研究核心发现 - 中国医学科学院团队首次证实联合使用三种常见细胞因子可有效破坏胰腺癌细胞内部结构，导致癌细胞“炸裂”死亡，为胰腺癌治疗提供了新思路 [1] - 该研究揭示了三种细胞因子在胰腺癌治疗中的协同机制，并为临床转化提供了可行路径，有望攻克胰腺癌治疗的医学难题 [2] 胰腺癌治疗挑战与现有机制 - 胰腺癌恶性程度极高，治疗难度大，长期缺乏有效治疗手段 [1] - 胰腺癌细胞表面会形成一层黏液保护层，使其能够逃避免疫攻击并抵抗人体自身消化酶的清除，这是导致其难以治疗的重要原因 [1] 细胞因子协同作用机制 - 三种细胞因子像一支协同作战的“爆破小队”：干扰素γ负责“引路”，指引关键的打孔蛋白前往癌细胞内的溶酶体；干扰素β提供“爆破工具”，激活打孔蛋白；转化生长因子β则是“稳定器”，确保打孔蛋白保持激活状态 [1] - 最终，打孔蛋白在溶酶体膜上打出孔洞，导致癌细胞从内部被彻底“爆破”瓦解 [1] 治疗方法与优势 - 研究提出可借助脂质纳米颗粒载体，将三种细胞因子的信使核糖核酸精准输送至肿瘤部位，既能提高治疗效果，又能减少对正常组织的损伤 [1] - 该方法对恶性程度更高的胰腺癌干细胞有选择性杀伤作用，具有精准治疗的优势 [1]

研究启动与设计 - 和黄医药宣布启动索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨用于一线治疗转移性胰腺导管腺癌的中国II/III期研究的III期部分 首名患者已于2025年12月30日接受首次给药治疗 [1] - 该研究是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照的II/III期临床试验 旨在评估S+C+AG方案对比AG方案在既往未接受过全身性抗肿瘤治疗的成人转移性胰腺癌患者中的疗效和安全性 [2] - 研究II期部分共纳入62例患者 计划在III期部分再纳入约400例患者 [2] - 研究III期部分的主要终点是总生存期 次要终点包括无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、生活质量和安全性 [2] - 该临床试验的主要研究者是中国药科大学南京天印山医院秦叔逵教授和天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授 研究注册号为NCT06361888 [2] II期研究结果 - 该研究II期部分的结果已于2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会上公布 至数据截止日2025年7月24日 中位PFS随访时间为8.15个月 [3] - S+C+AG方案组的中位无进展生存期为7.20个月 而AG组为5.52个月 分层风险比为0.499 意味着疾病进展或死亡风险降低了50.1% [3] - S+C+AG方案组的客观缓解率为67.7% 显著高于AG组的41.9% [3] - S+C+AG方案组的疾病控制率为93.5% 显著高于AG组的71.0% [3] - 总生存期数据在分析时尚未成熟 但已观察到积极趋势 S+C+AG组未达到中位OS AG组为8.48个月 未分层风险比为0.555 [3] - 治疗展示出可控的安全性特征 S+C+AG组中80.6%的患者发生3级或以上治疗期间不良事件 AG组则为61.3% [3]

研究核心观点 - 一项随机3期临床试验表明，对于可切除胰腺癌患者，采用新辅助白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨序贯改良FOLFIRINOX方案，相较于直接手术方案，可显著改善无事件生存期和总生存期，且安全性可控[2][3][8] 临床试验设计 - 该研究为单中心、随机3期临床试验（NCT03750669），共纳入324例可切除胰腺癌患者，比较了序贯新辅助治疗方案与直接手术方案的疗效[3][4] - 新辅助治疗组患者在手术前接受白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨治疗后，再接受改良FOLFIRINOX方案，术后接受4个周期辅助治疗；直接手术组患者接受立即手术，术后接受6个周期辅助治疗[5] - 研究主要终点为无事件生存期，值得注意的是50%患者的肿瘤位于胰腺体部或尾部[5] 治疗方案细节 - 序贯新辅助化疗方案指在手术前进行多轮、不同药物的组合化疗，旨在缩小肿瘤、提高手术完全切除概率、及早清除微转移灶以及评估肿瘤对化疗的响应[4] - 方案第一序列为白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨这一经典化疗组合，第二序列为改良FOLFIRINOX方案，该改良版本通过降低药物剂量在保持疗效的同时减少毒副作用[4] 疗效与安全性结果 - 中位无事件生存期：新辅助治疗组为15.3个月，直接手术组为10.9个月，风险比为0.71[6] - 中位总生存期：新辅助治疗组为35.4个月，直接手术组为27.2个月，风险比为0.73[6] - 安全性方面，新辅助治疗组和直接手术组分别有47.6%和30.7%的患者发生≥3级不良事件[6]

胰腺癌细胞命运调控机制 - 研究首次揭示骨桥蛋白（SPP1）、BMP2和GREM1在调控胰腺癌细胞命运中的核心作用 并提出靶向抑制骨桥蛋白以逆转胰腺癌进展的创新治疗策略[3] 骨桥蛋白的发现与表达特征 - 晚期胰腺癌患者血清中骨桥蛋白水平显著升高 婴幼儿血浆中骨桥蛋白含量约为成人的7-10倍 提示其与发育密切相关[5] - 单细胞测序分析显示SPP1高表达细胞与上皮间质转化（EMT）关系紧密 公共数据库644份样本中SPP1高水平患者预后明显更差[7] 基因工程模型验证功能 - 构建KPFV基因工程小鼠模型 敲除骨桥蛋白后间质肿瘤细胞（Vimentin-GFP标记）完全消失 类器官成瘤率明显下降[11][12] - 在KPCY模型中敲除骨桥蛋白 小鼠存活时间从60天延长至超过400天 几乎阻断肿瘤进展[13] - 通过KPFCT模型在肿瘤形成后沉默骨桥蛋白 仍能有效延长小鼠寿命并抑制远处转移[14] 细胞间通讯机制 - 骨桥蛋白通过结合间质细胞膜受体CD61 激活NF-κB信号通路 进而激活BMP2转录表达[19] - BMP2通过SMAD信号通路激活自身及GREM1转录 形成上皮细胞分泌骨桥蛋白维持间质细胞命运、间质细胞分泌GREM1维持上皮细胞命运的双向调控环路[19][21] 动态调控网络 - SPP1激活BMP2促进转录 但BMP2抑制SPP1 GREM1又抑制BMP2 三者构成动态平衡分子网络[21] - 双敲除SPP1与GREM1实验显示单独敲除SPP1使肿瘤偏向上皮表型 单独敲除GREM1增强间质特征 双敲除进一步推动间质化[22] 治疗潜力验证 - 在KPCY小鼠模型中使用靶向骨桥蛋白的单克隆抗体治疗 显著延长小鼠寿命并抑制转移 且未观察到明显毒副作用[26] - 分泌蛋白易被抗体靶向且副作用较小 该策略具有较高临床转化潜力[26]

临床试验获批 - 公司子公司北京珅诺基医药科技有限公司收到国家药监局药品审评中心核准签发的药物临床试验批准通知书，批准淫羊藿素软胶囊新增联合AG方案用于治疗局部晚期不可切除或转移性胰腺癌 [1] 疾病背景与市场潜力 - 胰腺癌被称为癌中之王，5年生存率不足10%，多数患者确诊时已处于晚期，失去手术根治机会 [1] - 现有FOLFIRINOX和AG等一线化疗方案对改善患者生存状况仍不容乐观，存在巨大未满足的临床需求 [1] 早期临床研究数据 - 来自浙江大学邵逸夫医院的研究纳入20例新诊断的晚期胰腺导管腺癌患者，所有患者接受6周期淫羊藿素软胶囊联合AG治疗 [1] - 研究结果显示客观缓解率达到50%，疾病控制率高达90%，6个月生存率为90% [1] - 35%的初始不可切除患者经治疗后转为可切除，表明该联合疗法在转化治疗方面具有潜力 [1] 临床前研究验证 - 公司与南开大学生科院及北京大学肿瘤医院等单位合作，采用20多例胰腺癌病人肿瘤样本培养类器官进行体外实验 [2] - 实验证实淫羊藿素与胰腺癌一线治疗方案及PD1抗体联合有显著协同作用，并观察到淫羊藿素促进T细胞趋向肿瘤类器官 [2] - 临床前研究进一步验证了临床的协同增效结果，为即将开展的临床试验提供了重要依据 [2]

核心观点 - 中国生物制药在2025年ASCO年会上公布了TQB2868联合安罗替尼与化疗一线治疗转移性胰腺导管腺癌的II期临床研究初步数据 [1] - 初步数据显示联合疗法在客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期等方面显著优于传统AG化疗方案 [1] - 公司正在与CDE沟通TQB2868联合方案的注册III期临床试验 [1] 临床数据表现 - 客观缓解率(ORR)达63[9%](为AG化疗方案历史数据的2-3倍 [1] - 疾病控制率(DCR)达100%(是AG化疗方案的1[6倍 [1] - 中位无进展生存期(PFS)尚未达到(6个月PFS率达86%(是AG化疗方案的2倍 [1] - 中位总生存期(OS)尚未达到(预期有望超过1年 [1] 安全性数据 - 3级及以上不良反应发生率为52[5% [1] - TQB2868联合方案安全耐受性良好 [1] 研究进展 - 截至2025年1月已入组40例IV期mPDAC患者(其中36例可评估 [1] - 正在与中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)沟通注册III期临床试验 [1]