Ad hoc announcement pursuant to Art. 53 LR Transaction strengthens neuroscience franchise for Novartis with three late-stage programs that address genetic neuromuscular diseasesAdvances the Novartis xRNA strategy by adding a scientifically robust, muscle-directed, Antibody Oligonucleotide Conjugates (AOCs™) platform and first-in-disease pipelineExpected to unlock multi-billion-dollar opportunities with planned product launches before 2030 Raises expected 2024-2029 sales CAGR for Novartis from +5% to +6%, an ...

并购交易信息 - 诺华公司接近达成收购生物技术公司Avidity Biosciences的交易，报价为每股超过70美元 [1] - 交易可能最早于周日宣布 [1] - 截至周五收盘，Avidity股价为49.15美元，收购溢价显著 [4] 目标公司业务与技术 - Avidity公司专注于开发一类创新的RNA疗法，称为抗体寡核苷酸偶联物 [2] - RNA疗法是通过改变基因表达方式来治疗或预防疾病的一类相对较新的药物 [2] 收购方战略动向 - 诺华公司正在加强其研发部门，今年早些时候承诺投资230亿美元用于建设其美国基础设施，包括计划在圣地亚哥建立第二个研发中心 [3] - 公司今年已与Anthos Therapeutics和Regulus Therapeutics达成两项关键交易，以加强其心血管和肾脏疾病药物的开发和制造能力 [3] 公司市场表现 - Avidity公司股票自年初以来上涨近70%，市值约为72亿美元 [4] - 诺华公司股票周五收盘价为130.36美元 [4]

, /PRNewswire/ -- Avidity Biosciences, Inc. (Nasdaq: RNA), a biopharmaceutical company committed to delivering a new class of RNA therapeutics called Antibody Oligonucleotide Conjugates (AOCsâ"¢) to profoundly improve people's lives, today announced that it will deliver late-breaking oral and poster presentations at the 30th Annual International Congress of the World Muscle Society (WMS), to be held October 7-11, 2025, in Vienna, Austria. The data to be presented at WMS will reinforce and build on the posit ...

**Wave Life Sciences 电话会议纪要关键要点** **公司及行业概述** * Wave Life Sciences 是一家专注于 RNA 治疗学的生物技术公司 利用基因组医学和专有化学技术开发寡核苷酸疗法[2] * 公司采用多模式平台 包括反义寡核苷酸(ASO)、信使RNA(mRNA)、RNA编辑和跳跃技术 针对不同疾病选择最佳模式[2] * 核心竞争优势包括专有化学平台 涉及立体化学、PN化学和乙脲(enterourea)的创新 特别是用于RNA编辑[2] * 公司拥有丰富的临床阶段管线 涵盖亨廷顿病(ASO)、杜氏肌营养不良症(外显子跳跃)、α-1抗胰蛋白酶缺乏症(RNA编辑)和肥胖症(siRNA)等多个领域[2][9] **核心项目要点** **1 肥胖症项目 (INHIBIN-E siRNA)** * **机制与差异化**: INHIBIN-E siRNA 项目靶向肝脏表达的INHIBIN-E蛋白 通过模拟人类遗传学中的功能缺失性变异 抑制其同源二聚体激活素-E(activin-E)的生成 从而解除其对脂肪细胞上ALK7受体介导的脂解作用的抑制 直接增加脂肪燃烧 区别于当前以食欲调节为主的GLP-1激动剂范式[4][5][6] * **临床前数据**: * 单药治疗在DIO小鼠模型中达到与司美格鲁肽(semaglutide)相当的总体减重效果 但全部来自脂肪减少(主要是内脏脂肪) 对骨骼肌无影响[6][7] * 与司美格鲁肽联用显示出叠加效应 效果是单用司美格鲁肽的两倍[7] * 在停止GLP-1治疗后 能有效防止体重反弹(对照组体重迅速回升甚至超过起始点)[8] * **临床进展与催化剂**: * 目前处于Phase 1阶段 首要关注安全性、耐受性和靶点结合[8] * 75 mg队列(N=8)为亚治疗剂量 已观察到强劲的靶点结合且安全耐受[12] * 240 mg队列(N=32, 3:1随机)和400 mg队列正在进行[12] * **2024年第四季度**将公布队列一(75mg)和队列二(240mg至少3个月)的数据[12] * **2025年第一季度**将公布400 mg队列的数据[12][37] * **目标患者群体**: 适用于任何肥胖患者 并非精准医疗子集 尤其对GLP-1激动剂耐受性差(如胃肠道副作用)或肌肉流失风险高(如老年人)的患者群体更具吸引力[22][23] * **竞争优势**: 与竞品相比 公司siRNA化学平台显示出显著更高的效力(AGO2负载率比Alnylam标准方法高30倍)和持久性(竞品需每周给药5-6周才见效 公司单次注射即可见效)[10][11][24] **2 α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)项目 (RNA编辑)** * **机制与目标**: 采用GALAX RNA编辑方法 旨在纠正Z突变(CC基因型)的RNA 产生健康的M蛋白 同时解决肺部和肝脏问题 目标是将CC患者转化为受保护的MC表型[27][28][29] * **最新临床数据(200 mg剂量)**: * 总AAT水平达到13微摩尔(μM) 已超过蛋白替代疗法11μM的基准[30] * M蛋白转化率约65% C蛋白减少60% M蛋白从基线0上升至7.2μM (MAD队列)[30] * 关键事件: 一名出现肾结石(非药物相关)的患者 CRP水平飙升至~40 同时AAT水平上升至~20 证明编辑后的内源性AAT蛋白能像天然MC表型一样对炎症产生反应 这是蛋白替代疗法无法实现的[31][32] * **剂量反应与后续计划**: * 从200 mg SAD (M蛋白~4μM) 到200 mg MAD (M蛋白~7.2μM) 观察到明显的剂量反应[35][36] * **2025年第一季度**将公布400 mg MAD队列(每月给药一次)的数据[37][39] * **测量方法说明**: 公司使用高特异性LCMS方法分别测量M和C蛋白 传统比浊法(turbidimetry)会低估C蛋白水平(可能达2-3倍) 导致对M蛋白占比的解读出现偏差[41][42] * **合作与监管**: 该项目与GSK合作 总里程碑付款高达5.25亿美元 后续特许权使用费为百分之十几(high teen royalties) 是更大合作(总额33亿美元)的一部分 公司将与GSK共同与监管机构讨论路径[50][51] * **与竞品(DNA编辑)对比**: 强调RNA编辑的优势 包括避免DNA编辑的旁观者编辑(bystander edits)、插入/缺失突变(indels)风险 以及AAV或LNP递送可能带来的肝酶升高风险(对肝病患者不理想) 且可能更具成本效益[48][49] **3 杜氏肌营养不良症(DMD)项目 (外显子53跳跃)** * **临床数据**: * 在48周时点 观察到非常高且一致的抗肌萎缩蛋白(dystrophin)水平 达7.8% 高于任何竞争对手[58] * 9名患者中有8名水平超过5% 进入贝克尔型肌营养不良表型范围[59] * 观察到肌肉病理学的积极轨迹: 6周时药物进入细胞核和干细胞→24周时干细胞增加、出现再生状态、抗肌萎缩蛋白开始上升→48周时肌肉成熟、脂肪减少、纤维化统计学显著减少、坏死减少、肌酸激酶(CK)下降[60][61] * 观察到临床指标“起立时间(time to rise)”有统计学显著改善[61] * **差异化优势**: 归因于专有化学平台 包括对立体化学的完全控制(确保是单一分子而非混合物)和PN化学创新 导致肌肉中药物的PK水平远高于竞品 并能有效进入干细胞[62][63] * **未来计划**: 公司已公开针对外显子44、45、51、52的临床前项目 并考虑将其作为平台试验进行开发[65] **4 亨廷顿病(HD)项目 (等位基因选择性ASO)** * **机制与优势**: 利用与致病CAG重复在同一等位基因上的遗传变异 设计只靶向并沉默突变型亨廷顿蛋白(mHTT)的寡核苷酸 完全保留野生型亨廷顿蛋白(wtHTT)的功能 后者对神经元健康和再生至关重要 这可能避免以往泛沉默(pan-silencing)方法因同时降低wtHTT而导致的功能缺失问题[69][70][71] * **临床数据与终点**: * 在MAD队列中观察到46%的mHTT降低(无论何种策略中最高) 且对wtHTT无影响[74] * mHTT降低与尾状核萎缩(caudate atrophy)减慢存在统计学显著相关性 公司已与监管机构讨论将其用作加速批准终点的可能性[74] **5 新兴研发管线** * **PNPLA3项目**: 针对肝脏疾病/MASH的GALAX RNA编辑项目 目标同样是通过50%编辑重现杂合子表型 拥有可测量的循环生物标志物 计划于**2026年提交临床试验申请(CTA)**[54][55] * **肝外递送**: 公司平台无需偶联物或递送载体 即可实现siRNA和RNA编辑药物在脂肪、肌肉、心脏、胰腺、肺、肾脏的良好摄取 安全性有优势 是未来的重点拓展领域[56] * **研发日**: 计划于约一个月后举行R&D日 分享更多数据[52][53] **财务与合作伙伴关系** * 与GSK在AATD等项目上存在广泛合作 潜在总里程碑付款高达33亿美元[51] * AATD项目单项里程碑付款为5.25亿美元[51] **近期催化剂时间表** * **2024年第四季度**: INHIBIN-E siRNA (肥胖) 队列1 & 2 数据[12] * **2025年第一季度**: INHIBIN-E siRNA (肥胖) 400mg队列数据 & AATD (RNA编辑) 400mg MAD数据[12][37] * **2026年**: PNPLA3 (MASH/RNA编辑) CTA申报[54]

Key Takeaways CRISPR Therapeutics and Sirius start a phase II study of SRSD107 in thromboembolic disorders.SRSD107 targets Factor XI to prevent venous thromboembolism in knee arthroplasty patients.The collaboration expands CRISPR Therapeutics' pipeline into RNA therapeutics beyond gene therapies.CRISPR Therapeutics (CRSP) , along with privately held biotech, Sirius Therapeutics, announced the dosing of the first patient in a phase II study evaluating SRSD107, a next-generation, long-acting siRNA therapy for ...

业绩总结 - del-zota在EXPLORE44和EXPLORE44-OLE研究中，所有关键指标在一年内均显示出前所未有的功能改善[18] - del-zota的治疗组在4阶梯爬升测试中，平均时间为4.3秒，相较于自然历史组的7.5秒显著改善[44] - del-zota治疗组在10米步行/跑步测试中，平均改善为N=10的参与者相比自然历史组（N=22）减少了秒数[52] - 在4级楼梯攀爬测试中，del-zota治疗组（N=10）相比自然历史组（N=22）也显示出显著的改善[50] - 在从地面起身的时间测试中，del-zota治疗组（N=6）相比自然历史组（N=19）表现出改善[55] - 在北星步态评估（NSAA）中，del-zota治疗组（N=10）相比自然历史组（N=20）显示出总分的改善[58] - 上肢功能评估（PUL）中，del-zota治疗组（N=17）相比自然历史组（N=271）也有显著的改善[61] - del-zota治疗在关键功能指标上显示出统计学显著的改善，且在肌肉保护和CK水平上有持续的改善[66] 用户数据 - del-zota在DMD44患者中，参与者的年龄范围为7至27岁，平均年龄为13岁，67%的参与者为可行走状态[26] - DMD在美国的患者人数约为15,000人，DMD44患者约为900人[15] - 参与EXPLORE44-OLE的39名参与者中，90%正在接受类固醇治疗[26] 未来展望 - del-zota的临床试验计划于2025年底提交生物制剂许可申请（BLA），预计在2026年上市[18] - 公司计划在年底前提交生物制剂许可申请（BLA）[70] - 公司正在准备全球开发路径，以确保患者的可及性[70] 安全性与耐受性 - del-zota的安全性和耐受性良好，大多数治疗相关不良事件为轻度或中度[28] - 在EXPLORE44-OLE研究中，85%的参与者经历了至少一次不良事件（AE），其中26%与研究药物相关[27] 新产品与技术研发 - del-zota在治疗DMD44患者中，显示出58%的正常肌肉纤维中有dystrophin的增加[36]

核心观点 - 公司公布del-zota治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的积极临床数据 显示在多个功能指标上相比基线和自然史组出现前所未有的改善 并计划在2025年底提交生物制剂许可申请(BLA) [1][3][6] 临床数据表现 - 肌酸激酶(CK)水平相比基线快速降低超过80% 并在16个月随访期间维持在接近正常水平 [1][3] - 肌营养不良蛋白生产增加至正常的25% 总肌营养不良蛋白恢复至正常的58% [3] - 50%的参与者在治疗一年后CK水平处于正常范围内 [3] 功能指标改善 - 4阶梯爬行测试(4SC)相比基线改善2.1秒 而自然史组恶化2.7秒 [4] - 10米步行/跑步测试(10mWRT)相比基线改善0.7秒 而自然史组恶化1.5秒 [4] - 地面起身时间(TTR)相比基线改善3.2秒 而自然史组恶化1.6秒 [4] - 上肢功能测试(PUL)相比基线改善1.5分 而自然史组恶化0.7分 [12] - 北极星移动评估(NSAA)保持稳定 而自然史组恶化2.4分 [12] 研究设计细节 - EXPLORE44试验纳入26名DMD44患者 采用随机、安慰剂对照、双盲设计 [8] - 17名参与者(12名可行走 5名不可行走)完成约一年治疗随访 [4] - 剂量方案包括5 mg/kg每六周一次和10 mg/kg每八周一次 [4] - EXPLORE44-OLE研究纳入39名参与者 其中23名来自前期试验 16名直接入组 [9] 安全性表现 - del-zota表现出良好的长期安全性和耐受性 [5] - 大多数治疗出现的不良事件(TEAEs)为轻度或中度 [5] - 最常见不良事件包括上呼吸道症状、腹泻、跌倒、背痛和头痛 [5] - 一名参与者因超敏反应事件退出研究 [5] 监管进展与计划 - 公司计划在2025年底向FDA提交BLA申请 寻求加速批准 [1][3][6] - 这将是公司12个月内计划提交的三个BLA申请中的第一个 [6] - 公司继续准备确证性研究以支持全球完全批准 [6] - del-zota已获得FDA罕见儿科疾病、孤儿药、快速通道和突破性疗法认定 [14] 技术平台与机制 - del-zota是一种抗体寡核苷酸偶联物(AOC) 将PMO递送至骨骼肌和心脏组织 [2][14] - 该技术旨在跳过肌营养不良蛋白基因的外显子44 产生功能性近全长肌营养不良蛋白 [2][14] - 公司专有AOC平台结合单克隆抗体的特异性和寡核苷酸疗法的精确性 [15] 疾病背景 - DMD是一种罕见遗传病 由于缺乏肌营养不良蛋白导致进行性肌肉损伤和无力 [11] - 全球每3,500-5,000名男婴中有一人患病 [13] - 疾病特点是进行性肌肉无力 最终影响行走、呼吸和心脏功能 [11]

股价表现 - 过去一个月公司股价飙升36% 源于诺华可能收购的报道 [1] - 今年以来公司股价累计上涨59% 远超行业4%的增长率 [6] 业务概况 - 公司专注于开发新型RNA疗法 针对罕见肌肉疾病领域 [2] - 主要临床项目包括del-desiran治疗1型强直性肌营养不良 del-brax治疗面肩肱型肌营养不良 del-zota治疗杜氏肌营养不良 [2] - 已扩展至精准心脏病学领域 拥有两个全新管线药物AOC 1086和AOC 1072 针对目前尚无获批疗法的罕见遗传性心肌病 [2] 合作与收入 - 与百时美施贵宝和礼来建立合作关系 分别开发心血管和免疫学领域新疗法 [3] - 2025年第二季度合作收入达380万美元 较去年同期200万美元显著增长 主要来自百时美施贵宝的合作协议 [3] 潜在收购背景 - 诺华面临多款畅销药物专利到期风险 包括心衰药物Entresto今年将失去专利保护 [7] - 其他产品如Gleevec/Glivec Diovan和Exforge在主要市场面临日益激烈的仿制药竞争 [7] - 诺华今年已完成两项收购 以最高31亿美元收购心脏药物生物科技公司Anthos Therapeutics 以最高17亿美元收购肾脏生物科技公司Regulus Therapeutics [8] 收购战略意义 - 收购将显著扩展诺华在罕见肌肉疾病领域的管线布局 [7] - 同时加强诺华在心血管领域的市场地位 [7] - 金融时报报道称谈判仍处于"早期阶段" 且"不能保证"达成交易 其他潜在收购方可能表达兴趣 [1]

核心观点 - 公司完成全球3期HARBOR试验患者招募 针对del-desiran治疗1型强直性肌营养不良症(DM1) 预计2026年第二季度公布顶线数据 并计划在2026年下半年提交美国、欧盟和日本的市场申请 有望成为全球首个获批的DM1治疗药物[1][2][3] 临床试验进展 - 全球3期HARBOR试验已完成约150名患者(16岁及以上)招募 在约40个全球中心开展随机、安慰剂对照、双盲关键研究[5] - 患者每八周接受del-desiran或安慰剂(1:1)治疗 主要终点为视频手部张开时间(vHOT)测量肌强直 次要终点包括握力测试和日常生活活动能力评估[5] - 所有参与者可选择在2025年第三季度加入开放标签扩展试验[5] - MARINA-OLE试验的长期4mg/kg疗效和安全性数据更新预计在2025年第四季度公布[1][3] 药物特性与机制 - del-desiran采用抗体寡核苷酸偶联物(AOC)技术平台 通过靶向转铁蛋白受体1的单克隆抗体与靶向DMPK mRNA的siRNA结合 降低毒性DMPK mRNA水平[7] - 临床数据显示在多个终点实现疾病进展逆转 包括手部功能、肌力强度及日常生活活动能力改善[3][7] 监管状态与市场潜力 - 获得美国FDA突破性疗法、孤儿药和快速通道认定 以及欧洲EMA和日本孤儿药认定 是日本首个获得孤儿药认定的DM1在研疗法[4][7] - 目前全球尚无获批的DM1治疗药物 该疾病为罕见遗传性进行性神经肌肉疾病 表现为多系统症状并缩短预期寿命[3][6] 公司背景 - 公司专注于开发抗体寡核苷酸偶联物(AOC)新型RNA疗法 结合单克隆抗体特异性和寡核苷酸精准治疗优势[8] - 除DM1外 临床开发项目还包括杜氏肌营养不良症和面肩肱型肌营养不良症 并推进两个精准心脏病学候选药物[8]

公司动态 - Avidity Biosciences宣布其RNA疗法del-zota获得FDA突破性疗法认定，用于治疗适合外显子44跳跃的杜氏肌营养不良症(DMD44) [1] - del-zota目前正在进行EXPLORE44-OLE™二期开放标签扩展试验，这是公司针对DMD开发的多个AOC疗法中的第一个 [2] - 公司计划在2025年底提交del-zota的生物制品许可申请(BLA)，并已开始为美国市场潜在上市做准备 [5] 产品特性 - del-zota是一种抗体寡核苷酸偶联物(AOC™)，通过向骨骼肌和心脏组织递送磷酰二胺吗啉代寡核苷酸(PMOs)，特异性跳过dystrophin基因的外显子44，促进接近全长的dystrophin蛋白生成 [3][12] - 在已完成的一/二期EXPLORE44试验中，del-zota显示出统计学显著的外显子跳跃增加、dystrophin产量大幅提升、肌酸激酶水平持续显著降低至接近正常水平，以及良好的安全性和耐受性 [4] - del-zota已获得FDA授予的罕见儿科疾病、孤儿药、快速通道和突破性疗法认定，以及EMA授予的孤儿药认定 [7] 临床试验进展 - EXPLORE44一/二期试验是一项随机、安慰剂对照、双盲研究，纳入26名DMD44患者，评估del-zota的安全性、耐受性、药代动力学和药效学 [8] - EXPLORE44-OLE二期开放标签扩展研究已完成入组，包括23名来自一/二期试验的患者和16名直接入组患者，患者每六周接受5mg/kg del-zota治疗，总治疗期约24个月 [9][10] - 公司计划在2025年第四季度公布EXPLORE44-OLE研究的顶线和功能数据 [4] 疾病背景 - 杜氏肌营养不良症(DMD)是一种罕见遗传病，由于dystrophin蛋白缺失导致进行性肌肉损伤和无力，通常在幼儿期开始发病 [3][11] - DMD影响全球每3,500至5,000名新生男婴中的1名，患者会出现进行性肌肉无力，最终导致行走和呼吸问题，心脏和呼吸肌肉功能停止 [11] - 目前针对DMD的治疗仍存在高度未满足的医疗需求 [11] 公司战略 - del-zota的潜在上市将为公司其他神经肌肉项目(包括针对1型强直性肌营养不良的del-desiran和针对面肩肱型肌营养不良的del-brax)的后续推出奠定基础 [5] - Avidity专注于通过其专有的AOC平台开发新型RNA疗法，该平台结合单克隆抗体的特异性和寡核苷酸疗法的精确性 [13] - 公司目前有三个针对罕见神经肌肉疾病的临床开发项目：1型强直性肌营养不良、DMD和面肩肱型肌营养不良，以及两个针对罕见遗传性心肌病的精准心脏病学候选药物 [13]