财务数据和关键指标变化 - 截至2024年3月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为8.854亿美元，而截至2023年12月31日为9.309亿美元 [37] - 基于当前运营计划，公司预计有足够现金支持运营至2027年 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 癫痫业务线 - X - TOLE2、X - TOLE3针对局灶性发作癫痫（FOS）的临床试验和X - ACKT针对原发性全面强直 - 阵挛发作癫痫（PGTCS）的临床试验患者招募持续推进，预计X - TOLE2患者招募在2024年末至2025年初完成 [11][23][38] - XTOLE开放标签扩展研究显示，四分之一接受治疗两年或以上的患者实现至少12个月连续无癫痫发作，且已积累超600患者年的安全数据，部分患者用药超四年，药物耐受性良好 [22] 重度抑郁症（MDD）业务线 - 基于X - NOVA 2期概念验证研究的积极数据，公司在MDD的3期开发计划取得重大进展，已与FDA就3期计划关键要素达成一致，预计2024年下半年启动首个3期临床试验 [12][25][28] - 3期开发计划包括三项临床试验，均以汉密尔顿抑郁量表（HAM - D17）为主要终点评估疗效，同时评估阿塞图卡尔纳对快感缺失的改善情况 [27] 早期发现业务线 - 公司持续推进早期离子通道项目，目标是在2024年和2025年将多个候选药物推进到IND启用研究阶段 [39] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司对美国执业癫痫专家和神经科医生的市场研究表明，癫痫患者中抑郁症是常见共病，未得到充分重视和诊断，患者依从性和预后较差，市场需要既能有效减少癫痫发作又能改善情绪相关疾病的新药 [33][34] - 此前对150位高处方量医生的市场研究显示，他们对阿塞图卡尔纳在MDD治疗中的潜力感兴趣，因其具有使用方便、起效快、作用机制新颖、安全性好、能解决快感缺失等特点，适合对初始治疗反应不足或有常见不良反应的患者 [31][32] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司专注于三个关键领域：推进阿塞图卡尔纳的3期癫痫项目、拓展阿塞图卡尔纳在MDD及其他神经精神疾病的应用、推进早期发现项目 [10] - 公司将继续利用离子通道专业知识，推进多个Kv7分子进入临床开发，同时评估和推进针对钠通道（如Nav1.1和Nav1.7）的候选药物开发 [16][17] 行业竞争 - MDD市场竞争激烈，有多种处于中晚期开发阶段的药物，如Kappa - 阿片受体药物、AMPA增强剂等，但公司认为阿塞图卡尔纳凭借其独特机制、起效快、能解决快感缺失等特点，在满足未满足的医疗需求方面仍有机会 [119][122][123] - 癫痫市场中，阿塞图卡尔纳此前被认为具有类似Vimpat的市场领先潜力，随着X - NOVA数据的出现，其在抑郁症方面的潜在益处使临床医生对其更感兴趣，市场定位有望从类似Vimpat转向类似拉莫三嗪 [126][128][132] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为阿塞图卡尔纳凭借独特作用机制和有吸引力的产品特性，有望在癫痫、MDD及其他潜在适应症中发挥重要作用 [40] - 公司开局良好，对阿塞图卡尔纳的临床和临床前进展感到自豪，期待继续推进项目并向投资者更新进展 [19] 其他重要信息 - 公司的阿塞图卡尔纳（XEN1101）获得美国采用名称委员会（USAN）和世界卫生组织国际非专利名称专家委员会（INN）批准使用非专利名称，若获批上市，将成为首个带有“kalner”后缀的药物 [8][9] - 公司在近期美国神经病学学会（AAN）年会上就X - TOLE癫痫项目进行两次口头报告，与神经科医生和癫痫专家交流，他们对阿塞图卡尔纳在癫痫和MDD中的独特优势表示兴奋 [18] - 公司团队参加美国精神病学协会（APA）年会，并将于5月28 - 31日在迈阿密举行的美国临床精神药理学学会（ASCP）年会上展示X - NOVA的顶线数据 [29][30] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：X - TOLE2的招募进度及Nav1.7化合物的安全性考虑 - 公司目标是在3期研究中随机分配360名受试者，需在80 - 100个医疗中心完成研究，招募有起伏，但进展良好，预计2024年末或2025年初完成患者招募 [43][44] - 公司在研究中会关注Nav1.7的潜在靶点或脱靶效应，进行大量筛选和安全性评估，目前认为该分子有良好的治疗指数，会在临床前和健康志愿者研究中持续关注晕厥等问题 [45][48] 问题2：与FDA讨论的关键问题及答案，能否跨适应症利用安全数据库，以及MDD研究在美国和美国以外地区的招募分配 - 公司与FDA的沟通进展顺利，无需进行原计划的面对面会议，已获得书面反馈，确认可利用癫痫研究中的临床药理学、CMC毒理学等工作成果推进MDD项目 [54][55] - 公司可以跨适应症利用安全数据库，在MDD的三项3期临床试验和X - NOVA研究及正在进行的IST研究中会产生大量安全数据 [57] - 公司尚未确定MDD研究的所有临床试验地点，认为仅在美国进行三项大型研究不可行，正在考虑各种选择 [56][61] 问题3：FDA会议是否有关于独特评估阿塞图卡尔纳对快感缺失影响或获得独特标签声明的反馈 - 公司认为阿塞图卡尔纳对快感缺失的改善是有意义的未满足需求，在X - NOVA研究中已显示出相关效果，3期研究将在统计层次中纳入对快感缺失的评估，若成功有望将其纳入标签 [65][67] - 市场研究表明，医生对阿塞图卡尔纳解决快感缺失的能力感兴趣，认为这是其在MDD治疗中的重要商业差异化因素 [70][71] 问题4：FDA对MDD 3期项目的设计是否有重大建议 - FDA基本认可公司提出的MDD 3期项目设计，与之前的规划相比无重大调整，公司与监管机构达成良好一致 [72] 问题5：ASCP展示的数据是重复还是有新分析，以及XEN1101的适应症扩展计划 - ASCP展示的X - NOVA数据大部分是重复的，但会有一组新分析 [76] - 公司去年进行了生命周期管理项目，对阿塞图卡尔纳和其他Kv分子的潜在适应症有很多想法，今年晚些时候会制定更完善的计划，目前专注于癫痫和MDD的3期项目，同时认为阿塞图卡尔纳在其他神经精神领域有扩展机会 [77][78] 问题6：X - ACKT研究的招募情况和结果读出时间 - X - ACKT研究正在进行中，利用X - TOLE2和X - TOLE3的研究地点招募患者，由于PGTCS患者数量较少、表型不同，研究招募时间较长，公司会提供相关指导，但目前尚未确定 [82][83][84] 问题7：为什么进行三项MDD 3期试验而不是两项更大、更有统计学效力的试验，试验设计是否相同 - 公司认为进行三项研究是出于风险缓解考虑，以应对抑郁症研究中的主观性和变异性，每项研究都有足够的统计学效力，患者数量将是X - NOVA的2 - 3倍 [88][89] - 三项试验设计相似，具体细节和样本量将在最终方案确定并提交IND后公布，第一项试验预计2024年下半年启动 [90] 问题8：XEN1101的食物效应及是否计划进行与其他抗抑郁药的药物相互作用（DDI）研究 - XEN1101有明显的食物效应，所有疗效研究均在进食情况下进行，药物与晚餐一起服用，可在睡眠中达到最大血药浓度，无需指定食物类型 [95] - 公司认为目前在预测药物相互作用方面有较好的能力，预计与抗抑郁药无重大相互作用，无需进行额外的NDA启用研究，也未收到监管机构的不同意见 [96][97] 问题9：X - NOVA研究的启动到产生顶线数据的时间，以及3期研究的预计时间 - X - NOVA研究从开始到结束约18个月，随机分配了160多名患者 [101] - 3期研究规模将是X - NOVA的2 - 3倍，预计每项研究从开始到结束约两年，各项研究将错开启动 [101][102][103] 问题10：MDD项目2期试验中控制安慰剂率的措施，以及从X - NOVA研究和与FDA交流中学到的经验 - 在X - NOVA研究中，公司选择有经验的CRO、采用SAFER标准筛选患者、选择高质量研究地点、进行适当的量表培训，并实时监控数据，确保患者基线人口统计学特征符合预期 [106][107] - 未来在3期研究中，公司将提高EMD评分的入选标准，排除症状较轻的患者，同时采取其他措施减少安慰剂效应，确保患者依从性 [108][109][110] - 3期研究将采用1:1随机分组，根据文献，这有助于降低安慰剂率 [111] 问题11：FDA在会议中是否就MDD患者的预治疗程度或之前治疗失败次数提供指导，以及何时能得到西奈山2期研究结果 - FDA提供了一些关于优化患者群体的入选标准反馈，公司将实施这些建议，具体细节将在适当时候公布 [114] - 西奈山针对阿塞图卡尔纳在MDD的IST研究正在进行，预计今年完成患者招募，结果公布时间需与医生沟通确定，目前暂无具体信息 [115][116] 问题12：如何看待抑郁症市场的发展，以及XEN1101与其他机制药物的比较 - 抑郁症市场有大量未满足的医疗需求，主要治疗药物为SSRI和SNRI，患者通常在尝试几种药物后才会转向品牌药市场 [120] - 尽管市场竞争激烈，但阿塞图卡尔纳的独特机制、起效快、能解决快感缺失等特点受到临床医生的关注，市场上其他药物的出现将进一步凸显其优势，仍有机会取得成功 [122][123] 问题13：阿塞图卡尔纳的情绪益处对其在癫痫和MDD市场的峰值销售机会有何影响，以及市场上的类似产品 - 在X - NOVA研究结果公布前，公司认为阿塞图卡尔纳在癫痫市场具有类似Vimpat的市场领先潜力 [126] - 近期市场研究表明，阿塞图卡尔纳在抑郁症方面的潜在益处改变了其产品形象，临床医生对此更感兴趣，市场定位有望从类似Vimpat转向类似拉莫三嗪，后者在癫痫治疗中因被认为有情绪益处而被广泛使用 [129][132][133]

财务数据关键指标变化 - 公司在2024年和2023年第一季度的净亏损分别为4790万美元和4170万美元，截至2024年3月31日，累计亏损达7.131亿美元[61] - 2024年和2023年第一季度的研发费用分别为4425万美元和3951.6万美元，一般及行政费用分别为1479.1万美元和953.5万美元，总运营费用分别为5904.1万美元和4905.1万美元[62] - 2024年第一季度研发费用为4425万美元，较2023年同期增加473.4万美元[76][77][78] - 2024年第一季度管理费用为1479.1万美元，较2023年同期增加525.6万美元[76][79] - 2024年第一季度其他收入为1152.2万美元，较2023年同期增加390.8万美元[80] - 截至2024年3月31日，公司累计净亏损7.131亿美元[84] - 截至2024年3月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为8.854亿美元[81][96] - 2024年第一季度经营活动净现金使用量为4320万美元，较2023年同期增加878.9万美元[86][87] - 2024年第一季度投资活动净现金使用量为4620万美元，2023年同期为提供4662.2万美元[86][88] - 截至2024年5月6日，公司已发行和流通的普通股为7546.8883万股[91] - 截至2024年3月31日，公司美元计价的现金及现金等价物和有价证券为8.531亿美元，加元计价的为4370万加元[93] - 利率上升100个基点，公司有价证券公允价值将减少约480万美元[96] 各条业务线临床试验进展 - 癫痫局灶性发作的两项3期临床试验X - TOLE2和X - TOLE3，每项研究约360名患者，预计X - TOLE2患者招募在2024年末至2025年初完成[53] - 癫痫原发性全面强直 - 阵挛发作的3期X - ACKT临床试验，约160名患者参与[54] - 2023年11月报告了X - NOVA 2期概念验证临床试验的topline结果，涉及168名中重度MDD患者，预计2024年5月28 - 31日在迈阿密会议上公布数据[56] - 预计三项3期临床试验中的第一项将在2024年下半年启动，与西奈山伊坎医学院合作开展的约60名受试者的2期概念验证研究正在进行[57] - 与Neurocrine Biosciences合作开发癫痫治疗药物，NBI - 921352的2期临床试验正在进行，针对2至21岁SCN8A发育性和癫痫性脑病患者[59] 公司业务发展规划 - 公司近期待开发Kv7通道开放剂、Nav1.7抑制剂和Nav1.1开放剂，目标是在2024年和2025年推进多个候选药物进入IND启用研究[58] 公司运营资金与收入情况 - 公司运营资金主要来自股权证券销售、被许可方和合作伙伴资金以及债务融资，目前无产品获批销售，未产生产品销售收入[60] 公司费用与成本预期 - 公司预计未来研发和一般及行政费用将大幅增加，临床开发时间、监管批准可能性、商业化及相关成本不确定[67][70][68] 通胀对公司的影响 - 通胀可能增加公司劳动力成本和研发费用[97] - 近期公司运营费用增加，部分归因于通胀[97] - 截至2024年3月31日的三个月，通胀未对公司业务、财务状况和经营成果产生重大影响[97] - 未来通胀可能导致公司运营费用继续增加[97]

财务数据关键指标变化 - 2024年第一季度末现金及现金等价物和有价证券为8.854亿美元，较2023年末的9.309亿美元有所减少[13] - 2024年第一季度研发费用为4430万美元，较2023年同期的3950万美元增加[14] - 2024年第一季度一般及行政费用为1480万美元，较2023年同期的950万美元增加[15] - 2024年第一季度其他收入为1150万美元，较2023年同期的760万美元增加[16] - 2024年第一季度净亏损为4790万美元，较2023年同期的4170万美元增加[17] 癫痫业务线数据关键指标变化 - 癫痫X - TOLE2和X - TOLE3试验各招募约360名局灶性发作癫痫患者，预计X - TOLE2患者招募在2024年末至2025年初完成[6] - 癫痫X - ACKT试验招募约160名原发性全面强直 - 阵挛发作癫痫患者[7] 抑郁症（MDD）业务线数据关键指标变化 - 2023年11月X - NOVA试验评估10mg和20mg XEN1101对168名中重度MDD患者的疗效等，预计2024年5月28 - 31日公布数据[9] - 基于与FDA沟通，预计2024年下半年启动三项MDD 3期临床试验中的第一项[10] - 公司与西奈山伊坎医学院合作开展的MDD试验招募约60名受试者[10]

财务数据和关键指标变化 - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物和有价证券为9.309亿美元，而2022年12月31日为7.208亿美元 [25] - 公司通过近期融资延长了现金储备使用时间至2027年，以支持XEN1101的3期癫痫研究和重度抑郁症（MDD）后期临床开发 [25] 各条业务线数据和关键指标变化 癫痫业务线 - XEN1101的3期癫痫项目包括针对局灶性发作癫痫（FOS）患者的X - TOLE2和X - TOLE3临床试验，以及针对原发性全面强直 - 阵挛发作癫痫（PGTCS）患者的X - ACKT临床试验 [14] - 公司将X - TOLE2患者入组完成时间的指引更新为2024年末或2025年初 [14] 抑郁症业务线 - X - NOVA研究中，XEN1101在抑郁症和快感缺失方面表现出临床意义上的剂量依赖性活性，虽主要终点蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）未达统计学显著性，但20毫克剂量与安慰剂有超3分的临床意义分离，多个重要次要终点达统计学显著性 [15] - 公司计划开展三项3期MDD临床试验，均为单活性药物组（20毫克 vs 安慰剂），以降低安慰剂反应，主要终点采用汉密尔顿抑郁量表（HAM - D17），并提高入组基线HAM - D17阈值，评估XEN1101在改善快感缺失方面的疗效 [17] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司对150名美国高处方量医生、精神科医生和关键意见领袖进行调查，结果显示医生对XEN1101的药物特性感兴趣，如每日一次给药、无需滴定，对具有新作用机制、无常见药物副作用（如性功能障碍和显著体重增加）、能快速缓解症状、可解决快感缺失的药物有强烈兴趣 [22] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略聚焦于继续推进XEN1101的3期癫痫项目，重点是X - TOLE2；扩展XEN1101在癫痫之外的应用，开展MDD的3期项目；推动发现管线成熟，使多个分子在未来几年进入人体临床试验 [10] - 公司在Kv7领域有近二十年离子通道药物发现经验和钾通道研究经验，计划继续探索XEN1101和早期药物候选物的管线和作用机制潜力，2023年Kv7临床前项目取得进展，预计今年有多个候选物进入研究性新药申请（IND）启用研究，若成功明年可进入人体首次研究 [8] - 公司还在推进针对钠通道（Nav1.1和Nav1.7）的开发候选物，分别用于治疗癫痫和疼痛，在开发针对Nav1.7的分子方面具有独特优势，2023年该项目取得进展，预计未来几年多个Nav1.7候选物进入IND启用研究 [9] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对XEN1101在癫痫和抑郁症领域的潜力感到兴奋，认为其独特作用机制和有吸引力的产品特性使其在多个适应症中有巨大机会，公司在离子通道药物发现和开发方面的经验将有助于推进和扩大产品管线 [27] - 2024年是公司临床执行的关键一年，预计在癫痫3期试验和抑郁症3期临床试验中取得进展 [19] 其他重要信息 - 公司新聘请Chad Fugere为投资者关系副总裁，他曾在Seagen担任投资者关系团队重要成员，此前在买卖双方担任近二十年医疗保健分析师 [24] - 公司计划在2024年4月参加与FDA的2期结束会议，以确定MDD的3期XEN1101临床试验设计和方案要素 [26] - 公司将在4月中旬的美国神经病学学会年会上进行两次报告，展示X - TOLE和X - TOLE开放标签扩展研究的XEN1101数据，还计划在今年晚些时候的相关精神科学术会议上展示X - NOVA结果 [18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: X - TOLE2入组情况及Nav1.7项目进展和候选物情况 - X - TOLE2入组时间更新是基于当前最佳信息和模型，入组有自然波动，无特殊情况；公司在Nav1.7项目工作多年，有先进候选物，预计未来几年多个候选物进入IND启用研究，疼痛研究可进行早期人体概念验证研究 [30] 问题2: MDD试验规划是否需依赖研究者发起的研究（IST）数据及参加FDA会议时是否能获取相关数据 - 公司主要依据X - NOVA研究进行决策，IST研究对参加FDA会议非必需，但IST研究中的功能性磁共振成像（fMRI）可提供药物抗抑郁机制的学术见解 [33][34] 问题3: MDD项目规划成功达到统计学显著性的关注点及20毫克与25毫克剂量选择的权衡 - 从2期到3期，减少活性剂量组数量和将主要终点从MADRS改为HAM - D17可增加成功机会；综合考虑癫痫项目数据、市场研究结果（安全性是患者用药的重要驱动因素），公司认为20毫克剂量的益处大于25毫克 [38][39] 问题4: X - TOLE2入组具体情况及能否在今年给出入组完成指引，以及Nav1.1和Nav1.7发现项目的后续更新情况 - 公司聚焦X - TOLE2，因其是提交新药申请（NDA）和XEN1101获批的关键路径，X - TOLE3和X - ACKT入组指引将在未来公布；公司在Kv7领域有机会分享更多分子信息，Nav1.1曾在癫痫会议上分享过临床前和动物数据，Nav1.7未公开数据，未来会在合适会议分享临床前数据及IND启用研究进展 [43][44] 问题5: 4月FDA会议的乐观情景及Nav1.7与Nav1.8靶点的比较和克服Nav1.7开发挑战的情况 - Nav1.7和Nav1.8都是经过验证的靶点，Nav1.7基因验证更强，公司可利用过往经验调整当前化学物质和分子；FDA会议上，公司希望探讨如何设置统计层次以将早期疗效信号和快感缺失改善纳入标签 [47][49] 问题6: 维持或加速X - TOLE2入组的措施及Nav1.7下一代分子的开发策略和合作计划 - X - TOLE2入组有自然波动，无需特殊调整；公司在Nav1.7项目有独特优势，近期无合作计划，将自行完成IND启用研究和早期开发 [52][53] 问题7: XEN1101儿科制剂的更新情况及美国以外市场的战略 - 公司与监管机构讨论过儿科计划，成人剂型可用于青少年和儿童，但更小儿童需不同儿科制剂，相关工作正在进行；公司目前在美国自行开展XEN1101开发和商业基础设施建设，未来会在合适时间与美国以外市场的合作伙伴合作 [56][58] 问题8: MDD的三项3期研究是重复试验还是会研究抗抑郁无反应人群，以及选择HAM - D17而非MADRS的原因 - 三项MDD 3期研究基本相同，均为单活性药物组与安慰剂对比，主要区别在于不同司法管辖区，目的是降低风险，目前不考虑研究抗抑郁无反应人群；选择HAM - D17是因其在研究中变异性较小 [61] 问题9: Nav1.7的表达情况及对临床开发路径的影响 - 表达和药物性质很重要，公司认为有合适化学物质可作用于Nav1.7表达部位，但目前确定最终治疗用途和开发计划还为时过早，公司专注于完成IND启用研究和早期人体概念验证工作 [66] 问题10: MDD人群中XEN1101安全性与癫痫人群不同的原因及2024年研发支出情况 - MDD人群耐受性更好可能是因为X - NOVA研究为单药治疗，而X - TOLE研究为辅助其他抗癫痫药物治疗，且有非临床实验证据表明抑郁症模型中Kv7下调；2024年癫痫项目成本将增加，MDD临床开发成本在2024年不会显著增加，2025年将上升，临床前项目成本也将增加 [70][71] 问题11: MDD开发与癫痫开发在试验要求和成本上的比较，以及癫痫项目数据可用于MDD的情况 - 公司将与FDA讨论癫痫安全数据库可用于MDD申请的程度；MDD开发总体上比癫痫开发更快、更便宜，因为可利用癫痫开发的很多工作，且癫痫项目的长期开放标签工作成本较高 [74][76] 问题12: 是否有只进行两项抑郁症研究的情景及该情景是否会在2期结束会议讨论，以及Mount Sinai抑郁症研究的相关性和数据读出假设 - 是否进行两项或三项抑郁症研究主要是风险缓解考虑，而非监管要求；Mount Sinai研究由学术机构运行，公司无入组控制权，该研究不影响公司计划，公司将在获得数据读出时间后分享信息 [79]

财务亏损情况 - 公司自成立以来持续亏损，2021 - 2023年净亏损分别为7890万美元、1.254亿美元和1.824亿美元，截至2023年12月31日累计亏损6.651亿美元[166] - 公司预计未来将继续产生重大亏损，且随着研发推进和寻求监管批准，亏损可能增加[166] 盈利与收入情况 - 公司目前未从产品销售中获得任何收入，盈利取决于产品候选药物的成功开发、获批和商业化，但存在不确定性[168] 资金需求与筹集 - 公司未来需要筹集额外资金，资金需求受多种因素影响，现有资金预计可支持至少未来12个月的运营[170][171][172] - 筹集额外资金可能导致现有股东股权稀释、限制公司运营或需放弃技术或产品候选药物的权利[175] 资源分配风险 - 公司资源有限，资源分配决策可能导致错过更有盈利潜力的产品候选药物或适应症[174] 汇率影响 - 截至2023年12月31日，约3%的现金及现金等价物和有价证券以加元计价，加元汇率波动可能影响公司业绩[179] 市场竞争风险 - 公司及其合作伙伴在产品候选药物市场面临激烈竞争，竞争对手可能在产品开发和商业化方面领先[180] 产品开发能力 - 公司尚无上市的专有产品，且未完成超过2期的临床试验，独立开发和商业化产品的能力有待证明[185] - 若要独立开发和商业化产品候选药物，公司需在临床研究、监管批准、生产、销售等多方面取得成功[186] 业务扩张风险 - 若无法发现、开发和商业化更多候选产品，公司业务扩张和战略目标实现能力可能受损[187] 人员相关风险 - 若无法吸引和留住高管及关键人员，公司产品开发、临床试验和商业化进程可能受阻[189] - 员工等人员的不当行为可能使公司承担重大责任并损害声誉，还可能面临法律诉讼和处罚[192] 运营管理风险 - 公司发展需管理增长和扩张运营，若管理不善可能导致业务薄弱、成本增加和收入减少[195] 法规合规风险 - 全球隐私、数据保护和信息安全法规不断演变，公司可能需承担大量合规成本，违规将损害业务[197] - 欧盟GDPR规定，政府监管机构可对数据处理违规行为处以最高2000万欧元或4%的年度全球收入的罚款[199] - 公司的运营受美国及其他地区医疗保健法律法规约束，合规成本高，违规可能面临重大处罚[216][217][218] - 若公司未能遵守环境、健康和安全法律法规，可能面临罚款或处罚，对业务产生重大不利影响[219] 信息安全风险 - 信息安全事件如网络攻击等可能对公司业务、声誉和财务状况造成重大不利影响[201] 国际业务风险 - 国际业务面临多种风险，若管理不善，公司业务可能受到重大损害[203] 税收相关风险 - 若公司被认定为被动外国投资公司（PFIC），美国普通股股东可能面临不利税收后果[205] - 基于公司的总收入和总资产，公司被视为截至2023年12月31日纳税年度的PFIC，后续年度情况不确定[205] - 若公司被认定为PFIC，美国普通股股东可能面临不利税收后果，可通过及时做出合格选举基金选举或市值计价选举来避免或减轻影响[206][207][208] - 公司的净运营亏损结转和某些其他税收属性的使用可能受限，税收法律的变化可能对公司产生不利影响[210] - 公司可能在运营所在司法管辖区面临所得税，税务审查结果可能对公司经营和财务状况产生重大不利影响[211] 战略交易风险 - 收购或其他战略交易可能扰乱公司业务，导致股东权益稀释，还可能带来诸多风险，外国收购还涉及独特风险[212][213][214] 自然灾害风险 - 公司或其依赖的第三方可能受自然灾害影响，业务连续性和灾难恢复计划可能不足以应对严重灾害[220] XEN1101产品风险 - 公司业务很大程度依赖XEN1101的成功开发，若无法获得监管批准并成功商业化，业务可能受到重大损害[221] - XEN1101的未来监管和商业成功面临诸多风险，包括患者招募、疗效数据、营销批准等，许多风险超出公司控制[222][223] - 制药行业中，只有小部分药物能提交新药申请，更少的能获批商业化，即使XEN1101获批，也可能有使用限制[224] 药物开发风险 - 药物发现方法未经证实，不确定能否开发出有商业价值的产品[225] - 临床前研究和早期临床试验结果可能无法预测后期临床试验结果，且可能无法满足监管要求[228] - 即使产品候选物在3期临床试验中达到主要终点，也可能不被批准，监管机构可能要求额外数据或改变审批要求[229] - 公司公布的临床试验中期、初步数据可能会随更多患者数据的获得而改变，且需经过审计和验证[230] - 临床试验可能无法充分证明产品候选物的安全性和有效性，终止开发会损害公司业务和股价[232] 临床试验风险 - 2021年10月公布XEN1101用于局灶性癫痫的2b期X - TOLE临床试验顶线数据，2023年11月公布其用于重度抑郁症的2期X - NOVA临床试验顶线数据[234] - 公司或合作伙伴可能难以招募足够患者进行临床试验，这会导致延迟或放弃试验[236] - 公司的成功依赖临床试验站点人员的表现，生物制药服务行业人员流动和劳动力短缺可能影响试验[239] - 公司或合作伙伴在产品候选物开发和商业化过程中可能产生意外成本、遭遇延迟或无法完成[240] - 招募和留住临床试验患者的挑战可能会进一步延迟或导致试验中断，如XEN1101的3期癫痫临床试验[242] - 临床试验可能因患者识别、筛选和入组挑战而延长时间、增加成本或延迟监管批准[243] - 临床试验可能因多种因素被暂停或终止，导致产品商业化前景受损、成本增加[244,246] - 产品候选药物可能出现不良副作用，导致临床试验中断、延迟或停止，影响监管批准[247,248,249] - 产品候选药物制造或配方方法的改变可能导致额外成本或延迟，影响临床试验结果和批准[251] 监管批准风险 - 监管批准过程漫长、昂贵且不可预测，公司可能无法及时或根本无法获得批准[252] - 产品候选药物可能因多种原因无法获得监管批准，如监管机构不同意临床试验设计等[253,257] - 即使获得批准，监管机构可能要求进行昂贵的批准后承诺或批准的标签不利于商业化[254] - 不同司法管辖区的监管政策变化可能增加成本、延迟临床试验或影响开发计划[255] - 为获得监管批准，公司可能需证明产品候选药物优于现有产品，增加获批难度[256] 药物指定相关 - NBI - 921352在美国和欧洲获得孤儿药指定，但公司可能无法实现其价值，孤儿药指定有市场独占期限制[259] - 美国FDA规定罕见儿科疾病指影响美国境内主要18岁以下少于20万个体的疾病，公司合作方Neurocrine Biosciences的NBI - 921352获治疗SCN8A - DEE的RPD指定，国会将FDA指定RPD的授权延长至2024年9月30日，授予RPD优先审评券的时间延长至2026年9月30日[262] - 欧盟孤儿药排他性在特定情况下可能减至6年或完全丧失[261] 产品责任保险风险 - 公司目前有产品责任保险，但未来可能无法以合理成本维持足够保险额度，产品责任索赔可能带来多种不利影响[264] 销售与营销风险 - 公司无销售、营销和分销基础设施及经验，自建商业基础设施成本高、耗时长，与第三方合作收入和利润可能较低且存在合作不成功风险[266][268] 获批后监管要求 - 产品获批后需持续遵守FDA等监管机构的多项要求，包括提交信息报告、接受检查等，还可能面临产品标签、营销限制等[269][270][271] - 产品获批后发现未知问题或未遵守监管要求，可能导致限制、召回、罚款等后果[272] - 处方药只能按批准标签推广，公司不当推广超说明书用药可能承担重大责任[273] 管制物质产品风险 - 公司未来可能开发含管制物质的产品，需遵守多司法管辖区的管制物质法规，不遵守可能影响业务和财务状况[274] - 美国DEA根据FDA批准和建议对物质进行调度确定，调度可能延迟产品审批和重新调度过程[276] - 产品含管制物质获批后可能面临负面宣传和公众看法，影响市场接受度，未来管制物质的不良事件和研究可能导致更严格监管和审批延迟[278][279] 医疗行业趋势影响 - 美国医疗行业主要趋势是控制成本，政府和第三方支付方会限制特定药物的覆盖范围和报销金额，影响公司产品商业化[280] - 2021年联邦立法自2024年1月1日起取消了医疗补助药品回扣计划回扣的法定上限[287] - 2022年《降低通胀法案》包含各种药品价格谈判、通胀回扣和定价条款，实施日期不同，影响不确定[287] - 2022年拜登政府发布行政命令，2023年发布报告，CMMI正开发降低药品成本的模型[287] - 《2011年预算控制法案》经修订后，2013年对医疗保险（非医疗补助）提供者的付款进行了削减，有效期至2032年[293] 合作伙伴风险 - 公司产品商业化依赖合作伙伴的研发和营销努力，合作伙伴可能因多种原因改变优先级[295][296] - 若合作伙伴未按预期履行责任，临床开发、监管批准和商业化工作可能延迟、终止或失败[297] - 公司在寻找合适合作伙伴方面面临激烈竞争，谈判过程耗时且复杂[299] - 若现有合作协议终止或新合作未达成，公司产品开发可能延迟，现金支出增加[300][301] 国际市场报销风险 - 国际市场报销和医疗支付系统差异大，许多国家对特定产品和疗法设定价格上限[291] 第三方制造风险 - 公司依赖第三方制造候选产品，当前策略是将所有候选产品制造外包给第三方[302] - 若公司或合作伙伴无法安排第三方制造，或未能以合理商业条款安排，可能无法成功生产足够候选产品或导致生产延迟，进而影响临床试验和业务[303] - 依赖第三方制造商存在多种风险，如监管合规、质量控制、协议违约、行业整合及协议终止等，寻找替代制造商可能增加成本和延迟[304] - 公司通常按采购订单订购原材料等，未与商业制造商签订长期专用产能或最低供应协议，无法确保及时获得满意供应安排，可能影响候选产品开发和商业化[305] - 监管机构要求候选产品按cGMP等标准制造，第三方制造商若不遵守，可能导致产品受限、召回等，影响监管批准[306] 第三方研究风险 - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行合同义务，可能损害公司业务，影响试验时间、成本和受试者招募[309] - 公司、CRO和CMO需遵守cGLP、cGCP和cGMP法规，若违反，临床数据可能不可靠，提交营销申请可能延迟，需进行额外临床试验[312] 知识产权保护风险 - 公司商业成功部分取决于获得和维护候选产品及未来产品的专利、商标和商业秘密保护，专利申请可能不获批，已获批专利可能无效或不可执行[315] - 公司需向USPTO和外国专利局支付专利相关费用，遵守多项程序和规定，依靠律师事务所和合作伙伴确保合规[316] - 在全球保护知识产权成本高昂，外国法律对知识产权保护程度可能不如美国，公司可能无法阻止第三方侵权，影响未来产品竞争[318] - 公司在国外执行专利权利可能成本高昂，还可能使专利面临被无效或狭义解释的风险[320] - 公司可能卷入专利诉讼，诉讼可能昂贵、耗时且不成功，专利可能被判定无效或不可执行[321] - 竞争对手可能侵犯公司或其许可方的专利，公司维权可能成本高且耗时，法院可能判定专利无效或不可执行[322] - 若公司发起专利诉讼，被告可能以专利无效和/或不可执行为由进行辩护或反诉，美国和部分外国常见此类情况[323] - 公司部分产品候选和未来产品的专利保护依赖第三方，如XEN901等相关专利组合权利已独家授权给Neurocrine Biosciences[325] - 若当前或未来合作伙伴未能妥善维护专利保护，可能影响公司产品候选和未来产品的开发与商业化[326] - 第三方可能指控公司产品候选或未来产品侵犯其知识产权，可能导致昂贵诉讼并阻碍产品开发与商业化[327] - 公司可能无法确定是否为产品候选或其用途的首个发明者或申请者，也不确定产品是否会侵犯现有或未来专利[328] - 若被诉专利侵权，公司需证明产品不侵权或专利无效，但证明无效可能困难，且维权可能成本高并分散管理层和科研人员精力[329] - 若公司未能维护商业秘密和专有信息的保密性，可能损害其竞争地位，且维权成本高、结果不可预测[338] 股价与股东权益风险 - 公司普通股市场价格可能波动，投资者可能遭受重大损失，影响因素众多[347] - 未来销售和发行普通股或可转换证券会导致股东稀释，使股价下跌[349] 法律差异风险 - 公司受加拿大公司法和证券法管辖，与美国法律有差异，可能影响股东权利和公司控制权变更[352] 证券诉讼风险 - 美国民事责任可能无法对公司、董事或高管执行[354] - 公司面临证券集体诉讼风险，可能导致成本增加和管理层注意力分散[355] 管理层决策风险 - 管理层对现金使用有广泛自由裁量权，使用不当可能影响经营结果[356] 股息政策 - 公司预计在可预见的未来不会支付现金股息，将留存收益用于业务发展[357] 知识产权诉讼影响 - 知识产权诉讼和行政程序可能导致不利宣传，损害公司声誉和股价[341] 专利法变化影响 - 美国和其他国家专利法变化可能增加专利申请和维护成本，影响公司保护产品能力[340] 专利期限影响 - 若未获得专利期限延长，公司独家销售产品的时间可能缩短，收入可能减少[343] 分析师报告影响 - 分析师报告与实际结果不同或发布不利意见，可能使公司普通股价格和交易量下降[358] 认股权证流动性风险 - 公司已发行的预融资认股权证无公开交易市场，流动性受限[359] 市场与经济状况影响 - 不稳定的市场和经济状况，如新冠疫情、俄乌冲突、中东冲突、全球银行业危机等，可能对公司业务和财务状况产生严重不利影响，使融资更难、成本更高、摊薄更严重[361] 合规成本风险 - 公司因公司治理等相关法律法规和投资者驱动标准，已产生并预计继续产生重大成本[362] - 遵守上市公司报告等要求需管理层投入大量时间和精力，若内部控制评价无效，可能影响公司业务、财务结果和股价[363] - 新规则可能使公司获取某些保险更难、成本更高，影响吸引和留住合格人员[363] - 无法预测或估计遵守规则和法规的总成本及时间[363] - 美国证券交易委员会和加拿大证券监管机构在ESG方面进行规则制定，若出台更多规则或投资者更关注ESG，公司合规成本可能大幅增加[364]

财务状况 - 公司2023年12月31日的现金及现金等价物和有价证券总额为6.38亿美元[20] - 公司2023年12月31日的长期有价证券总额为2.93亿美元[20] - 公司2023年12月31日的总资产为9.65亿美元[20] - 公司2023年12月31日的总负债为3,688万美元[20] - 公司2023年12月31日的股东权益为9.28亿美元[20] - 公司现金及现金等价物和可供出售证券为9.309亿美元，预计可支持公司运营至2027年[10] 研发进展 - 公司正在推进XEN1101在癫痫和抑郁症领域的III期临床试验，预计2024年下半年启动XEN1101抑郁症III期临床试验[6] - XEN1101在癫痫(局灶起始发作)和原发性全身强直-阵挛发作的III期临床试验正在进行中，预计X-TOLE2试验将于2024年底至2025年初完成患者入组[2,3] - 公司正与美国FDA进行"II期结束"会议,为XEN1101抑郁症III期临床试验的启动做准备[6] - 公司正在与Mount Sinai医学院合作,开展XEN1101抑郁症II期临床试验[7] - 公司正在利用离子通道药物发现技术,开发针对Kv7、Nav1.1和Nav1.7靶点的新产品候选药物,预计2024-2025年将有多个候选药物进入IND研究[8] - 公司与Neurocrine Biosciences合作开发的NBI-921352(XEN901)正在进行II期临床试验,用于治疗SCN8A相关癫痫性脑病[9] 财务表现 - 2023年研发费用为1.675亿美元,较2022年增加58%,主要用于XEN1101III期临床试验、生产和人员成本[11] - 2023年管理费用为4650万美元,较2022年增加42%,主要由于人员成本和股份支付费用增加[12] - 2023年净亏损为1.824亿美元,较2022年增加45%,主要由于研发费用和人员成本增加[14] - 公司2023年全年的研发费用为1.68亿美元[20] - 公司2023年全年的一般及管理费用为4,654万美元[20] - 公司2023年全年的净亏损为1.82亿美元[20] - 公司2023年第四季度的净亏损为4,474万美元[20] - 公司2023年第四季度的其他综合收益为287.6万美元[20]

财务数据和关键指标变化 - 截至2023年9月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为6.391亿美元，而2022年12月31日为7.208亿美元 [12] - 基于当前运营计划，包括完成XEN1101癫痫3期研究，公司预计有足够现金支持运营至2026年 [12] 各条业务线数据和关键指标变化 癫痫业务线 - XEN1101的3期癫痫项目包括针对局灶性发作癫痫（FOS）患者的X - TOLE2和X - TOLE3临床试验，以及针对原发性全身性强直 - 阵挛性发作（PGTCS）患者的X - ACKT临床试验 [4] - X - TOLE2于去年底启动首个临床站点，今年第一季度首位患者入组，预计2024年下半年完成患者招募，招募患者数量将多于X - TOLE [4] - 公司在9月的第35届国际癫痫大会（IEC）上展示了XEN1101的长期疗效数据，患者在开放标签扩展（OLE）研究中持续减少癫痫发作并实现长时间无发作，生活质量得到改善 [5] - 公司XEN1101在成人局灶性癫痫的2b期X - TOLE研究的同行评审结果近期发表在《JAMA神经病学杂志》上 [5] 重度抑郁症业务线 - XEN1101的2期X - NOVA研究预计在11月下旬至12月中旬公布顶线结果，原试验设计计划招募150名受试者，实际将包含超过160名患者的数据 [5][7] - 研究将报告主要终点（评估10毫克和20毫克XEN1101与安慰剂相比对抑郁症状改善的疗效，使用MADRS评分从基线到第6周的变化）、次要目标（评估10毫克和20毫克XEN1101与安慰剂相比对快感缺失症状改善的疗效，使用SHAPS评分从基线到第6周的变化）以及XEN1101在重度抑郁症患者中的总体安全性和耐受性 [7][8] 合作项目业务线 - 公司与Neurocrine的合作项目中，Neurocrine正在进行两项评估NBI - 921352的2期临床试验，一项针对成人局灶性发作癫痫患者，另一项针对SCN8A相关癫痫患者，成人局灶性研究的数据预计本月晚些时候公布 [11] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司针对美国关键意见领袖和高处方量精神科医生进行市场研究，了解XEN1101在重度抑郁症治疗领域的潜在定位 [9] - 研究发现，医生对具有新作用机制的药物感兴趣，当前抗抑郁药物存在疗效无差异、安全性问题（如性功能障碍和显著体重增加）等未满足的需求 [9] - 医生认为XEN1101在X - TOLE中观察到的中枢神经系统不良反应（如头晕）在一定水平内是可以接受的，且对能更快缓解症状的药物有兴趣，XEN1101独特的Kv7作用机制可能是重要的差异化因素 [10] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进XEN1101的3期癫痫项目，计划在X - TOLE2成功完成后提交新药申请（NDA），结合2b期X - TOLE临床试验的现有数据包和其他临床试验的额外安全数据以满足监管要求 [4] - 公司关注XEN1101在重度抑郁症领域的发展，若X - NOVA研究显示疗效，可能推进注册工作；若未显示疗效，将继续在癫痫领域差异化推广XEN1101 [20] - 公司在癫痫研究方面积累了丰富经验，与其他赞助商相比，在全球癫痫研究方面具有优势，X - TOLE2的招募速度和完成研究的能力表现出色 [38] - 公司认为在癫痫患者招募方面，目前未受到其他开发钾通道药物公司的明显竞争影响，已锁定大部分重点临床站点 [38][39] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司管理层对执行XEN1101的3期项目充满信心，认为2b期X - TOLE研究的经验为当前项目提供了坚实基础 [4] - 公司期待即将公布的X - NOVA研究顶线结果和Neurocrine成人局灶性研究的数据，以及在即将到来的美国癫痫协会会议（AES）上展示X - TOLE开放标签扩展研究的长期数据 [5][12] - 公司认为XEN1101若获批，在重度抑郁症治疗领域具有重要作用，其独特的作用机制、差异化的不良反应谱、易用性和潜在的治疗快感缺失的能力使其具有吸引力 [10] 其他重要信息 - 公司计划在明年12月的美国癫痫协会会议上展示X - TOLE开放标签扩展研究的长期数据，包括癫痫发作减少率和无发作率 [12] - 公司已与监管机构就XEN1101的儿科计划达成一致，将在青少年和儿童中开展开放标签工作，同时正在进行儿科制剂的内部研发 [49] - 公司有多个针对中枢神经系统钾通道的下一代Kv药物处于临床前开发阶段，预计未来一两年将有分子进入临床开发阶段，并在那时开始公开分享一些临床前数据 [49] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：X - TOLE2完成全部招募后，多久能出顶线数据？X - NOVA研究中，怎样的头晕率或因不良事件导致的停药率会使产品在商业上仍具竞争力，或变得更有问题？ - 回答：X - TOLE2预计2024年下半年完成患者招募，从最后一名患者入组到顶线数据大约需要6 - 8个月，具体取决于随访时间、数据库锁定和数据分析的时间 [15] - 公司向美国处方医生展示了与X - TOLE一致的不良事件（AE）概况，医生认为若产品获批，XEN1101的概况在重度抑郁症未来治疗模式中有一席之地，且缺乏选择性5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5 - 羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）中令人担忧的AE（如性功能障碍）是产品使用的潜在驱动因素 [16] - 评估安全性需考虑药物的整体风险效益，若药物能产生显著疗效差异，可接受的不良事件水平会大幅提高 [17] 问题2：在重度抑郁症疗效方面，哪些MADRS和SHAPS结果场景会促使公司探索针对重度抑郁症的注册项目、更关注快感缺失或在癫痫适应症中强化情绪信号？X - TOLE3在时间线上落后X - TOLE2多少，该研究对未来申报的限制程度如何，其安全数据能否在审评期间作为安全更新提交？ - 回答：若X - NOVA研究未显示活性分离，公司将继续在癫痫领域差异化推广XEN1101；若显示活性且认为注册项目有风险，也可在癫痫领域强化情绪信号；若认为在抑郁症中的总体风险效益有吸引力，公司将推进重度抑郁症的注册工作 [20] - X - TOLE2是提交新药申请（NDA）的关键路径，X - TOLE3和X - ACKT不是关键路径，但这些研究的安全数据可作为整体安全数据库的一部分，目前暂未对X - TOLE3和X - ACKT给出具体指导 [21] 问题3：X - TOLE2预计2024年下半年完成招募，提前或推迟完成招募的关键因素是什么？X - TOLE2、X - TOLE3和X - ACKT的关键数据集发布节奏如何，应如何看待？ - 回答：目前没有特定因素能使患者招募在2024年下半年提前或推迟完成，公司按计划进行站点启动、患者筛查和随机化工作，随着时间临近可缩小时间误差范围 [23] - 目前难以确定X - TOLE3和X - ACKT哪个先出数据，公司将在有相关指导时再进行说明 [26] 问题4：已知XEN1101在重度抑郁症和癫痫中的AE概况可能不同，目前盲态下的AE和因AE导致的停药率与内部预期相比如何，重度抑郁症研究中的AE率是否低于癫痫研究？ - 回答：研究已完成，即将揭盲，公司不会对盲态数据发表具体评论，此前的安全审查委员会未要求对研究进行调整，期待近期分享完整数据集 [29] 问题5：若X - NOVA研究结果为阴性，是否会给XEN1101在癫痫患者中产生抗抑郁效果的额外数据带来风险或不确定性？在重度抑郁症市场研究中，除了缺乏SSRI和SNRI中严重的AE（如性功能障碍、体重增加）外，关键意见领袖（KOL）是否指出XEN1101的AE概况在重度抑郁症患者中有其他积极的差异化因素？ - 回答：若X - NOVA研究未显示活性分离，公司认为对癫痫项目没有影响，对癫痫研究的一致性、可重复性和产品概况有信心 [31] - 癫痫患者中合并抑郁症的潜在病理生理机制可能与单纯重度抑郁症患者不同，公司在3期癫痫研究中会关注患者的情绪变化，但未像X - NOVA研究那样特意富集抑郁症症状患者，将根据数据进行决策 [32] - X - TOLE研究中，10毫克剂量的AE概况与安慰剂高度可比甚至无差异，20毫克剂量与其他中枢神经系统活性抗癫痫药物高度一致，更清洁的AE概况在临床医生眼中可能是积极的差异化因素，头晕等轻度、潜在短暂的AE在整体风险效益概况中是可以接受的 [33][34] - 公司有大量XEN1101的数据，患者对药物的耐受性存在个体差异，可通过调整剂量解决耐受性问题 [35] 问题6：X - TOLE2的招募速度快于X - TOLE，是否在招募患者时遇到竞争，临床站点是否与其他开发钾通道药物治疗癫痫的公司重叠？若X - NOVA研究结果为阳性，近期FDA拒绝批准zuranolone对公司在重度抑郁症领域的未来开发有何影响？ - 回答：公司在全球癫痫研究方面经验丰富，招募速度和完成研究的能力优于其他公司，临床站点通常专注于一项研究，目前未受到其他开发钾通道药物公司的明显竞争影响，已锁定大部分重点临床站点 [38][39] - 公司尚未与精神科监管部门进行互动，若X - NOVA研究结果为阳性并进入后期临床开发，将进行2期结束会议，目前从zuranolone的批准总结和公开监管信息中未看到对XEN1101在重度抑郁症研究的影响，后续需进行详细监管互动 [40] 问题7：对于即将公布的Neurocrine数据，公司如何考虑共同资助选项，有哪些考虑因素，何时需要做出决定？XEN1101的NDA申报需要怎样的安全数据库，12周双盲期的患者数据是否足够，数据读出后是否需要额外时间才能开始申报？ - 回答：公司与Neurocrine的合作采用分层特许权使用费结构，共同资助选项允许公司支付3期开发成本的50%，以换取特许权使用费的增加 [44] - 公司将在有更多信息后做出决定，包括即将公布的2期研究数据、与FDA商定的3期开发协议和完整预算等，目前Neurocrine主导项目的后续开发，可能进行更大规模的2b期研究而非直接进入3期，预计至少12 - 18个月后才需做出决定 [44] - NDA申报需遵循国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南，即300名受试者有6个月的暴露期和100名受试者有12个月的暴露期，公司有大量长期数据，长期安全性不会成为NDA申报的障碍 [45] 问题8：为何允许创伤后应激障碍（PTSD）患者参加X - NOVA研究，是否对招募进行分层，是否计划分别分析有或无PTSD或其他共病焦虑症患者的治疗反应率？ - 回答：X - NOVA研究的顶线分析将关注MADRS和SHAPS以及整体安全性等，PTSD分析不在顶线范围内，第二轮数据分析可考虑相关内容，但研究未对PTSD进行分层，且PTSD患者数量相对较少，分析可能实用性有限 [47] 问题9：XEN1101的儿科制剂和临床前开发的第二代分子进展如何，近期能否看到这些候选药物的数据？ - 回答：公司已与监管机构就XEN1101的儿科计划达成一致，在美国可利用药代动力学（PK）外推规则在青少年和儿童中开展开放标签工作，儿科制剂的研发正在内部进行 [49] - 公司有多个针对中枢神经系统钾通道的下一代Kv药物处于临床前开发阶段，预计未来一两年将有分子进入临床开发阶段，并在那时开始公开分享一些临床前数据 [49] 问题10：是否有将XEN1101与其他抗癫痫药物（ASM）共同制剂的计划，在局灶性癫痫领域是否值得探索，这种方法有哪些优势和挑战？ - 回答：从商业使用角度看，在局灶性发作癫痫市场，XEN1101很可能与其他常用抗癫痫药物联合使用，如左乙拉西坦、拉莫三嗪和拉科酰胺等是潜在的共同制剂候选药物 [52] - 共同制剂存在技术复杂性，需考虑药物的剂量范围和其他产品滴定至全效的要求，而XEN1101治疗局灶性发作癫痫无需滴定，初始剂量即可达到治疗剂量，该问题仍需进一步探索 [52] 问题11：若XEN1101在重度抑郁症的单药治疗研究不成功或成功，是否有可能进行辅助治疗研究以观察协同效应？为何目前没有专门批准用于治疗快感缺失的药物，尽管一些抗抑郁药在快感缺失评分上显示出益处？ - 回答：若X - NOVA研究未显示信号，公司不太可能单独进行辅助治疗研究；若研究结果为阳性并推进注册研究，公司会考虑单药治疗或辅助治疗研究，具体还需根据与监管机构的互动和不同司法管辖区的情况而定 [55][57] - 中度至重度抑郁症患者通常伴有快感缺失，这是诊断重度抑郁症的关键特征，过去人们对快感缺失的关注较少，现在越来越认识到其值得治疗 [58] - 市场研究显示，该领域主要疗效终点围绕MADRS具有一致性，可能是为了避免偏离监管机构对最终FDA批准的要求，但对快感缺失作为产品疗效特征的兴趣在增加 [59] 问题12：X - TOLE2和X - TOLE3的设计与X - TOLE相似，但X - TOLE患者此前失败的治疗方案较多，现在XEN1101已不再是未知资产，X - TOLE2和X - TOLE3的基线特征与X - TOLE相比如何，这可能如何影响研究结果？ - 回答：X - TOLE2和X - TOLE3的纳入和排除标准与X - TOLE相同，但X - TOLE进行时XEN1101是未知分子，且部分研究在疫情期间进行，患者病情较为严重 [62] - 有假设认为X - TOLE2和X - TOLE3可能招募到病情较轻的患者群体，公司正在密切关注这一情况，但目前无法评论，随着研究接近完成，相关信息将更具相关性 [62] - 公司强调关注研究基线特征的重要性，若患者病情较轻，根据X - TOLE的数据推测，这些患者可能反应更好，但需在3期研究中确认 [63]

公司产品临床试验进展 - 公司XEN1101的两项癫痫3期临床试验X - TOLE2和X - TOLE3，各招募约360名局灶性发作癫痫患者，评估15mg或25mg剂量的疗效等，预计X - TOLE2在2024年下半年完成患者招募[60] - 公司XEN1101针对原发性全面强直 - 阵挛发作的3期X - ACKT临床试验，招募约160名患者，评估25mg剂量的疗效等[61] - 公司XEN1101治疗重度抑郁症的2期X - NOVA试验已完成患者招募，预计11月下旬至12月中旬公布顶线结果[63] - 公司与Neurocrine Biosciences合作开发的NBI - 921352，针对成人局灶性发作癫痫的2期试验已完成患者招募，预计11月出数据；针对2至21岁SCN8A发育性癫痫性脑病的2期试验正在进行[65] 公司合作收入情况 - 2023年前9个月，公司与Neurocrine Biosciences的合作未确认任何收入，而2022年同期为940万美元[66] - 2023年第三季度和前9个月，公司来自Neurocrine Biosciences的总营收均为0，2022年同期分别为13.2万美元和943.4万美元[70] - 2019年12月，公司从Neurocrine Collaboration获得3000万美元upfront现金付款和2000万美元普通股股权投资；2022年1月，获得1500万美元里程碑付款[71] 公司财务亏损情况 - 2023年前9个月净亏损1.377亿美元，2022年同期为8800万美元；截至2023年9月30日，累计亏损6.204亿美元[67] - 2023年第三季度和前九个月所得税前亏损分别增加1088.2万美元和4873.8万美元[84] - 截至2023年9月30日，公司累计亏损6.204亿美元，预计未来几年将继续产生重大经营亏损[94] 公司运营费用情况 - 2023年第三季度运营费用为5568.4万美元，2022年同期为3826万美元；2023年前9个月运营费用为1.60359亿美元，2022年同期为9524.6万美元[72] - 2023年第三季度和前九个月研发费用分别增加1340万美元和5550万美元，主要因XEN1101项目直接外部成本及人员相关成本增加，部分被XEN496支出减少抵消[84][87][88] - 2023年第三季度和前九个月一般及行政费用分别增加400万美元和960万美元，主要归因于人员相关成本和专业咨询费用增加[84][89] - 公司预计未来研发费用将大幅增加，因产品候选项目进入后期开发阶段及持续开展临床试验等[75] - 公司预计未来一般及行政费用将增加，因扩大运营活动支持研发及为商业化做准备[78] 公司研发费用情况 - 2023年第三季度研发费用为4288万美元，2022年同期为2943.1万美元；2023年前9个月研发费用为1.26436亿美元，2022年同期为7093.7万美元[72] 公司营收变化情况 - 2023年第三季度和前九个月营收分别减少0.1百万美元和940万美元[84][85][86] 公司其他收入及收益情况 - 2023年第三季度和前九个月利息收入分别增加391.6万美元和1467.9万美元[84] - 2023年第三季度和前九个月交易性证券未实现公允价值收益分别增加78.4万美元和834.8万美元[84] - 2023年第三季度和前九个月外汇收益分别增加197.4万美元和278.2万美元[84] - 2023年第三季度和前九个月其他收入（费用）分别增加670万美元和2580万美元，主要因利息收入分别增加390万美元和1470万美元[90] 公司关键会计政策情况 - 截至2023年9月30日的九个月，公司关键会计政策和重大判断估计与2022年年报相比无重大变化[83] 公司资金筹集及持有情况 - 截至2023年9月30日，公司自首次公开募股以来通过发行股权证券筹集超11亿美元净现金，拥有现金及现金等价物和有价证券6.391亿美元[91] - 截至2023年9月30日，公司有6.098亿美元以美元计价和3980万加元以加元计价的现金及现金等价物和有价证券[105] 公司现金流量情况 - 2023年前九个月，经营活动净现金使用量为1.099亿美元，高于2022年同期的6570万美元[97][98] - 2023年前九个月，投资活动净现金流入为1.226亿美元，而2022年同期净现金使用量为2.817亿美元[97][99] - 2023年前九个月，融资活动净现金流入为2950万美元，低于2022年同期的2.785亿美元[97][100] 公司股份情况 - 截至2023年11月3日，公司有65429711股普通股发行并流通，另有可购买额外股份的各类权证和期权[103] 公司有价证券公允价值情况 - 利率上升100个基点，公司有价证券公允价值将减少约290万美元[108] 公司通胀影响情况 - 公司认为2023年前三季度通胀未对业务、财务状况和经营成果产生重大影响，但未来经营费用可能因通胀继续增加[109]

财务数据和关键指标变化 - 截至2023年6月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为6.522亿美元，而截至2022年12月31日为7.208亿美元 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 XEN1101项目 - MDD领域的X - NOVA 2期研究患者入组已完成，预计超160名患者将被随机分组，原计划随机分组150名患者 [9] - 癫痫3期项目持续推进，X - TOLE2和X - TOLE3针对局灶性发作癫痫患者，预计各招募约360名受试者；EXACT针对原发性全面强直 - 阵挛发作癫痫患者，预计招募约160名受试者 [11][22][23] 与Neurocrine合作项目 - Neurocrine针对NBI 921352开展两项2期临床试验，成人局灶性发作癫痫研究已完成患者入组，预计今年第四季度出结果 [28] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目标是打造一家完全一体化的神经学公司，拥有药物发现和开发能力，计划在美国进行商业化，在其他司法管辖区寻求合作 [113][114] - 持续推进XEN1101在癫痫和MDD领域的临床开发，为商业化做准备 [115] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 基于当前运营计划，公司预计有足够现金支持运营至2026年 [29] - 对执行XEN1101癫痫3期临床开发计划有高度信心，可借鉴X - TOLE 2b研究经验 [12] 其他重要信息 - 公司新任命Jillian Cannon和Justin Gover为董事会成员，他们将为公司带来商业化和公司建设经验 [15][16][17] - 预计在9月举办关于XEN1101 MDD的网络研讨会，9月在国际癫痫大会展示X - TOLE开放标签扩展研究的生活质量数据，12月在AES展示X - TOLE的长期数据 [10][25][30] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: X - NOVA顶线发布的详细程度及关键次要终点统计假设 - 顶线新闻稿预计包含关键疗效终点、不良事件概况和耐受性讨论，以及XEN1101下一步开发计划，9月网络研讨会将进一步明确信息 [36][37] - 研究针对主要终点MADRS进行样本量计算，目标是实现活性药物与安慰剂之间4分的分离 [38] 问题2: 癫痫3期项目何时提供研究完成指导及Neurocrine合作项目的选择标准 - 公司需综合各司法管辖区的站点启动、患者筛选、筛选失败率和随机分组等信息，预计今年晚些时候提供研究完成指导 [43] - 公司对Neurocrine的化合物有共同资助选项，需有批准的3期方案和完整预算，若共同资助可使特许权使用费提高至20%，公司会在看到Q4数据后决定是否行使该权利 [45][46] 问题3: MDD研究中从安全角度推进的标准及监管和医生对CNS副作用的接受程度 - 公司处于MDD 2期研究阶段，需等待顶线数据，评估疗效、安全性和耐受性后确定下一步计划，若进入后期临床开发将与监管机构沟通 [52] - 目前X - NOVA研究中的药物耐受性与X - TOLE研究的汇总数据相当，10毫克剂量在X - TOLE中安全性与安慰剂难以区分，20毫克剂量不良事件增加，MDD患者耐受性有待观察 [54][55] - 市场研究显示医生对XEN1101的不良反应概况持积极态度，因其作用机制新颖，可与其他治疗选择区分 [58] 问题4: XEN1101在MDD的下一步计划及潜在化合物的特点和临床路径加速方法 - 公司在X - NOVA数据公布后有多种选择，包括继续在MDD开发、在癫痫领域差异化以及化学分子差异化 [61] - 公司有针对钾通道调节的临床前备份分子，但需进行多项临床前和早期临床研究，目前更注重化学多样性 [62][63][65] 问题5: 近期CRL对FDA神经科宽松度的影响及X - TOLE 2b作为关键试验的信心 - 公司与FDA在2期结束会议上进行了良好沟通，对癫痫开发计划有信心，最终由FDA审查整体数据 [68][69] - X - TOLE研究符合FDA对充分、良好控制研究的要求，公司计划结合X - TOLE和X - TOLE2数据进行综合疗效总结 [69][70] 问题6: X - NOVA的安慰剂反应风险缓解措施及不同剂量有统计学意义结果时的FDA注册研究剂量选择 - 为降低安慰剂效应，研究仅在美国站点进行，限制站点数量，选择有经验的站点和CRO，减少患者评估次数，使用独立评估工具并监测盲态数据 [76][77][78][79] - 目前讨论剂量选择为时尚早，需等待X - NOVA数据，X - TOLE研究中10、20和25毫克剂量均有统计学意义，最终选择15和25毫克进行3期试验 [75][76] 问题7: 儿科制剂的进展、与监管机构的互动、开展开放标签PK外推研究的剩余步骤及儿科人群纳入整体监管申报策略的考虑 - 公司在美欧与监管机构就儿科开发计划达成一致，12岁及以上患者使用成人胶囊制剂，正在进行儿科制剂开发和幼龄动物研究 [81][82] - 儿科开发计划是多年计划，不影响成人工作和NDA申报 [84] 问题8: IEC摘要中生活质量益处的临床意义及与其他抗癫痫药物的比较 - 需等待9月IEC会议展示数据，届时将提供整体开放标签人群和无癫痫发作人群的全部数据 [86][87] 问题9: X - NOVA数据读出时间线及西奈山研究对决策的重要性 - 最后患者预计8月中旬完成随机分组，经6周治疗、4周随访，以及数据清理、锁定、揭盲和分析，预计11月底至12月中旬公布顶线数据 [89][90] - 西奈山研究预计今年不会出结果，公司决策主要基于X - NOVA数据 [91] 问题10: 癫痫临床试验的入组趋势及新药对招募患者的影响 - 公司对执行能力有信心，认为不会遇到像新冠疫情那样的挑战 [94][95] - 新药Cenobamate对患者入组有一定影响，部分患者可能选择该药而不参加临床试验，且新冠疫情导致人员短缺，站点招募和支持人员存在挑战，但公司现有站点表现良好 [96][98] 问题11: XEN1101与其他癫痫药物在疗效、治疗窗、药物相互作用和易用性等方面的比较 - 市场研究显示医生对XEN1101的疗效满意，认为其可能是同类最佳，且其易用性属性（无需滴定、半衰期长、无药物相互作用、作用机制新颖）受到关注 [102][103][104] - 该药物在快速起效和开放标签疗效方面也有优势，若获批将在市场中发挥重要作用 [105][106] 问题12: X - NOVA研究中MDD患者的表型及对异质性患者的代表性 - 患者的性别、年龄、疾病严重程度等特征与其他中重度MDD人群相符，纳入标准基于Hamilton D - 17评分20分及以上定义中重度抑郁，同时对当前发作持续时间和快感缺失量表有要求 [108][110] 问题13: X - NOVA对公司癫痫商业化能力的影响 - 公司目标是打造完全一体化的神经学公司，计划在美国进行商业化，癫痫项目将先于MDD项目推出 [113][114][115] - 公司有信心在癫痫和MDD领域进行商业化，X - NOVA数据对癫痫市场有积极影响，且有同规模公司在这两个领域成功推出产品的案例 [117][118]

公司XEN1101癫痫临床试验情况 - 公司XEN1101的两项癫痫3期临床试验X - TOLE2和X - TOLE3，各约360名局灶性发作癫痫患者参与[58] - 公司XEN1101的另一项癫痫3期临床试验X - ACKT，约160名原发性全面性强直 - 阵挛发作癫痫患者参与[59] 公司XEN1101重度抑郁症临床试验情况 - 公司XEN1101针对重度抑郁症的2期临床试验X - NOVA已完成患者招募，预计11月下旬至12月中旬公布顶线结果[61] - 公司与西奈山伊坎医学院合作，开展约60名受试者参与的XEN1101治疗重度抑郁症的2期概念验证研究[62] 公司与Neurocrine Biosciences合作项目临床试验情况 - 公司与Neurocrine Biosciences合作开发的NBI - 921352，成人局灶性发作癫痫2期试验已完成患者招募，数据预计今年四季度公布；2 - 21岁SCN8A发育性癫痫性脑病2期试验正在进行[63] 公司与Neurocrine Biosciences合作收入情况 - 2023年和2022年上半年，公司与Neurocrine Biosciences合作分别确认收入为0和930万美元[64] 公司净亏损情况 - 2023年和2022年上半年，公司净亏损分别为8920万美元和5080万美元，截至2023年6月30日，累计亏损5.719亿美元[65] - 截至2023年6月30日，公司累计亏损5.719亿美元，预计未来几年持续亏损[91] 公司营收情况 - 2023年和2022年二季度，公司总营收分别为0和53.6万美元；上半年总营收分别为0和930.2万美元[68] - 2023年3个月和6个月营收分别较2022年同期减少0.5百万美元和930万美元[82][83][84] 公司从Neurocrine Collaboration获得资金情况 - 2019年12月，公司从Neurocrine Collaboration获得3000万美元现金预付款和2000万美元普通股股权投资；2022年1月，获得1500万美元里程碑付款[69] 公司总运营费用情况 - 2023年和2022年二季度，公司总运营费用分别为5562.4万美元和3085.1万美元；上半年总运营费用分别为1.04675亿美元和5698.6万美元[70] 公司研发费用变化情况 - 2023年3个月和6个月研发费用分别较2022年同期增加2190万美元和4210万美元[82][85] 公司行政及一般费用变化情况 - 2023年3个月和6个月行政及一般费用分别较2022年同期增加290万美元和560万美元[82][86] 公司其他收入（费用）变化情况 - 2023年3个月和6个月其他收入（费用）分别较2022年同期增加880万美元和1910万美元[87] 公司利息收入变化情况 - 2023年3个月和6个月利息收入分别较2022年同期增加570.8万美元和1076.3万美元[82][87] 公司交易性证券未实现公允价值收益变化情况 - 2023年3个月和6个月交易性证券未实现公允价值收益分别较2022年同期增加232.4万美元和756.4万美元[82][87] 公司外汇收益变化情况 - 2023年3个月和6个月外汇收益分别较2022年同期增加79.4万美元和80.8万美元[82] 公司所得税前亏损变化情况 - 2023年3个月和6个月所得税前亏损分别较2022年同期增加1648.3万美元和3785.6万美元[82] 公司股权证券筹资及现金持有情况 - 截至2023年6月30日，公司自首次公开募股以来通过发行股权证券筹集了超过10亿美元的净现金[88] - 截至2023年6月30日，公司拥有现金及现金等价物和有价证券6.522亿美元[88] - 截至2023年6月30日，公司有6.169亿美元以美元计价的现金及现金等价物和有价证券，以及4680万加元以加元计价的现金及现金等价物[103] 公司股权发售销售协议情况 - 公司2022年3月修订的“按市价”股权发售销售协议，可出售普通股最高总收益达2.5亿美元，截至2023年6月30日未出售[90] 公司各活动净现金情况 - 2023年上半年经营活动净现金使用量为6763.2万美元，2022年同期为3529.6万美元[94] - 2023年上半年投资活动净现金流入为7452.4万美元，2022年同期净现金使用量为4757.1万美元[94] - 2023年上半年融资活动净现金流入为零，2022年同期为2.778亿美元[94] 公司已发行并流通普通股情况 - 截至2023年8月4日，公司已发行并流通普通股64145523股，另有可购买额外普通股的未行使预融资认股权证、股票期权和认股权证[100] 汇率变动对公司影响情况 - 美元兑加元相对价值立即变动10%，预计不会对公司经营业绩产生重大影响[105] 利率变动对公司影响情况 - 截至2023年6月30日，公司现金及现金等价物和有价证券为6.522亿美元，利率不利变动100个基点，将使有价证券公允价值减少约300万美元[106] 通胀对公司影响情况 - 通胀可能增加公司劳动力成本和研发费用，但截至2023年6月30日的三、六个月内，未对公司业务、财务状况或经营成果产生重大影响[107]