涉及的行业与公司 * 公司为Oculis Holding AG (Nasdaq: OCS)，一家全球性生物制药公司[4] * 行业专注于神经眼科学和视网膜疾病治疗领域[4] 核心观点与论据：OCS-05项目进展与监管反馈 * 公司与美国FDA就OCS-05成功举行会议，获得推进注册阶段的许可[5] * 公司与FDA就急性 optic neuritis (AON) 注册试验设计达成完全一致，试验将复制成功的二期Acuity试验设计，包括相同剂量（3 mg/kg/天）、相同患者人群（MS和非MS患者）以及相同的主要终点（第3个月时LCVA相对于基线的变化）[5][6][9][10] * 公司计划启动两项AON注册试验：Pioneer 1（计划于2025年第四季度启动）和Pioneer 2（计划于2026年上半年启动）[6][15] * 公司与FDA就非动脉炎性前部缺血性视神经病变 (NAION) 的监管路径达成一致，将在相同的IND申请下进行评估，并计划在2026年中期启动注册试验Pioneer 3[5][7][15] * 对于多发性硬化症 (MS) 复发，公司计划在2026年通过参考OCS-05的AON IND，向FDA神经部门提交新的IND申请[8][15] 核心观点与论据：市场机会与未满足需求 * AON是一种可导致年轻成年人（平均年龄32岁）永久性视力损伤的急性视神经炎症，目前仅有高剂量类固醇治疗，无法改变最终视力结果，且无神经保护疗法可用[12] * 仅在美国，AON每年估计有超过30,000例病例，OCS-05拥有孤儿药资格，潜在治疗价格类比在每年$100,000至$400,000之间，由约450名神经眼科医生处方，潜在市场规模超过30亿美元[12][13] * NAION同样无获批疗法，60%患者出现严重视力丧失，是美国中老年人群失明或视力严重受损的主要原因之一，每年约有30,000至35,000例患者，由约415名神经眼科医生处方，潜在市场规模超过40亿美元[13][14][58] * OCS-05有望成为AON和NAION市场中首个改善视力结果的神经保护疗法，满足巨大的未满足医疗需求[12][13][14] 核心观点与论据：试验设计与执行细节 * Pioneer 1和Pioneer 2试验设计将完全复制Acuity试验：为期5天的每日静脉输注治疗（OCS-05联合类固醇 vs 安慰剂联合类固醇），治疗窗口为症状首次出现后12天内，6个月评估期（主要终点在第3个月）及额外6个月安全性随访[9][10][52] * 试验将针对所有患者（MS和非MS）的主要终点进行统计效力计算，同时也对MS亚组进行效力计算，以为未来MS复发适应症提供支持[10][26][29] * 基于Acuity试验数据（显示约18个字母的LCVA差异），Pioneer 1和2试验每个臂约70名患者的样本量将为主要终点提供超过90%的统计效力[37] * 公司预计AON试验的入组时间约为12个月，顶线结果将在第6个月揭盲时获得[52] * 公司计划利用相同的中心、治疗管理和数据收集技术来执行AON和NAION试验，这将产生显著的运营协同效应和成本效益[11] 核心观点与论据：公司整体管线与财务状况 * 公司目前有三个注册项目，针对神经眼科学和视网膜适应症，涵盖数十亿美元的市场机会[4] * 管线中其他关键资产包括：OCS-01（用于DME的潜在首款非侵入性眼药水，其注册试验Diamond计划读数预期在2026年第二季度）和licaminlimab（用于干眼症，首个基于基因型的3期试验Predict即将启动）[4][15] * 公司财务状况强劲，无债务，现有现金可支撑运营至2027年底，且未动用贷款额度[4] 其他重要内容 * 公司加速了OCS-05的注册试验时间表，Pioneer 1的启动从原计划的2026年上半年提前至2025年第四季度，原因是准备工作进展顺利且已开始与研究中心接洽[71] * 神经眼科医生社区对OCS-05的反馈极为积极，公司计划通过参加主要行业会议（如AAO, NANOS）和发表文章来提升该药物的认知度[73] * 在之前的Acuity试验中，患者从症状出现到开始治疗的平均时间为9.5天，公司相信基于Acuity的经验和医学界的支持，在更广泛的地理范围内实现相似的治疗窗口是现实的[61][74][75] * 对于NAION，尽管是不同的疾病，但临床前数据显示OCS-05在视网膜神经节细胞和轴突保护方面作用一致，这支持了公司直接进入注册试验的信心[81][82][83]

二甲双胍的神经保护作用研究 - 二甲双胍是一种胍衍生物药物 自1957年起用于降低2型糖尿病患者血糖水平 但作用机制尚未完全明确 目前仍是2型糖尿病最常用药物之一 且作为抗衰老药物在神经退行性疾病领域受到关注[2] - 爱丁堡大学研究团队在Nature Communications发表论文 揭示二甲双胍通过改变线粒体相关代谢增强人类少突胶质细胞功能 从而发挥神经保护作用[3][4] 多发性硬化症的病理机制 - 多发性硬化症患者大脑和脊髓出现局灶性脱髓鞘区域 导致神经元轴突失去髓鞘保护 引发神经传导速度减缓及神经元逐渐丢失[7] - 再髓鞘化过程可恢复传导速度和代谢支持能力 临床数据显示再髓鞘化程度提升与多发性硬化症致残率下降显著相关 但该过程效率有限 尤其在老龄患者中[7] - 髓鞘再生能力随年龄下降的核心原因是少突胶质前体细胞对促分化信号反应性降低[7] 二甲双胍的临床应用前景 - 二甲双胍能穿透血脑屏障 促进老年大鼠少突胶质前体细胞功能性再生 恢复其对促髓鞘再生分子的响应能力 目前正开展针对多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病的临床试验[8] - 研究采用人类干细胞来源少突胶质前体细胞 发现嵌合体模型最接近体内成年人少突胶质细胞状态 二甲双胍在所有模型中均增加髓磷脂蛋白和髓鞘生成[9] - 在嵌合体模型中 二甲双胍使移植人类细胞和小鼠轴突的线粒体面积增加 并伴随线粒体功能相关转录本提升 多发性硬化症患者捐赠大脑样本也显示类似转录本表达[9] - 二甲双胍对大脑的作用非细胞特异性 部分通过线粒体变化改变代谢 促进更多髓鞘生成 在人类、小鼠和大鼠多种细胞中均表现出与神经保护相关的积极补偿作用[9]

研究背景与发现 - 海南大学研究团队发现了一类特异性富集于肝脏汇管区的巨噬细胞新亚群——CX3CR1和CD63双阳性巨噬细胞，在维持肝脏免疫稳态中发挥重要作用 [1] - 肝脏汇管区由门静脉、肝动脉、胆管及淋巴管组成，其功能异常与多种肝脏疾病密切相关，但学界对其免疫细胞亚群及作用机制了解较少 [1] 研究方法与技术 - 研究人员运用Liver-CUBIC光透明成像技术与显微光学断层成像技术，对CX3CR1-GFP小鼠的完整肝叶开展单细胞分辨率成像 [2] - 结合单细胞转录组测序分析，将肝脏汇管区密集分布的CX3CR1阳性细胞群命名为肝脏汇管区巨噬细胞亚群 [2] 研究结果与意义 - 肝脏汇管区巨噬细胞亚群能捕获肝实质细胞抗原，与汇管区T细胞形成稳定接触以调节免疫反应，并通过与肝脏交感神经直接接触保护神经结构 [2] - 在非酒精性脂肪肝炎小鼠模型中，该亚群缺失会导致中性粒细胞浸润增加并加剧交感神经损伤 [2] - 研究揭示了该亚群在免疫稳态和神经保护中的作用，为肝脏免疫学和神经免疫学提供新见解，并为相关疾病治疗提供潜在新靶标 [3] - 《自然免疫》指出该研究有助于设计更有效的巨噬细胞靶向治疗方法以恢复组织完整性或治疗器官特异性疾病 [3]

mRNA修饰与降解机制 - m6A是mRNA中最常见的化学修饰，通过包含METTL3和METTL14的甲基转移酶合成，主要功能是促进mRNA降解，从而维持关键调控因子mRNA的低水平[2] - 细胞应激反应依赖于m6A-mRNA编码的蛋白质，如代谢调控因子、DNA修复蛋白和自噬蛋白，这些mRNA在应激期间水平上升[3] - m6A通过引发核糖体停滞和碰撞启动mRNA降解，停滞时间比普通密码子长3倍（0.5秒），降解效率提升70%[4][6] YTHDF蛋白的作用 - 核糖体碰撞形成特殊结构界面，吸引YTHDF蛋白，其与碰撞核糖体的结合强度比普通m6A位点高2.3倍[8] - 核糖体碰撞使YTHDF对3'UTR区域的m6A识别效率提升40%，动态调节下，氨基酸缺乏时m6A-mRNA半衰期延长3-5倍[8] 细胞应激反应调控 - 细胞在压力应激状态（如氨基酸缺乏）下暂停m6A介导的mRNA降解，允许应激反应mRNA积累以产生恢复性蛋白质[4] - 该机制使细胞能快速调整基因表达谱，营养充足时清理非必需基因mRNA，应激时保留自噬、DNA修复等关键生存基因mRNA[11] 疾病治疗潜在应用 - 抑制ASCC3解旋酶可延长核糖体碰撞，增强m6A-mRNA降解，或用于清除癌细胞促生存基因[13] - 营养应激时m6A调控的基因网络与肿瘤微环境适应相关，阿尔茨海默病患者脑组织存在异常m6A积累，调控通路可能延缓神经退化[13][14] 研究突破与意义 - 研究首次揭示m6A通过核糖体停滞和碰撞启动mRNA降解的机制，架起表观遗传修饰与翻译调控的桥梁[4][14] - 发现核糖体不仅合成蛋白质，还作为m6A修饰传感器启动靶向降解，为癌症治疗和抗衰老研究提供新思路[4][6]