纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Altimmune - **行业**：制药行业，聚焦非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗领域 纪要提到的核心观点和论据 试验结果 - **主要疗效显著**：在IMPACT 2b期MAASH试验中，pempidutide在24周时取得显著疗效，NASH分辨率高达59.1%，而安慰剂组仅为19.1%；体重减轻达6.2%，且2.4毫克剂量可能带来更大减重效果；肝脏脂肪含量最多降低62%；ALT显著降低 [14][23][24]。 - **抗纤维化潜力大**：病理学家读数显示纤维化改善有积极趋势，AI读数显示两个治疗组在纤维化减少30%水平上有统计学意义，近三分之一的1.8毫克患者纤维化减少60%，非侵入性测试结果也支持抗纤维化活性，长期治疗有望实现纤维化改善终点 [16][19][20]。 - **耐受性良好**：试验中严重不良事件少且各治疗组均衡，与研究药物无关；无剂量滴定情况下，几乎无导致治疗中断的不良事件，胃肠道不良事件发生率与其他肠促胰岛素试验相当，多数为轻度 [25][27]。 与其他药物对比优势 - **减重效果突出**：与FGF21s相比，pempidutide能实现显著体重减轻，而FGF21s在先前试验中未显示出与安慰剂相比的显著减重效果 [24]。 - **耐受性领先**：与cervezutide相比，pempidutide耐受性更优，cervezutide在MATCH 2期试验中滴定24周仍有22%-30%的不良事件中断率，而pempidutide未进行剂量滴定且中断率低于安慰剂 [96]。 未来展望 - **有望获批**：基于积极的纤维化改善趋势和非侵入性生物标志物的高度统计学显著改善，公司认为pempidutide在3期试验中可实现NASH分辨率和纤维化改善的统计学显著性，有望获得监管批准 [38]。 - **加速开发**：计划在今年最后一个季度举行2期结束会议，并于明年第一季度启动3期项目；考虑采用创新设计加速3期试验入组，如使用2.4毫克剂量；还将开展ALD试验，预计在AUD研究结果公布后进行 [84][85]。 其他重要但是可能被忽略的内容 - **安慰剂响应控制**：试验中虽采取多种措施控制安慰剂响应，但效果不佳，安慰剂率在7%-25%之间，目前仍不确定如何更好控制；不过，其他药物在3期试验中安慰剂响应通常会下降，公司认为pempidutide也可能如此 [45][49][52]。 - **剂量选择**：尚未确定在3期试验中是否使用2.4毫克剂量，需与FDA讨论；目前数据显示该剂量可能带来更大纤维化改善和体重减轻 [65][70]。 - **不同患者群体响应**：尚未分析基于基线F2、F3纤维化以及糖尿病患者和非糖尿病患者的响应数据，预计在今年晚些时候的科学会议上提供相关信息 [87]。 - **AI应用前景**：有观点认为未来FDA可能接受AI读数，但目前活检读数仍是FDA批准的关键；PathAI已申请FDA批准，公司也在考虑使用histoindex，且有数据显示AI在肝硬化患者中与某些结果存在相关性 [64][116][119]。

业绩总结 - Nuvalent预计其现金、现金等价物和可交易证券将足够支持未来的运营费用和资本支出，预计现金流持续到2028年[4] - 2024年ALK和ROS1靶向药物的全球销售预计达到31亿美元[27] 临床试验进展 - Zidesamtinib（NVL-520）和Neladalkib（NVL-655）分别针对ROS1+和ALK+ NSCLC的注册导向II期临床试验正在进行中，计划在2025年下半年启动针对TKI-naïve患者的注册导向III期临床试验[12] - 预计2025年将报告针对TKI预处理ROS1+ NSCLC的ARROS-1试验的关键数据，并在第三季度完成TKI预处理ROS1+ NSCLC的滚动NDA提交[14] - 目前已招募514名患者参与Zidesamtinib的临床试验，其中432名为安全性人群[59] - NELADALKIB（NVL-655）在ALK+ NSCLC患者中显示出活性，133名患者参与了临床试验[137] 新产品研发 - 计划在2026年获得首个FDA批准，针对ROS1+和ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）的平行主导项目正在全球临床开发中[4] - 目前正在进行的HER2改变NSCLC的研究管线包括NVL-330，处于I期临床试验阶段[12] 安全性与疗效 - Zidesamtinib在重度预处理人群中显示出持久的反应，初步数据显示中位反应持续时间为22个月[70] - Zidesamtinib的推荐二期剂量为每日一次100 mg[55] - NELADALKIB的推荐二期剂量为150 mg，每日一次[137] - Zidesamtinib的安全性良好，治疗相关不良事件（TEAE）发生率≥15%的患者中，外周水肿为36%[96] - NELADALKIB显示出避免TRK相关CNS不良事件的潜力，具有良好的脑穿透性[129] 市场展望 - Nuvalent的目标是通过潜在的最佳治疗方案来最大化患者影响[15] - 预计在2026年获得首个批准产品，目标是执行全球注册策略[13] 其他信息 - 公司在药物发现、开发和公司建设方面具有显著经验，领导团队拥有12项FDA批准的经验[9] - Zidesamtinib在TKI预处理患者中，客观反应率为44%[73] - NELADALKIB在ALK驱动细胞系中表现出强效活性，IC50值为0.1-30 nM[124]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：Nuvalent - 行业：生物制药行业，聚焦癌症治疗领域，特别是ROS1阳性非小细胞肺癌、ALK阳性非小细胞肺癌和HER2改变的非小细胞肺癌的治疗 [5][10][31][33] 纪要提到的核心观点和论据 公司使命与研发策略 - 核心观点：Nuvalent致力于发现、开发和提供精准靶向癌症疗法，通过化学和基于结构的药物设计专业知识解决癌症治疗难题 [5] - 论据：公司建立之初与领先的医师科学家合作，了解现有激酶抑制剂疗法的局限性和患者医疗需求，确定ROS1等有明确医疗需求的靶点 [6][7][8][9] Zidosamtinib药物特性与优势 - 核心观点：Zidosamtinib是首个且唯一的ROS1选择性化合物，能满足打击ROS1致癌驱动因素、解决或预防ROS1耐药突变、具有出色的脑渗透性和避免TRK相关神经毒性等医疗需求 [12] - 论据： - **临床数据证明有效性**：在ARRIS - one临床试验中，TKI预处理患者总体缓解率（ORR）为44%，18个月时持续缓解率（DOR）为62%；二线治疗中ORR为51%，6、12和18个月的DOR率均为93%；TKI初治患者ORR为89%，6和12个月的DOR率为96% [17][20][27] - **针对关键驱动因素有效**：对常见的ROS1耐药突变G2032R，26例可评估患者中ORR为54%，12个月时DOR率为60%；在56例基线时有可测量中枢神经系统（CNS）病变的患者中，颅内ORR为48%，12个月时颅内DOR率为71% [22][23] - **安全性良好**：在432例接受推荐二线剂量治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者中，最常见的治疗相关不良事件为外周水肿（36%）、便秘（17%）等，需要剂量调整的情况较少，仅2%的患者停药 [25] 与现有疗法对比优势 - 核心观点：Zidosamtinib相比现有疗法具有差异化优势，有望成为最佳治疗药物 [26] - 论据： - **现有疗法局限性**：现有四种FDA批准的ROS1阳性非小细胞肺癌疗法各有局限，如克唑替尼脑渗透性不强，其他疗法存在TRK相关神经毒性等 [10][11] - **Zidosamtinib优势**：在难治患者群体中显示出活性和持久缓解，颅内活性高，尤其是在接受过脑渗透性药物治疗的患者中；安全性好，与其他ROS1 PKI相比，具有ROS1选择性、TRK保留设计 [41][61][62] 未来规划与预期 - 核心观点：公司计划推进Zidosamtinib的上市申请，并继续推进其他产品管线的研发 [29][31] - 论据： - **Zidosamtinib上市计划**：预计2025年7月开始滚动提交NDA，寻求批准用于TKI预处理的晚期ROS1阳性非小细胞肺癌患者，目标在2025年第三季度完成提交；FDA已接受公司参与实时肿瘤学审查（RTOR）试点项目的请求 [29] - **其他产品管线进展**：预计今年晚些时候报告Neledalco用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌的TKI预处理队列的关键数据；HER2改变的非小细胞肺癌项目NVL 330的Heroics one一期试验进展顺利 [31][33] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司在ARRIS - one试验中获得了研究者和患者的大力支持，患者招募情况良好，超出了主要疗效分析人群 [15] - 公司正在积极推进商业化准备工作，包括组建商业和现场团队、确定关键处方医生和护理地点以及与医疗决策者进行讨论，以支持Zidosamtinib在2026年的潜在首次批准和商业发布 [30] - 公司与FDA就TKI初治患者的潜在无线别适应症进行持续沟通，随着数据成熟，有望为更多患者提供治疗选择 [30][104]

文章核心观点 - 法明集团宣布将举办网络直播，由国际知名免疫学家约书亚·米尔纳博士介绍一项发表于《细胞》杂志的研究成果，该研究在诊断先天性免疫缺陷方面取得显著进展，有望助力临床基因检测实验室重新分类意义未明的变异（VUS），加速确诊激活的磷酸肌醇3 - 激酶δ综合征（APDS） [1][2][5] 研究基本信息 - 研究标题为“可扩展生成和功能分类先天性免疫缺陷的基因变异以改善临床诊断和管理”，由哥伦比亚大学的扎卡里·沃尔什、约书亚·米尔纳博士和本杰明·伊扎尔博士领导 [2] - 研究得到美国国立卫生研究院（NIH）/美国国家癌症研究所（NCI）资助，部分由法明集团赞助 [6] 研究背景 - APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷病，由PIK3CD或PIK3R1基因变异导致PI3Kδ通路过度活跃，引发免疫细胞功能异常，症状多样，常被误诊，确诊需基因检测，全球每百万人中约有1 - 2人受影响 [10] - 目前美国有超1300名患者在PIK3CD和PIK3R1基因存在VUS [3] 研究方法与成果 - 研究团队将超2000种PIK3CD/PIK3R1变异引入人类T细胞系，评估PI3Kδ通路活性，成功确认已知致病的APDS变异，并鉴定出超100种新的具有PI3Kδ通路过度活跃证据的变异 [3] - 通过分析大量同意将基因检测与医疗记录关联的患者数据集，研究团队认为APDS的实际患病率可能高于先前估计 [3] 网络直播安排 - 时间为2025年6月30日16:30 CEST / 10:30 EDT [7] - 米尔纳博士将介绍研究方法、关键发现、意义和下一步计划 [4] - 法明集团首席医疗官阿努拉格·雷兰将与米尔纳博士进行问答环节，讨论与基因检测实验室合作重新分类VUS、扩展研究评估更多变异以及进一步研究新鉴定变异的APDS临床表型等下一步计划 [4] 相关人员观点 - 法明集团首席医疗官阿努拉格·雷兰表示该研究是为携带PIK3CD或PIK3R1基因VUS患者提供答案的关键一步，有望使临床基因检测实验室重新分类部分VUS，加速确诊，期待近期开展更多研究 [5] - 约书亚·米尔纳博士称该研究为解读VUS和发现APDS等疾病的治疗见解提供了有力视角，希望研究结果能支持临床医生做出更明智决策，改善罕见免疫疾病患者的预后 [6] 公司及产品信息 - 法明集团是一家全球生物制药公司，致力于改善罕见、衰弱和危及生命疾病患者的生活，正在商业化和开发包括小分子和生物制剂在内的创新药物组合，总部位于荷兰莱顿，员工服务于全球超30个市场 [12] - 来尼利西是一种口服小分子PI3Kδ抑制剂，已在美国、英国、澳大利亚和以色列获批，是治疗12岁及以上成人和儿童APDS的首个也是唯一靶向疗法，目前正在欧洲经济区、加拿大等国家进行监管审查，还在多项临床试验中进行评估 [11]

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多智能体系统研究突破 - 提出"智能体超网"(Agentic Supernet)概念，通过动态剪裁实现任务定制化团队，性能超越现有方法最高11.82%，推理成本仅45% [4][13] - 解决传统多智能体系统两大困境：资源浪费(简单任务调用复杂系统)和任务冲突(单一架构无法适应多领域) [7] - 采用神经网络架构搜索(NAS)思想，实现按需分配算子组合，完成范式转移 [10][12] 技术架构创新 - 三层核心机制：定义概率化超网→控制器动态采样→双轨进化优化 [15][16][21][26] - 智能体算子库包含I/O、CoT、ReAct、Debate等模块，支持自定义扩展 [17][22] - 控制器采用MoE混合专家策略，通过激活分数阈值实现早停机制 [23][24][28] 性能表现 - 六大基准测试(GSM8K/MATH/HumanEval等)平均得分83.59%，超越14个基线模型0.54%-11.82% [32] - MATH训练成本仅3.38美元，较AFlow降低6.8倍，优化时间53分钟远低于行业水平 [33] - 推理token消耗减少55%，API调用成本下降58%，实现性能与成本双优化 [33][34] 应用前景 - 展示跨模型迁移能力(gpt-4o-mini→Qwen-2-72b/llama-3-70b)和跨数据集泛化性(MATH→GSM8K) [39] - 支持未知算子归纳学习，未经训练的Debate模块可被合理激活使用 [39] - 为全自动化AI系统提供动态架构生成方案，推动集体智能发展 [38]

文章核心观点 2025年6月14日“印象明朝：世界遗产篇章”——2025明朝文化论坛开幕，旨在探索和弘扬明朝文化，昌平区连续四年举办该论坛成果丰硕，未来将继续深化明朝文化研究与传承 [1][2][5] 论坛概况 - 论坛由开幕式、四个分论坛和文物展览组成，五个明皇陵首次合作，聚焦科技赋能文化遗产，推动北京文化中心建设和文化交流互鉴 [2] 开幕式嘉宾发言 - 中国明史学会会长高寿仙作“文明交流互鉴语境下的明文化”主题演讲，探讨明朝跨文化交流成就 [3] - 故宫博物院学术委员会主任单霁翔作“让明文化遗产活起来”演讲，以昌平定陵VR体验馆为例说明数字技术活化文物方法 [3] - 中国人民大学教授毛佩琦作“明朝对中华民族共同体发展的杰出贡献”演讲，阐述明朝制度设计等方面成就 [3] - 中医大师王琦作“从《本草纲目》看中医药的传承与发展”演讲，分析明朝医学繁荣及遗产 [3] 文物展览 - 论坛配套“印象明朝：世界遗产篇章”明朝文物主题展在全球明文化交流中心同期举行，展出超百件明朝珍贵文物 [4] 历届论坛成果 文化遗产保护 - 昌平区获批《明十三陵保护总体规划》，实施主神道重新开放等举措，制定考古工作计划，推进市级文物保护利用示范区建设，重塑明十三陵遗址空间布局 [6] 学术研究 - 组建120位学者智库，出版《2022明文化论坛成果汇编》等多部出版物，与多所高校和机构建立合作研究框架 [7] 文旅融合 - 制定明十三陵全域开放综合方案，2030年实现主要陵墓全面开放，围绕遗址开发83平方公里文旅区，深化“明文化+”融合模式，举办11场明朝文物主题展和13场展览活动，“邂逅万历”VR展成文化遗产数字化活化典范 [8][9][10] 未来展望 - 昌平区将基于2025年论坛成果，深化明朝文化研究、阐释和活化，推动非遗活态传承，加速文旅融合项目实施，探索明文化资源，目标成为全球明文化研究交流中心，助力北京文化中心建设和中华文化传承 [12]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Galectin Therapeutics（GALT）[1] - **行业**：制药行业，专注于NASH肝硬化和门静脉高压症治疗药物研发 纪要提到的核心观点和论据 核心观点 1. **Belapectin具有治疗NASH肝硬化和门静脉高压症的潜力**：可满足该领域显著未满足的医疗需求，有望成为治疗该疾病的有效药物[2][13] 2. **Belapectin市场前景广阔**：获批后可能有很高的采用率，预计峰值销售额可达180亿美元[15] 3. **NAVIGATE试验验证了Belapectin的有效性和安全性**：在降低食管静脉曲张发生率和改善肝脏硬度方面有积极表现，且安全性良好[36] 论据 1. **临床前研究** - 在模拟人类NASH肝硬化生物学特征的动物模型中，Belapectin可显著减少Galectin - 3染色，尤其在巨噬细胞中，降低肝脏巨噬细胞中Galectin - 3活性，减少炎症和纤维化[6] - 在肝硬化大鼠模型中，Belapectin显示出抗纤维化作用，包括降低肝纤维化和显著降低门静脉压力[6] 2. **市场研究**：第三方市场研究中，支付方和治疗医生反馈积极，强调预防静脉曲张和阻止疾病进展的临床和经济效益，表明市场对该药物有需求[14] 3. **临床试验数据** - **GT026试验**：2mg/kg剂量的Belapectin在无食管静脉曲张的患者中，可显著降低肝静脉压力梯度（HVPG），减少食管静脉曲张的发生[17] - **NAVIGATE试验** - **主要终点**：在意向治疗人群中，2mg/kg剂量组数值上事件发生率较低，但无统计学意义；在按方案分析人群中，2mg/kg剂量组食管静脉曲张发生率显著低于安慰剂组（11.3% vs 22.3%）[26][27] - **肝脏硬度**：治疗18个月后，Belapectin组肝脏硬度降低2.9 - 3.1kPa，安慰剂组仅为0.7kPa；Belapectin组肝脏硬度降低约12%，安慰剂组为3%；Belapectin 2mg/kg组肝脏硬度恶化的患者比例显著低于安慰剂组[28][29][30] - **安全性**：安慰剂组和Belapectin组因不良事件停药的比例、治疗期间出现不良事件和严重不良事件的情况无差异[30][31] - **地域差异**：美国患者中，Belapectin 2mg/kg剂量组食管静脉曲张发生率为6.7%，显著低于安慰剂组的21%；美国以外患者该比例为18.9%[31][32][33] 其他重要但是可能被忽略的内容 1. **患者特征**：NAVIGATE试验患者为老年人群，2型糖尿病和代谢综合征发生率高，血小板计数低（平均约130,000），肝脏硬度高（约24kPa），脾脏肿大（平均直径约13.9cm），约40% - 45%患者使用他汀类药物，约23%患者使用GLP - 1激动剂[23][24][25] 2. **治疗方法现状**：NASH患者分为非肝硬化和肝硬化人群，非肝硬化NASH患者可使用Resmeteram或GLP - 1激动剂如Semaglutide；肝硬化患者目前缺乏肝脏靶向治疗，主要是疫苗接种、遵循指南、营养支持、病毒和肝癌筛查等[11][12] 3. **试验设计优势**：NAVIGATE试验采用中央评审的内镜视频跟踪静脉曲张发展作为主要终点，增加了识别静脉曲张的可能性，但不同内镜医生之间可能存在分歧[39][40][41] 4. **药物协同作用**：推测Belapectin与GLP - 1受体激动剂和他汀类药物可能存在协同作用，Semaglutide单独用于代偿性肝硬化患者效果不佳，但联合使用可能有潜力[35] 5. **疾病进展关联**：肝脏硬度与门静脉高压相关，肝脏硬度不增加表明患者进展为门静脉高压并发症（如静脉曲张）的可能性降低[52] 6. **患者群体独特性**：该试验针对的是几乎最严重的NASH肝硬化患者群体，与其他试验选择的患者群体不同，其他试验可能选择血小板计数较高、肝脏硬度较低的患者[58][59][62] 7. **内镜终点意义**：该试验是首个与FDA达成共识，以内镜终点可能使药物获得FDA批准的试验，具有独特性[63][64]

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Enliven Therapeutics（ELVN），专注于开发针对慢性髓性白血病（CML）的治疗药物ELVN001 [1][3] - **行业**：慢性髓性白血病（CML）治疗行业，涉及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发和销售 [3][6] 纪要提到的核心观点和论据 慢性髓性白血病（CML）市场现状 - **市场规模大且需求未满足**：CML是一个大市场，自Gleevec（伊马替尼）获批约25年来，新诊断患者的中位总生存期尚未达到，尽管发病率相对较低，但由于药物使疾病成为需要数十年每日治疗的慢性病，CML成为最大的TKI市场之一。目前约四分之一患者在治疗的第一年换药，30%在治疗年内换药，导致“多线治疗后”患者群体增加，且这些患者有效治疗选择有限 [6][7] - **现有治疗药物存在不足**：约60%患者因不耐受或缺乏早期分子反应而更换TKI，多数获批药物为老药，部分原用于抑制其他激酶，所有获批的ATP竞争性TKI受脱靶激酶活性限制，耐受性不佳，常需调整剂量影响疗效，且给药要求繁琐影响长期依从性。例如，CML患者平均同时服用5种不同药物，所有获批TKI都有药物相互作用限制 [8][9] ELVN001的优势和潜力 - **机制和特性优势**：ELVN001是高度选择性的BCR - ABL活性位点抑制剂，优先结合ABL1活性构象的ATP结合位点，对更广泛的激酶组具有出色的选择性，对天然BCR - ABL有强效抑制作用，对多种临床重要突变包括T315I及对阿西米尼耐药的突变保持广泛活性，不是常见药物外排转运蛋白PGP和BCRP的底物，药代动力学支持每日一次给药，食物不影响，药物相互作用风险低 [13][14] - **临床数据表现良好**：在晚期CML的1期试验中，尽管入组患者接受过大量前期治疗，但ELVN001表现出潜在的同类最佳特征。整体上，47%的患者在24周时达到主要分子反应（MMR），32%的患者实现MMR，52%的患者达到MR2。与阿西米尼和博舒替尼的1期试验数据相比，ELVN001的MMR率更高，在因疗效不佳停用上一种TKI的患者中，ELVN001的MMR率也显著高于其他药物 [5][24][26] - **耐受性良好**：ELVN001耐受性良好，未观察到剂量毒性关系，大多数治疗相关不良事件为低级别，血液学不良事件谱与其他TKI相似或更好，非血液学不良事件发生率低，很少有患者因不良事件需要调整剂量，最大耐受剂量尚未确定 [30][31] 潜在的临床试验和市场竞争 - **临床试验选择**：考虑两种3期试验方案，一是类似于阿西米尼的ASCEMBL试验，在接受过两种或更多种先前TKI治疗的患者中进行，将ELVN001与博舒替尼进行头对头比较；二是在接受过至少一种先前治疗的患者中进行试验，将ELVN001与医生选择的ATP竞争性TKI（达沙替尼、尼罗替尼、博舒替尼或伊马替尼）进行比较。倾向于选择后者，因为该试验设计从监管和技术角度风险较低，且符合医生偏好，患者群体更大 [42][43] - **市场竞争潜力**：认为ELVN001有潜力在各线治疗中竞争份额，若达到预期特征，有望在“多线治疗后”患者群体中竞争使用，也有机会基于差异化的疗效、耐受性或给药要求直接竞争一线治疗份额。与阿西米尼相比，虽然目前认为ELVN001在晚期疗效上至少与阿西米尼相当，但现在得出结论为时尚早，主要目标是将ELVN001确立为最佳的ATP竞争性TKI [6][13][56] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **融资和数据更新计划**：当天上午宣布2亿美元融资，融资使公司运营期延长至2029年上半年，能支持获得ELVN001的关键数据。未确定下一次数据更新时间，但预计会从正在进行的1期研究中报告更多数据，如允许早期线患者入组后展示ELVN001在早期线治疗中的表现，继续在最佳剂量范围内获取数据，最终可能在新的1期研究中探索其在一线治疗中的表现 [81][82][83] - **安全性相关细节**：对于动脉闭塞事件（AOEs），有两例3级或更高级别的事件被归类为AOEs，但均被认为与ELVN001无关，患者仍在研究中。采用标准化测量查询（SMQ）来识别AOEs，以确保数据评估无偏且不遗漏事件。脂肪酶升高是发生率最高的治疗相关不良事件，但仅出现过一例胰腺炎，且被认为与药物无关，后续未再出现胰腺炎，会继续关注 [63][64][74]

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