007 - 一项研究者主导的2期概念验证研究已招募了8名受试者，研究XEN007治疗耐药性失神发作患者的潜在临床疗效、安全性和耐受性 [12] 各个市场数据和关键指标变化 - 此前对50名临床医生的市场研究强调，尽管有多种抗癫痫药物，但成人癫痫治疗仍存在未满足的需求，尤其是多药治疗仍未得到良好控制的患者 [35] - X - TOLE结果公布后，对148名美国处方癫痫专家和神经科医生的调查显示，XEN1101的疗效和耐受性被视为潜在差异化因素，医生认为其与Vimpat的使用率相当，竞争患者首次使用品牌药物的机会 [37][39] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将重点聚焦于XEN1101的临床开发计划，预计2022年第二季度与FDA进行2期结束会议，并于2022年下半年启动成人局灶性癫痫的3期项目 [11] - 鉴于推进XEN1101和XEN496所需的重点和资源，公司2022年不打算为公司赞助的XEN007开发活动分配资源 [13] - 公司计划扩大XEN1101在其他癫痫适应症的开发，以及在重度抑郁症（MDD）方面的2期开发 [11][30] - 公司目标是在美国市场自行推出XEN1101和XEN496，同时将与欧洲监管机构进行科学咨询，以确定美国和欧洲的申报要求 [71][72] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为XEN1101凭借其独特的钾通道作用机制、强大的疗效数据和“易用性”属性，有望在成人局灶性癫痫治疗中发挥重要作用 [10] - 基于市场研究，公司认为XEN1101的产品概况有潜力显著改善有残留癫痫发作负担患者的护理标准，若获批，将是该疾病治疗手段的重要进展 [40] 其他重要信息 - 过去几个月，公司获得两项新的美国专利，分别涉及XEN1101药物物质的四种不同晶型及其制备方法，以及通过与食物一起服用提高XEN1101生物利用度的方法，预计分别于2039年和2040年到期 [15] - 公司将在2021年美国癫痫协会（AES）年会上展示更多X - TOLE数据，包括应答者分析的亚组分析和更详细的安全数据 [18] - 公司两个关键合作伙伴Neurocrine和Flexion今年取得重要进展，Neurocrine有两项关于NBI - 921352的2期临床试验正在进行，Flexion预计2022年第一季度获得FX301的1b期概念验证试验数据 [45][46] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: XEN1101的3期研究计划是只进行一项还是两项？ - 公司认为仅进行一项随机对照试验可能不足以在新药申请（NDA）提交时拥有足够大的安全数据库，计划开展的3期项目将比一项试验更广泛，具体细节将于2022年公布 [54][59] 问题2: 公司自己的2期MDD研究是否受Mount Sinai研究的限制，是否会在看到更多数据之前启动？ - 公司不会等待Mount Sinai研究的数据来启动自己的MDD研究，因为Mount Sinai的试验刚刚开始筛选和随机化，公司也将很快开展 [60] 问题3: 过去一个季度对XEN007分子的看法是否改变，如何看待XEN1101和XEN496明年的优先级？ - 公司对XEN007的看法未改变，认为其有活性，但由于XEN1101的3期试验和XEN496的研究需要大量资源，公司将重点优先放在这两个项目上 [62][63] 问题4: 在AES展示完整数据集时，应关注哪些方面以了解XEN1101的竞争概况，是否能看到癫痫发作自由数据或疗效动力学数据？ - 可以看到癫痫发作自由数据、不同应答率区间的数据、亚组疗效分析数据、更详细的不良事件表和整体安全数据，但公司整体观点未改变 [67][68][69] 问题5: 公司对XEN1101的合作意向如何，是否有意授权美国权利或美国以外权利，是否可以同时开展美国和全球的3期试验以同时提交NDA和MAA？ - 公司目标是在美国市场自行推出XEN1101，将与欧洲监管机构进行科学咨询以确定申报要求，具体细节2022年公布；美国市场商业机会大，公司有能力在美国推出产品，欧洲市场需进一步思考商业化策略 [71][74][75] 问题6: 自X - TOLE顶线数据公布后，是否进行了额外的药代动力学/药效学（PKPD）和安全性分析，这对3期剂量和MDD研究剂量有何影响？ - 现有信息表明可以将三个剂量中的任何一个或全部带入3期，但公司正在确定最佳剂量，PKPD信息正在收集；安全性数据正在评估，更多将在AES展示，2022年将确定带入3期的剂量 [83][84][85] 问题7: 是否可以扩展XEN1101的癫痫项目，可能考虑哪些其他癫痫适应症，是否会涉及儿科人群？ - 基于KV机制的广谱活性和X - TOLE数据，公司有信心将XEN1101用于其他癫痫适应症，正在进行评估；关于儿科人群，公司正在按照FDA的外推指南制定计划，并将向FDA和欧洲监管机构提交正式的儿科计划 [87][88][89] 问题8: XEN1101开放标签扩展研究的沟通情况如何，如何考虑该研究的额外更新？ - 公司将X - TOLE的开放标签扩展期延长至三年以生成长期安全数据，近期在AES不会公布该数据，预计2022年会有更新，并与FDA在2期结束会议上分享，但具体时间尚未确定 [92] 问题9: 与FDA即将举行的会议目标是什么，需要解答哪些关键问题？ - 公司认为X - TOLE数据很有说服力，考虑将其作为关键试验，但不确定FDA是否认同；还将与FDA讨论至少一项额外的随机对照试验的研究设计、其他癫痫适应症的研究设计和标签影响、毒理学和临床药理学计划 [96][97][98] 问题10: 公司计划进行两项研究是否主要是为了获得足够的安全数据，而不是因为疗效需要？ - 主要驱动因素是其他抗癫痫药物获批时都有相当强大的安全数据库，仅进行一项随机对照试验会有监管风险，公司计划开展更多研究，但具体内容还在确定中 [99] 问题11: XEN1101的物质组成专利和多晶型专利何时到期，是否有额外待批专利可将保护期延长至2040年之后，何时能看到MDD研究的数据，X - TOLE研究是否有支持MDD适应症的事后分析？ - 物质组成专利在收购药物时通过Hatch - Waxman法案可到2030年代，多晶型专利可到2039年和2040年，公司有其他想法但暂无能延长到2040年之后的；预计2023年能看到MDD数据；MDD试验主要由XEN1101的临床前数据和ezogabine的临床数据驱动，不一定需要X - TOLE数据 [105][107][108] 问题12: MDD试验的招募进展或趋势如何，公司赞助的试验在设计方面是否有进展，如剂量、高级标准等？ - 公司不提供研究招募进展的指导，研究者发起的试验刚刚开始，已进行随机化；公司赞助的试验在结合X - TOLE数据确定最终剂量，终点将聚焦于抑郁和快感缺失的临床终点，设计为单药治疗试验 [111][112][113] 问题13: 是否仍计划报告XEN007正在进行的研究者研究结果，该项目是否可能合作；Flexion合作的经济情况是否因公司控制权预期变化而改变？ - 预计会看到XEN007研究的更多数据，公司认为该药物有活性，将继续支持研究者完成研究，目前战略重点是XEN1101和XEN496；Flexion合作的经济情况无变化，新公司将接替其角色 [119][120][118]

XEN1101治疗局灶性癫痫临床试验数据 - 2021年10月4日，公司宣布XEN1101治疗局灶性癫痫的2b期“X - TOLE”临床试验积极顶线数据，25mg、20mg、10mg剂量组月局灶性癫痫发作频率较基线的中位降低分别为52.8%（p<0.001）、46.4%（p<0.001）、33.2%（p = 0.035），安慰剂组为18.2%；月局灶性癫痫发作频率降低至少50%的患者比例分别为54.5%（p<0.001）、43.1%（p<0.001）、28.3%（p = 0.037），安慰剂组为14.9%[69] XEN1101治疗局灶性癫痫项目计划 - 公司预计2022年第二季度与FDA进行“2期结束”会议，支持下半年启动XEN1101治疗局灶性癫痫成人患者的3期临床项目[70] XEN1101治疗MDD临床试验情况 - 公司与西奈山伊坎医学院合作开展XEN1101治疗MDD的2期概念验证临床试验，约60名患者按1:1随机分配至XEN1101（N = 30）或匹配安慰剂（N = 30）组，每日一次服用20mg，持续8周，还计划在2022年上半年开展更大规模公司赞助的MDD临床研究[71] XEN496治疗KCNQ2 - DEE临床试验情况 - XEN496治疗KCNQ2 - DEE的3期“EPIK”临床试验正在进行，预计2023年上半年完成，该药物已获FDA快速通道和孤儿药指定以及欧盟委员会孤儿药产品指定[72] XEN007治疗难治性失神发作研究情况 - 截至目前，XEN007治疗难治性失神发作的研究者主导2期概念验证研究已招募8名受试者，2022年公司无赞助的XEN007开发活动计划[73] 与Neurocrine Biosciences合作情况 - 公司与Neurocrine Biosciences合作开发NBI - 921352，2021年9月基于其在欧洲成人局灶性发作临床试验申请的监管批准获得1000万美元里程碑付款，FDA接受其儿科患者方案修正案后公司有资格获得1500万美元付款[74] 与Flexion Therapeutics合作情况 - Flexion Therapeutics开展FX301治疗拇囊炎切除术患者术后疼痛的1b期概念验证试验，预计2022年第一季度有数据，公司有资格获得临床、监管和商业里程碑付款及未来销售特许权使用费[75] 合作协议相关收入情况 - 2021年和2020年前九个月，公司与Neurocrine Biosciences和Flexion的协议相关收入分别为1470万美元和2700万美元[76] - 2021年和2020年第三季度及前九个月，与Neurocrine Biosciences合作的交易价格确认收入分别为82.3万美元和524.6万美元、144万美元和2300.6万美元；研发服务收入分别为203.1万美元和130.8万美元、499万美元和401万美元；里程碑付款分别为527万美元和0、527万美元和0[79] - 2021年前九个月，与Flexion协议确认收入300万美元，包括FDA批准新药研究申请的100万美元里程碑付款和启动1b期临床试验的200万美元里程碑付款，2020年同期无相关收入[81] 公司亏损情况 - 截至2021年9月30日的前九个月，公司净亏损5330万美元，累计亏损3.318亿美元[76] - 公司预计近期收入主要依赖合作协议，未来可预见时间内将继续产生重大费用和运营亏损[77][78] - 2021年和2020年第三季度，公司收入分别为812.4万美元和655.4万美元，增长157万美元；前九个月分别为1470万美元和2701.6万美元，减少1231.6万美元[98] - 2021年和2020年第三季度，利息收入分别为7.6万美元和16.6万美元，减少9万美元；前九个月分别为20.3万美元和219.4万美元，减少199.1万美元[98] - 2021年和2020年前九个月，利息费用分别为0和48.4万美元，增加48.4万美元；外汇损益分别为14.4万美元和89.9万美元，减少75.5万美元；偿还定期贷款损失分别为0和98.8万美元，增加98.8万美元[98] - 2021年和2020年第三季度，税前亏损分别为1565万美元和905.8万美元，增加659.2万美元；前九个月分别为5380.8万美元和1675.7万美元，增加3705.1万美元[98] - 2021年前九个月公司净亏损5330万美元，累计亏损3.318亿美元，预计未来仍将产生重大费用和运营亏损[106] 递延收入情况 - 截至2021年9月30日，与Neurocrine Biosciences的许可和合作协议的预付款项中，递延收入余额为220万美元[83] 费用情况 - 2021年和2020年第三季度，研发费用分别为1889.1万美元和1304.5万美元；前九个月分别为5357.6万美元和3555.6万美元[84] - 2021年和2020年第三季度，一般及行政费用分别为483.1万美元和320.8万美元；前九个月分别为1527.9万美元和983.8万美元[84] - 公司预计未来研发费用和一般及行政费用将增加，未来几年收入主要来自里程碑付款和研发资金，且季度间会有波动[82][83][88][91] - 2021年第三季度和前九个月研发费用分别增加580万美元和1800万美元，主要因临床开发产品候选药物和内部项目支出增加[101] - 2021年第三季度和前九个月一般及行政费用分别增加160万美元和540万美元，主要因股票薪酬、薪资福利、法律费用和市场研究成本增加[102] - 2021年第三季度和前九个月其他收入（费用）分别减少70万美元和130万美元，主要因外汇损失和利息收入降低[103] 现金及等价物和有价证券情况 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为2.496亿美元[105] 公司收入情况 - 2021年10月公司完成公开发行，净收入3.243亿美元；9月收到合作方现金付款450万美元并发行股份获550万美元；3月公开发行净收入1.079亿美元[107] 现金流量情况 - 2021年前九个月经营活动净现金使用量为4880万美元，投资活动净现金使用量为3130万美元，融资活动净现金提供量为1.236亿美元[110] - 2021年前九个月经营活动现金使用量增加主要因临床开发和行政费用增加及利息收入降低，部分被里程碑收入和资产负债变化抵消[111] - 2021年前九个月投资活动现金使用量减少主要因有价证券购买减少[112] - 2021年前九个月融资活动现金提供量增加主要因发行股份和预融资认股权证净收入增加，部分被定期贷款偿还抵消[113] 公司股份情况 - 截至2021年11月8日，公司已发行并流通的普通股为51,589,279股[117] - 截至2021年11月8日，公司有可额外购买2,775,996股普通股的预融资认股权证流通在外[117] - 截至2021年11月8日，公司有可额外购买5,677,702股普通股的股票期权流通在外[117] - 截至2021年11月8日，公司有可额外购买40,000股普通股的认股权证流通在外[117] - 截至2021年11月8日，公司已发行并流通的1系列优先股为1,016,000股[117] 1系列优先股限制情况 - 1系列优先股持有人及其关联方转换后受益所有权不得超过已发行和流通普通股总数的9.99%[117] - 持有人可将受益所有权限制重置为不超过转换后已发行和流通普通股总数的19.99%[117]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为2.605亿美元，而截至2020年12月31日为1.77亿美元 [41] - 基于当前假设，公司预计有足够现金支持运营至2023年，不包括现有合作伙伴关系或潜在新合作安排产生的任何收入 [42] - 截至2021年6月30日，公司有41,117,568股普通股、1,081,081份预融资认股权证和1,016,000股1系列优先股流通在外 [44] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN1101项目 - 预计在9月下旬至10月中旬公布XEN1101的2b期X - TOLE研究的顶线数据 [9][17][24][44] - 已完成326名患者的随机分组，患者以2:1:1:2的比例随机分配到三个活性治疗组或安慰剂组，即XEN1101 25毫克、XEN1101 20毫克、XEN1101 10毫克和安慰剂组 [23] XEN496项目 - XEN496的3期随机、双盲、安慰剂对照平行组、多中心临床试验（EPIK研究）正在进行站点启动、患者识别和入组工作，该研究旨在评估XEN496对约40名1个月至小于6岁的KCNQ2发育性和癫痫性脑病儿科患者的疗效、安全性和耐受性 [11] XEN007项目 - 研究者发起的2期概念验证研究正在进行患者入组，该研究旨在研究XEN007作为治疗耐药性失神发作儿科患者的潜在临床疗效、安全性和耐受性，已入组不同类型失神发作患者，包括Jeavons综合征、儿童失神癫痫（CAE）和青少年失神癫痫（JAE） [13] - 基于去年年底在AES会议上展示的3名CAE患者的初步数据和有希望的药物活性迹象，未来入组将集中在儿童和青少年失神发作患者上，首席研究员已将研究扩展到包括一个额外的加拿大站点，目前正在筛选患者，并正在评估增加其他站点 [14] - 预计到今年年底将获得更大队列的额外结果，这将有助于公司决定XEN007的未来开发，此外，公司最近获得了CAE的孤儿药指定和罕见儿科疾病指定 [15] 合作项目 - Neurocrine Biosciences预计将推进NBI - 921352进入2期临床开发，两项疗效研究预计今年启动，一项针对成人局灶性癫痫发作，另一项针对12岁以上SCN8A发育性和癫痫性脑病患者 [16] - Flexion Therapeutics预计今年晚些时候公布其1b期FX301拇囊炎切除术临床试验的顶线结果 [16] 各个市场数据和关键指标变化 未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司继续推进专注于神经学的专有和合作治疗项目组合，近期重点是XEN1101的2b期X - TOLE研究的顶线数据 [9] - 公司披露了继续扩大XEN1101知识产权保护的战略，最近获得了美国专利申请的批准，该申请涉及XEN1101的四种不同结晶形式，预计由此产生的任何专利将于2040年到期，此外，还有一些待决的专利申请 [18] - 市场研究表明，尽管有多种抗癫痫药物（ASM）可用，但仍存在持久的未满足医疗需求，特别是在接受多种药物治疗和联合用药方案但病情仍未得到良好控制的患者中 [32] - XEN1101基于先前已证实的Kv作用机制，具有经过验证的抗癫痫活性，若获批，将是市场上该类别的唯一药物，其独特的作用机制、低药物相互作用（DDI）风险、每日一次一片的给药方案、无需剂量滴定、潜在的情绪益处和易于给药等特点，使其在成人局灶性癫痫市场中具有差异化优势 [33][34][36][37] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对XEN1101的产品概况感到鼓舞，认为其有潜力成为治疗难治性局灶性癫痫的新机制药物 [17][25] - 基于目前的临床进展和市场研究，公司认为XEN1101的产品概况与其他抗癫痫药物有显著差异 [40] - 公司拥有强大的资产负债表，在管理业务和推进产品候选药物方面具有很大的灵活性 [43] - 公司对其神经学产品线的广度和深度感到自豪，并对即将公布的XEN1101的2b期X - TOLE研究的顶线数据感到兴奋 [45] 其他重要信息 - 公司在电话会议中做出了许多前瞻性陈述，包括COVID - 19大流行对业务、研究和临床开发计划的预期影响和时间，专有和合作产品候选药物的临床试验和临床前开发活动的时间和结果等，前瞻性陈述受众多风险和不确定性影响，实际结果可能与预测有重大差异，公司无义务公开更新前瞻性陈述 [5][6][7] - 今日总结公司2021年第二季度财务结果的新闻稿和随附的10 - Q季度报告将在公司网站的投资者板块（www.xenonpharma.com）上提供，并提交给美国证券交易委员会（SEC）和加拿大证券管理机构电子文件分析和检索系统（SEDAR） [8] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于线性回归分析的主要分析，能否定性地说明一些情况，若较低剂量无临床效果，而最高剂量效果良好，是否会影响检验效能，以及25毫克与安慰剂的成对比较的检验效能如何？ - 抗癫痫药物通常有剂量反应，公司期望在分析中利用这一点，即使较低剂量无临床效果，只要一个剂量优于安慰剂，分析仍能显示出阳性P值（0.05），仍可证明高剂量与安慰剂的差异；由于采用2:1:1:2的随机分组，高剂量组和安慰剂组的受试者更多，成对比较时，25毫克与安慰剂的分离检测检验效能将超过80% [49][50] 问题2: 如何看待50%应答者分析，以及该水平的竞争情况，EPIK研究目前进展如何，何时能获得数据？ - 一般来说，50%应答者率在35% - 40%左右，安慰剂组通常在18% - 20%左右，不同研究可能会有所差异，药物的易用性等附加益处也很重要；EPIK研究今年的目标是让关键数量的站点投入运营并扩大到其他国家，预计今年年底能对患者入组情况有更清晰的了解，再提供顶线数据的指导，目前预计未来6 - 12个月内不会有顶线数据，具体时间取决于未来几个季度站点和患者入组的进展，11月的第三季度业绩报告将是提供更新的好时机 [59][60][57] 问题3: 投资者考虑XEN1101的安全性时，除了中枢神经系统（CNS）相关副作用，视力、骨骼、心血管不良事件是否可能发生，若发生是否可以接受，以及在安全性方面投资者应关注什么？ - 预计会看到一些CNS不良事件，如头晕、嗜睡、疲劳、头痛和视力模糊等，且可能呈剂量依赖性，需综合考虑整体不良事件（AE）概况和疗效；对于其他非CNS不良事件，会关注其发生率和是否令人担忧，到目前为止，在1期试验中未观察到心脏问题，鉴于ezogabine的历史，会关注泌尿系统不良事件和色素沉着，并在基线和整个试验过程中进行检查，获得顶线数据时会提供相关信息 [67][69] 问题4: 是什么让公司有信心认为安慰剂反应会符合或优于模型预测，公司如何控制安慰剂反应？ - 公司在模型中设定安慰剂组的中位百分比变化（MPC）降低20%，认为这是当代研究中常见的安慰剂率，公司关注的是活性药物与安慰剂的分离，以确保活性药物的疗效具有临床和医学相关性；为控制安慰剂率，公司选择了质量较高的试验站点，避免在历史上安慰剂率较高的非西方司法管辖区设置站点，使用电子日记记录癫痫发作情况，便于及时跟进缺失数据点，此外，研究的规模和检验效能也提供了一定的信心 [71][72] 问题5: 确认剂量反应的检验效能为88% - 90%，25毫克剂量的首次成对比较检验效能约为80%是否正确，是否计划进行双侧P值检验，这是否为事后分析，XEN1101的2b期X - TOLE研究是否可能成为美国的关键试验之一，XEN1101的蛋白质结合特性与ezogabine不同，有何影响？ - 公司不确定25毫克剂量成对比较的具体检验效能，但认为有良好的检验效能来显示与安慰剂的分离，会在电话会议后跟进提供具体数字；主要统计分析采用单侧0.05的单调剂量反应分析，若结果为阳性，后续成对分析将采用单侧0.025；是否将该研究作为美国的关键试验之一，需在2期结束会议上与美国食品药品监督管理局（FDA）讨论，信号越强、越稳健，公司的论据越充分，欧洲可能需要两项额外的研究；每种药物的蛋白质结合特性不同，XEN1101的蛋白质结合率高于ezogabine，这可能为药物提供更好的药代动力学（PK），药物代谢更慢，公司对所产生的所有数据感到放心，认为蛋白质结合只是信息的一部分，不是特别关注的单一数据点 [76][77][78][80][82] 问题6: X - TOLE研究各治疗组的基线特征是否相对平衡，该研究对公司主导的重度抑郁症（MDD）研究有何影响，MDD研究考虑使用多少剂量，临床前数据显示XEN1101与其他抗癫痫药物联合使用可能有协同反应，能否详细说明？ - 患者需在稳定的背景药物治疗下进入研究，每月至少有4次癫痫发作，且不能有连续3周无癫痫发作的情况，基线期为8周，通过电子日记记录癫痫发作次数并归一化为28天的数据，预计基线时每月癫痫发作的中位数为个位数高值到两位数低值；MDD研究设计与X - TOLE研究完全不同，患者群体也不同，等待X - TOLE研究的顶线数据以确定不同剂量的效果大小和耐受性，将有助于最终确定公司主导的MDD试验的剂量，MDD研究将采用标准设计以便与其他药物进行比较；临床前体内药理学研究表明，XEN1101与其他常用抗癫痫药物（如钠通道阻滞剂、SV2A药物如左乙拉西坦）联合使用时，至少具有相加的疗效，且不是由于药物血浆浓度变化导致的，虽然未专门设计实验证明协同作用，但所有组合都显示出有益效果 [89][90][92][94] 问题7: XEN1101在当前治疗格局中如何与其他品牌产品（如Aptiom和Briviact）区分开来，新的知识产权（IP）追求对现有IP的排他性期限有何影响，能提供多大的扩展空间？ - 市场上，左乙拉西坦和拉莫三嗪常用作一线治疗药物，但大多数患者最终需要额外的抗癫痫药物来控制癫痫发作，临床医生寻求具有不同作用机制的药物来添加到治疗方案中以提供额外的癫痫控制益处；Briviact是左乙拉西坦的第二代产品，适用于对左乙拉西坦有反应但有情绪相关问题的患者，Aptiom具有不同的作用机制，常作为管理方案的一部分添加以控制患者病情；XEN1101适合临床医生寻求额外药物添加到治疗方案以提供更好癫痫控制的未来模式，其具有不同的作用机制且易于使用；公司最初收购XEN1101资产时获得的原始IP，根据Hatch - Waxman法案，预计专利将持续到2040年，公司还围绕其他制造方法、使用方法和食物效应等方面申请了额外的知识产权，这将显著延长排他性期限 [99][100][101] 问题8: X - TOLE研究后的开放标签研究（OLE）的转入率是否有变化，将其从12个月延长至3年的原因是什么，假设未来60天左右获得阳性结果，3期试验预计使用单一剂量还是多个剂量？ - 公司未提供OLE转入率的具体数字，但表示双盲部分结束后患者的转入率非常高，高于预期且在整个研究中保持一致；将OLE从12个月延长至3年是为了继续收集长期数据，包括疗效、安全性和耐受性方面的数据，特别是关于色素沉着的问题，以便向医学界和华尔街公开分享；3期试验的设计在终点方面将与X - TOLE研究相似，目前确定使用单一剂量还是多个剂量还为时过早，通常公司会在3期试验中使用多个剂量，抗癫痫药物标签上通常也有多个剂量 [106][107][108] 问题9: X - TOLE研究的电子日记中是否记录癫痫发作的严重程度或持续时间？ - 公司正在收集癫痫发作的类型，但不确定是否记录了癫痫发作的严重程度或持续时间，认为患者可能难以准确估计癫痫发作的持续时间，这是一个具有挑战性的测量指标，将跟进确认并提供相关信息 [111]