撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 二甲双胍 （ Metformin ） 是一种胍衍生物药物，于 1920 年代合成，但直到 1957 年才开始使用，当时已证实其能降低 2 型糖尿病患者的血糖水平，但其作用 机制尚未完全明了。 二甲双胍 能够穿透血脑屏障，可促进老年大鼠的 OPC 功能性再生，恢复其对促髓鞘再生分子及药物的响应能力，进而增强髓鞘再生效能。基于这一潜在的促髓 鞘修复效应，二甲双胍目前正在以下领域开展临床试验：单药或联合用药治疗 多发性硬化症 （MS） ， 以及作为直接神经保护剂应用于 多发性硬化症 （MS） 、 帕金森病 （PD） 和 阿尔茨海默病 （AD） 等神经退行性疾。 如今，二甲双胍仍是 2 型糖尿病的最常用药物之一，但人们对其在其他多种疾病中的再利用作为 抗衰老药物 产生了兴趣，尤其是在 神经退行性疾病 （包括多发 性硬化症） 的背景下。 近日，爱丁堡大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为 ： Metformin alters mitochondria-related metabolism and enhances human ...

研究背景与发现 - 海南大学研究团队发现了一类特异性富集于肝脏汇管区的巨噬细胞新亚群——CX3CR1和CD63双阳性巨噬细胞，在维持肝脏免疫稳态中发挥重要作用 [1] - 肝脏汇管区由门静脉、肝动脉、胆管及淋巴管组成，其功能异常与多种肝脏疾病密切相关，但学界对其免疫细胞亚群及作用机制了解较少 [1] 研究方法与技术 - 研究人员运用Liver-CUBIC光透明成像技术与显微光学断层成像技术，对CX3CR1-GFP小鼠的完整肝叶开展单细胞分辨率成像 [2] - 结合单细胞转录组测序分析，将肝脏汇管区密集分布的CX3CR1阳性细胞群命名为肝脏汇管区巨噬细胞亚群 [2] 研究结果与意义 - 肝脏汇管区巨噬细胞亚群能捕获肝实质细胞抗原，与汇管区T细胞形成稳定接触以调节免疫反应，并通过与肝脏交感神经直接接触保护神经结构 [2] - 在非酒精性脂肪肝炎小鼠模型中，该亚群缺失会导致中性粒细胞浸润增加并加剧交感神经损伤 [2] - 研究揭示了该亚群在免疫稳态和神经保护中的作用，为肝脏免疫学和神经免疫学提供新见解，并为相关疾病治疗提供潜在新靶标 [3] - 《自然免疫》指出该研究有助于设计更有效的巨噬细胞靶向治疗方法以恢复组织完整性或治疗器官特异性疾病 [3]

mRNA修饰与降解机制 - m6A是mRNA中最常见的化学修饰，通过包含METTL3和METTL14的甲基转移酶合成，主要功能是促进mRNA降解，从而维持关键调控因子mRNA的低水平[2] - 细胞应激反应依赖于m6A-mRNA编码的蛋白质，如代谢调控因子、DNA修复蛋白和自噬蛋白，这些mRNA在应激期间水平上升[3] - m6A通过引发核糖体停滞和碰撞启动mRNA降解，停滞时间比普通密码子长3倍（0.5秒），降解效率提升70%[4][6] YTHDF蛋白的作用 - 核糖体碰撞形成特殊结构界面，吸引YTHDF蛋白，其与碰撞核糖体的结合强度比普通m6A位点高2.3倍[8] - 核糖体碰撞使YTHDF对3'UTR区域的m6A识别效率提升40%，动态调节下，氨基酸缺乏时m6A-mRNA半衰期延长3-5倍[8] 细胞应激反应调控 - 细胞在压力应激状态（如氨基酸缺乏）下暂停m6A介导的mRNA降解，允许应激反应mRNA积累以产生恢复性蛋白质[4] - 该机制使细胞能快速调整基因表达谱，营养充足时清理非必需基因mRNA，应激时保留自噬、DNA修复等关键生存基因mRNA[11] 疾病治疗潜在应用 - 抑制ASCC3解旋酶可延长核糖体碰撞，增强m6A-mRNA降解，或用于清除癌细胞促生存基因[13] - 营养应激时m6A调控的基因网络与肿瘤微环境适应相关，阿尔茨海默病患者脑组织存在异常m6A积累，调控通路可能延缓神经退化[13][14] 研究突破与意义 - 研究首次揭示m6A通过核糖体停滞和碰撞启动mRNA降解的机制，架起表观遗传修饰与翻译调控的桥梁[4][14] - 发现核糖体不仅合成蛋白质，还作为m6A修饰传感器启动靶向降解，为癌症治疗和抗衰老研究提供新思路[4][6]