药物机制与设计 - HMPL-A251是一款全球首创的PI3K/AKT/mTOR (PAM)-HER2抗体靶向偶联药物(ATTC)，由高选择性PI3K/PIKK抑制剂作为有效载荷与人源化抗HER2抗体通过可裂解连接子偶联而成[1] - 该药物旨在发挥HER2靶向治疗和PAM通路抑制之间的协同作用，以突破传统细胞毒素抗体偶联药物(ADC)以及单一PAM抑制剂的局限性[1] - 药物与HER2阳性细胞结合后发生快速内吞、溶酶体运输并释放有效载荷，从而抑制PAM和PIKK信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡[2] 临床前数据亮点 - 在体外实验中，其有效载荷在130种肿瘤细胞系中展现出强效、高选择性和广泛的抗肿瘤活性[2] - HMPL-A251在体外模型中表现出HER2依赖的抗肿瘤活性，能有效抑制HER2阳性肿瘤细胞生长，无论是否伴有PAM通路改变[2] - 在体内实验中，单次静脉注射HMPL-A251可在多种模型中诱导肿瘤消退，包括HER2阳性和HER2低表达模型，疗效与肿瘤组织中的有效载荷浓度和靶点抑制程度密切相关[3] - 与T-DXd (德曲妥珠单抗)相比，HMPL-A251在大多数试验模型中以等效剂量实现了更佳或相若的疗效[3] 安全性优势 - ATTC设计强调将具有调节通路作用的有效载荷精准递送至肿瘤组织，以提高长期用药安全性[3] - 由于游离有效载荷的血浆暴露量极低，质量比小于1:500,000，因此有效载荷相关的毒性预计较低[3] - 该设计有望克服基于毒素的ADC的局限性以及系统性PAM抑制剂治疗窗口狭窄的问题[4] 平台技术与公司战略 - HMPL-A251是公司ATTC平台旗下的首款候选药物，该平台代表新一代精准肿瘤治疗，通过将单克隆抗体与专利靶向小分子抑制剂有效载荷相连接，实现双重作用机制[4] - 公司计划于2025年底启动HMPL-A251的全球临床试验，并于2026年提交多项其他ATTC候选药物的全球新药临床试验申请[4] - 依托公司在靶向治疗领域二十余年的专业积淀，ATTC平台有潜力开发覆盖广泛肿瘤的候选药物，并通过抗体引导的靶向递送减少对非肿瘤组织的毒性[5]